CN115698206B - 包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物、作为该组合物的固化物的涂覆膜，所述涂覆膜形成组合物能通过简易的工艺在基板上成膜，并且能够在包含水的溶剂环境下维持膜性能。涂覆膜形成组合物，其包含：聚合物(P)，其为含有羟基的聚合物(P)，并且该羟基仅来自磷酸基；聚碳二亚胺(C)，其包含下述式(c‑1)表示的结构；和溶剂。‑N＝C＝N‑ (c‑1)。

Description

包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物
技术领域
本发明涉及包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物、作为该组合物的固化物的涂覆膜。
背景技术
含磷酸基聚合物已被用于各种用途。作为用途之一，有作为具有生物相容性的涂覆材料的应用。在专利文献1中，公开了包含含磷酸基聚合物的离子复合材料。在专利文献2中，公开了使用磷酸聚合物的水性金属涂料组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/196650号公报
专利文献2：日本特表2010-505969号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物、作为该组合物的固化物的涂覆膜，所述涂覆膜形成组合物能通过简易的工艺在基板等上成膜，并且能够在包含水的溶剂环境下维持抑制生物物质附着的能力及表面的亲水化等膜性能。
用于解决课题的手段
本发明包括以下方案。
[1]
涂覆膜形成组合物，其包含：
聚合物(P)，其为含有羟基的聚合物(P)，并且该羟基仅来自磷酸基；
聚碳二亚胺(C)，其包含下述式(c-1)表示的结构；和
溶剂。
[化学式1]
——N＝C＝—— (c-1)
[2]
如[1]所述的涂覆膜形成组合物，其中，前述聚合物(P)包含式(a)或式(a-1)表示的基团。
[化学式2]
[式(a)中，Ua1及Ua2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，Ua1及Ua2中的至少一者为氢原子，式(a-1)中，A表示碱金属]
[3]
如[1]或[2]所述的涂覆膜形成组合物，其中，前述聚合物(P)包含式(1)表示的单元结构。
[化学式3]
[式中，R11表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，X1表示碳原子数1～5的亚烷基，n1表示1～10的整数，T1表示前述式(a)或式(a-1)的基团]
[4]
如[1]～[3]中任一项所述的涂覆膜形成组合物，其中，前述聚碳二亚胺(C)包含亲水性基团。
[5]
如[4]所述的涂覆膜形成组合物，其中，前述亲水性基团由下述式(I)表示。
[化学式4]
R1-(O-CHR2-CH2)m- ···(I)
(式中，R1表示碳原子数1～5的烷基，R2表示氢原子或甲基，在R2存在有多个的情况下，该R2彼此可以相同也可以不同，m表示1～30的整数)
[6]
如权利要求1～5中任一项所述的涂覆膜形成组合物，其用于形成具有抑制生物物质附着的能力的涂覆膜。
[7]
如[6]所述的涂覆膜形成组合物，其中，前述生物物质为生物高分子。
[8]
涂覆膜，其为[1]～[7]中任一项所述的涂覆膜形成组合物的涂布膜的固化物。
[9]
涂覆膜的制造方法，其包括将[1]～[7]中任一项所述的涂覆膜形成组合物涂布于基体的工序。
发明效果
对于本发明的包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物而言，即使是包含水作为溶剂的组合物，也具有保存稳定性，进而，由该组合物得到的涂覆膜对于包含水的溶剂等的耐久性优异。由本发明的组合物得到的涂覆膜作为固化膜在水中也不会发生溶出，具有抑制生物高分子附着的能力。尤其对生物高分子具有优异的附着抑制能力。
附图说明
[图1]为将通过试验例1评价的、针对利用实施例1、以及比较例1及2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器的蛋白质附着试验(QCM-D测定)的结果以每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示出的图。
