JP6833673B2 - 抗血栓性ブロック共重合体 - Google Patents

Description

本発明は、抗血栓性ブロック共重合体に関する。

従来から、優れた機械物性（高強度、高弾性又は柔軟性）及び成形性を有する高分子、セラミック、ガラス、金属等の材料は、医療機器として用いられている。これらの中でも、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、人工肺用膜、カテーテル、ステント、人工血管等の血液と接触して用いられる医療機器は、抗血栓性を有していることが要求されている。

ところが上記材料の多くは抗血栓性を有しておらず、これらの材料を使用する際は、ヘパリン等の抗血液凝固剤を上記材料と併用する必要があった。

しかしながら、ヘパリンは、血小板の数が減少する等の血液に対する副作用が知られており、ヘパリンを連続的に使用することは時間的制約を受ける。また、ヘパリンの製造原料は、一般に牛又は豚の腸粘膜から採取されることから、感染症のリスクが指摘されている。

このような問題を解決するために、各種材料自体の特性を活かしつつ、抗血栓性を得るため、血液と接触する面にヘパリンを含有する材料をコーティングし、固定化する方法が行われている。この方法であっても、ヘパリンの溶出に起因する抗血栓性が低下する問題があることから、ヘパリンフリーで優れた抗血栓性を有するコーティング剤の開発が求められている。

一方で、抗血栓性を有する生体適合性の高分子は、中間水と呼ばれる高分子鎖との相互作用により高分子鎖に弱く束縛された水を有することが知られている。この中間水の存在によって抗血栓性が発現されるメカニズムは、以下のとおりであると推察される。生体成分（例えば、血球、血小板、血漿等の血液由来のタンパク質）は、血液中では水和殻を形成し安定化されているが、この水和殻に材料表面の不凍水が接触して水和殻を破壊することで、生体成分の材料表面への吸着が起こる。上述の中間水が、生体成分の水和殻と材料表面の不凍水層との間に存在することで、両者が直接触れることがないため、抗血栓性を示す。

抗血栓性を有する生体適合性の高分子としては、例えば、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下「ＭＰＣ」とする）の単独重合体、２−メトキシエチルアクリレート（以下「ＭＥＡ」とする）の単独重合体等が知られている。

しかしながら、ＭＰＣの単独重合体は水溶性であり、血液等の体液と接触すると容易に溶解するため医療材料に用いることができない。一方、ＭＥＡの単独重合体は室温でゴム状態であるため形態安定性に劣っていた。

そこで、特許文献１は、ＭＰＣと疎水性を有するモノマーとのランダム共重合体を基材表面にコーティングした医療機器が提案されている。

特許文献２は、ＭＰＣとエポキシ基を含有するモノマーとのランダム共重合体、並びにアミノ基及びカルボキシル基のうち少なくとも一方の基に２個以上有する化合物で架橋した材料を基材表面に被覆した医療用高分子材料が提案されている。

また、特許文献３は、ＭＥＡと（メタ）アクリルアミド又はその誘導体とからなるブロック共重合体を基材表面にコーティングした医療機器が提案されている。

しかしながら、特許文献１の技術は、血液と接触する時間が短時間であれば問題は少ないが、ランダム共重合体のコーティング層（被覆物）が基材との密着性に弱いため、長時間使用することで被覆された共重合体が、徐々に血液中に溶出したり、基材表面から欠落して血液適合性が長時間持続しない問題がある。

特許文献２の技術は、共有結合により共重合体を固定化しているため、基材表面に前処理が必要であったり、工程数が多く煩雑である。

特許文献３の技術は、ＭＥＡよりも親水性であるＮ，Ｎ−置換（メタ）アクリルアミドが用いられていることから基材への密着性が不十分であり、長期間にわたり優れた抗血栓性を得ることが困難である。

したがって、基材への密着性及び抗血栓性の両方を満足するブロック共重合体の開発が望まれている。

特開平３−０３９３０９号公報 特開平７−１８４９８９号公報 特開２０１３−０５６１４６号公報

本発明の課題は、基材への密着性が優れ、基材表面に優れた抗血栓性を賦与できるブロック共重合体及び当該ブロック共重合体を用いた医療機器を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、中間水を含有することができる特定の構造単位を含むブロック共重合体を用いることで、前記ブロック共重合体が基材表面に優れた抗血栓性を賦与でき、更に前記ブロック共重合体と基材との密着性も向上できることを見出した。本発明者らは、かかる知見に基づき、更に研究を重ねることにより本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、以下のブロック共重合体、及び当該ブロック共重合体を用いた医療機器を提供する。
項１．
中間水を含有することができるＡブロックと、該Ａブロックよりも疎水性のＢブロックとを有するブロック共重合体。
項２．
前記Ａブロックが、中間水を含有することができるビニルモノマーに由来する構成単位を含むポリマーブロックである、項１に記載のブロック共重合体。
項３．
前記Ｂブロックが、ビニルモノマーに由来する構成単位を含むポリマーブロックである、項１又は２に記載のブロック共重合体。
項４．
前記Ａブロックと前記Ｂブロックとのモル比（Ａ：Ｂ）が９０：１０〜１０：９０である、項１〜３の何れか一項に記載のブロック共重合体。
項５．
前記ブロック共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）が、１０，０００〜１，０００，０００である、項１〜４の何れか一項に記載のブロック共重合体。
項６．
前記ブロック共重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が、３．０以下である、項１〜５の何れか一項に記載のブロック共重合体。
項７．
前記ブロック共重合体が、リビングラジカル重合反応生成物である、項１〜６の何れか一項に記載のブロック共重合体。
項８．
中間水及び項１〜７の何れか一項に記載のブロック共重合体を含むブロック共重合体組成物。
項９．
項１〜７の何れか一項に記載のブロック共重合体を含有する抗血栓性コーティング剤。
項１０．
項９に記載の抗血栓性コーティング剤が基材にコーティングされている医療機器。
項１１．
項１〜７の何れか一項に記載のブロック共重合体を製造する方法であって、
リビングラジカル重合法で、
Ａブロック及びＢブロックのうちの一方のブロックを構成するモノマーを重合して、一方のブロックを重合する工程と、
一方のブロックを重合した後、Ａブロック及びＢブロックのうちの他方のブロックを構成するモノマーを重合して、他方のブロックを重合する工程とを備える、ブロック共重合体の製造方法。
項１２．
前記リビングラジカル重合において、有機テルル化合物を用いる、項１１に記載の製造方法。

