WO2015133461A1 - 生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料 - Google Patents

生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料 Download PDF

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WO2015133461A1
WO2015133461A1 PCT/JP2015/056178 JP2015056178W WO2015133461A1 WO 2015133461 A1 WO2015133461 A1 WO 2015133461A1 JP 2015056178 W JP2015056178 W JP 2015056178W WO 2015133461 A1 WO2015133461 A1 WO 2015133461A1
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coating film
formula
copolymer
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hydrogen atom
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PCT/JP2015/056178
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佳臣 広井
高広 岸岡
泰斗 西野
彩子 大谷
誠 源明
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日産化学工業株式会社
国立大学法人富山大学
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Definitions

  • the present invention relates to an ion complex material having an ability to suppress adhesion of biological substances and a coating film using the same.
  • Coating materials having the ability to suppress the adhesion of various biological substances have been proposed in order to suppress the adhesion of biological substances to medical instruments, such as artificial dialysers, artificial organs, and medical instruments.
  • Non-patent document 1 describes that polyvinyl pyrrolidone (PVP) is blended with polysulfone (PS) or polyether sulfone (PES) used as a substrate for an artificial dialysis membrane to perform a hydrophilic treatment. .
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • PS polysulfone
  • PES polyether sulfone
  • these materials have the ability to suppress the adhesion of biological substances expected from effects such as hydrophilicity, while the solubility of the polymer itself in water is suppressed and the solubility in alcohol and organic solvents is increased.
  • the elution of the coating film itself has been confirmed due to washing with ethanol for bacteria, shear stress (shear stress) on the coating film due to high-viscosity biological materials, etc., and long-term use. There are concerns about allergies.
  • a material having a polymer material containing a cation and an anion in its side chain on the surface is kept electrically neutral due to its electrostatic balance, so that biological materials (proteins, cells, etc.) It is known to have an action to prevent adsorption.
  • coating materials using these functions have been proposed, and various reports have been made regarding methods of fixing and fixing to glass or polymer substrates.
  • Patent Document 2 discloses an anticoagulant copolymer such as a bacterium having an amphoteric ion portion and an anchoring portion having a charge as Dental Product.
  • Patent Document 3 discloses that a copolymer containing a negatively charged repeating unit and a positively charged repeating unit is used for preventing nonspecific protein adhesion on the surface.
  • Non-Patent Document 2 discloses a biological material non-adhesive hydrogel containing a monomer having a specific positive charge and negative charge and a crosslinking agent.
  • the present invention provides a coating film having an ability to suppress the adhesion of biological substances that can be easily formed only by a drying process.
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom
  • U b1 and U b2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • the coating film according to [1] wherein the substrate is selected from glass, a metal-containing compound, a metalloid-containing compound, or a resin.
  • the coating film according to [1] or [2] which has an ability to suppress adhesion of biological substances.
  • the copolymer is represented by the following (formula a-1) and (formula b-1):
  • T a , T b , U b1 and U b2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal
  • R a and R b each independently represent a single bond or a straight chain having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • the coating film according to any one of [1] to [3], wherein the coating film includes a repeating unit of a branched alkylene group.
  • the coating film of the present invention is subjected to a drying step after contacting the substrate with a composition for forming a coating film containing a copolymer containing an anion represented by (formula a) and a cation represented by (formula b). Can be formed.
  • an anion represented by (formula a) and a cation represented by (formula b) form an ion bond (ion complex), so that glass, a metal-containing compound, a metalloid-containing compound, or a resin ( Can be fixed regardless of the type of substrate such as synthetic resin and natural resin), and after fixing, it has excellent durability to aqueous solvents (water, phosphate buffer (PBS), ethanol, isopropyl alcohol, etc.) It becomes a coating film.
  • aqueous solvents water, phosphate buffer (PBS), ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • the coating film of the present application is a copolymer containing a repeating unit containing a monovalent organic group represented by the following (formula a) and a repeating unit containing a monovalent organic group represented by the following (formula b) :
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom
  • U b1 and U b2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • the drying temperature is in the range of ⁇ 200 ° C. to 200 ° C. in the air or in vacuum. Drying means removing the solvent in the composition for forming a coating film.
  • the copolymer is not particularly limited as long as it is a copolymer containing a repeating unit containing an organic group represented by the above (formula a) and a repeating unit containing an organic group represented by the above (formula b).
  • the polymer is preferably a polymer obtained by radical polymerization of a monomer containing an organic group represented by the above (formula a) and a monomer containing an organic group represented by the above (formula b).
  • a product obtained by condensation or polyaddition reaction can also be used.
  • the copolymer include vinyl polymer polymer reacted with olefin, polyamide, polyester, polycarbonate, polyurethane and the like. Among these, vinyl polymer polymer or (meth) acrylate compound reacted with olefin was polymerized.
  • a (meth) acrylic polymer is desirable.
  • the (meth) acrylate compound refers to both an acrylate compound and a methacrylate compound.
  • (meth) acrylic acid refers to acrylic acid and methacrylic acid.
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom (lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, francium). These atoms become a monovalent cation and form an ionic bond with one oxygen atom (monovalent anion) of the sulfonic acid group.
  • a hydrogen atom, sodium or potassium is particularly desirable.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n -Pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group or 1-ethylpropyl group It is done.
  • U b1 and U b2 are preferably a combination selected from a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and more preferably both are methyl groups.
  • Examples of the solvent contained in the coating film forming composition of the present application include water, phosphate buffer (PBS), and alcohol.
  • examples of the alcohol include alcohols having 2 to 6 carbon atoms such as ethanol, propanol, isopropanol propyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol butyl alcohol, t-butanol butyl alcohol, 1-pentanol and 2-pentanol.