[图2]为将通过试验例2评价的、针对利用实施例1、以及比较例1及2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器的DNA附着试验(QCM-D测定)的结果以每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示出的图。
[图3]为将通过试验例4评价的、针对利用实施例2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器的蛋白质附着试验(QCM-D测定)的结果以每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示出的图。
具体实施方式
<涂覆膜形成组合物>
本发明的含磷酸基聚合物的特征在于，其为含有羟基的聚合物(P)，并且该羟基仅来自磷酸基。
虽然含有使包含磷酸基的单体与包含除磷酸基以外的羟基的单体聚合而得到的共聚物的组合物已为人所知，但本发明的含磷酸基聚合物所具有的羟基仅来自磷酸基。来自磷酸基的羟基介由下文详述的聚碳二亚胺(C)而使含磷酸基聚合物彼此发生交联反应，由此成为对于含水溶剂等的耐久性(耐水性)优异的涂覆膜。
本发明的涂覆膜形成组合物包含：
前述聚合物(P)；
聚碳二亚胺(C)，其包含下述式(c-1)表示的结构；和
溶剂。
[化学式5]
——N＝C＝N—— (c-1)
关于溶剂和聚碳二亚胺(C)，在后文中记述。
前述聚合物(P)优选包含式(a)或式(a-1)表示的基团。
[化学式6]
[式(a)中，Ua1及Ua2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，Ua1及Ua2中的至少一者为氢原子。式(a-1)中，A表示碱金属。]
优选相对于聚合物主链而言在侧链上具有前述式(a)或式(a-1)表示的结构。
优选在聚合物的重复单元结构中包含前述式(a)或式(a-1)表示的结构。
作为前述碳原子数1～5的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基或1-乙基丙基。Ua1及Ua2优选为甲基或乙基。
作为前述碱金属，可举出锂、钠、钾、铷、铯及钫，但优选为钠或钾。
前述聚合物(P)可举出以下的化合物的聚合物。作为化合物的具体例，可举出甲基丙烯酸(酸式磷酰氧基)乙酯、乙烯基膦酸、丙烯酸(酸式磷酰氧基)乙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-酸式磷酰氧基丙酯、甲基丙烯酸(酸式磷酰氧基)丙酯、甲基丙烯酸(酸式磷酰氧基)甲酯、酸式磷酰氧基聚氧乙二醇单甲基丙烯酸酯、酸式磷酰氧基聚氧丙二醇单甲基丙烯酸酯等。也可以使用市售品。作为市售品，可举出Phosmer M(Uni Chemical Co.Ltd.制)、PPM-5P(东邦化学(株)制))等。
前述聚合物(P)优选包含式(1)表示的单元结构。
[化学式7]
[式中，R11表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，X1表示碳原子数1～5的亚烷基，n1表示1～10的整数，T1表示前述式(a)或式(a-1)的基团]
作为前述碳原子数1～5的烷基，与上述的碳原子数1～5的烷基相同。作为R11，优选为氢原子或甲基。
作为前述碳原子数1～5的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1-甲基-1,2-亚丙基、2-甲基-1,2-亚丙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基、1,5-亚戊基、1-甲基-1,4-亚丁基、2-甲基-1,4-亚丁基、1,1-二甲基-1,3-亚丙基、1,2-二甲基-1,3-亚丙基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、1-乙基-1,3-亚丙基等。它们之中，作为X1，优选选自亚乙基及1,2-亚丙基。
作为n1，优选为1～6的整数。
前述聚合物(P)可以通过利用已知的方法使式(1-1)表示的化合物聚合而得到。
