JP7061426B2 - 共重合体およびその用途 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2016-129411号優先権を請求する。
このとき多くは、該共重合体を、生体適合性を付与すべき基材表面に対して物理結合あるいは化学結合を介して基材表面に結合させ、含水被膜ゲルを形成することで用いている。物理結合を基材表面に行うには、ホスホリルコリン基を有する重合体に疎水基を有する単量体を導入して物理結合する方法やイオン性基を導入してイオン結合する方法が挙げられる。
すなわち本発明の課題は、医療材料用途に用いられるに十分な生体適合性を有する共重合体と該共重合体を用いて基材表面に生体適合性を付与する架橋体形成方法を提供することであり、詳しくは、基材表面にホスホリルコリン基の特長である蛋白質吸着抑制効果と細胞接着抑制効果を与えることである。
すなわち、本発明は下記の通りである。
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体。
〔2〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(2)で表される構造を有し、式(2)中の各構成単位のモル比率a、b、cが、
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体。
〔3〕2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位および4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位を含む、前記の〔1〕に記載の共重合体。
〔4〕2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位およびメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を含む、前記の〔2〕に記載の共重合体。
〔5〕2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位およびメタクリル酸ステアリルに基づく構成単位を含む、前記の〔2〕に記載の共重合体。
〔6〕前記の〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の共重合体を含む表面処理剤。
〔7〕蛋白質吸着抑制用表面処理剤である前記の〔6〕に記載の表面処理剤。
〔8〕細胞接着抑制用表面処理剤である前記の〔6〕に記載の表面処理剤。
〔9〕前記の〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の共重合体または前記の〔6〕~〔8〕のいずれか1に記載の表面処理剤を、基材表面にコーティングした後、該基材表面に光照射して、該基材表面に架橋体を形成することを特徴とする架橋体の形成方法。
〔10〕前記の〔9〕に記載の架橋体の形成方法により得られた架橋体。
〔11〕前記の〔1〕~〔5〕のいずれか1に記載の共重合体または前記の〔6〕~〔8〕のいずれか1に記載の表面処理剤に光照射して得られる架橋体。
〔12〕前記の〔10〕または前記の〔11〕に記載の架橋体を含む医療用具。
〔13〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(1)で表される構造を有し、式(1)中の各構成単位のモル比率a、bが、
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体を含む表面処理剤。
〔14〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(2)で表される構造を有し、式(2)中の各構成単位のモル比率a、b、cが、
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体を含む表面処理剤。
〔15〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(1)で表される構造を有し、式(1)中の各構成単位のモル比率a、bが、
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体を使用する表面処理方法。
〔16〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(2)で表される構造を有し、式(2)中の各構成単位のモル比率a、b、cが、
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体を使用する表面処理方法。
〔17〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(1)で表される構造を有し、式(1)中の各構成単位のモル比率a、bが、
