JPS599565B2 - 新規な医療用ヒドロゲル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な医療用ヒドロゲルに関する。

さらに詳しくは、分子内に重合性二重結合を有する親水
性重合体に、（メタ）アクリレート系親水性単量体を共
重合させて得られる親水性共重合体からなる医療用ヒド
ロゲルに関する。親水性かつ水不溶性とした重合体、た
とえばヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート〔以下
、メタクリレート、アクリレートを総称して（メタ）ア
クリレートと略称する〕、Ｎ−ビニルピロリドンなどの
親水性の重合体及び共重合体は吸水し膨潤した状態で使
用された時、生体組織との親和性が高いため、しばしば
医用材料として用いられており、特に人工臓器、コンタ
クトレンズ、血液透析膜、各種カーチル類などの医用材
料としての用途が開発されつつある。

しかし、従来の親水性重合体は含水時の強度が低いこと
が実用上大きな障害となつている場合が多く、特に該親
水性重合体の透明性、及びガス透過性の高い利点を生か
して装用感のすぐれたソフトコンタクトレンズ、或いは
人工心肺用ガス透過膜として用いる時、親水性を低下さ
せることなく強度を向上させることは重要な課題である
。従来この問題を解決するために、二官能性単量体で架
橋するなどの方法が行なわれてきたが、架橋密度を高め
て強度を上げると、吸水率や酸素透過性が低下するとい
う欠点があり。充分な改良には成功していない。又、該
親水性重合体の親水性をさらに増大させ、特に医用材料
として必要な生体親和性を高めるため、たとえばヒドロ
キシアルキル（メタ）アクリレートとビニルピロリドン
との共重合、ポリヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートとポリビニルピロリドンとのブレンドなどが特にソ
フトコンタクトレンズ用素材を得る目的で行なわれたが
、これらの方法では、生成した親水性重合体の強度が低
下し、又ブレンド法では一総に異種重付体間の相溶性が
悪いために、特に吸水時に失透する傾向があり、又ポリ
ビニルピロリドンの如き水溶性重合体をブレンドに使用
した場合には、該重合体が使用中に溶出するという欠点
があつた。本発明者らはこれらの点に鑑み、親水性重合
体の吸水率を増大し、それにより酸素透過性および生体
親和性を向上し、かつ吸水時の強度及び透明性のすぐれ
た新規な医療用ヒドロゲルを得るべく鋭意検討を行ない
本発明に到達したものである。

すなわち、本発明はヒドロキシアルキル（メタ）アクリ
レートまたはＮ−ビニルピロリドンを主構成成分とし、
かつ分子内に重合性二重結合が導入された親水性重合体
に、（メタ）アクリレート系親水性単量体を共重合させ
て得られる親水性共重合体に吸水率２０％以上の水が含
まれてなる医療用ヒドロゲルである。

本発明の特長は、医療用ヒドロゲルを構成する親水性共
重合体が、単に親水性単量体を重合させて得た親水性重
合体とは異なり、分子内に重合性二重結合を有する重合
体、即ち重合性重合体の存在下に親水性単量体を共重合
させて得られた重合体であるため、重合性重合体が側鎖
ないし架橋分子鎖として機能することである。

かかる親水性共重合体は側鎖ないし架橋分子鎖が長鎖の
親水性重合体であるために親水性の増大した、それ故含
水時の酸素透過性及び生体親和性の向上しており、しか
も側鎖ないし架橋成分である親水性重合体連鎖が主鎖に
化学結合しているために、主鎖重合体と側鎖ないし架橋
成分である重合体の種類が異なる場合でも完全に相溶し
た均一構造となるので、強度が増大し、かつ透明性を保
持しうるものである。本発明において、親水性共重合体
の側鎖ないし架橋成分として使用される重合性重合体は
親水性の高いものであることが望ましく、次式の重合体
の重量 で表わされる吸水率が２０％以上、望ましくは４０％以
上のものである。

本発明においては、かかる重合体としてヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートまたはＮ−ビニルピロリドン
を主構成成分とする重合体が用いられる。これらの親水
性重合体の分子内に重合性二重結合を導入し、重合性重
合体とする方法を以下に述べる。まず、ヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレート系の重合体、共重合体につい
ては分子内に水酸基を有するので、後述の如く、該重合
体と分子内に重合性二重結合と共に水酸基と反応しうる
官能基（たとえば−ＣＯＣｌ，−ＮＣＯ，−ＣＨＣＨ２
〜 ′など）を有する化合物とを反応させることによ
り、重合性重合体とすることができる。