[化学式8]
[式中，R11、X1、n1及T1与前述式(1)的说明相同]
进而，本发明涉及的聚合物(P)可以在不损害本发明的涂覆膜的所期望的性能的范围内共聚有任意的单体。需要说明的是，在任意的单体中，羟基也仅来自磷酸基。作为这样的单体的例子，可举出式(2-1)或(3-1)表示的化合物。
[化学式9]
[式中，R12及R13独立地表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，X2及X3独立地表示碳原子数1～5的亚烷基，T2表示下述式(b)的基团，
[化学式10]
(式中，Ub1，Ub2及Ub3独立地表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，An-表示选自由卤化物离子、无机酸离子、氢氧化物离子及异硫氰酸根离子组成的组中的阴离子)
T3表示碳原子数1～18的烷基、碳原子数3～10的环式烃基、碳原子数6～10的芳基、碳原子数7～14的芳烷基或碳原子数7～14的芳基氧基烷基]
作为上述式(2-1)的化合物的具体例，可举出(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙酯、甲基丙烯酰基胆碱氯化物等。
作为上述(3-1)的化合物的具体例，可举出(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯等(甲基)丙烯酸的直链或支链烷基酯类；(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片基酯等(甲基)丙烯酸的环状烷基酯类；(甲基)丙烯酸苄基酯、(甲基)丙烯酸苯乙酯等(甲基)丙烯酸的芳烷基酯类。
作为其他的任意的单体的例子，可举出乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、磷酸双(甲基丙烯酰基氧基甲基)酯、磷酸双[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]酯、磷酸双[2-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]酯、三丙烯酸氧次膦基三(氧基-2,1-乙烷二基)酯等具有2个以上官能团的(甲基)丙烯酸酯化合物。通过使这样的任意的单体进行共聚，从而聚合物(P)的一部分可以部分地形成三维交联。上述聚合物(P)中的任意的单体的比例为0摩尔％至50摩尔％。
本发明涉及的聚合物(P)的重均分子量可以为数千至数百万左右，优选为5,000～5,000,000。进一步优选为10,000～2,000,000。重均分子量例如可以利用实施例中记载的凝胶过滤色谱法(Gel Filtration Chromatography)来测定。另外，聚合物(P)为共聚物的情况下，该共聚物可以为无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物中的任意共聚物，对于用于制造该共聚物的共聚反应本身没有特别的限制，可以使用自由基聚合、离子聚合、光聚合、利用了大分子单体、乳液聚合的聚合等在已知的溶液中合成的方法。本发明的涂覆膜形成组合物可以根据目标用途而单独包含聚合物(P)中的任一种，或者，也可以将多种聚合物(P)混合并且改变其比率而将其包含在内。
<溶剂>
本发明的涂覆膜形成组合物所包含的溶剂可举出水、磷酸缓冲生理盐水(PBS)及醇。作为醇，可举出碳原子数2～6的醇、例如乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、2,2-二甲基-1-丙醇(新戊醇)、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇(叔戊醇)、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、环戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-乙基-1-丁醇、2-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-1-戊醇、3-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、4-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、4-甲基-3-戊醇及环己醇，可以单独使用或者使用它们的组合的混合溶剂，但从含磷酸基聚合物的溶解性的观点考虑，优选选自水、PBS及乙醇。