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である表面処理用共重合体。
〔18〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(2)で表される構造を有し、式(2)中の各構成単位のモル比率a、b、cが、
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である表面処理用共重合体。
〔19〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(1)で表される構造を有し、式(1)中の各構成単位のモル比率a、bが、
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体を表面処理剤の製造としての使用。
〔20〕重量平均分子量が10,000~1,000,000であり、式(2)で表される構造を有し、式(2)中の各構成単位のモル比率a、b、cが、
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体を表面処理剤の製造としての使用。
本発明の対象の共重合体は、下記式(1)で表される構造を有し、ホスホリルコリン構成単位および光反応性構成単位からなる共重合体である。
また、本発明の対象の共重合体は、下記式(2)で表される構造を有し、ホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位および疎水性構成単位からなる共重合体である。
本発明の対象の架橋体の形成方法は、本発明の共重合体又は本発明の表面処理剤を基材表面にコーティングした後、該基材表面に光照射して、該基材表面に架橋体を形成することを特徴とする。
本発明の対象の架橋体は、本発明の架橋体の形成方法により得られる、又は、本発明の共重合体又は本発明の表面処理剤に光照射して得られる。
本発明の対象の医療用具は、本発明の架橋体を含む。
〔ホスホリルコリン構成単位〕
本発明の共重合体は、ホスホリルコリン(PC)基含有単量体に基づく構成単位(参照:式(3))を共重合体構造中に含む。共重合体構造中、ホスホリルコリン基は、生体膜の主成分であるリン脂質と同様の構造を有する極性基である。ホスホリルコリン基を共重合体中に導入することで、蛋白質吸着抑制、細胞吸着抑制、抗血栓性、親水性などの生体適合性を共重合体に付与することができる。
さらに、該共重合体を基材表面上で光処理等することで基材に生体適合性を付与できる。
前記PC基含有単量体としては、2-(メタ)アクリロイルオキシエチル-2'-(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート(別名:2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェート)(参照:式(8))が挙げられる。
本発明の共重合体は、光反応性アジドフェニル基を含有する構成単位(参照:式(4))を共重合体構造中に含む。アジドフェニル基は、光照射により反応性に富むニトレンを生成し、基材あるいは共重合体から水素原子を引き抜くことで結合し得るものである。アジドフェニル基含有単量体としては、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレン(参照:式(9)、以下、AzStと略す場合がある)が挙げられる。
カルボン酸アルカリ金属塩は、4-アジド安息香酸(以下、ABAと略す場合がある)とアルカリ金属塩により調製される。式(6)中のMは、アルカリ金属であり、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
カルボン酸アルカリ金属塩の使用量は、原料であるCMS1.0モルに対し0.5~10モル、好ましくは、1.0~3.0モルである。0.5モル未満では、原料のCMSが残存するため純度が低下する場合があり、10モルを超える場合では、使用原料費の増加、釜効率の低下によりコスト面で不利となる場合がある。
反応に用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類およびスルホランなどのスルホン類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなどアミド類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
反応後、AzStは抽出、洗浄操作により回収される。該抽出操作は、例えば、得られた反応液を酢酸エチルに溶解し、食塩水により複数回洗浄することで、有機層に抽出される。また、洗浄液として、アルカリ性の水性媒質を用いることで、未反応のABAを効率的に除去することができる。なお、アルカリ性の水性媒質の例示としては、水とアルカリ性溶媒(例、炭酸カリウム水溶液)との混合溶媒であるが特に限定されない。