  • 3-pentanol 1-heptanol, 2-heptanol, t-amyl alcohol, 2,2-dimethyl-1-propanol (neopentyl alcohol), 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-1-butanol, 2-methyl-2-butanol (t-amyl alcohol), 3-methyl-1-butanol, 3-methyl-3-pentanol, cyclopentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 2,3 -Dimethyl-2-butanol, 3, -Dimethyl-1-butanol, 3,3-dimethyl-2-butanol, 2-diethyl-1-butanol, 2-methyl-1-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 2-methyl-3-pen Tanol, 3-methyl-1-pentanol, 3-methyl-2-pentanol, 3-methyl-3-pentanol, 4-methyl-1-pentanol, 4-methyl-2
  • the ratio of the repeating unit containing the organic group represented by (formula a) in the copolymer is 5 mol% to 80 mol%. Preferably, it is 6 mol% to 75 mol%, more preferably 7 mol% to 50 mol%, still more preferably 8 mol% to 40 mol%.
  • the copolymer which concerns on this invention may contain the repeating unit containing the organic group represented by 2 or more types (formula a).
  • the proportion of the repeating unit containing the organic group represented by (formula a) in the copolymer is preferably 7 mol% to 50 mol%, more preferably 8 mol%. Mol% to 40 mol%.
  • the proportion of the repeating unit containing an organic group represented by (formula a) in the copolymer is preferably 5 mol% to 80 mol%, more preferably 6 mol%. It is ⁇ 75 mol%, more preferably 7 mol% to 70 mol%, and most preferably 8 mol% to 65 mol%.
  • the proportion of the repeating unit containing the organic group represented by (formula b) in the copolymer may be the entire remainder obtained by subtracting the above (formula a) from the entire copolymer, or the above (formula a) And the remainder obtained by subtracting the total ratio of the third component described below.
  • the copolymer which concerns on this invention may contain the repeating unit containing the organic group represented by 2 or more types (Formula b).
  • the concentration of the solid content in the coating film forming composition is preferably 0.01 to 50% by mass in order to uniformly form the coating film.
  • the solid content in the composition for forming a coating film is obtained by removing a liquid component such as a solvent from the composition.
  • the coating film-forming composition of the present application may contain other substances in addition to the copolymer and the solvent as necessary, as long as the performance of the coating film obtained is not impaired.
  • other substances include preservatives, surfactants, and primers that enhance adhesion to the substrate.
  • the coating film forming composition obtained in the above step is brought into contact with the substrate to form a coating film.
  • the substrate for forming the coating film of the present application glass, a metal-containing compound or a semimetal-containing compound, activated carbon, or a resin is preferably used.
  • the metal-containing compound or metalloid-containing compound is, for example, a metal oxide as a basic component, a ceramic, a semiconductor such as silicon, a metal oxide or metalloid oxide (silicon Oxides, alumina, etc.), metal solids or metalloid carbides, metal nitrides or metalloid nitrides (silicon nitride, etc.), inorganic solid materials such as molded bodies of inorganic compounds such as metal borides or metalloid borides, aluminum , Nickel titanium, stainless steel (SUS304, SUS316, SUS316L, etc.).
  • the resin may be either a natural resin or a synthetic resin.
  • the natural resin is cellulose, cellulose triacetate (CTA), cellulose with dextran sulfate immobilized thereon
  • the synthetic resin is polyacrylonitrile (PAN), polyester polymer alloy ( PEPA), polystyrene (PS), polysulfone (PSF), polyethylene terephthalate (PET), polymethyl methacrylate (PMMA), polyvinyl alcohol (PVA), polyurethane (PU), ethylene vinyl alcohol (EVAL), polyethylene (PE), polyester (PE), polypropylene (PP), polyvinylidene fluoride (PVDF), various ion exchange resins or polyethersulfone (PES) are preferably used. Since the coating film of the present application can be formed by low-temperature drying, it can be applied to resins having low heat resistance.
  • the composition for forming a coating film is brought into contact with at least a part of the surface of the substrate.
  • a contact method Well-known coating methods, such as a normal spin coat, dip coat, and a solvent cast method, are used.
  • the drying temperature of the coating film of the present application is not particularly limited, but it is usually carried out in the range of ⁇ 200 ° C. to 200 ° C. in the atmosphere or under vacuum to obtain (Formula a) and (Formula b) of the copolymer of the present application. They form an ionic bond and are completely fixed to the substrate.
  • the film can be formed by drying at room temperature (10 ° C. to 35 ° C., for example, 25 ° C.), but may be dried at, for example, 40 ° C. to 50 ° C. in order to form a coating film more rapidly.
  • a drying process at an extremely low temperature to a low temperature (around ⁇ 200 ° C. to ⁇ 30 ° C.) by freeze drying may be used. Freeze-drying is called vacuum freeze-drying, and is a method in which what is usually dried is cooled with a refrigerant and the solvent is removed by sublimation in a vacuum state.
  • Common refrigerants used in freeze drying include dry ice and methanol mixed media ( ⁇ 78 ° C.), liquid nitrogen ( ⁇ 196 ° C.), and the like.
  • drying temperature When the drying temperature is ⁇ 200 ° C. or lower, an uncommon refrigerant must be used, so that it is not versatile, and it takes a long time for drying due to solvent sublimation, resulting in poor efficiency.
  • the drying temperature is 200 ° C. or higher, the ion binding reaction on the surface of the coating film proceeds excessively, the surface loses hydrophilicity, and the biological substance adhesion suppressing ability is not exhibited.
  • a more preferable drying temperature is 10 ° C. to 180 ° C., and a more preferable drying temperature is 25 ° C. to 150 ° C.
  • the coating film After drying, in order to remove impurities, unreacted monomers, etc. remaining on the coating film, it is desirable to wash with running water or ultrasonic cleaning with water, PBS or the like.
  • the water or PBS may be heated in the range of 40 ° C. to 95 ° C., for example.
  • the coating film does not elute even if washed with water, PBS, alcohol or the like, and remains firmly fixed to the substrate. Even if the formed coating film adheres, it can be easily removed by washing with water or the like thereafter, and the substrate surface on which the coating film of the present application is formed has an adhesion suppressing ability.
  • coating film of this application examples include, for example, a coating film for a filter of an artificial dialyzer.
  • the coating film of the present application is used to fix the coating film to a synthetic resin (for example, PES, PS, etc.) used for the filter, and durability after fixing. The property is also good.
  • the form of the substrate is not particularly limited, and examples thereof include a base plate, fibers, particles, a gel form, and a porous form, and the shape may be a flat plate or a curved surface.