为了调节本发明涉及的涂覆膜形成组合物中的离子平衡，也可以包含pH调节剂。例如可以通过下述方式来实施：向包含前述共聚物和溶剂的组合物中添加pH调节剂，使该组合物的pH为3.5～8.5、进一步优选为4.0～8.0。可使用的pH调节剂的种类及其量根据前述共聚物的浓度、其阴离子与阳离子的存在比等而适宜选择。作为pH调节剂的例子，可以举出氨、二乙醇胺、吡啶、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)氨基甲烷等有机胺；氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；氯化钾、氯化钠等碱金属卤化物；硫酸、磷酸、盐酸、碳酸等无机酸或其碱金属盐；胆碱等季铵阳离子、或者它们的混合物(例如，磷酸缓冲生理盐水等缓冲液)。它们之中，优选为硫酸、磷酸、盐酸、碳酸等无机酸。
<聚碳二亚胺(C)>
本发明的聚碳二亚胺(C)包含下述式(c-1)表示的结构。
[化学式11]
——N＝C＝N—— (c-1)
认为本发明的含磷酸基聚合物(聚合物(P))与聚碳二亚胺(C)的反应按照下式进行。认为通过该反应式来进行含磷酸基聚合物彼此的交联反应。
[化学式12]
本发明的聚碳二亚胺(C)可以为来自具有至少1个伯异氰酸酯基的脂肪族二异氰酸酯化合物的聚碳二亚胺化合物，
前述聚碳二亚胺化合物也可以具有在全部末端利用具有能与异氰酸酯基反应的官能团的有机化合物进行封闭而成的结构。
例如，前述具有至少1个伯异氰酸酯基的脂肪族二异氰酸酯化合物可以为选自由乙二异氰酸酯、1,4-丁二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯、2,2,4-三甲基-1,6-己二异氰酸酯等链式的脂肪族异氰酸酯化合物、异佛尔酮二异氰酸酯、1,3-双(异氰酸酯基甲基)环己烷、降冰片烷二异氰酸酯等环式的脂肪族二异氰酸酯化合物、及苯二甲撑二异氰酸酯等具有芳香环的脂肪族二异氰酸酯化合物组成的组中的至少1种。
本发明的聚碳二亚胺(C)例如可以为通过伴随前述具有至少1个伯异氰酸酯基的脂肪族二异氰酸酯化合物的脱二氧化碳的缩合反应得到的、在分子内具有至少2个由前述式(c-1)表示的碳二亚胺基的异氰酸酯末端聚碳二亚胺，或者可以为具有将其末端用具有能与异氰酸酯基反应的官能团的有机化合物进行封闭而成的结构的聚碳二亚胺。
前述有机化合物所具有的前述官能团可以为选自羟基、氨基、异氰酸酯基、环氧基、及羧基中的至少1种。
作为前述有机化合物的例子，可举出：聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇单乙基醚、聚丙二醇单甲基醚、聚丙二醇单乙基醚、三乙二醇单甲基醚、三乙二醇单乙基醚、四乙二醇单甲基醚、四乙二醇单乙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、乙基醇、丙基醇、丁基醇、戊基醇、己基醇、辛基醇、十二烷基醇等具有羟基的有机化合物；甲基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺、辛基胺、十二烷基胺、二乙基胺、二丙基胺、二丁基胺、环己基胺、金刚烷胺、烯丙基胺、聚氧乙烯月桂基胺、聚氧亚甲基硬脂基胺、苯胺、二苯基胺、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、N-苯基-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、2,2-二氟胺、氟苄基胺、三氟乙基胺、[[4-(三氟甲基)环己基]甲基]胺、它们的衍生物等具有氨基的有机化合物；异氰酸丁酯、异氰酸戊酯、异氰酸己酯、异氰酸辛酯、异氰酸十二烷基酯、异氰酸环己酯、异氰酸1-金刚烷基酯、3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷、丙烯酸2-异氰酸酯基乙酯、异氰酸苄基酯、异氰酸2-苯基乙酯、它们的衍生物等具有异氰酸酯基的有机化合物；1,2-环氧基庚烷、1,2-环氧基己烷、1,2-环氧基癸烷、1,2-环氧基-5-己烯、乙基缩水甘油基醚、2-乙基己基缩水甘油基醚、缩水甘油基月桂基醚、烯丙基缩水甘油基醚、二乙氧基(3-缩水甘油基氧基丙基)甲基硅烷、3-[2-(全氟己基)乙氧基]-1,2-环氧基丙烷、它们的衍生物等具有环氧基的有机化合物；乙酸、乙烷酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、环己烷羧酸、金刚烷乙酸、苯乙酸、苯甲酸、十一碳烯酸、它们的衍生物等具有羧基的有机化合物等。
前述有机化合物可以除了前述官能团以外还具有亲水性基团。
前述聚碳二亚胺(C)优选包含亲水性基团。
前述亲水性基团优选由下述式(I)表示，
[化学式13]
R1-(O-CHR2-CH2)m- ···(I)
(式中，R1表示碳原子数1～5的烷基，R2表示氢原子或甲基，在R2存在有多个的情况下，该R2彼此可以相同也可以不同，m表示1～30的整数)。作为前述碳原子数1～5的烷基，如上所述。
作为具有能与异氰酸酯基反应的官能团、以及亲水性基团、特别是上述式(I)表示的亲水性基团的有机化合物，例如，可举出聚乙二醇单甲基醚(MPEG)、四乙二醇单甲基醚(MTEG)等，它们可以单独使用，也可以组合使用2种以上。通过利用这样的有机化合物将异氰酸酯末端聚碳二亚胺的末端封闭，能够得到导入有上述式(I)表示的亲水性基团的聚碳二亚胺(C)。
作为前述聚碳二亚胺(C)，可以使用国际公开第2018/194102号中记载的聚碳二亚胺化合物。此外，关于本发明的聚碳二亚胺化合物的详情，以国际公开第2018/194102号中记载的内容为准。
前述聚碳二亚胺(C)可以使用市售品。作为市售品的商品名，例如可以举出“CARBODILITE V-02”、“CARBODILITE V-02-L2”、“CARBODILITE V-04”、“CARBODILITE E-01”、“CARBODILITE E-02”(均为Nisshinbo Chemical Inc.制，商品名)。
<涂覆膜、涂覆膜的制造方法>
为了形成本发明的涂覆膜，将前述的涂覆膜形成组合物涂布于基板等基体的表面的至少一部分。作为涂布方法，没有特别限制，可使用通常的旋涂、浸涂、溶剂流延法等涂布法。
前述基板的形状也没有特别限制，可以使用平板状、曲面状、凹凸形状等任意形状。
本发明涉及的涂覆膜的干燥工序在大气下或真空下、优选在温度-200℃～200℃的范围内进行。通过干燥工序，将前述涂覆膜形成组合物中的溶剂除去，并且发生交联反应从而成为固化物，由此，涂覆膜固着于基板上。
涂覆膜也可以通过例如室温(10℃～35℃，例如25℃)的干燥来形成，但为了更迅速地形成涂覆膜，可以于例如40℃～50℃进行干燥。另外，也可以采用基于冻干法的极低温～低温(-200℃～-30℃左右)的干燥工序。冻干被称为真空冷冻干燥，是通常利用制冷剂将欲干燥的物质冷却、在真空状态下通过升华来除去溶剂的方法。冻干中使用的一般的制冷剂可举出干冰与甲醇的混合介质(-78℃)、液氮(-196℃)等。
若干燥温度低于-200℃，则必须使用不一般的制冷剂，缺乏通用性，以及，为了使溶剂升华，需要长时间进行干燥，效率差。若干燥温度高于200℃，则涂覆膜表面的离子结合反应过度进行，该表面失去亲水性，不能发挥抑制生物物质附着的能力。更优选的干燥温度为10℃～180℃，更优选的干燥温度为25℃～150℃。通过该干燥工序，本发明的含磷酸基聚合物彼此像例如上述反应式所示的那样，介由聚碳二亚胺化合物而发生交联反应，成为固化物，由此能够形成涂覆膜。
本发明的涂覆膜除了水之外，还对前述<溶剂>具有耐久性。特别是由于对水具有耐久性(耐水性)，因此，本发明的涂覆膜对于经常被暴露于包含水的溶剂的情况下的应用发挥效果。