本発明によれば、基材への接着性に優れ、かつ基材表面に優れた抗血栓性を有するブロック共重合体を提供することができる。さらに、当該ブロック共重合体を用いることで、基材への接着性に優れ、かつ優れた抗血栓性を有する医療機器を提供することができる。

実施例１で得られたブロック共重合体の示差走査熱量計測定（ＤＳＣ）におけるピークの図を示す。 比較例４で得られたブロック共重合体の示差走査熱量計測定（ＤＳＣ）におけるピークの図を示す。

以下、本発明を実施した好ましい形態の一例について説明する。但し、下記の実施形態は単なる例示である。本発明は、下記の実施形態に何ら限定されない。

１．ブロック共重合体
本発明のブロック共重合体は、中間水を含有することができるＡブロックと、該Ａブロックよりも疎水性のＢブロックとを含んでいる。

該Ａブロックは「Ａセグメント」、及びＢブロックは「Ｂセグメント」と言い換えることもできる。

本発明のブロック共重合体の各構成成分等について、以下説明する。

１−１．Ａブロック
Ａブロックは、中間水を含有することができるビニルモノマーに由来する構造単位を含むポリマーブロックである。

「中間水を含有することができるビニルモノマーに由来する構造単位」とは、ビニルモノマーがラジカル重合して形成される構造単位であって、該構造単位は、中間水を含有することができるものを意味する。該「ビニルモノマーに由来する構造単位」としては、具体的に、ビニルモノマーにおけるラジカル重合可能な炭素−炭素二重結合が、炭素−炭素単結合になった構造単位をいう。

本発明において、中間水とは、示差走査熱量計測定（ＤＳＣ）における−１００℃からの昇温過程において０℃ 以下で水の低温結晶化に基づく発熱ピークが観測される状態の水のことをいう。上記示差走査熱量計としては、特に限定されず、例えば、ＤＳＣ−７０００（セイコー社製）等を用いることができる。

上記発熱ピークの発熱量としては、特に制限はなく、例えば、中間水量が十分に存在するという理由から、１Ｊ／ｇ以上であることが好ましく、１〜１２０Ｊ／ｇであることがより好ましく、３〜１００Ｊ／ｇであることがより更に好ましい。

Ａブロックで用いる原料のビニルモノマーとしては、中間水を含有することができるビニルモノマーに由来する構造単位を含むポリマーブロックが得られれば特に限定はなく、例えば、下記一般式（１）〜（７）で表されるビニルモノマーが挙げられる。

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^２は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。Ｒ^３はメチル基又はエチル基を示す。ｎは１〜１０の整数を示す。）、

（式中、Ｒ^４は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^５は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。ｍは２〜１３の整数を示す。）、

（式中、Ｒ^７は水素原子又はメチル基を示す。）、

（式中、Ｒ^８は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^９及びＲ^１２は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１０及びＲ^１１は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｑはカルボアニオン（ＣＯＯ⁻基）又はスルホアニオン（ＳＯ_３ ⁻基）を示す。）、

（式中、Ｒ^１３は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^１４及びＲ^１５は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。）、

（式中、Ｒ^１９は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^２０は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。）、

（式中、ｏは１〜３の整数を示す。）
上記（１）〜（７）で表されるビニルモノマーを用いて得られる本発明のブロック共重合体は、Ａブロックとして、例えば、下記一般式（１’）〜（７’）で表される構成単位を含んでいる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは前記に同じ。＊は各々結合を示す。）、

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、及びｍは前記に同じ。＊は各々結合を示す。）、

（式中、Ｒ^７は前記に同じ。＊は各々結合を示す。）、

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＱは前記に同じ。＊は各々結合を示す。）、

（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は前記に同じ。＊は各々結合を示す。）、

（式中、Ｒ^１９、及びＲ^２０は前記に同じ。＊は各々結合を示す。）

（式中、ｏは前記に同じ。＊は各々結合を示す。）
上記一般式（１）で表される化合物としては、一般式（１）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、２−メトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート、ポリエチレングリコールモノメチルアクリレート、ポリプロピレングリコールモノメチルアクリレート、ポリエチレングリコールモノメチルメタクリレート、及びポリプロピレングリコールモノメチルメタクリレートが好ましい。

上記一般式（２）で表される化合物としては、一般式（２）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、ポリエチレングリコールモノアクリレート、ポリプロピレングリコールモノアクリレート、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、ポリプロピレングリコールモノメタクリレートが好ましい。

上記一般式（３）で表される化合物としては、一般式（３）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、テトラヒドロフルフリルアクリレートが好ましい。

上記一般式（４）で表される化合物としては、一般式（４）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（３−スルホプロピル）−Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムベタインが好ましい。

上記一般式（５）で表される化合物としては、一般式（５）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが好ましい。

上記一般式（６）で表される化合物としては、一般式（６）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、この中でも、２−ヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。

上記一般式（７）で表される化合物としては、一般式（７）に含まれる公知の化合物を広く使用でき、このでも、１−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。

Ａブロックで用いられるビニルモノマーは、１種又は２種以上を使用することができる。例えば、Ａブロックが、ａ１ブロックからなる構造単位とａ２ブロックからなる構造単位との共重合体により形成されていてもよい。

Ａブロックは、前述のビニルモノマーに由来する構造単位のみであってもよいし、得られるブロック共重合体の含水時において中間水を有している範囲において他の構造単位が含まれていてよい。他の構造単位を含む場合は、Ａブロック中の他の構造単位を２０モル％以下にすることが好ましい。Ａブロックの各構造単位は、ランダム共重合、ブロック共重合等の何れの態様で含まれていてもよく、均一性の観点からランダム共重合の態様で含まれていることが好ましい。

１−２．Ｂブロック
Ｂブロックは、Ａブロックよりも疎水性のポリマーブロックであって、ビニルモノマーに由来する構造単位を含むポリマーブロックである。

Ｂブロックで用いられるビニルモノマーとしては、ＢブロックがＡブロックよりも疎水性を示すビニルモノマーであれば特に制限なく、公知のビニルモノマーの中から選択して用いることができる。

