JPS592299B2 - ヒドロゲル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ゆ新規なヒドロゲノレ用組成物に関する。

さらに詳しくは疎水性モノマーがブロック重合されたビ
ニルピロリドン重合体がポリビニルアルコール（以下Ｐ
ＶＡ）系重合行と混合され、該ＰＶＡの架橋網目の中に
とじこめられて存在する、血液親和性と共に物質透過性
にすぐれかつ実用に耐える程度の機械的強度を有するヒ
ドロゲルを与えるヒドロゲル用組成物に関する。ヒドロ
ゲルとは、吸水し膨潤した状態で使用される高分子材料
を言い、ここで言うヒドロゲルは、吸水した高分子材料
の平衡膨潤時における次式、−、重合物重量−ー×１０
ｏ（％） 量 異物の接触による血液の凝固、溶血が問題となり、生体
親和性のなかでも特に血液との親和性が関心を集めてい
る。

吸水膨潤したヒドロゲルでは一般に血液親和性は良好で
あるが、いまだ十分満足のめくものは得られない。ポリ
ビニルピロリドン（以後ＰＶＰと略記）はかつて代用血
漿として用いられていたことからも明らかなように、生
体親和性、特に血液親和性の優れたポリマーであるが、
水溶性であるためにそのままでは医用器材として用いる
ことができない。

それゆえ従来より架橋導人や疎水性モノマーとの共重合
による不溶化、あるいは疎水性ポリマーとのブレンドな
どによりＰＶＰを医用器材として用いようとする試みが
行なわれてきたが、前者の場合機械的強度と透過性を同
時に満足させるものは得られず、また後者の場合にはＰ
ＶＰの溶出が起り易く医用器材として不適であつた。本
発明者等は、優れた血液親和性を有するビニルピロリド
ン重合体に着眼し、ビニルピロリドン重合体を生体と接
触する医用材料として用いるべく鋭意研究の結果、該重
合体に疎水性モノマーをプロツク重合し、さらに得られ
た重合体をＰＶＡの網目の中に閉じこめることによつて
血液親和性と共にすぐれた物質透過性と実用に耐え得る
程度の機械的強度を有するヒドロゲルを与えるヒドロゲ
ル組成物を発明するに至つた。

すなわち、本発明は下記（１）または（２）の組成物で
ある。（１）ポリビニルアルコール系重合体と疎水性モ
ノマーがプロツク重合されたビニルピロリドン重合体と
の混合物であつて、該ポリビニルアルコール系重合体に
は三次元架橋が導入されて架橋ポリビニルアルコール系
重合体マトリツクス中に該ビニルピロリドン重合体がと
じこめられて存在するヒドロゲル用組成物。（２）それ
ぞれ疎水性モノマーがプロツク重合されたポリビニルア
ルコール系重合体とビニルピロリドン重合体との混合物
であつて、該ポリビニルアルコール系重合体には三次元
架橋が導入されて架橋ポルビニルアルコール系重合体マ
トリツクス中に該ビニルピロリドン重合体がとじこめら
れて存在するヒドロゲル用組成物。

本発明のヒドロゲル用組成物１）および（２）は、それ
ぞれ次のようにして得られる。

（１）末端に水酸基を有するビニルピロリドン重合体に
、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの第２セリウム塩
触媒を用いて（メタ）アクリル酸エステル、アクリロニ
トリルなどの疎水性モノマーをプロツク重合して得られ
る重合体を、ＰＶＡとジアルデヒド類との混合物を混合
し、しかる後ＰＶＡを酸処理して、ＰＶＡに三次元架橋
を導入し、該疎水性モノマーがプロツク重合されたビニ
ルピロリドン重合体を架橋ＰＶＡマトリツクス中に閉じ
込める。（１１）上記ビニルビロリドン重合体及びＰＴ
Ａ系重合体の混合物に、上記第二セリウム塩触媒を用い
て上記疎水性モノマーをそれぞれプロツク重合して得ら
れる重合体混合物にさらにＰＶＡ及びジアルデヒド類を
添加または添加せずに該混合物中のＰＶＡを酸処理して
ＰＶＡに三次元架橋を導入し、疎水性モノマーがプロツ
ク重合されたビニルピロリドン重合体を架橋ＰＶＡ系マ
トリツクス中に閉じ込める。以上のようにして得られた
ヒドロゲル組成物は親水性、疎水性二相のミクロ相分離
構造を有し、特に吸水膨潤した場合に優れた生体親和性
、特に血液親和性を示し、水、溶質の透過性に優れ、か
つ吸水した状態においても高い機械的強度を有している
。