上記操作によりAzSt溶液を得ることができ、必要があれば、クロマトグラフィー等により精製することができる。また、AzStの光反応性の点から冷凍暗所保管が望ましい。
本発明の共重合体は、疎水性基含有単量体に基づく構成単位(参照:式(7))を共重合体構造中に含んでもよい。疎水性基は、疎水性基材表面への物理吸着により、当該共重合体の塗布性を向上させることができる。
該疎水性基含有単量体としては、(メタ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸デシル、(メタ)アクリル酸ドデシル、(メタ)アクリル酸トリデシル、(メタ)アクリル酸ステアリル等の疎水性置換基有するメタクリル酸エステル(参照:式(10))が挙げられる。
なお、本発明の共重合体の重量平均分子量の好ましい範囲は、20,000~80,000であり、より好ましい範囲は23,000~75,000である。
式(1)中、aおよびbは、式(3)および式(4)の2つの構成単位の構成比、すなわち対応する単量体のモル比を表す。
式(2)中、a、bおよびcは、式(3)、式(4)および式(7)の3つの構成単位の構成比、すなわち対応する単量体のモル比を表す。
また、当該構成単位の構成比を表すa、bおよびcの比は、任意に調製可能であり、水性媒体に可溶な共重合体であることが好ましい。なお、水性媒体は、例えば、水、水/アルコール混合溶媒等を例示することができる。
本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位、および疎水性構成単位の組合せは、以下の通りであるが、特に限定されない(左がホスホリルコリン構成単位、中央が光反応性構成単位および右が疎水性構成単位を示す)。
MPC-AzSt-メタクリル酸ブチル
MPC-AzSt-メタクリル酸ヘキシル
MPC-AzSt-メタクリル酸2-エチルヘキシル
MPC-AzSt-メタクリル酸デシル
MPC-AzSt-メタクリル酸ドデシル
MPC-AzSt-メタクリル酸トリデシル
MPC-AzSt-メタクリル酸ステアリル
さらに、下記の実施例より、より好ましい本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位および疎水性構成単位の組合せは、MPC-AzSt-メタクリル酸ブチルである(実施例4~6)。
次に、本発明の共重合体の製造方法例について説明する。
例えば、式(8)で示されるMPCと、式(9)で示されるAzStと、式(10:n=3)で示されるメタクリル酸ブチル(BMA)を、MPC、AzStおよびBMAの合計量に対して、MPCをモル比で0.30~0.98、AzStをモル比で0.01~0.25、BMAをモル比で0.01~0.69の割合で含む単量体組成物を重合させることで、式(2)に示される構造を有する共重合体(R1、R2はメチル基を示し、n=3を示す)を得ることができる。
さらに共重合可能な他の単量体を構成成分として含有してもよい。
上記単量体組成物の重合反応は、得られる重合体の精製等の観点から、溶液重合が好ましい。この重合反応により、式(1)あるいは(2)で示される構造を有する共重合体が得られる。なお、式(1)あるいは(2)の共重合体は、上記の通り、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよく、あるいは、ランダム部とブロック部が混在する共重合体であってもよい。また、交互共重合体部が存在してもよい。
加えて、前記の式(1)で表される構造を有する2元共重合体においては、a/(a+b)=0.75~0.99、好ましくは0.80~0.95、b/(a+b)=0.01~0.25、好ましくは0.05~0.20を満たすものである。
また、前記の式(2)で表される構造を有する3元共重合体においては、a/(a+b+c)=0.30~0.98、好ましくは0.30~0.80、b/(a+b+c)=0.01~0.25、好ましくは0.05~0.20、c/(a+b+c)=0.01~0.69、好ましくは0.05~0.65を満たすものである。
別の記載方法として、前記の式(1)で表される構造を有する2元共重合体において、本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位の比率aおよび光反応性構成単位の比率bは、a:bが100:1~33を満たすものである。
また、前記の式(2)で表される構造を有する3元共重合体において、本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位の比率a、光反応性構成単位の比率bおよび疎水性構成単位の比率cは、a:b:cが100:1~83:1~230を満たすものである。
さらに、下記の実施例より、より好ましい本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位の比率a、光反応性構成単位の比率bおよび疎水性構成単位の比率cは、a:b:cが0.6~0.8:0.05~0.19:0.01~0.30を満たすものである(実施例4~6)。