疎水性とは、水との相互作用が弱く、水との親和力が弱い性質を意味している。よって、水と混和する割合、すなわち溶解度が疎水性の指標となる。

Ａブロックよりも疎水性のポリマーであるＢブロックを得るためのビニルモノマーとしては、通常、２０℃の水における溶解度が５０質量％未満であり、好ましくは４０質量未満％であり、より好ましくは３０質量％未満であるビニルモノマーである。

具体的に、Ｂブロックで用いられるビニルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸脂環式アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アリールエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル等の（メタ）アクリル酸エステル；芳香族ビニルモノマー；ヘテロ環含有不飽和モノマー；等が挙げられる。

本発明において「（メタ）アクリル」は「アクリル及びメタクリルの少なくとも一方」を意味する。例えば、「（メタ）アクリル酸」は「アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方」を意味する。

また、本明細書において、「ｎ−」はnormal、「ｓ−」はsecondary(sec−)、「ｔ−」はtertiary(tert−)を意味する。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定はなく、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｓ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−ノニル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸ｎ−デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ｎ−ドデシル、（メタ）アクリル酸ｎ−ステリアル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。

（メタ）アクリル酸脂環式アルキルエステルとしては、特に限定はなく、例えば、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルメチル、（メタ）アクリル酸シクロドデシル、（メタ）アクリル酸ボルニル、（メタ）アクリル酸イソボルニル、（メタ）アクリル酸ジシクロペンタニル、（メタ）アクリル酸ジシクロペンテニル、（メタ）アクリル酸ジシクロペンテニルオキシエチル等が挙げられる。

（メタ）アクリル酸アリールエステルとしては、特に限定はなく、例えば、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸フェノキシエチル等が挙げられる。

（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノブチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノプロピルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノブチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノエチル等が挙げられる。

芳香族ビニルモノマーとしては、特に限定はなく、例えば、スチレン、α−メチルスチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２−メトキシスチレン、３−メトキシスチレン、４−メトキシスチレン、２−ヒドロキシメチルスチレン、１−ビニルナフタレン等が挙げられる。

ヘテロ環含有不飽和モノマーとしては、特に限定はなく、例えば、２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン等が挙げられる。

Ｂブロックで用いられるビニルモノマーは、１種又は２種以上を使用することができる。例えば、Ｂブロックが、ｂ１ブロックからなる構造単位とｂ２ブロックからなる構造単位との共重合体により形成されていてもよい。

Ｂブロックは、前述のビニルモノマーに由来する構造単位のみであっても良いし、ＡブロックよりもＢブロックが疎水性になる範囲において他の構造単位が含まれていてよい。他の構造単位を含む場合は、Ｂブロック中の他の構造単位を５モル％以下にすることが好ましい。Ｂブロックの各構造単位は、ランダム共重合、ブロック共重合等の何れの態様で含まれていてもよく、均一性の観点からランダム共重合の態様で含まれていることが好ましい。

１−３．ブロック共重合体
本発明のブロック共重合体は、中間水を含有することができるＡブロックと、Ａブロックよりも疎水性のＢブロックを有し、含水時において中間水を有している。前記ブロック共重合体が基材表面で相分離することで、Ｂブロックが基材と接し、Ａブロックが血液と接触する面に位置し中間水を有することができるものと考えられる。その結果、長期間にわたって優れた抗血栓性を発現することができる。

本発明のブロック共重合体において、ＡブロックとＢブロックとのモル比（Ａ：Ｂ）は、特に制限はないが、９０：１０〜１０：９０であること好ましく、８５：１５〜４０：６０であることが更に好ましい。

ブロック共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、特に制限はなく、通常１０，０００以上であり、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００であり、より好ましくは２０，０００〜５００，０００、更に好ましくは３０，０００〜１００，０００の範囲である。

ブロック共重合体の分子量分布（ＰＤＩ）は、好ましくは３．０以下であり、より好ましくは２．０以下である。なお、本発明において、分子量分布（ＰＤＩ）とは、（ブロック共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ））／（ブロック共重合体の数平均分子量（Ｍｎ））によって求められるものであり、ＰＤＩは小さいほど分子量分布の幅が狭い、分子量のそろった共重合体となり、その値が１のとき最も分子量分布の幅が狭い。反対にＰＤＩが大きいほど、設計した共重合体の分子量に比べて、分子量が小さいものが多数存在していることを意味し、低分子量の共重合体の溶出が危惧される。

本発明のブロック共重合体は、前記諸性質を示すものであれば、重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）の並び方は必ずしも限定されず、例えば、ジブロック型（Ａ−Ｂ）、トリブロック型（Ａ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ａ−Ｂ）等の各ブロック重合体が好適に使用される。なお、Ａ−Ｂ−Ａ型トリブロック共重合体である場合、両端に位置する２つのＡブロックは互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。また、Ｂ−Ａ−Ｂ型トリブロック共重合体である場合、両端に位置する２つのＢブロックは互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。

本発明のブロック共重合体の含水率は、通常１〜５０質量％であり、好ましくは２〜４０質量％であり、より好ましくは３〜３５質量％である。

本発明のブロック共重合体を、基材にコーティングさせて得られる医療機器に用いた場合、その溶出率としては、通常０〜２質量％の範囲であり、好ましくは０〜１質量％の範囲である。

２．ブロック共重合体の製造方法
本発明のブロック共重合体の製造方法は、特に限定はなく、例えば、リビングラジカル重合法等のブロック重合法が挙げられる。本発明のブロック共重合体は、該ブロック重合法によって、モノマーを順次重合反応させることにより得られる。

本発明のブロック共重合体の製造方法は、モノマーの重合反応によって、Ａブロック（Ａセグメント）を先に製造し、ＡブロックにＢブロック（Ｂセグメント）のモノマーを重合してもよく；Ｂブロックを先に製造し、ＢブロックにＡブロックのモノマーを重合してもよく；又は、モノマーの重合反応によって、ＡブロックとＢブロックとを別々に製造した後、ＡブロックとＢブロックとをカップリングさせてもよい。例えば、本発明のブロック共重合体の製造方法としては、リビングラジカル重合法で、Ａブロック及Ｂブロックのうちの一方のブロックを構成するモノマーを重合して、一方のブロックを重合する工程と、一方のブロックを重合した後、Ａブロック及びＢブロックのうちの他方のブロックを構成するモノマーを重合して、他方のブロックを重合する工程とを備えた製造方法が挙げられる。