また本発明で得られるヒドロゲル組成物は、ビニルピロ
リドン重合体またはＰＶＡとプロツク重合された疎水性
ポリマーとが化学的に結合し、しかもＰＶＡは架橋不溶
化しているため、相分離することがなく、吸水時におい
ても透明均一であり、ポリビニルピロリドンやＰＶＡが
溶出することもない。本発明に用いられるビニルピロリ
ドン重合体は、上記のごとく末端に水酸基を有する重合
体で、例えば過酸化水素など開始剤断片として重合体鎖
末端に取り込まれる水酸基を有する重合開始剤を用いて
重合して得られたもので、ビニルピロリドン単独重合体
の他に、適当な他のモノマーと共重合して得られたビニ
ルピロリドンを主成分として含む共重合体でも良い。

ただし、ここで用いられる他のモノマーは、ポリビニル
ピロリドンの望ましい生体親和性を阻害するものではな
く、またグラフト重合反応を容易にするため、ビニルピ
ロリドン重合体の水溶性を失なわせるものでないものが
良い。例えば（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、
（メタ）アクリルアミドなどが用いられ得る。ビニルピ
ロリドン重合体の分子量は特に制限はなく、得られるヒ
ドロゲルの性質を最適のものにするために適当に選択す
ることができる。本発明に用いられるＰＶＡ系重合体に
ついては分子量は特に制限はなく、またプロツク重合体
生成反応を容易にするため水溶性を失わせない程度に共
重合及び変性されたＰＶＡ、例えば部分ケン化物及び部
分的アセタール化物も用いられる。該ビニルピロリドン
重合体およびＰＶＡと第２セリウム塩の存在下にプロツ
ク重合させる疎水ヒモノマ一としては、メタクリル酸メ
チル、メタクリル酸エチル、アクリル酸メチルなどが用
いられるはか該ヒドロゲルが乾燥時も柔軟性を保つてい
るためにはアクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタ
クリル酸ラウリルなどが好適である。その他機械的強度
を高めるためにはアクリロニトリルが好適である。反応
溶媒としては酸性の水が最も好適であり、触媒の第２セ
リウム塩としては硝酸第２セリウムアンモニウムの他、
硫酸第２セリウムアンモニウム、塩素酸第２セリウムな
どが用いられる。

第２セリウム塩の使用量はビニルピロリドン重合体の末
端水酸基（両末端に水酸基を有すると仮定）、およびポ
リビニルアルコールに含まれる１・２−グリコール結合
（１〜２モル％）の和に対して１〜５０倍（モル比）が
望ましく、第２セリウム塩の量が多すぎると重合を阻害
するので好ましくない。本発明のヒドロゲルにおいて、
架橋構造を形成するために使用するＰＶＡは重合度５０
以上のものが望ましく、アルデヒドとしてはグルタルア
ルデヒドや、ＰＶＡの１・２−グリコール結合を種種の
公知の方法で切断して得られる、両末端にアルデヒド基
を有するＰＶＡ（以後ＰＶＡジアルデヒドと略記）など
が用いられ得るが、良好な機械的強度、物質透過性を有
するヒドロゲルを得るためにはＰＶＡジアルデヒドが最
も好適である。

ＰＶＡジアルデヒドを使用する場合、ＰＶＡジアルデヒ
ドの形で系に加えてもよいしＰＶＡの形で系に存在する
ものをセリウム塩との接触等によりその場でＰＶＡジア
ルデヒドの形に変えて用いてもよい。ヒドロゲルの性質
を変化させるため、ヒドロゲル用組成物の組成は、ビニ
ルピロリドン重合体およびポリビニルアルコールに疎水
性モノマーをプロック重合し共重合体を生成する反応に
おける各成分の仕込割合、および該共重合体を架橋ＰＶ
Ａ系マトリツクスに閉じ込める反応における各成分の仕
込割合を適当に変えることにより広範囲に変えることが
できる。