これら共重合体の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の一般的な精製方法により行うことができる。
が挙げられる。
アゾ系ラジカル重合開始剤としては、例えば、2,2-アゾビス(2-アミノプロピル)二塩酸塩、2,2-アゾビス(2-(5-メチル-2-イミダゾリン-2-イル)プロパン)二塩酸塩、4,4-アゾビス(4-シアノ吉草酸)、2,2-アゾビスイソブチルアミド二水和物、2,2-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)、2,2-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、ジメチル-2,2'-アゾビスイソブチレート、1-((1-シアノ-1-メチルエチル)アゾ)ホルムアミド、2,2'-アゾビス(2-メチル-N-フェニルプロピオンアミヂン)ジハイドロクロライド、2,2'-アゾビス(2-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-プロピオンアミド)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミド)ジハイドレート、4,4'-アゾビス(4-シアノペンタン酸)、2,2'-アゾビス(2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル)等が挙げられる。
過硫酸化物としては、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等が挙げられる。
これらのラジカル重合開始剤は、単独で用いても混合物で用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物100質量部に対して通常0.001~10質量部、好ましくは0.01~5.0質量部である。
重合反応時の温度は、使用する重合開始剤や溶媒の種類によって、また所望の分子量によって適宜適した温度を選択すればよいが、40~100℃の範囲が好ましい。
本発明の表面処理剤は、0.01wt%~5wt%、好ましくは0.1wt%~2.5wt%、より好ましくは0.1wt%~1.0wt%の本発明の共重合体を含む。
本発明の表面処理剤は、本発明の共重合体を含有し、本発明の共重合体が溶解可能な適当な溶媒、例えば、水、生理食塩水、各種緩衝液(リン酸緩衝液や炭酸緩衝液など)、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはこれらを混合したものを含んでいてもよい。
本発明の架橋体の形成方法としては、本発明の表面処理剤を基材表面にコーティングした後、該基材表面に光照射して、該基材表面に架橋体を形成させる。
本発明の表面処理剤のコーティングは、本発明の共重合体を溶解した溶媒(本発明の表面処理剤)を、目的の基材上に塗布すればよい。好ましくは共重合体を0.01mg/cm2(基板表面当り)以上存在させるのがよい。架橋体を基材表面上に形成させるため、共重合体が塗布された基材に200nmから360nmの紫外光を照射すればよい。さらに好ましくは、約254nmの光を照射するのがよい。
本発明の共重合体から形成された架橋体は、高分子鎖間が架橋された三次元網目構造を有し、生体適合性、親水性、含水性、構造柔軟性、物質吸収性等に優れており、特に生体適合性に優れる。したがって、本発明の架橋体を基材表面に形成させることにより、生体適合性を該基材に付与することができる。一般的に、ホスホリルコリン基が示す生体適合性は血液適合性であり、これは基材表面に蛋白質や細胞が吸着・接着しないことを特長としている。そして、これらの性質を利用することで、架橋体の薬物の徐放担体や細胞の足場、表面修飾材料や、止血剤等の創傷治癒促進剤などの医療用具に好適に用いることができる。
本発明の医療用具の具体例としては、例えば、コンタクトレンズ、人工臓器、移植細胞の足場として機能する基材、創傷部被覆剤、創傷治癒促進剤、止血剤、薬物除放材、表面修飾材料、止血剤等、イムノクロマト、ELISAなどの診断薬用基材、シャーレ、マイクロプレート、フラスコ、バッグなどの細胞培養用基材、マイクロ流路、セル等を例示することができる。
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体を使用する表面処理方法も対象とする。
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体を使用する表面処理方法も対象とする。
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である表面処理用共重合体も対象とする。
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である表面処理用共重合体も対象とする。
a/(a+b)=0.75~0.99、
b/(a+b)=0.01~0.25