本発明のブロック共重合体は、前記諸性質を示すものであれば、ＡブロックとＢブロックとの並び方は必ずしも限定されず、例えば、ジブロック型（Ａ−Ｂ）、トリブロック型（Ａ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ａ−Ｂ）等の各ブロック重合体が好適に使用される。

従来のラジカル重合法は、開始反応及び成長反応だけなく、停止反応及び連鎖移動反応により成長末端の失活が起こり、様々な分子量及び不均一な組成のポリマーの混合物となり易い傾向がある。上記リビングラジカル重合法は、ラジカル重合の簡便性及び汎用性を保ちつつ、停止反応又は連鎖移動反応が起こりにくく、成長末端が失活することなく成長するため、分子構造の精密制御、及び均一な組成のポリマーの製造が容易であるという点で好ましい。リビングラジカル重合法には、重合成長末端を安定化させる手法の違いにより、遷移金属触媒を用いる方法（ＡＴＲＰ法）；硫黄系の可逆的連鎖移動剤を用いる方法（ＲＡＦＴ法）；有機テルル化合物を用いる方法（ＴＥＲＰ法）；等の方法がある。これらの方法の中でも、使用できるモノマーの多様性、高分子領域での分子量制御、均一な組成、及び着色の観点から、ＴＥＲＰ法を用いることが好ましい。

ＴＥＲＰ法とは、有機テルル化合物を重合開始剤として用い、ラジカル重合性化合物を重合させる方法であり、例えば、国際公開２００４／１４８４８号及び国際公開２００４／１４９６２号に記載された方法である。

具体的には、下記（ａ）〜（ｄ）を用いて重合する方法が挙げられる。

（ａ）下記一般式（８）で表される有機テルル化合物、
（ｂ）下記一般式（８）で表される有機テルル化合物及びアゾ系重合開始剤の混合物、 （ｃ）下記一般式（８）で表される有機テルル化合物及び一般式（９）で表される有機ジテルル化合物の混合物、又は
（ｄ）下記一般式（８）で表される有機テルル化合物、アゾ系重合開始剤及び下記一般式（９）で表される有機ジテルル化合物の混合物、

（式中、Ｒ^２１は、炭素数１〜８のアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。Ｒ^２２及びＲ^２３は、各々水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を示す。Ｒ^２４は炭素数１〜８のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アミド基、オキシカルボニル基又はシアノ基を示す。）
（Ｒ^２１Ｔｅ）_２ （９）
（式中、Ｒ^２１は、前記に同じ。）
一般式（８）で表される有機テルル化合物は、具体的には、（メチルテラニルメチル）ベンゼン、（メチルテラニルメチル）ナフタレン、エチル−２−メチル−２−メチルテラニル−プロピオネート、エチル−２−メチル−２−ｎ−ブチルテラニル−プロピオネート、（２−トリメチルシロキシエチル）−２−メチル−２−メチルテラニル−プロピネート、（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２−メチルテラニル−プロピネート、（３−トリメチルシリルプロパルギル）−２−メチル−２−メチルテラニル−プロピネート等が挙げられる。

一般式（９）で表される有機ジテルル化合物は、具体的には、ジメチルジテルリド、ジエチルジテルリド、ジ−ｎ−プロピルジテルリド、ジイソプロピルジテルリド、ジシクロプロピルジテルリド、ジ−ｎ−ブチルジテルリド、ジ−ｓ−ブチルジテルリド、ジ−ｔ−ブチルジテルリド、ジシクロブチルジテルリド、ジフェニルジテルリド、ビス−（ｐ−メトキシフェニル）ジテルリド、ビス−（ｐ−アミノフェニル）ジテルリド、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）ジテルリド、ビス−（ｐ−シアノフェニル）ジテルリド、ビス−（ｐ−スルホニルフェニル）ジテルリド、ジナフチルジテルリド、ジピリジルジテルリド等が挙げられる。

アゾ系重合開始剤としては、通常のラジカル重合で使用するアゾ系重合開始剤であれば特に制限なく使用することができる。例えば、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（ＡＭＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＤＶＮ）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＨＮ）、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート（ＭＡＩＢ）、４，４’−アゾビス（４−シアノバレリアン酸）（ＡＣＶＡ）、１，１’−アゾビス（１−アセトキシ−１−フェニルエタン）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチルアミド）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０）、２，２’−アゾビス（２−メチルアミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）、２−シアノ−２−プロピルアゾホルムアミド、２，２’−アゾビス（Ｎ−ブチル−２−メチルプロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロピオンアミド）等が挙げられる。

上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）における一般式（８）の化合物の使用量としては、目的とするブロック共重合体の物性により適宜調節することができる。通常、原料モノマー１ｍｏｌに対し一般式（８）の化合物を０．０５〜５０ｍｍｏｌとすることができる。

上記（ｂ）の一般式（８）の化合物とアゾ系重合開始剤を併用する場合、アゾ系重合開始剤の使用量としては、通常、一般式（８）の化合物１ｍｏｌに対して、アゾ系重合開始剤を０．０１〜１０ｍｏｌとすることができる。

上記（ｃ）の一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物を併用する場合、一般式（９）の化合物の使用量としては、通常、一般式（８）の化合物１ｍｏｌに対して、一般式（９）の化合物を０．０１〜１００ｍｏｌとすることができる。

上記（ｄ）の一般式（８）の化合物、一般式（９）の化合物及びアゾ系重合開始剤を併用する場合、アゾ系重合開始剤の使用量としては、通常、一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物の合計１ｍｏｌに対して、アゾ系重合開始剤を０．０１〜１００ｍｏｌとすることができる。

本発明の製造方法における重合反応は、無溶剤でも行うことができるが、ラジカル重合で一般に使用される溶媒（有機溶媒又は水性溶媒）を使用し、上記混合物を撹拌して行われる。

使用できる有機溶媒としては、特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン）、ジオキサン、ヘキサフルオロイソプロパオール、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、トリフルオロメチルベンゼン等が挙げられる。

また、使用できる水性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、１−メトキシ−２−プロパノール、ジアセトンアルコール等が挙げられる。

溶媒の使用量としては、適宜調節すればよく、例えば、原料モノマー１ｇに対して、通常０．０１〜５０ｍｌの範囲であり、好ましくは０．０５〜１０ｍｌの範囲であり、より好ましくは０．１〜１ｍｌの範囲である。