  • the coating membrane-forming composition of the present application is passed through the inside of a hollow fiber-shaped filter having a diameter of, for example, 0.1 to 500 ⁇ m made of the above material, and then dried. It can be produced through a process and a cleaning process (cleaning with hot water (for example, 40 ° C. to 95 ° C.)).
  • ⁇ rays, ethylene oxide, autoclave, etc. may be treated for sterilization.
  • Biomaterials include proteins, sugars, nucleic acids and cells or combinations thereof.
  • fibrinogen bovine serum albumin (BSA), human albumin, various globulins, ⁇ -lipoprotein, various antibodies (IgG, IgA, IgM), peroxidase, various complements, various lectins, fibronectin, lysozyme, von Wille Brand factor (vWF), serum ⁇ -globulin, pepsin, ovalbumin, insulin, histone, ribonuclease, collagen, cytochrome c, such as sugar, glucose, galactose, mannose, fructose, heparin, hyaluronic acid, eg, nucleic acid, deoxyribonucleic acid (DNA), ribonucleic acid (RNA) such as fibroblasts, bone marrow cells, B lymphocytes, T lymphocytes, neutrophils, erythrocytes, platelets, macrophages, monocytes,
  • UT7 / TPO human leukemia cell line
  • CHO Choinese hamster ovary cell line
  • MDCK mouse leukemia cell line
  • MDBK human leukemia cell line
  • BHK Huthin a cell line
  • C-33A Huthin a cell line
  • HT-29 HT-29
  • AE-1 3D9
  • Ns0 / 1 Jurkat
  • NIH3T3, PC12 S2, Sf9, Sf21, High Five, Vero
  • the coating film of the present application has a particularly high adhesion suppressing ability for platelets.
  • the coating film of the present application has a particularly high adhesion suppressing ability for serum containing proteins, sugars and the like.
  • the coating film of the present invention has the ability to suppress the adhesion of biological substances, it can be suitably used as a coating film for medical substrates.
  • a coating film for medical substrates for example, leukocyte removal filter, blood transfusion filter, virus removal filter, minute clot removal filter, blood purification module, artificial heart, artificial lung, blood circuit, artificial blood vessel, vascular bypass tube, medical tube, artificial valve, cannula, stent Suitable for catheters, intravascular cartels, balloon catheters, guide wires, sutures, indwelling needles, shunts, artificial joints, artificial hip joints, blood bags, blood storage containers, surgical aids, anti-adhesion membranes, wound dressings, etc.
  • the blood purification module refers to a module having a function of circulating blood outside the body to remove waste and harmful substances in the blood, such as an artificial kidney, a toxin adsorption filter and a column. .
  • the coating film of the present invention is useful as a coating film for cell culture containers such as flasks, dishes, and plates, and various research instruments that suppress the adhesion of proteins.
  • the coating film of the present invention is a cosmetic material, a material for contact lens care products, a fiber processing agent for skin care, a diagnostic material for biochemical research, and an enzyme immunoassay (ELISA) method widely used in clinical diagnostic methods. It is also useful as a blocking agent for suppressing non-specific adsorption in the latex agglutination method and a stabilizer for stabilizing proteins such as enzymes and antibodies.
  • a copolymer containing repeating units of the following (formula a-1) and (formula b-1) is particularly preferably used.
  • T a , T b , U b1 and U b2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal atom.
  • Q a and Q b are each independently a single bond, an ester bond (—C ( ⁇ O) —O— or —O—C ( ⁇ O) —) or an amide bond (—NHC ( ⁇ O) — or —C ( ⁇ O) NH—),
  • R a and R b each independently represent a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • the straight-chain or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms is a divalent organic group corresponding to the above alkyl group.
  • Part or all of the hydrogen atoms of the ethylene group, propylene group or trimethylene group may be substituted with halogen atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the ratio of the repeating unit containing an organic group represented by (formula a-1) contained in the copolymer is 5 mol% to 80 mol%. Preferably, it is 6 mol% to 75 mol%, more preferably 7 mol% to 50 mol%, still more preferably 8 mol% to 40 mol%.
  • the copolymer according to the present invention may contain a repeating unit containing two or more organic groups represented by (formula a-1).
  • the proportion of the repeating unit containing an organic group represented by (formula b-1) contained in the copolymer may be the entire remainder obtained by subtracting the above (formula a-1) from the total copolymer, It may be the balance obtained by subtracting the total ratio of the above (formula a-1) and the third component described below.
  • the copolymer according to the present invention may contain a repeating unit containing two or more organic groups represented by (formula b-1).
  • the copolymer contained in the coating film forming composition for forming the coating film of the present application is desirably the following (formula a-1-1) and (formula b-1-1):
  • T a , T b , U b1 and U b2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • U a1 represents a hydrogen atom or an alkali metal
  • R a and R b each independently represent a single bond or a straight chain having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, or It can be synthesized by reacting (polymerizing) a compound represented by (representing a branched alkylene group) in a reaction solvent.
  • (formula a-1-1) examples include vinyl sulfonic acid, vinyl sulfonic acid sodium salt, vinyl sulfonic acid potassium salt, 2-sulfoethyl (meth) acrylate, 3-chloro-2-sulfopropyl (meth).
  • Examples include acrylate, 3-sulfopropyl (meth) acrylate, acid sulfomethyl (meth) acrylate, 3-sulfopropyl (meth) acrylate sodium salt, and 3-sulfopropyl (meth) acrylate potassium salt.
  • formula b-1-1) examples include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, diethylaminoethyl (meth) acrylate, and dimethylaminopropyl (meth) acrylate. Among them, dimethylaminoethyl methacrylate is preferable. Used.
  • an optional third component may be further copolymerized.
  • the ratio of the compound represented by (formula a-1-1) to the total monomers forming the copolymer is 5 mol% to 80 mol%.
  • the ratio of the compound represented by (formula b-1-1) to the total monomers forming the copolymer may be all the remainder obtained by subtracting the ratio of (formula a-1-1), or the above ( The balance may be obtained by subtracting the total ratio of the formula a-1-1) and the third component described below.
  • the copolymer of the present application can be synthesized by a method such as radical polymerization, anion polymerization, or cation polymerization, which is a synthesis method of a general acrylic polymer or methacrylic polymer.