である共重合体を表面処理剤の製造としての使用も対象とする。
a/(a+b+c)=0.30~0.98、
b/(a+b+c)=0.01~0.25、
c/(a+b+c)=0.01~0.69
である共重合体を表面処理剤の製造としての使用も対象とする。
<重量平均分子量の測定>
得られた共重合体5mgを、0.1mol/L硫酸ナトリウム水溶液1gへ溶解し、GPC(ゲル浸透クロマトグラフィー)により重量平均分子量を測定する。測定条件は以下の通りである。
装置:RI-8020、DP-8020、SD-8022、AS-8020(以上、東ソー(株)製)、865-CO(日本分光((株)製)、カラム:Shodex OHpak(昭和電工(株)製)、移動相:0.1mol/L硫酸ナトリウム水溶液、標準物質:プルラン、検出:視差屈折率計、重量平均分子量(Mw)の算出:分子量計プログラム(SC-8020用GPCプログラム)、流速1.0 ml/分、カラム温度:40℃、試料溶液注入量:100 μL、測定時間:30分間。
得られた共重合体20mgを、0.98gの重水へ溶解し、1H-NMRを測定した。
装置:JNM-ECS400(日本電子(株)製)
溶媒:重水
測定温度:60℃
緩和時間:15s
積算回数:32回
<赤外線吸収(IR)測定>
得られた共重合体20mgを、0.98gのメタノールへ溶解し、NaCl板に数滴滴下し、乾燥後、測定した。
装置:FT/IR-6600(日本分光(株)製)
積算回数:16回
〔4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレン(AzSt)の合成〕
200mLナスフラスコにアジド安息香酸6.42g(0.039mol)、ジメチルスルホキシド64gを秤量し、50℃に昇温し溶解させた。炭酸カリウム2.72g(0.020mol)を加え、30分間攪拌した。経時後、クロロメチルスチレン5.46g(0.036mol)を加え、8時間反応させた。8時間後、酢酸エチル193.15gを加え、飽和食塩水63.95gで5回、有機層を洗浄し、分液抽出した。硫酸ナトリウムを用いた脱水後、濃縮し、AzSt17.8g(収率:89%(50wt%酢酸エチル溶液))を得た。
これにより、クロロメチルスチレンとアジド安息香酸の反応によりAzStを合成することができた。さらに、該合成では、ハロゲン溶媒や酸塩化物を使用する必要がなく、工業スケールにおいても安定に供給可能な方法で光反応性アジド基含有共重合体を合成できる。
2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェート(MPC)38.10g(0.129mol)、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレン(AzSt)の50wt%酢酸エチル(EtOAc)溶液3.80g(6.80mmol)を1-プロパノール(nPA)152.24gに溶解し、温度計と冷却管を付けた300mLの4つ口フラスコに入れて30分間窒素を吹き込んだ。その後、60℃でアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の10wt%nPA溶液を5.90g(3.59mmol)加えて4時間重合反応後、70℃に昇温し、さらに2時間反応させ共重合体を得た。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、1H-NMR、IR、重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定結果を表1に示す。
(1H-NMR)
0.70-1.60ppm(-CH 3 )、1.60-2.70 ppm(-CH 2 -C、-CH2-CH(Ar)-)、3.30-3.85 ppm(-N+(CH 3 )3)、3.85-4.15 ppm(-CH 2 -N+(CH3)3)、4.15-5.00 ppm(-P-O-CH 2 -、-C(O)-O-CH 2 -CH2-、-O-CH 2 -CH 2 -O-P-)、5.20-6.10 ppm(-Ar-CH 2 -)、7.00-8.00 ppm(-CH-ArH-CH2-、-O-C(O)-ArH)、8.00-8.80 ppm(-O-C(O)-ArH)
(IR)
2957cm-1(C-H)、2124cm-1(-N3)、1722cm-1(C=O)、1235cm-1(P=O)、1085cm-1(-OPOCH2-)、968cm-1(-N+(CH3)3)
MPCとAzStの仕込み組成を表1に示すように変更し、実施例1と同様の手順で合成した。重量平均分子量の測定結果を表1に示す。