反応温度、及び反応時間は、得られた共重合体の分子量或いは分子量分布により適宜調節すればよく、通常、０℃〜１５０℃の範囲で、１分〜１００時間撹拌する。ＴＥＲＰ法は、低い重合温度及び短い重合時間であっても高い収率と精密な分子量分布を得ることができる。

重合反応の終了後、得られた反応混合物から、通常の分離精製手段により、目的とする共重合体を分離することができる。

３．ブロック共重合体組成物
本発明のブロック共重合体組成物は、中間水、及び上記本発明のブロック共重合体を含む組成物をいう。

本発明のブロック共重合体組成物におけるブロック共重合体には、その内部又はその表面部に水が存在する。その水には、（１）上記中間水を含有することができるＡブロックのポリマーと弱い相互作用をしており０℃で融解する自由水、（２）上記中間水を含有することができるＡブロックのポリマーと強い相互作用をしており−１００℃でも凍結しない不凍水、（３）自由水と不凍水の中間的な相互作用をしており０℃より低温で凍結する中間水、の３種の形態が存在すると考えられる。

血球等の細胞タンパク質などの生体成分は、血液中では水和殻を形成することから安定化している。

しかしながら、従来のポリマー材料は、その材料表面に不凍水層のみを有することから、血球等の細胞タンパク質の水和殻を破壊し、生体成分が材料表面に血栓が吸着する問題が知られている（特開２００４−１６１９５４号公報）。

これに対して、本発明のブロック共重合体は、その内部又はその表面部に中間水が存在する。その中間水の存在によって、血球等の細胞タンパク質の水和殻を破壊されず、抗血栓性を示すものと考えられる。

また、本発明のブロック共重合体と中間水との間には、不凍水が存在していてもよい。不凍水と生体成分の水和殻との間に、中間水が存在すると考えられる。

本発明のブロック共重合体組成物における中間水、及び上記本発明のブロック共重合体の配合割合（質量比）は、特に制限はなく、通常１：９９〜３０：７０であり、好ましくは１．５：９８．５〜２５：７５であり、より好ましくは２：９８〜２０：８０である。

本発明のブロック共重合体組成物の製造方法としては、本発明のブロック共重合体と、水を含む溶液（例えば、水；血液等の生体成分など）とが接触し、ブロック共重合体が含水したときに、水分子がポリマー側鎖の極性基に水素結合することで形成される。

４．抗血栓性コーティング剤
本発明のブロック共重合体は、抗血栓性コーティング剤として使用できる。本発明の抗血栓性コーティング剤は、前述の本発明のブロック共重合体を含有することを特徴とし、必要に応じて、溶剤に混合、分散又は溶解して用いられる。

該溶剤としては、水、有機溶剤又はそれらの混合溶媒が用いられる。用いる溶剤の種類及びその濃度は、得られるブロック共重合体の組成及び分子量、コーティング対象となる基材の種類、その表面性状等によって異なり、適宜選択することができる。

本発明において、抗血栓コーティングを行う（医療機器の）基材としては、多種の材質を用いることができる。例えば、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、熱可塑性ポリウレタン、熱硬化性ポリウレタン、架橋部を有するポリジメチルシロキサン等のシリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリフッ化ビニリデン、四フッ化ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアセタール、ポリスチレン、ＡＢＳ等の樹脂及びこれらの樹脂の混合物；ステンレス、チタニウム、アルミニウム等の金属；ガラス；セラミック；等が挙げられる。

基材の形状としては、板、シート、ストロー、パイプ、繊維、球、不織布、多孔質等の任意の形状、又は形態が挙げられる。

本発明のコーティング剤は、基材に均一な塗膜を作製することができる。

コーティング剤を上記の医療機器等の基材に塗着させる方法としては、特に制限はない。

塗着方法としては、具体的に、基材に組成物を長期間浸漬させる浸漬法；スプレーを使用して基材に吹き付ける方法；刷毛、植毛等により塗布する方法；基材をコーティング剤が溶解した溶液と接触させる方法；等が挙げられる。このような方法の中でも、コーティング層の制御等が容易であることから、基材をコーティング剤が溶解した溶液と接触させる方法が好ましい。このような塗着方法は、コーティング剤を基材に塗着するために、１種の方法を複数回行っても、２種以上の方法を組み合わせて複数回行うこともできる。

５．医療機器
本発明の医療機器としては、本発明の抗血栓性コーティング剤を基材にコーティングして得られるものである。本発明の医療機器は、抗血栓性を大幅に向上させることができ、その表面の全部又は選択された一部を本発明による抗血栓コーティング剤がコーティングされている。本発明の医療機器は、コーティング後そのまま使用しても良いし、生理食塩水などでプライミング処理後に使用しても良い。

本発明の医療機器としては、血液と直接接触して用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、カテーテル類（カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤー等）、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器（人工肺、人工腎臓、人工心臓等）、輸血用具、血液の体外循環回路、血液バッグ、癒着防止膜、創傷被覆材等が挙げられる。

以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。また、下記実施例及び比較例において、各種物性の測定は、以下の機器により測定を行った。

＜重合率＞
５００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＡＶＡＮＣＥ５００、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ社製）にて^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、原料モノマーのビニル基とポリマーピークとの積分比から重合率を算出した。

＜組成比＞
５００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＡＶＡＮＣＥ５００、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ社製）にて^１Ｈ−ＮＭＲを測定し、各ポリマーピークの積分比から組成比を算出した。

＜重量平均分子量（Ｍｗ）及び分子量分布（ＰＤＩ）＞
ＧＰＣ（ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ、東ソー社製）にて、カラムはＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＭｕｌｔｉｐｏｒｅ ＨＺ−Ｈ（Φ４．６×１５０，ＴＯＳＯＨ Ｃｏ．Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）×２（東ソー社製）、移動相としてテトラヒドロフラン、標準物質としてポリスチレン（東ソーＴＳＫ Ｓｔａｎｄａｒｄ）を使用して検量線を作成し、重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）を測定した。これらの測定値から分子量分布（ＰＤＩ）を算出した。