在前述干燥后，为了消除残存于该涂覆膜上的杂质、未反应单体等，此外，为了调节膜中的聚合物的离子平衡，期望利用选自水及包含电解质的水溶液中的1种以上的溶剂、通过流水清洗或超声波清洗等来进行清洗。前述水及包含电解质的水溶液可以是例如于40℃～95℃的范围内进行加热而得到的。包含电解质的水溶液优选为PBS、生理盐水(仅包含氯化钠的生理盐水)、Dulbecco磷酸缓冲生理盐水、Tris缓冲生理盐水、HEPES缓冲生理盐水及弗洛拿(Veronal)缓冲生理盐水，特别优选为PBS。在固着后，即使利用水、PBS及醇等进行清洗，涂覆膜也不会溶出而保持牢固地固着于基体上的状态。对于所形成的涂覆膜而言，即使生物物质附着，其后也能通过水洗等而容易地除去，形成有本发明的涂覆膜的基体表面具有抑制生物物质附着的能力。
本发明的涂覆膜的膜厚为进一步优选为/>最优选为
作为前述基体的材质，可以举出玻璃、含有金属的化合物或含有准金属的化合物或者树脂，但从通用性的观点考虑，优选使用玻璃或树脂。含有金属的化合物或含有准金属的化合物例如可举出作为基本成分为金属氧化物并且通过高温下的热处理来烧固而得到的烧结体的陶瓷、硅这样的半导体、金属氧化物或准金属氧化物(硅氧化物、氧化铝等)、金属碳化物或准金属碳化物、金属氮化物或准金属氮化物(硅氮化物等)、金属硼化物或准金属硼化物等无机化合物的成型体等无机固体材料、铝、镍钛、不锈钢(SUS304、SUS316、SUS316L等)。
作为树脂，可以为天然树脂或其衍生物、或者合成树脂中的任意树脂，作为天然树脂或其衍生物，优选使用纤维素、三乙酸纤维素(CTA)、硝化纤维素(NC)、固定有硫酸葡聚糖的纤维素等，作为合成树脂，优选使用聚丙烯腈(PAN)、聚酰亚胺(PI)、聚酯系聚合物合金(PEPA)、聚苯乙烯(PS)、聚砜(PSF)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚氨酯(PU)、乙烯乙烯醇(EVAL)、聚乙烯(PE)、聚酯、聚丙烯(PP)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚醚砜(PES)、聚碳酸酯(PC)、环烯烃聚合物(COP)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、超高分子量聚乙烯(UHPE)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯树脂(ABS)或Teflon(注册商标)。
本发明的涂覆膜优选为具有抑制生物物质附着的能力的涂覆膜。
<生物物质>
本发明中，作为生物物质，可举出蛋白质、糖、病毒、核酸及细胞或它们的组合。
作为前述蛋白质，可举出纤维蛋白原、牛血清白蛋白(BSA)、人白蛋白、各种球蛋白、β-脂蛋白、各种抗体(IgG、IgA、IgM)、过氧化物酶、各种补体、各种凝集素、纤连蛋白、溶菌酶、冯·维勒布兰德因子(vWF)、血清γ-球蛋白、胃蛋白酶、卵清白蛋白、胰岛素、组朊、核糖核酸酶、胶原蛋白、细胞色素c；
例如，作为糖，可举出葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肝素、透明质酸；
例如，作为核酸，可举出脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)；
作为前述细胞，可举出成纤维细胞、骨髓细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞、单核白细胞、骨细胞、周细胞、树突状细胞、角化细胞、脂肪细胞、间充质细胞、上皮细胞、表皮细胞、内皮细胞、血管内皮细胞、肝实质细胞、软骨细胞、卵丘细胞、神经细胞、神经胶质细胞、神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、心脏细胞、食道细胞、肌肉细胞(例如，平滑肌细胞或骨骼肌细胞)、胰岛β细胞、黑色素细胞、造血前体细胞、单核细胞、胚胎干细胞(ES细胞)、胚胎肿瘤细胞、胚胎生殖干细胞、人工多能性干细胞(iPS细胞)、神经干细胞、造血干细胞、间充质干细胞、肝干细胞、胰干细胞、肌肉干细胞、生殖干细胞、肠干细胞、癌干细胞、毛囊干细胞、及各种细胞株(例如，HCT116、Huh7、HEK293(人胚胎肾细胞)、HeLa(人宫颈癌细胞株)、HepG2(人肝癌细胞株)、UT7/TPO(人白血病细胞株)、CHO(中国仓鼠卵巢细胞株)、MDCK、MDBK、BHK、C-33A、HT-29、AE-1、3D9、Ns0/1、Jurkat、NIH3T3、PC12、S2、Sf9、Sf21、High Five、Vero)等。