  • the form can be various methods such as solution polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization and bulk polymerization.
  • the reaction solvent may be water, a phosphate buffer, an alcohol such as ethanol, or a mixed solvent combining these. Further, the reaction solvent may be heated (for example, 40 ° C. to 100 ° C.) in order to increase the solubility of the monomer and polymer.
  • polymerization initiators include 2,2′-azobis (isobutyronitrile), 2,2′-azobis (2-methylbutyronitrile), 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) ), 4,4′-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile), 1,1′-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile) , 1-[(1-cyano-1-methylethyl) azo] formamide, 2,2′-azobis [2- (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride (product of Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Name: VA-044), 2,2′-azobis [2- (2-imidazolidin-2-yl) propane] disulfate dihydrate (product name of Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; VA-046
  • product name; VA-061) 2,2′-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Co., Ltd., product name: V-50), 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide) (product name of Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; VA-086), benzoyl peroxide (BPO) ), 2,2′-azobis (N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropionamidine) n-hydrate (product name of Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; VA-057), 4,4′- Azobis (4-cyanopentanoic acid) (product name of Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; VA-501), peroxodisulfuric acid, t-butyl hydroperoxide, etc.
  • the reaction conditions are that the reaction vessel is heated to 50 ° C. to 200 ° C. with an oil bath or the like and stirred for 1 hour to 48 hours, so that the polymerization reaction proceeds and the copolymer of the present application is obtained.
  • the reaction atmosphere is preferably a nitrogen atmosphere.
  • all of the reactants may be put into a reaction solvent at room temperature and then heated to the above temperature for polymerization, or the mixture of reactants may be wholly or partially in a preheated solvent. May be dripped little by little.
  • the molecular weight of the copolymer of the present application may be about several thousand to several million, preferably 1,000 to 5,000,000.
  • any of a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer may be used, and the copolymerization reaction itself for producing the copolymer is not particularly limited, and includes radical polymerization, ionic polymerization, and photopolymerization.
  • a method synthesized in a known solution such as polymerization, macromer, polymerization using emulsion polymerization, or the like can be used.
  • any one of the copolymers of the present invention can be used alone, or a plurality of copolymers can be mixed and the ratio thereof can be changed.
  • the reaction solution was sealed in a dialysis tube (Specrta / Por (registered trademark) 6, Dialysis Membrane) having a fractional molecular weight of 3,500 and dialyzed in 500 mL of ultrapure water for 10 days. At this time, the ultrapure water was changed every 12 hours. The concentration after dialysis was determined by evaporating to dryness at 100 ° C. for 16 hours (Table 1).
  • composition ratio of the copolymer was determined based on the nitrogen / sulfur element ratio based on X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) measurement using a 60 ⁇ L polymer aqueous solution on a slide glass as a dry film at 70 ° C. for 3 hours. Determined (Table 1).
  • ⁇ Synthesis Example 7> 2.38 g of KSPA, 23.6 ⁇ L of DMAEMA and 17.9 mg of VA-057 were dissolved in 80 mL of ultrapure water, placed in a 200 mL test tube, and the same operations as in Synthesis Examples 1 to 6 were performed. The copolymer 7 was obtained. The concentration of the copolymer 7 after dialysis was 0.618% by mass. The composition of the obtained copolymer 7 was KSPA: DMAEMA 8.0: 2.0.
  • ⁇ Synthesis Example 8> 0.165 g of KSPA, 2.39 mL of DMAEMA and 25.5 mg of VA-057 were dissolved in 80 mL of ultrapure water, then placed in a 200 mL test tube, and the same operations as in Synthesis Examples 1 to 6 were performed. And copolymer 8 was obtained. The concentration of the copolymer 8 after dialysis was 0.344% by mass. The composition of the obtained copolymer 8 was KSPA: DMAEMA 0.9: 9.1.
  • Example 1 to Example 16 Using the compositions 1 to 16, the coating films of Examples 1 to 16 were produced on a glass substrate. (1) The composition is brought into contact with the glass substrate surface. (2) Washed 3 times with ultrapure water (Examples 1 to 8) or PBS (Examples 9 to 16) (3) Air-dried A glass substrate was prepared as follows. [Water-vapor plasma treated glass (SiOH surface)] A highly water-repellent printing slide glass (manufactured by Matsunami Glass Industry Co., Ltd., TF2404 (Non-Coat type)) having 24 holes of 4 mm in diameter was subjected to a water vapor plasma treatment for 60 seconds. As the sample surface, a glass surface having a diameter of 4 mm that has not been subjected to water repellent treatment was used as the SiOH surface.
  • SiOH surface Water-vapor plasma treated glass
  • a contact angle of 13.0 to 45.0 degrees was exhibited regardless of the composition ratio of polymers 1 to 8, and formation of a coating film was confirmed.
  • the coating film used with the ion complex of the present application is firmly fixed to any substrate in a simple drying process, and the film has a biological substance adhesion suppressing ability. It can be expected to be applied as a coating film that suppresses the adhesion of biological substances to artificial dialyzers, artificial organs, medical instruments, and the like.