又、Ｎ−ビニルピロリドン系の重合体については、該重
合体を単量体から重合する際に、分子内に水酸基又はア
ミノ基を有する単量体を共重合成分として少量添加し、
共重合することによつて分子内に水酸基又はアミノ基を
導入することができるので、上記の如き重合性二重合結
合と共に水酸基又はアミノ基と反応しうる官能基（たと
えば−ＣＯＣｌ，−ＮＣＯ，−ＣＨ−ＣＨ，など）を有
する化合物と反応させることにより重合重合体をうるこ
とができる。

Ｎ−ビニルピロリドン系の重合体についてはこの方法の
ほか、Ｎ−ビニルピロリドンの重合の際開始剤断片とし
て末端に水酸基又はアミノ基を導入することもできる。

末端に水酸基を有する親水性重合体を得るためには過酸
化水素、又は過酸化水素と第１鉄塩、第２鉄塩、アスコ
ルビン酸又はアンモニア水などからなる系を開始剤とし
、水中又は含水溶液中で重合する方法が容易かつ確実で
あり、末端にアミノ基を導入するには、例えばヒドロキ
シルアミンあるいはヒドラジンと第一チタン塩のレドツ
クス系が有効な開始剤である。これらの重合反応におい
ては一般に不均化と再結合の両方の停止反応が起こるた
め重合体鎖１本当り１個ないし２個の水酸基又はアミノ
基が末端に存在することになる。上述の方法で得られる
、分子内に水酸基又はアミノ基を有する親水性重合体の
分子量は、該重合体の取扱いやすさ、及び後述の重合性
二重結合導入反応及び最終的な共重合反応の容易さから
１，０００ないし１００，０００の範囲内であることが
望ましい。

このようにして得られる、分子内に水酸基又はアミノ基
を有する親水性重合体は、ピリジン又はヘキサメチルホ
スホルアミド溶液として重合性二重結合を有する酸塩化
物、たとえばアクリル酸クロライド又はメタクリル酸ク
ロライドなどを水酸基又はアミノ基に対して大過剰、す
なわちモル数で１０〜１００倍量加え、窒素雰囲気下で
４０〜７０℃、望ましくは５０〜６０℃で１〜５時間、
望ましくは２〜３時間攪拌することにより、重合性重合
体とすることができる。

この反応温度及び反応時間は転化率を高くし、かつ反応
中の重合や好ましくない副反応を抑制することができる
範囲内に選択することが重要である。又、分子内に水酸
基を有する親水性重合体は、たとえばトリレンジイソシ
アネートとヒドロキシエチルメタクリレートとの１：１
反応生成物やｐ−イソシアナトスチレンなど分子内に重
合性二重結合及びイソシアネート基を有する化合物との
反応により重合性重合体とすることもできる。

又分子内に水酸基又はアミノ基を有する親水性重合体は
、グリシジル（メタ）アクリレート、グリシジルクロト
ネートなど、分子内にエポキシ基を有する重合性単量体
との反応により重合性重合体とすることも可能である。
この際アミン類が触媒として有効である。以上述べた如
き種々の方法によつて得られる重合性重合体を（メタ）
アクリレート系親水性単量体と共重合するには、あらか
じめ所望の形に成型した鋳型中に前記重合性重合体と親
水性単量体の混合物を重合開始剤と共に無溶媒で、ある
いは水などの適当な溶媒中に溶解して入れ、重合させる
のが好適である。

該共重合反応によつて親水性重合体連鎖を側鎖とし、又
該連鎖で架橋した親水性共重合体が得られる。該共重合
反応に用いられる有効な（メタ）アクリレート系親水単
量体は一般式〔ただし，Ｒ１は水素又はメチル基、Ｒ２
はアルキレン基または−ＣＨ，ＣＨ２（０ＣＨ２ＣＨ２
）ｔ一基（ただしｔはｌ〜３０の整数）、Ｒ３は水素又
は適当な置換基を有し、或いは有しないアルキル基であ
る〕で表わされる単量体群、たとえばヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリ
レート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレ
ートなど；あるいは一般式〔ただしＲ，，Ｒ２は（１）
におけるＲｌ，Ｒ２と同じ、Ｒ３，Ｒ４は水素、又はア
ルキル基で、該アルキル基は水酸基、アミノ基、アルコ
キシ基、アルキルアミノ基などの極性置換基を有しても
よい〕で表わされる単量体群、たとえばアミノエチル（
メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（
メタ）アクリレートなどの単量体群から選択される。