MPC18.17g(0.0615mol)、AzStの50wt%酢酸エチル溶液5.74g(0.0103mol)、メタクリル酸ブチル(BMA)18.96g(0.133mol)をnPA151.27gに溶解し、温度計と冷却管を付けた300mLの4つ口フラスコに入れて30分間窒素を吹き込んだ。その後、60℃でAIBNの10wt%nPA溶液を5.90g(3.59mmol)加えて4時間重合反応後、70℃に昇温し、さらに2時間反応させ共重合体を得た。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、1H-NMR、IR、重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定結果を表1に示す。
(1H-NMR)
0.70-1.60ppm(-CH 3 )、1.60-2.70 ppm(-CH 2 -C、-C(O)-O-CH2-CH 2 -CH 2 -CH3、-CH2-CH(Ar)-)、3.30-3.85 ppm(-N+(CH 3 )3)、3.85-4.15 ppm(-CH 2 -N+(CH3)3)、4.15-5.00 ppm(-P-O-CH 2 -、-C(O)-O-CH 2 -CH2-、-O-CH 2 -CH 2 -O-P-)、5.20-6.10 ppm(-Ar-CH 2 -)、7.00-8.00 ppm(-CH-ArH-CH2-、-O-C(O)-ArH)、8.00-8.80 ppm(-O-C(O)-ArH)
(IR)
2957cm-1(C-H)、2123cm-1(-N3)、1722cm-1(C=O)、1235cm-1(P=O)、1086cm-1(-OPOCH2-)、967cm-1(-N+(CH3)3)
MPC、AzSt、BMAの仕込み組成を表1に示すように設定し、実施例3と同様の手順で合成した。重量平均分子量の測定結果を表1に示す。
実施例3におけるBMAをメタクリル酸ステアリル(SMA)に変更した以外、実施例3と同様の手順で合成した。重量平均分子量の測定結果を表1に示す。
MPC40.00g(0.136mol)をEtOH155.11gに溶解し、温度計と冷却管を付けた300mLの4つ口フラスコに入れて30分間窒素を吹き込んだ。その後、65℃でAIBNの10wt%EtOH溶液を4.90g(2.98mmol)加えて、6時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる重合体が得られた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた重合体について、重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定結果を表2に示す。
MPC35.94g(0.122mol)、BMA4.06g(0.0286mol)をEtOH155.11gに溶解し、温度計と冷却管を付けた300mLの4つ口フラスコに入れて30分間窒素を吹き込んだ。その後、65℃でAIBNの10wt%EtOH溶液を4.90g(2.98mmol)加えて6時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる共重合体が得られた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定結果を表2に示す。
MPC18.20g(0.0616mol)、ベンゾフェノン基を有しないアミノエチルメタクリレート(AEMA)1.20g(7.25mmol)をイオン交換水(PW)80.00gに溶解し、温度計と冷却管を付けた300mLの4つ口フラスコに入れて30分間窒素を吹き込んだ。その後、60℃で2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(V-50)を0.15g(0.550mmol)加えて8時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる共重合体が得られた。反応終了後、透析精製した。得られた共重合体について、重量平均分子量の測定を行った。重量平均分子量の測定結果を表2に示す。
上記の本発明の共重合体および本発明以外の(共)重合体について、次の方法にて評価を行った。結果は、実施例の共重合体について表1に、比較例の(共)重合体について表2について示す。
〔蛋白吸着率の評価〕
各共重合体をエタノールに0.5wt%となるように溶解し、ポリスチレン製96ウェルプレート(ワトソン社製)にウェル底面に対して、所定の共重合体量c(単位:mg/cm2)となるように共重合体被膜を形成させた後に、DNA-FIX((株)アトー科学機器製)を用いて254nmの光を7分間照射した。光照射後、エタノールを200μL/well加え、室温にて3時間静置した。その後、エタノールを除去し、新たなエタノールを200μL/well加え、除去するという洗浄工程を3回行った。エタノールによる洗浄後、リン酸緩衝液で24000倍希釈した西洋ワサビ由来ペルオキシダーゼ標識IgG(BioRad社製)を100μL/well加え、室温にて1時間静置した。1時間後、ウェル内のHRP標識IgG溶液を除去し、0.05%Tween20の入ったリン酸緩衝液を200μL/well加え、除去する洗浄工程を4回繰り返した。洗浄後に、ペルオキシダーゼ用発色液(KPL社製)を100μL/well加え、室温にて10分間反応させた。10分後に2N硫酸を50μL/well加えることで反応を停止させ、マイクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定することでウェル内に吸着したペルオキシダーゼ(蛋白質)を検出した。