実施例１：ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン−ポリ２−メトキシエチルアクリレート
窒素置換したグローブボックス内で、２−メトキシエチルアクリレート（以下「ＭＥＡ」とする）２．０５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）、エチル−２−メチル−２−ｎ−ブチルテラニル−プロピオネート（以下「ＢＴＥＥ」とする）２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（１−シクロヘキサンカルボニトリル）（以下「ＡＣＨＮ」とする）４．９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート（以下「ＰＭＡ」とする）２．０５ｇを加え、９０℃で２１時間反応させた。重合率は１００％、Ｍｗは２７，３７０、ＰＤＩは１．２７であった。

得られた溶液に、スチレン（以下「Ｓｔ」とする） ０．９０ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ０．９ｇを加え、９０℃で４６時間反応させた。重合率は９１％であった。Ｍｗは３７，３２０、ＰＤＩは２．０であった。

得られた溶液に、ＭＥＡ ２．０５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．０５ｇを加え、９０℃で２６時間反応させた。重合率は９９％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン−ポリ２−メトキシエチルアクリレート ４．０６ｇを得た。Ｍｗは５２，１９０、ＰＤＩは１．８９、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝８１／１９であった。

実施例２：ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン−ポリ２−メトキシエチルアクリレート
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ １．３５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ １．３５ｇを加え、９０℃で２１時間反応させた。重合率は１００％、Ｍｗは１８，８５０、ＰＤＩは１．２２であった。

得られた溶液に、Ｓｔ ２．３０ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．３０ｇを加え、９０℃で４６時間反応させた。重合率は８９％、Ｍｗは４７，５００、ＰＤＩは１．７６であった。

得られた溶液に、ＭＥＡ １．３５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ １．３５ｇを加え、９０℃で２６時間、２,２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（以下「ＡＩＢＮ」とする）３．３ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で６８時間反応させた。重合率は９８％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することにより、ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン−ポリ２−メトキシエチルアクリレート ４．５３ｇを得た。Ｍｗは５９，８３０、ＰＤＩは１.７５、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝４９／５１であった。

実施例３：ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ３．９０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ）２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ７．３ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ３．９０ｇを加え、９０℃で２０時間反応させた。重合率は１００％で、Ｍｗは５１，５１０、ＰＤＩは１．３９であった。

得られた溶液に、Ｓｔ １．１０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ２４．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ １．１０ｇを加え、９０℃で２２時間反応させた。重合率は７７％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン ４．０７ｇを得た。Ｍｗは５４，９９０、ＰＤＩは２．０、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝８１／１９であった。

実施例４：ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ２．５０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．５０ｇを加え、９０℃で２１時間反応させた。重合率は１００％、Ｍｗは３２，７２０、ＰＤＩは１．２７であった。

得られた溶液に、Ｓｔ ２．５０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．５０ｇを加え、９０℃で２２時間反応させ、さらにこの混合溶液にＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で２４時間反応させた。重合率は８４％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリスチレン ４．０７ｇを得た。Ｍｗは５７，５２０、ＰＤＩは１．６５、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝４９／５１であった。

実施例５：ポリ２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート（以下「ＥＥＥＡ」とする）５．３２ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ３３．１μｌ（０.１４ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ４．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）及びプロピレングリコールモノメチルエーテル（以下「ＭＰ」とする） ５．０ｇを加え、６０℃で４８時間反応させた。重合率は９９％、Ｍｗは２８，６２０、ＰＤＩは１．７８であった。

得られた溶液に、Ｓｔ １．９０ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １７．６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．３０ｇを加え、９０℃で２４時間、ＡＣＨＮ １７．６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で５６時間反応させた。重合率は９１％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート−ポリスチレン ５．６２ｇを得た。Ｍｗは３２，９９０、ＰＤＩは１．８４、組成比はポリ２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート／ポリスチレン＝６５／３５であった。

実施例６：ポリエチレングリコールモノメチルアクリレート−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、ポリエチレングリコールモノメチルアクリレート（日油株式会社製、ブレンマーＡＭＥ−４００、以下「Ｍ９ＥＧＡ」とする）４．２０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ２３．８μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ５．１ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）及びＭＰ ４．０ｇを加え、９０℃で２４時間反応させた。重合率は９６％、Ｍｗは１６，６８０、ＰＤＩは１．４６であった。

得られた溶液に、Ｓｔ １．５０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．０ｇを加え、９０℃で２９時間、ＡＩＢＮ ８．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を追加して６０℃で６２時間反応させた。重合率は８９％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリエチレングリコールモノメチルアクリレート−ポリスチレン ４．６０ｇを得た。Ｍｗは３１，１７０、ＰＤＩは１．７９、組成比はポリエチレングリコールモノメチルアクリレート／ポリスチレン＝４０／６０であった。

実施例７：ポリテトラヒドロフルフリルアクリレート−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、テトラヒドロフルフリルアクリレート（以下「ＴＨＦＡ」とする）５．５１ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ３７．９μｌ（０.１７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ５．４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）及びアニソール ５．１０ｇを加え、６０℃で６４時間反応させた。重合率は１００％、Ｍｗは４５，５００、ＰＤＩは１．４９であった。

得られた溶液に、Ｓｔ ２．７６ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びアニソール ３．５０ｇを加え、９０℃で２５時間、ＡＣＨＮ １２．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で４８時間反応させた。重合率は８８％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリテトラヒドロフルフリルアクリレート−ポリスチレン ７．００ｇを得た。Ｍｗは７２，５４０、ＰＤＩは２．７６、組成比はポリテトラヒドロフルフリルアクリレート／ポリスチレン＝６５／３５であった。

実施例８：ポリ１−ビニル２−ピロリドン−ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、１−ビニル２−ピロリドン（以下「ＶＰ」とする）４．７０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ４１．２μｌ（０.１８ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ５．９ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）及びアニソール ４．５０ｇを加え、６０℃で６４時間反応させた。重合率は１００％、Ｍｗは３０，４９０、ＰＤＩは１．３６であった。

得られた溶液に、Ｓｔ ４．３０ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １３．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）及びアニソール ５．５０ｇを加え、９０℃で２４時間、ＡＣＨＮ １３．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で２４時間反応させた。重合率は８９％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ１−ビニル２−ピロリドン−ポリスチレン ８．４５ｇを得た。Ｍｗは７５，３４０、ＰＤＩは２．３８、組成比はポリ１−ビニル２−ピロリドン／ポリスチレン＝５３／４７であった。