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Abstract

　下記（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。（式中、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）

Description

生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料
　本発明は、生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料及びそれを用いたコーティング膜に関するものである。
　人工透析器、人工臓器、医療器具等の医療用器具、器材等への生体物質付着抑制のために様々な生体物質の付着抑制能を有するコーティング材料が提案されている。
　それらの中にはエチレングリコール鎖を側鎖に持つポリマーをコーティングすることで生体物質の付着を阻害するような材料があり、例えば特許文献１においては、２－メトキシエチルアクリレートの共重合体を血液フィルターや人工透析フィルターなどの不織布にコーティングする例が記載されている。又、非特許文献１では、人工透析膜の基体として使われるポリスルホン（ＰＳ）やポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）などに対してポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を配合させ親水性処理を行うことが記載されている。しかしながらこれらの材料は、親水性等の効果から期待される生体物質の付着抑制能を有する一方、ポリマー自体の水に対する溶解性を抑えアルコールや有機溶媒への溶解性を高めていることから、除菌用のエタノールなどによる洗浄、高粘度の生体物質等によるコーティング膜へのずり応力（せん断応力）、長期間の使用等が原因となりコーティング膜自体の溶出が確認されており、ひいてはその溶出物によるアレルギーなどが懸念されている。
　一方で、カチオン、アニオンを側鎖に含む高分子材料を表面に有する材料は、その静電気的バランスにより、該表面が電気的に中性に保たれることで生体物質（蛋白質、細胞等）の吸着を防ぐ作用があることが知られている。また、それらの機能を用いたコーティング材料も提案されており、ガラスやポリマー基板などへの固着・固定化方法に関しても様々な報告がされている。
　例えば特許文献２には、Dental Care Productとして、両性イオン部と電荷を有するanchoring部を有する細菌等の付着防止コポリマーが開示されている。
　例えば特許文献３には、表面上の非特異的蛋白質付着防止のために、負に帯電した繰り返し単位、正に帯電した繰り返し単位を含む共重合体を用いることが開示されている。
　例えば非特許文献２には、特定のプラスチャージとマイナスチャージを有するモノマーと、架橋剤を含有する生体物質非付着性ハイドロゲルが開示されている。
特開２００１－３２３０３０号公報 ＵＳ２０１２／０１２８６００Ａ１ 特表２０１０－５００４５６号公報
人工臓器、39巻、1号、pp.77 (2010) Ｊ. Phys. Chem. B2012, 116, pp.14346-14352
　本願発明は、特に乾燥工程のみで容易に形成可能な生体物質の付着抑制能を有するコーティング膜を提供する。
　即ち、本発明は以下の通りである。
［１］下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。
［２］上記基体がガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂から選ばれる、［１］に記載のコーティング膜。
［３］生体物質の付着抑制能を有する［１］又は［２］に記載のコーティング膜。
［４］上記共重合体が、下記（式ａ－１）及び（式ｂ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）又はアミド結合（－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキレン基を表す）の繰り返し単位を含む、［１］～［３］の何れか１項に記載のコーティング膜。
　本願発明のコーティング膜は、（式ａ）で表されるアニオン、（式ｂ）で表されるカチオンを含む共重合体を含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥工程を経ることで形成することができる。本願のコーティング膜は（式ａ）で表されるアニオン、（式ｂ）で表されるカチオンがイオン結合（イオンコンプレックス）を形成することで、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂（合成樹脂及び天然樹脂）等、基体の種類を選ばず固着することが出来、また固着後は水系溶媒（水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、エタノール、イソプロピルアルコール等）への耐久性に優れたコーティング膜となる。
　本願のコーティング膜は、下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜である。乾燥時の温度は、大気下又は真空下にて温度－２００℃～２００℃の範囲にて行なうことが望ましい。
　乾燥とは、上記コーティング膜形成用組成物中の溶媒を取り除くことである。
　上記共重合体は、上記（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、上記（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体であれば特に制限は無い。該重合体は、上記（式ａ）で表される有機基を含むモノマーと、上記（式ｂ）で表される有機基を含むモノマーとをラジカル重合して得られたものが望ましいが、重縮合、重付加反応させたものも使用できる。共重合体の例としては、オレフィンが反応したビニル重合ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらの中でも特にオレフィンが反応したビニル重合ポリマー又は（メタ）アクリレート化合物を重合させた（メタ）アクリルポリマーが望ましい。
　なお、本願では（メタ）アクリレート化合物とは、アクリレート化合物とメタクリレート化合物の両方をいう。例えば（メタ）アクリル酸は、アクリル酸とメタクリル酸をいう。
　Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム）を表す。これらの原子が１価の陽イオンとなり、スルホン酸基の１つの酸素原子（１価の陰イオン）とイオン結合を形成する。これらの中でも特に水素原子、ナトリウム又はカリウムが望ましい。
　炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、t－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基又は１－エチルプロピル基が挙げられる。
　Ｕｂ１及びＵｂ２として好ましいのは水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる組み合わせだが、特に両方ともメチル基であることがより好ましい。
　本願のコーティング膜形成用組成物に含まれる溶媒としては、水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、アルコールが挙げられる。アルコールとしては、炭素数２～６のアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノールブチルアルコール、ｔ－ブタノールブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘプタノール、２－ヘプタノール、ｔ－アミルアルコール、２，２－ジメチル－１－プロパノール（ネオペンチルアルコール）、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール（ｔ－アミルアルコール）、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－３－ペンタノール、シクロペンタノール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、３－ヘキサノール、２，３－ジメチル－２－ブタノール、３，３－ジメチル－１－ブタノール、３，３－ジメチル－２－ブタノール、２－ジエチル－１－ブタノール、２－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２－メチル－３－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、４－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－３－ペンタノール、１－ブトキシ－２－プロパノール及びシクロヘキサノールが挙げられ、単独で又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよいが、共重合体の溶解の観点から、水、ＰＢＳ、エタノール、イソプロピルアルコール単独又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよい。
　上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、５モル％～８０モル％である。好ましくは６モル％～７５モル％であり、より好ましくは７モル％～５０モル％であり、さらに好ましくは８モル％～４０モル％である。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　上記組成物の溶媒が水の場合、上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合が、好ましくは７モル％～５０モル％であり、より好ましくは８モル％～４０モル％である。