コントロールとして、共重合体のエタノール溶液の代わりに、水を用いて、上記と同様の操作を行い、比較例4とした。
蛋白吸着率は、ウェル底面の共重合体量c=0.06、0.24、0.36mg/cm2の3水準にて評価を行った。共重合体被膜のないウェル(比較例4)の吸光度を蛋白質吸着率100%として、各実施例および比較例についての蛋白質吸着率を算出した。
各共重合体をエタノールに0.5wt%となるように溶解し、ポリスチレン製の24ウェルプレート(Nunc社製)のウェル底面に対して、所定の共重合体量c(単位:mg/cm2)となるように共重合体被膜を形成させた後に、DNA-FIX((株)アトー科学機器製)を用いて254nmの光を7分間照射した。光照射後、エタノールを400μL/well加え、室温にて15時間静置した。その後、エタノールを除去し、新しいエタノールを400μL/well加え、除去するという洗浄工程を3回行った。その後、クリーンベンチ内にて、滅菌済みのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(以下D-PBSとする)を400μL/wellを加え、除去するという洗浄工程を3回行った。
コントロールとして、共重合体のエタノール溶液の代わりに、水を用いて、上記と同様の操作を行った(比較例4)。
細胞接着率は、ウェル底面の共重合体量c=0.01、0.10、0.25、0.50mg/cm2の4水準にて評価を行った。共重合体被膜のないウェル(比較例4)の吸光度を細胞接着率100%として、各実施例および比較例についての細胞接着率を算出した。
表1、2の蛋白吸着率の結果から明らかなように、実施例1~8の共重合体から得られた架橋体を基材表面に形成させ、光を照射することにより、蛋白質(西洋ワサビ由来ペルオキシダーゼ標識IgG)の吸着を抑制する基材表面を形成できたことを確認した。
一方、比較例1(ホスホリルコリン構成単位を有するが、光反応性構成単位および疎水性構成単位を有しない重合体)、比較例2(ホスホリルコリン構成単位および疎水性構成単位を有するが、光反応性構成単位を有しない共重合体)および比較例3(ホスホリルコリン構成単位およびアミノ基のある構成単位を有するが、光反応性構成単位および疎水性構成単位を有しない共重合体)においては、光照射により、基材表面に共重合体架橋体が形成されないために、蛋白質が接着してしまう結果となった。
以上の結果より、本発明の表面処理剤は、基材表面への塗布と光照射により、基材表面に生体適合性(蛋白質が吸着できない性能)を付与できることを確認した。
一方、比較例1(ホスホリルコリン構成単位を有するが、光反応性構成単位および疎水性構成単位を有しない重合体)、比較例2(ホスホリルコリン構成単位および疎水性構成単位を有するが、光反応性構成単位を有しない共重合体)および比較例3(ホスホリルコリン構成単位およびアミノ基のある構成単位を有するが、光反応性構成単位および疎水性構成単位を有しない共重合体)においては、光照射により、基材表面に共重合体架橋体が形成されないために、マウス胎児由来繊維芽細胞が接着してしまう結果となった。
以上の結果より、本発明の表面処理剤は、基材表面への塗布と光照射により、基材表面に生体適合性(細胞が吸着できない性能)を付与できることを確認した。
Claims (10)
- 2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位および4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位を含む、請求項1に記載の共重合体。
- 2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位およびメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を含む、請求項2に記載の共重合体。
- 2-メタクリロイルオキシエチル-2-トリメチルアンモニオエチルホスフェートに基づく構成単位、4-(4-アジドベンゾイルオキシメチル)スチレンに基づく構成単位およびメタクリル酸ステアリルに基づく構成単位を含む、請求項2に記載の共重合体。
- 請求項1~5のいずれか1に記載の共重合体を含む表面処理剤。
- 蛋白質吸着抑制用表面処理剤である請求項6に記載の表面処理剤。
- 細胞接着抑制用表面処理剤である請求項6に記載の表面処理剤。
- 請求項1~5のいずれか1に記載の共重合体または請求項6~8のいずれか1に記載の表面処理剤で架橋処理した架橋体。
- 請求項9に記載の架橋体を含む医療用具。
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