比較例１：ポリ２−メトキシエチルアクリレート
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ５．０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ１４．３μｌ（０.０６３ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ ４．６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ５．０ｇを加え、９０℃で２３時間反応させた。重合率は１００％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−メトキシエチルアクリレート４．４９ｇを得た。Ｍｗは８４,８００、ＰＤＩは１．９６であった。

比較例２：ポリスチレン
窒素置換したグローブボックス内で、Ｓｔ ６．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ３．９μｌ（０.０１７ｍｍｏｌ）、及びＡＣＨＮ ２．１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２２時間反応させた。重合率は６９％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリスチレン３．５２ｇを得た。Ｍｗは１７６，０００、ＰＤＩは１．５７であった。

比較例３：ポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド−ポリ２−メトキシエチルアクリレート
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ０．７９４ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ５．６１μｌ（０.０２４５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ０．８ｍｇ（０．００４９ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ０．８０ｇを加え、６０℃で２４時間反応させた。重合率は９５％であった。

得られた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）３．６３ｇ（３６．５９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ０．８ｍｇ（０．００４９ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ８．０ｇを加え、６０℃で２３時間反応させた。重合率は１００％であった。

得られた溶液に、ＭＥＡ ０．７９４ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ ０．８ｍｇ（０．００４９ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ２．０ｇを加え、６０℃で２３時間反応させ、さらにこの混合溶液に、ＡＩＢＮ ０．８ｍｇ（０．００４９ｍｍｏｌ）を追加して６０℃で１６時間反応させた。重合率は９６％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ２−メトキシエチルアクリレート−ポリＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド−ポリ２−メトキシエチルアクリレート ４．７１ｇを得た。組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド＝２７／７３であった。

比較例４：ポリ（２−メトキシエチルアクリレート−スチレン）
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ４．１０ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）、Ｓｔ ０．９０ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ５．０ｇを加え、９０℃で２３時間、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で２４時間反応させた。重合率は１００％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ（２−メトキシエチルアクリレート−スチレン） ４．２５ｇを得た。Ｍｗは５９,５３０、ＰＤＩは１．４１、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝７７／２３であった。

比較例５：ポリ（２−メトキシエチルアクリレート−スチレン）
窒素置換したグローブボックス内で、ＭＥＡ ２．８０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）、Ｓｔ ２．２０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、ＢＴＥＥ ２２．９μｌ（０.１０ｍｍｏｌ）、ＡＣＨＮ １２．２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）及びＰＭＡ ５．０ｇを加え、９０℃で２３時間反応させ、さらにこの混合溶液に、ＡＣＨＮ ４．９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を追加して９０℃で４７時間反応させた。重合率はＳｔ １００％、ＭＥＡ ８９％であった。

反応終了後、ヘプタンで再沈処理した後、乾燥することによりポリ（２−メトキシエチルアクリレート−スチレン） ４．０ｇを得た。Ｍｗは６１，４５０、ＰＤＩは１．５８、組成比はポリ２−メトキシエチルアクリレート／ポリスチレン＝４７／５３であった。

試験例１：低温結晶化に基づく発熱ピークの発熱量測定
実施例及び比較例で得られたポリマーについて、それぞれ水中へ浸漬することにより、含水させた。含水後の各試料の所定量を取り、あらかじめ重量を測定したアルミパンの底に薄く広げた。示差走査熱量計（ＤＳＣ−７０００、セイコー社製）を用いて、室温から−１００℃まで冷却し、ついで１０分間保持した後、昇温速度５．０℃／分の速度で−１００℃から５０℃まで加熱し、その過程での吸発熱量の測定を行った。０℃以下における低温結晶化に基づく発熱ピークの発熱量を下記表１に示した。

試験例２：含水率測定
低温結晶化に基づく発熱ピークの発熱量の測定に用いた各試料の含水率は、次のように測定した。含水後の各試料の所定量を秤量し、あらかじめ重量を測定した酸化アルミパンの底に薄く広げた。ＤＳＣ測定後にアルミパンにピンホールをあけて真空乾燥させ、乾燥前後の重量を測定して含水量を求めた。また、各試料の含水率（ＷＣ）は、以下の式で求めた。

式：ＷＣ ＝（（Ｗ_１−Ｗ_０）／Ｗ_１）×１００
（式中、ＷＣは含水率（質量％）、Ｗ_０は試料の乾燥重量（ｇ）、Ｗ_１は試料の含水重量（ｇ）を表す。）各試料の含水率を表１に示した。

試験例３：血小板粘着試験
実施例及び比較例で得られたポリマーのスピンコート基板（基材：ポリエチレンテレフタレート）を８ｍｍ四方に切り、走査型電子顕微鏡（ＳＵ８０００、日立ハイテクノロジーズ社製）（ＳＥＭ）用試料台に固定した。

ヒト血液を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄みを多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ：ＰＲＰ）として回収した。残りの血液をさらに４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した上澄みを乏血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ：ＰＰＰ）として回収した。ＰＰＰをリン酸緩衝（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）溶液を用いて８００倍に希釈し、さらにＰＲＰを希釈し、顕微鏡にて血小板数を確認しながら血小板濃度が４×１０^７ｃｅｌｌ／ｍＬの血小板溶液を調製した。この血小板溶液を各基板に２００μＬ滴下し、３７℃にて１時間静置した。

その後、各基板をＰＢＳ溶液にて２回洗浄し、１％グルタルアルデヒド溶液に浸漬し、３７℃にて２時間固定した。固定化した試料はＰＢＳ溶液にて１０分、ＰＢＳ：水＝１：１にて８分、水にて８分、さらに水でもう一度８分浸漬させて洗浄した。各試料は室温で風乾し、ＳＥＭにて血小板粘着数を計測した。

ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の血小板数を１００とし、計測結果を表２に示した。

試験例４：密着性試験（コーティング評価）
試験例４−１．基材：並ガラス
実施例及び比較例で得られたポリマーを希釈した溶液を、５×５ｃｍの並ガラス（厚さ０．７ｍｍ）上にスピンコーティングし、９０℃熱風乾燥器中で３０分間乾燥し、コーティング基材を得た。得られたコーティング基材を目視、光学顕微鏡及び原子間力顕微鏡にて観察し、表面が均一にコーティングされているものを「○」、コーティング基材上にコーティング層の浮きが見られた（すなわち、密着性が悪い）ものを「×」とし、結果を表３に示した。

試験例４−２．基材：ポリプロピレン（ＰＰ）
基材をポリプロピレン（ＰＰ）樹脂板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表４に示した。