血液親和性を高めるためにはビニルピロリドン重合体の
割合を多くすることが望ましいが、ビニルピロリドン重
合体の割合が多いと機械的強度が低下するため、ヒドロ
ゲル用組成物１００重量部のうちでビニルピロリドン重
合体の割合は５〜５０重量部の範囲が好適である。）疎
水性モノマーがプロツク重合して形成される疎水性セグ
メントの割合が多いと機械的強度は高くなるが、血液親
和性、物質透過性が低下するため、疎水性セグメントの
割合は２０〜８０重量部が好適である。

またＰＶＡの割合が少ないと機械的強度、物質透過性が
低下するため２０〜７０重量部が好適である。該ヒドロ
ゲル用組成物の製法についてさらに詳しく述べる。

（１）ビニルピロリドン重合体の水溶液に疎水性モノマ
ーを加えて窒素置換した後、第２セリウム塩の酸性水溶
液を加えて室温ないし１００℃で３０分〜数時間撹拌し
プロツク重合体を生成させる。反応液は乳濁状となるが
、これをイオン交換樹脂で処理することによりセリウム
塩等を除去し、しかる後ＰＶＡおよびジアルデヒド類を
加え、さらに酸を加える。酸を加えることによつてＰＶ
Ａに架橋が導入される。（１）ビニルピロリドン重合体
およびＰＶＡの混合物の水溶液に疎水性モノマーを加え
て窒素置換した後、第２セリウム塩の酸性水溶液を加え
て室温ないし１００℃で３０分〜数時間攪拌することに
よつて、それぞれの重合体に疎水性モノマーがプロツク
重合した組成物が生成する。反応液は乳濁状となるがこ
れをイオン交換樹脂により、酸や塩類を除去し、該組成
物にＰＶＡおよびジアルデヒド類を加え、または加えず
にさらに酸を加えることによつて、ＰＶＡに架橋を導人
する。このようにして得られるヒドロゲル用組成物は、
適当な型枠に流し込んで溶媒や未反応物を蒸発させて製
膜することもできるし、種々の成型材料の表面にコーテ
イング層を形成することもできる。本発明のヒドロゲル
用組成物は吸水してヒドロゲルを形成するものであり、
フイルム状、コーテイング膜などの形状で用いられる。

該ヒドロゲルは、すぐれた生体親和性（特に血液親和性
）物質透過性と共に実用に耐える程度の機械的強度を有
し、血液に接触して用いられる各種医用材料、例えば血
液透析膜、酸素富化膜（人工肺）、あるいぱコンタクト
レンズなどの材料に好適である。以下に実施例を挙げて
具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何等限
定するものではない。実施例 １ヒドロゲル用組成物の
製造 （１）試料１の合成 分子鎖の両末端に水酸基を有する分子量 ３６００００のポリビニルピロリドン６．０ｆを３００
ａの水に溶解し窒素置換した後、メタクリル酸メチル１
６．８ｔを加えさらに硝酸第２セリウムアンモニウム０
，６５ｙを１Ｎ硝酸１２ｍ１に溶解して加えた。

これを室温で撹拌すると十数分で白濁状態になつた。５
時間反応を行ない、共重合体のエマルジヨン状で得られ
た。

なお、ポリマーの収率は、約１００％であつた。このエ
マルジヨンをイオン交換樹脂で処理して酸や塩類を除去
した。このエマルジヨンにＰＶＡ（重合度１７００１ケ
ン化度９９．９６％）とＰＶＡジアルデヒド（分子量６
６００）とをＰＶＡ：ＰＶＡジアルデヒド−８０：２０
（重量％）の割合で含む水溶液を、形成されるヒドロゲ
ル用組成物の組成がプロツク共重合体：（ＲＶＡとＰＶ
Ａジアルデヒドの和）−５０：５０（重，量％）（試料
１）になるように混合し、ＰＨ＝１になるように１Ｎの
塩酸を加え、型枠に流し込んで室温で風乾しヒドロゲル
用組成物を得た。このヒドロゲル組成物は後述の実施例
２および表１〜３で示すように優れた性質を示す。これ
に対し、ＰＶＡ及びＰＶＡジアルデヒドを添加せずに、
上述のプロツク重合体エマルジヨンのみを型枠に流し込
み、風乾して得られた膜は、架橋構造が得られていない
ため吸水時の強度が著しく低かつた。一方、前述のヒド
ロゲル組成物では疎水性モノマーがプロツク重合された
ポリビニルピロリドン重合体が架橋ＰＶＡマトリックス
中にとじこめられているため、相分りすることなく透明
で、かつ機械的強度が高いものと思われる。なお、後述
の表１において、ＰＶＡとＰＭＭＡの組成比についてみ
るとプロツク共重合体反応の際の仕込割合よりも実際に
形成されたヒドロゲル用組成物のＰＶＰ含量が多いのは
、生成するプロツク共重合体のエマルジヨンの安定性が
あまり良くないためＰＭＭＡ含量の多いものが一部沈澱
しエマルジヨンから除去されるためであると考えられる
。