　上記組成物の溶媒がＰＢＳの場合、上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合が、好ましくは５モル％～８０モル％、より好ましくは６モル％～７５モル％、さらに好ましくは７モル％～７０モル％、最も好ましくは８モル％～６５モル％である。
　上記共重合体中における（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記（式ａ）を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　コーティング膜形成用組成物中の固形分の濃度としては、均一にコーティング膜を形成させるために、０．０１～５０質量％が望ましい。
　コーティング膜形成用組成物中の固形分とは、組成物から溶媒等の液体成分を除いたものである。
　さらに本願のコーティング膜形成用組成物は、上記共重合体と溶媒の他に、必要に応じて得られるコーティング膜の性能を損ねない範囲で他の物質を添加することもできる。他の物質としては、防腐剤、界面活性剤、基材との密着性を高めるプライマー等が挙げられる。
　上記の工程で得られたコーティング膜形成用組成物を基体に接触させてコーティング膜を形成する。
　本願コーティング膜を形成するための基体は、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物、活性炭又は樹脂を好ましく用いる。
　金属含有化合物若しくは半金属含有化合物は、例えば基本成分が金属酸化物で、高温での熱処理によって焼き固めた焼結体であるセラミックス、シリコンのような半導体、金属酸化物若しくは半金属酸化物（シリコン酸化物、アルミナ等）、金属炭化物若しくは半金属炭化物、金属窒化物若しくは半金属窒化物（シリコン窒化物等）、金属ホウ化物若しくは半金属ホウ化物などの無機化合物の成形体など無機固体材料、アルミニウム、ニッケルチタン、ステンレス（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ等）が挙げられる。
　樹脂としては、天然樹脂又は合成樹脂いずれでもよく、天然樹脂としてはセルロース、三酢酸セルロース（ＣＴＡ）、デキストラン硫酸を固定化したセルロース等、合成樹脂としてはポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエステル系ポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、各種イオン交換樹脂又はポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）等が好ましく用いられる。本願コーティング膜は、低温乾燥にて形成できるため、耐熱性が低い樹脂等にも適用可能である。
　本願コーティング膜を形成すべく、コーティング膜形成用組成物を基体の表面の少なくとも一部へ接触させる。接触方法としては特に制限は無く、通常のスピンコート、ディップコート、溶媒キャスト法等の公知の塗布法が用いられる。
　本願コーティング膜の乾燥温度は特に限定されないが、通常大気下又は真空下にて、温度－２００℃～２００℃の範囲内で行なうことにより、本願共重合体の（式ａ）及び（式ｂ）同士がイオン結合を形成して基体へ完全に固着する。
　例えば室温（１０℃～３５℃、例えば２５℃）での乾燥でも形成することが出来るが、より迅速にコーティング膜を形成させるために例えば４０℃～５０℃にて乾燥させてもよい。又フリーズドライ法による極低温～低温（－２００℃～－３０℃前後）での乾燥工程を用いてもよい。フリーズドライは真空凍結乾燥と呼ばれ、通常乾燥させたいものを冷媒で冷却し、真空状態にて溶媒を昇華により除く方法である。フリーズドライで用いられる一般的な冷媒は、ドライアイスとメタノールを混合媒体（－７８℃）、液体窒素（－１９６℃）等が挙げられる。
　乾燥温度が－２００℃以下であると、一般的ではない冷媒を使用しなければならず汎用性に欠けることと、溶媒昇華のために乾燥に長時間を要し効率が悪い。乾燥温度が２００℃以上であると、コーティング膜表面のイオン結合反応が進みすぎて該表面が親水性を失い、生体物質付着抑制能が発揮されない。より好ましい乾燥温度は１０℃～１８０℃、より好ましい乾燥温度は２５℃～１５０℃である。
　乾燥後、該コーティング膜上に残存する不純物、未反応モノマー等を無くすため、水、ＰＢＳ等で流水洗浄又は超音波洗浄等で洗浄することが望ましい。上記水又はＰＢＳは例えば４０℃～９５℃の範囲で加温されたものでもよい。固着後は水、ＰＢＳ及びアルコール等で洗浄してもコーティング膜は溶出せずに基体に強固に固着したままである。形成されたコーティング膜は生体物質が付着してもその後水洗等にて容易に除去することができ、本願コーティング膜が形成された基体表面は、付着抑制能を有する。
　本願コーティング膜の応用事例として例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜があるが、本願コーティング膜はフィルターへ使用される合成樹脂（例えばＰＥＳ，ＰＳ等）へのコーティング膜の固着性、固着後の耐久性も良好である。
　基体の形態は特に制限されず、基版、繊維、粒子、ゲル形態、多孔質形態等が挙げられ、形状は平板でも曲面でもよい。
　例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜とする場合は、上記素材で作成された例えば直径０．１～５００μｍの中空糸形状をしたフィルターの内側に本願コーティング膜形成組成物を通液し、その後乾燥工程、洗浄工程（熱水（例えば４０℃～９５℃）洗浄等）を経て作製することが出来る。
　必要に応じて、滅菌のためにγ線、エチレンオキサイド、オートクレーブ等の処理がされる場合もある。
　生体物質としては、蛋白質、糖、核酸及び細胞又はそれらの組み合わせが挙げられる。例えば蛋白質としてはフィブリノゲン、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトアルブミン、各種グロブリン、β－リポ蛋白質、各種抗体（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）、ペルオキシダーゼ、各種補体、各種レクチン、フィブロネクチン、リゾチーム、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、血清γ－グロブリン、ペプシン、卵白アルブミン、インシュリン、ヒストン、リボヌクレアーゼ、コラーゲン、シトクロームｃ、例えば糖としてはグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ヘパリン、ヒアルロン酸、例えば核酸としてはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、例えば細胞としては線維芽細胞、骨髄細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、好中球、赤血球、血小板、マクロファージ、単球、骨細胞、骨髄細胞、周皮細胞、樹枝状細胞、ケラチノサイト、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、肝実質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神経系細胞、グリア細胞、ニューロン、オリゴデンドロサイト、マイクログリア、星状膠細胞、心臓細胞、食道細胞、筋肉細胞（例えば、平滑筋細胞または骨格筋細胞）、膵臓ベータ細胞、メラニン細胞、造血前駆細胞、単核細胞、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、胚性腫瘍細胞、胚性生殖幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、膵幹細胞、筋幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛包幹細胞、及び各種細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６、Ｈｕｈ７、ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎細胞）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞株）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌細胞株）、ＵＴ７／ＴＰＯ（ヒト白血病細胞株）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞株）、ＭＤＣＫ、ＭＤＢＫ、ＢＨＫ、Ｃ－３３Ａ、ＨＴ－２９、ＡＥ－１、３Ｄ９、Ｎｓ０／１、Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、Ｓ２、Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ　Ｆｉｖｅ、Ｖｅｒｏ）等が挙げられ、本願コーティング膜は、特に血小板に対して高い付着抑制能を有する。又本願コーティング膜は、蛋白質、糖等が混在する血清に対して特に高い付着抑制能を有する。