試験例４−３．基材：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
基材をポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）樹脂板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表５に示した。

試験例４−４．基材：ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）
基材をポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）樹脂板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表６に示した。

試験例４−５．基材：ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）
基材をポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）樹脂板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表７に示した。

試験例４−６．基材：ポリカーボネート（ＰＣ）
基材をポリカーボネート（ＰＣ）樹脂板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表８に示した。

試験例４−７．基材：ステンレス（ＳＵＳ）
基材をステンレス（ＳＵＳ）板に変更した以外は、試験例４−１と同様の方法で評価した。結果を表９に示した。

試験例５：バルク状態の溶出試験
容量１５ｍｌの遠沈管容器に、実施例及び比較例で得られたポリマーを入れ、１０ｍｌの水を加えて、振とう機で室温下、２４時間振とうさせた。その後、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０分間）することにより、ポリマーを沈降させた。沈降物以外の上澄み液をデカンテーションにて除き、ポリマーの重量変化を測定した。重量の減少率を溶出率とした。その結果を下記表１０に示した。

試験例６：コーティング膜の溶出試験
実施例及び比較例で得られたポリマーの溶液を、５×１２．５ｃｍの並ガラス（厚さ０．７ｍｍ）上に、バーコーター（ウエット皮膜厚５０μｍ）にてコーティングし、９０℃熱風乾燥器中で１時間乾燥させ、コーティング基材を得た。得られたコーティング基材を５００ｍｌの水を入れた容器に浸水させ、室温下で２０時間静置した。コーティング基材を水から取り出して、乾燥後、重量変化を測定した。重量の減少率を溶出率とした。その結果を表１０に示した。

数種類のモノマーをランダム共重合した比較例５の共重合体は、表１に示すように中間水を有していないことから抗血栓性が賦与されておらず、表３に示すように密着性も十分でないことがわかる。それに対して、本発明に従う実施例１〜８のブロック共重合体は中間水を有しており、さらに密着性も優れていることがわかる。また、比較例１の重合体は、表１に示すように中間体を有しており、表２に示すように短期的には抗血栓性が賦与されていることがわかるが、表３に示すように密着性が優れていないことから抗血栓性が長時間持続しないという問題を解決できていない。

Claims (9)

1. 中間水を含有することができるＡブロックと、該Ａブロックよりも疎水性のＢブロックとを有するブロック共重合体を含有する抗血栓性コーティング剤であって、
   前記Ａブロックが、下記一般式（１）及び（３）〜（５）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^２は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。Ｒ^３はメチル基又はエチル基を示す。ｎは１又は２を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^７は水素原子又はメチル基を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^８は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^９及びＲ^１２は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１０及びＲ^１１は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｑはカルボアニオン（ＣＯＯ⁻基）又はスルホアニオン（ＳＯ_３ ⁻基）を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^１３は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^１４及びＲ^１５は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。）、
   で表されるビニルモノマーであり、且つ、
   前記ブロックＢが、（メタ）アクリル酸脂環式アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アリールエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル、芳香族ビニルモノマー及びヘテロ環含有不飽和モノマーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、抗血栓性コーティング剤。
2. 前記Ａブロックと前記Ｂブロックとのモル比（Ａ：Ｂ）が９０：１０〜１０：９０である、請求項１に記載の抗血栓性コーティング剤。
3. 前記ブロック共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）が、１０，０００〜１，０００，０００である、請求項１又は２に記載の抗血栓性コーティング剤。
4. 前記ブロック共重合体の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が、３．０以下である、請求項１〜３の何れか一項に記載の抗血栓性コーティング剤。
5. 前記ブロック共重合体が、リビングラジカル重合反応生成物である、請求項１〜４の何れか一項に記載の抗血栓性コーティング剤。
6. 中間水及びブロック共重合体を含有し、
   前記ブロック共重合体は、中間水を含有することができるＡブロックと、該Ａブロックよりも疎水性のＢブロックとを有し、
   前記Ａブロックが、下記一般式（１）及び（３）〜（５）：
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ ^２ は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。Ｒ ^３ はメチル基又はエチル基を示す。ｎは１又は２を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ ^７ は水素原子又はメチル基を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ ^８ は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ ^９ 及びＲ ^１２ は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ ^１０ 及びＲ ^１１ は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｑはカルボアニオン（ＣＯＯ−基）又はスルホアニオン（ＳＯ _３ ⁻ 基）を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ ^１３ は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ ^１４ 及びＲ ^１５ は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ ^１６ 、Ｒ ^１７ 及びＲ ^１８ は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。）、
   で表されるビニルモノマーであり、且つ、
   前記ブロックＢが、（メタ）アクリル酸脂環式アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アリールエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル、芳香族ビニルモノマー及びヘテロ環含有不飽和モノマーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、ブロック共重合体組成物。
7. 中間水及びブロック共重合体を含有し、
   前記中間水及び前記ブロック共重合体の配合割合（質量比）が１：９９〜３０：７０であり、
   前記ブロック共重合体は、中間水を含有することができるＡブロックと、該Ａブロックよりも疎水性のＢブロックとを有し、
   前記Ａブロックが、下記一般式（１）及び（３）〜（５）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^２は炭素数２又は３のアルキレン基を示す。Ｒ^３はメチル基又はエチル基を示す。ｎは１〜１０の整数を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^７は水素原子又はメチル基を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^８は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^９及びＲ^１２は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１０及びＲ^１１は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｑはカルボアニオン（ＣＯＯ⁻基）又はスルホアニオン（ＳＯ_３ ⁻基）を示す。）、
   

   

   （式中、Ｒ^１３は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ^１４及びＲ^１５は各々炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は各々炭素数１〜４のアルキル基を示す。）、
   で表されるビニルモノマーであり、且つ、
   前記ブロックＢが、（メタ）アクリル酸脂環式アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アリールエステル、（メタ）アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル、芳香族ビニルモノマー及びヘテロ環含有不飽和モノマーよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、ブロック共重合体組成物。
8. 前記Ａブロックと前記Ｂブロックとのモル比（Ａ：Ｂ）が９０：１０〜１０：９０である、請求項７に記載のブロック共重合体組成物。
9. 請求項１〜５の何れか一項に記載の抗血栓性コーティング剤が基材にコーティングされている医療機器。

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