本発明が目的とする共重合体の耐水性と強度を更に高め
るために二官能性単量体たとえばジビニルベンゼン、エ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレン
グリコールジ（メタ）アクリレート、メチレンビスアク
リルアミド、メチレンビスメタクリルアミドなどを少量
、望ましくは０．１〜２％添加してもよい。

又、一般式ノ （但しＲ１は水素またはメチル基、Ｒ２は炭素数１〜３
の二価アルキレン基）で表わされる単量体を全単量体に
対し１〜５モル％加え、重合したのち熱処理または紫外
線照射などにより硬化させることもできる。

又これまで述べてきた各種の単量体類と容易に共重合し
うる他の単量体、例えばメチル（メタ）アクリレート、
エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリ
レート、ブチル（メタ）アクリレートなどのアルキル（
メタ）アクリレート類；アクリロニトリル、メタクリロ
ニトリル、スチレン、α−メチルスチレン、ビニルエー
テル類、ビニルエステル類、更にはブタジエン、イソプ
レンなどのジエン系単量体などを必要に応じて少量共重
合させることにより、得られる重合体の吸水性、機械的
性質等の諸性質を変化させることもできる。

重合開始剤としてはアゾビスイソブチロニトリル、過酸
化水素などが好適であり、重合温度及び時間はそれぞれ
室温ないし１００℃、及び１〜数時間が適当である。

以上のようにして得られる親水性共重合体に吸水率２０
％以上の水が含有されて医療用ヒドロゲルとなる。

医療用ヒドロゲルは生体組織や血液と接触する用途、た
とえば人工臓器用材料、透析膜、人工脂肪、人工皮膚、
子宮内用具、薬剤徐放材などに用いられ、特に透明性及
びガス透過性が高いことからソフトコンタクトレンズや
人工心肺用ガス透過膜などに好ましく用いられる。そし
て、ソフトコンタクトレンズとして使用される場合には
吸水率６０％以上であることが望ましい。かかる用途に
用いられるように、親水性共重合体はフイルム状、シー
ト状、板状、管状、棒状など適当な形状に成形して用い
られる。以下実施例により更に具体的に説明するがこれ
らの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例 １ ビニルピロリドン２０ｍ１を水５０ｍｔに溶解し、窒素
中で３５％過酸化水素水溶液０．６ｍ１、濃アンモニア
水０．３ｍ１を加え、５０℃で９時間攪拌して収率９５
％で数平均分子量約３×１０４の末端に水酸基を有する
ポリビニルピロリドンを得た。

充分乾燥した前記のポリビニルピロリドン９．５ｇをピ
リジン３５ａに溶解し、窒素中でメタクリル酸クロライ
ド２ｍ１を加え、５０℃で３時間攪拌し、反応後水で透
析して不純物を除き、水を留去して重合性ポリビニルピ
ロリドンを回収した。このようにして得られた重合性ポ
リビニルピロリドン３ｆ！、ヒドロキシエチルメタクリ
レート３９、エチレングリコールジメタクリレート０．
０５９、水２．５ｍ１を混合して窒素置換後３５％過酸
化水素水溶液０．１ｍ１を加え、間隙０．５１１のガラ
ス製型枠に流し込み、６０℃で１０時間、さらに９０℃
で１時間重合させ、透明で水を含んだ柔軟なフイルムを
得た。

このフイルムは吸水率８０％、吸水時の光透過率（５０
０ｎｍ）９８％、吸水時の引張り強度９．５ｋｇ／Ｃｄ
、吸水時の屈析率１．３８（２５℃）、吸水時の酸素透
過性１５Ｘ１０−１０ＣＣ（ＳＴＰ）・ｃ！ｎ／Ｃｄ−
Ｓｅｃ−ＣｒｆＬＨ９（２５℃）であつた。これに対し
、ヒドロキシエチルメタクリレート単独重合体フイルム
（エチレングリコールジメタクリレート１％にて架橋）
は吸水率６０％、吸水時の引張り強度３．０ｋｇ／（１
−JモV１、吸水時の屈析率１．４３（２５℃）吸水時の
酸素透過性５×１０−１０ＣＣ（ＳＴＰ）・ＣＩＩＬ／
ＣｒｌＬ−Ｓｅｃ−Ｃ！１ＬＨｇ（２５℃）であつた。
実施例 ２ ビニルピロリドン９．９ｆ！、ヒドロキシプロピルアク
リレート０．１ｆ１，メタノール４０ｄがガラスアンプ
ルに仕込み、窒素置換してアゾビスイソブチロニトリル
１０Ｔ１９を加え、熔封して６０℃で５時間重合させた
。