　本願発明のコーティング膜は、生体物質の付着抑制能を有するので、医療用基材用コーティング膜として好適に用いることができる。例えば、白血球除去フィルター、輸血フィルター、ウイルス除去フィルター、微小凝血塊除去フィルター、血液浄化用モジュール、人工心臓、人工肺、血液回路、人工血管、血管バイパスチューブ、医療用チューブ、人工弁、カニューレ、ステント、カテーテル、血管内カルーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー、縫合糸、留置針、シャント、人工関節、人工股関節、血液バッグ、血液保存容器、手術用補助器具、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて好適に用いることができる。ここで、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、人工腎臓、毒素吸着フィルターやカラムなどが挙げられる。
　また、本願発明のコーティング膜は、フラスコ、ディッシュ、プレート等の細胞培養容器や、蛋白質の付着を抑えた各種研究用器具のコーティング膜として有用である。
　また、本願発明のコーティング膜は、化粧品用材料、コンタクトレンズケア用品用材料、スキンケア用繊維加工剤、生化学研究用診断薬用材料、臨床診断法で広く用いられている酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法やラテックス凝集法における非特異的吸着を抑制するためのブロッキング剤、酵素や抗体などの蛋白質を安定化するための安定化剤としても有用である。
　本願コーティング膜形成組成物に含まれる共重合体は、下記（式ａ－１）及び（式ｂ－１）の繰り返し単位を含む共重合体が特に好ましく用いられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表す。Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）又はアミド結合（－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキレン基を表す。
　炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキレン基としては、上記アルキル基に対応する２価の有機基であり、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１－メチル－テトラメチレン基、２－メチル－テトラメチレン基、１，１－ジメチル－トリメチレン基、１，２－ジメチル－トリメチレン基、２，２－ジメチル－トリメチレン基、１－エチル－トリメチレン基等が挙げられるが、特にエチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基が好ましい。上記エチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基の水素原子は、一部又は全部がハロゲン原子で置換されていてもよい。
　ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　上記共重合体中に含まれる（式ａ－１）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、５モル％～８０モル％である。好ましくは６モル％～７５モル％であり、より好ましくは７モル％～５０モル％であり、さらに好ましくは８モル％～４０モル％である。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の（式ａ－１）で表される有機基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　上記共重合体に含まれる（式ｂ－１）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記（式ａ－１）を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ－１）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の（式ｂ－１）で表される有機基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　本願コーティング膜を形成するためのコーティング膜形成組成物中に含まれる共重合体は、望ましくは下記（式ａ－１－１）及び（式ｂ－１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）又はアミド結合（－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキレン基を表す。）で表される化合物を、反応用溶媒中にて反応（重合）させることで合成できる。
　上記（式ａ－１－１）の具体例としては、ビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、２－スルホエチル（メタ）アクリレート、３－クロロ－２－スルホプロピル（メタ）アクリレート、３－スルホプロピル（メタ）アクリレート、アシッドスルホメチル（メタ）アクリレート、３－スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩、３－スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩等が挙げられるが、この中でもビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、３－スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩及び３－スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩が好ましく用いられ、３－スルホプロピルアクリレートカリウム塩が最も好ましく用いられる。
　ビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、３－スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩及び３－スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩の構造式は、下記（式３－１）と（式３－２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記（式ｂ－１－１）の具体例としては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレートが挙げられるが、この中でもジメチルアミノエチルメタクリレートが好ましく用いられる。
　ジメチルアミノエチルアクリレート（＝アクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル）（式３－３）、ジメチルアミノエチルメタクリレート（＝メタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル）（式３－４）の構造式は、下記（式３－３）と（式３－４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　さらに本願組成物の共重合体は、さらに任意の第３成分が共重合していてもよい。
（式ａ－１－１）で表される化合物の、上記共重合体を形成するモノマー全体に対する割合は、５モル％～８０モル％である。
　（式ｂ－１－１）で表される化合物の、上記共重合体を形成するモノマー全体に対する割合は、上記（式ａ－１－１）の割合を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ－１－１）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。
　本願共重合体の合成方法としては、一般的なアクリルポリマー又はメタクリルポリマー等の合成方法であるラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの方法により合成することができる。その形態は溶液重合、懸濁重合、乳化重合、塊状重合など種々の方法が可能である。
　反応用溶媒としては、水、リン酸緩衝液又はエタノール等のアルコール又はこれらを組み合わせた混合溶媒でもよい。
　さらに、反応溶媒はモノマー及びポリマーの溶解性を上げるために加温（例えば４０℃～１００℃）してもよい。
　重合反応を効率的に進めるためには、重合開始剤を使用することが望ましい。重合開始剤の例としては、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、１－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アゾ］ホルムアミド、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］二塩酸塩（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ－０４４）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］ジスルファートジヒドレート（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ－０４６Ｂ）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル)プロパン］（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ－０６１）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（和光純薬工業（株）製品名；Ｖ－５０）、２，２’－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）（和光純薬社製品名；ＶＡ－０８６）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、２，２’－アゾビス（Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン）ｎ－水和物（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ－０５７）、４，４’－アゾビス（４－シアノペンタノイックアシド）（和光純薬社製品名；ＶＡ－５０１）、ペルオキソ二硫酸又はｔ－ブチルヒドロペルオキシド等が用いられるが、この中でもイオンバランス、水への溶解性を考慮して２，２’－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２，２’－アゾビス（Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン）ｎ－水和物、４，４’－アゾビス（４－シアノペンタノックアシッド）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］ジスルファートジヒドレート、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリジン－２－イル）プロパン］、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩又はペルオキソ二硫酸の何れかを用いることが望ましい。