（旬 試料２の合成 、ゞ
分子鎖の両末端に水酸基を有する分子量４００００
のポリビニルピロリドン３．０ｙと重合度１７００の完
全ケン化ＰＶＡ３．Ｏ７を３００ａＱ水に加熱溶解した
。

３０℃に冷却し、窒素置換した後、メタクリル酸メチル
６．０ｙを加え、さらに硝酸第二セリウムアンモニウム
１．２９ｙを１Ｎ硝酸１２ｍ１に溶解して加えた。

これを３０℃で攪拌すると数分で白濁状態になつた。３
時間反応を行なうことにより｝、転化率約１００％で、
゛ＰＶＰｌ分子鎖の両末端より仏がプロツク重合した共
重合体、ＰＶＡ分子鎖の両末端に恕がプロツク重合した
共重合体、ＰＶＡ分子の片末端にＭＭＡがプロツク重合
し他端がアルデヒド基をもつ共重合体および両末端にア
ルデヒド基を有するＰＶＡからなる混合物がエマルジヨ
ン状で生成した。

このエマルジヨンをイオン交換樹脂により酸や塩類を除
去した。

これらのエマルジヨンは非常に安定であり、イオン交換
処理や保存中に沈澱することはなかつた。このエマルジ
ヨンにＰＶＡを架橋させるため１Ｎの塩酸を加えてＰＨ
＝１に調節し、型枠に流し込んで室温で風乾し、ヒドロ
ゲル用組成物を得た。囲 試料３の合成 （Ｉ［）におけるメタクリル酸メチルの代りに同量のア
クリルニトリルを用いて（１０と同様の操作によつてア
クリルニトリルがプロツク重合されたＰＶＰとＰＶＡの
混合物であつて、ＰＶＡが架橋されたものを得、（１）
と同様に成型してヒドロゲル用組成物を得た。

実施例 ２ 膜状のヒドロゲルの性能 実施例１で合成したヒドロゲル組成物を水に浸し、吸水
膨潤させてヒドロゲル膜を得た。

これらのヒドロゲル膜の性能を下記の方法により測定し
、表２および表３に小した。（ａ）含水率 数日間水中に浸し平衡膨潤させたヒドロゲル膜膜の重量
と、これを絶乾した重合体膜の重量とから次式により計
算した。

（ｂ）透水性 ３０′Ｃにおける透水性を測定した。

（ｃ）溶質透過性 ３０℃における尿酸及びビタミンＢｌ２の透過性を測定
した。

５（ｄ）機械的
強度室温の水中において、吸水時の破断強度および破断
伸度を測定した。

（ｅ）抗凝血性 ＩｎｖｉｔｒＯの抗凝血性評価を今井らの動力学的 １
方法（ジヤーナル、オブ、バイオメデイカル、マテリア
ル、リサーチ、６巻、１６５頁（１９７２））に準じて
行つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリビニルアルコール系重合体と疎水性モノマーが
   ブロック重合されたビニルピロリドン重合体との混合物
   であつて、該ポリビニルアルコール系重合体には三次元
   架橋が導入されて、架橋ポリビニルアルコール系重合体
   マトリックス中に該ビニルピロリドン重合体がとじこめ
   られて存在するヒドロゲル用組成物。 ２ それぞれ疎水性モノマーがブロック重合されたポリ
   ビニルアルコール系重合体とビニルピロリドン重合体と
   の混合物であつて、該ポリビニルアルコール系重合体に
   は三次元架橋が導入されて、架橋ポリビニルアルコール
   系重合体マトリックス中に該ビニルピロリドン重合体が
   とじこめられて存在するヒドロゲル用組成物。