得られた共重合体組成はビニルピロリドン９５モル％、
ヒドロキシプロピルアクリレート５モル％であつた。充
分乾燥した該共重合体５９をピリジン２０ｍ１に溶解し
、窒素中でメタクリル酸クロライド１ｍ１を加え、５０
℃で３時間攪拌して反応後、水で透析して不純物を除き
、水を留去して重合性ビニルピロリドン共重合体４．５
９を得た。このようにして得られた重合性ビニルピロリ
ドン共重合体４９をヒドロキシエチルメタクリレート４
９に溶解し、アゾビスイソブチロニトリル２０ηを加え
、窒素置換後、間隙０．５１１のガラス―型枠に流し込
み、６０℃で１０時間、さらに９０℃で２時間重合させ
、硬く透明なフイルムを得た。

このフイルムは水中で吸水して軟化するが、沸謄水中に
２日間浸漬しても失透せず、又重量減少もなかつた。こ
のフイルムの吸水率は８０％、吸水時の引張り強度は８
．８ｋｇ／Ｃｄ、吸水時の酸素透過性は１０×１０−１
．ｃｃ（ＳＴＰ）・ｃ！ｎ／Ｃｄ・Ｓｅｃ−ＣｒｆＬＨ
ｆ！（２５℃）であつた。実施例 ３ヒドロキシエチル
メタクリレート１０ｆ！及びアゾビスイソブチロニトリ
ル５ｍｆをメタノール４０ｍ１に溶解し、ガラスアンプ
ルに入れて窒素置換後熔封し、６０℃で１０時間重合さ
せ、得られたポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）
をエーテル中に沈澱させて回収した。

該ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）５９を充分
乾燥後ピリジン５０ｍ１に溶解し、窒素置換後メタクリ
ル酸クロライド０．２５ｄを加え、５０℃で３時間攪拌
した。

この反応混合物を水中に滴下して析出した重合体を済過
回収し、乾燥後メタノール溶液よりエーテル中に再沈澱
することにより重合体４９を得た。この重合体はＷｉｊ
ｓ法により、重合体連鎖１本当り平均５個の二重結合を
有することが判つた。

該重合体３９をヒドロキシエチルメタクリレート３９に
溶解し、アゾビスイソブチロニトリル３〜を加えて窒素
置換し、間隙０，５１１のガラス製型枠に流し込んで６
０℃で８時間、さらに９０℃で２時間重合させ、透明な
フイルムを得た。このフイルムの吸水率は７５％、吸水
時の引張り強度は１０ｋｇ／Ｃｄ、吸水時の酸素透過性
は１０Ｘ１０−１０ｃｃ（ＳＴＰ）・ＣｗＬ／Ｃｄ−Ｓ
ｅｃ−ＣｗＬＨｇ（２５℃）であつた。実施例 ４ ビニルピロリドン２０ｍ１を水５０ｕ１に溶解し、窒素
中で三塩化チタン水溶液（０．１モル／ｔ）０．５ｍ１
、塩酸（２Ｎ）０．５ｍ１，塩酸ヒドロキシルアミン水
溶液（０．１モル／ｔ）０．５ｍ１を加えて、３０℃で
８時間攪拌して収率６０％で末端にアミノ基を有するポ
リビニルピロリドンを得た。

このポリビニルピロリドンをセロフアン膜で水に対して
透析して低分子量物を除き、水を蒸発させて精製ポリビ
ニルピロリドンを得た。乾燥した精製ポリビニルピロリ
ドン５１をジメチルホルムアミド５０ｄに溶解し、窒素
中でグリシジルメタクリレート１９を加えて５０℃で５
時間攪拌して反応させ、セロフアン膜で水に対して透析
して、末端に二重結合を有するポリビニルピロリドンを
得た。

この重合性ポリビニルピロリドン１ｇをアミノエチルメ
タクリレート２９に溶解し、アゾビスイソブチロニトリ
ル１５１１１１！を加えて溶解させ、内径３ｍｍのテフ
ロンチユーブに流し込んで８０℃で１６時間重合させて
透明な棒状のポリマーを得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートまたはＮ
   −ビニルピロリドンを主構成成分とし、かつ分子内に重
   合性二重結合が導入された親水性重合体に、（メタ）ア
   クリレート系親水性単量体を共重合させて得られる親水
   性共重合体に吸水率２０％以上の水が含まれてなる医療
   用ヒドロゲル。