　反応条件は反応容器をオイルバス等で５０℃～２００℃に加熱し、1時間～４８時間攪拌を行うことで、重合反応が進み本願の共重合体が得られる。反応雰囲気は窒素雰囲気が好ましい。
　反応手順としては、全反応用物質を室温の反応溶媒に全て入れてから、上記温度に加熱して重合させてもよいし、あらかじめ加温した溶媒中に、反応用物質の混合物全部又は一部を少々ずつ滴下してもよい。
　本願共重合体の分子量は数千から数百万程度であれば良く、好ましくは１，０００～５，０００，０００である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造するための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマー、乳化重合を利用した重合等の公知の溶液中で合成される方法を使用できる。これらは目的の用途によって、本発明の共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合し、且つその比率は変えて使用することもできる。
　以下、合成例、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれらに
限定されない。
＜合成例１～合成例６＞
　３－スルホプロピルアクリレートカリウム塩（ＫＳＰＡ；（式３－２）のＴｂ＝Ｈ（水素原子）、Ｕａ１＝Ｋ（カリウム原子）の化合物、アルドリッチ社製）１０．８ｇと２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ；（式３－４）の化合物、和光純薬工業（株）製）１２．３ｍＬを、各々１００ｍＬの超純水に溶解した後、超純水を加え、各々の溶液を２００ｍＬにメスアップした。２，２’－アゾビス（Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン）ｎ－水和物（製品名；ＶＡ－０５７、和光純薬工業（株）製）０．３０４ｇを、１２．３ｍＬの超純水に溶解した。２００ｍＬ試験管に、表１の割合で上記ＫＳＰＡ水溶液、ＤＭＡＥＭＡ水溶液、ＶＡ－０５７水溶液及び超純水を入れ、約６０分間の窒素バブリングによる窒素置換後、封入下、７０℃で１６時間重合反応させ、各々共重合体１～共重合体６を得た。反応終了後、分画分子量３，５００の透析チューブ（Specrta／Por（登録商標）6、Dialysis Membrane）に反応溶液を封入し、超純水５００ｍＬ中で１０日間透析した。この際、超純水は１２時間毎に交換した。透析後の濃度は、１００℃で１６時間蒸発乾固し決定した（表１）。共重合体の組成比（ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ）は、６０μＬの高分子水溶液をスライドガラス上で、７０℃、３時間で乾燥膜とし、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）測定に基づく窒素／硫黄元素比から決定した（表１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜合成例７＞
　２．３８ｇのＫＳＰＡ、２３．６μＬのＤＭＡＥＭＡ及び１７．９ｍｇのＶＡ－０５７を８０ｍＬの超純水に溶かした後、２００ｍＬの試験管に入れ、上記合成例１～合成例６と同様の操作を行い、共重合体７を得た。透析後の共重合体７の濃度は、０．６１８質量％であった。得られた共重合体７の組成は，ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ ＝８．０：２．０であった。
＜合成例８＞
　０．１６５ｇのＫＳＰＡ、２．３９ｍＬのＤＭＡＥＭＡ及び２５．５ｍｇのＶＡ－０５７を８０ｍＬの超純水に溶かした後、２００ｍＬの試験管に入れ、上記合成例１～合成例６と同様の操作を行い、共重合体８を得た。透析後の共重合体８の濃度は、０．３４４質量％であった。得られた共重合体８の組成は，ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ ＝０．９：９．１であった。
（コーティング膜形成用組成物の調製）
　共重合体１～共重合体８を０．０５質量％となるように各々超純水又はＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に溶解させてコーティング膜形成用組成物１～８（溶媒：水溶液）、コーティング膜形成用組成物９～１６（溶媒：ＰＢＳ）を作製した。
＜実施例１～実施例１６＞
　上記組成物１～１６を用いて、実施例１～１６のコーティング膜をガラス基板上に作製した。
　（１）組成物を、ガラス基板表面へ接触させる。
　（２）超純水（実施例１～８）、又はＰＢＳ（実施例９～１６）にて３回洗浄
　（３）風乾
　ガラス基板は、以下のように作製した。
［水蒸気プラズマ処理を施したガラス（ＳｉＯＨ表面）］
　直径４ｍｍの窓を２４穴有する高撥水性印刷スライドガラス（松浪硝子工業（株）製、ＴＦ２４０４（Ｎｏｎ－Ｃｏａｔタイプ））を、６０秒間水蒸気プラズマ処理を施した。試料表面は、撥水処理の施されていない直径４ｍｍのガラス表面をＳｉＯＨ表面とした。
［水液滴接触角］
　水液滴の接触角の測定は、接触角計（協和界面科学（株）製、品番：ＣＡ－Ｄ）を用いて、液適法によって求めた。
　実施例１～実施例１６のガラス基板の水接触角を測定した結果を［表２］に示す。
測定値は、ｎ＝１０で行なった平均値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　ポリマー１～８の組成比によらず接触角１３．０～４５．０度を示し、コーティング膜形成が確認された。
［蛋白質の付着特性］
タンパク質付着は、蛍光ラベル化ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ－ＢＳＡ、ｐＩ（等電点）＝４．７）を用いて、上記ＳｉＯＨ表面の付着量（蛍光強度）を、ガラス（比較例）に対して相対評価した。測定結果を［表３］に示す。
（条件）
ＦＩＴＣ－ＢＳＡ溶液：１．０ｍｇ／ｍＬ　ｉｎ　ＰＢＳ
インキュベーション条件：５％　ＣＯ２、３７℃
接触時間：６時間
洗浄条件：１５μＬのＰＢＳで２回、その後超純水で２回
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［細胞接着性評価］
　繊維芽細胞接着特性により評価を行なった。細胞はＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞）を上記ガラス基板に播種し、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて４８時間培養後の接着数を、伸展細胞および未伸展細胞に分けて評価した。結果を［表４］に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本願のイオンコップレックスと用いたコーティング膜は、簡便な乾燥工程にて、あらゆる基板に強固に固着し、その膜は生体物質付着抑制能を有する。
人工透析器、人工臓器、医療器具等への生体物質付着抑制コーティング膜として応用が期待できる。

Claims (4)

  1. 　下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。
  2. 　上記基体がガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂から選ばれる、請求項１に記載のコーティング膜。
  3. 　生体物質の付着抑制能を有する請求項１又は請求項２に記載のコーティング膜。
  4. 　上記共重合体が、下記（式ａ－１）及び（式ｂ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｔａ、Ｔｂ、Ｕｂ１及びＵｂ２は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｕａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－）又はアミド結合（－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖又は分岐アルキレン基を表す）からなる群より選択される少なくとも１種の繰り返し単位を含む、請求項１～３の何れか１項に記載のコーティング膜。
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