它们之中，本发明的涂覆膜对被称为所谓的生物高分子的糖、蛋白质及核酸具有优异的附着抑制能力。
本发明中，所谓具有蛋白质的附着抑制能力，是指：在通过实施例所记载的方法进行的QCM-D测定中，与无涂覆膜的情况相比较时的相对的每单位面积的质量(％)((实施例的每单位面积的质量(ng/cm2)/(无涂覆膜的每单位面积的质量(ng/cm2)))为50％以下，优选为30％以下，进一步优选为20％以下；
本发明中，所谓具有细胞的附着抑制能力，是指：按照国际公开第2016/093293号所记载的方法实施的基于荧光显微镜的、与无涂覆膜的情况相比较时的相对吸光度(WSTO.D.450nm)(％)((实施例的吸光度(WST O.D.450nm))/(比较例的吸光度(WSTO.D.450nm)))为50％以下，优选为30％以下，进一步优选为20％以下。
前述生物物质优选选自蛋白质或核酸。
实施例
以下，基于合成例、实施例、试验例等，更详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
下述合成例所示的共聚物的重均分子量为利用凝胶过滤色谱法(以下简称为GFC)、或凝胶渗透色谱法(Gel Permeation Chromatography，以下简称为GPC)得到的测定结果。测定条件等如下所述。
<GFC测定条件>
·装置：Prominence((株)岛津制作所制)
·GFC柱：TSKgel GMPWXL(7.8mmI.D.×30cm)×2～3根
·流速：1.0mL/分钟
·洗脱液：含有离子性物质的水溶液、或EtOH的混合溶液
·柱温：40℃
·检测器：RI
·注入浓度：聚合物固态成分为0.05～0.5质量％
·注入量：100uL
·标准曲线：三次近似曲线
·标准试样：聚环氧乙烷(Agilent公司制)×10种
<原料组成的测定方法>
包含含磷化合物的原料的、各含磷化合物的浓度(质量％)测定通过31P-NMR来进行。使用下述标准物质，算出原料中包含的各含磷化合物的绝对浓度(绝对质量％)。
(测定条件)
·模式：反门控去偶模式(定量模式)
·装置：varian 400MHz
·溶剂：CD3OD(氘代甲醇)(30重量％)
·转速：0Hz
·数据点：64000
·翻转角：90°
·等待时间：70秒
·累积次数：16次，n＝4
·标准物质：三甲基磷酸+D2O(制备75％TMP溶液)
<合成例1>
一边对甲基丙烯酸(酸式磷酰氧基)乙酯(制品名；Phosmer M，Uni ChemicalCo.Ltd.制，干固法100℃·1小时时的不挥发成分：91.8％，甲基丙烯酸(酸式磷酰氧基)乙酯(44.2质量％)、磷酸双[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]酯(28.6质量％)、其他物质(27.2质量％)的混合物)10g进行水冷却并搅拌，一边滴加5mol/L氢氧化钠水溶液(5N)(关东化学(株)制)11.49g，在维持为35℃以下的同时进行中和。向其中投入纯水18.72g，加入2,2’-偶氮双(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)n-水合物(制品名；VA-057，FUJIFILM Wako PureChemical Corporation制)0.05g，于35℃以下使其充分溶解。进一步加入乙醇10.79g，将充分搅拌而变得均匀的加有上述全部成分的混合液导入至介隔有滴加泵的三颈瓶中。另一方面，另行将纯水68.86g加入带有冷凝管的三颈瓶中并使氮流通，一边搅拌一边升温至回流温度。在维持该状态的同时，针对前述混合液，通过用Teflon管介隔的滴加泵，经0.5小时将混合液滴加至纯水的沸腾液内。滴加后，在维持上述环境的状态下加热搅拌4小时。在4小时后进行冷却，由此得到固态成分为约9.26质量％的含有聚合物(P-1)的清漆119.91g。所得到的液体的GFC中的重均分子量为约290,000。
<合成例2>
将酸式磷酰氧基聚丙二醇单甲基丙烯酸酯(环氧丙烷的平均加成摩尔数为5)(制品名：PPM-5P，东邦化学工业(株)制，绝对质量％(纯度)为97.3质量％)6.02g、甲基丙烯酰基胆碱氯化物的约80％水溶液(东京化成工业(株)制)2.54g、甲基丙烯酸丁酯(东京化成工业(株)制)4.15g、乙醇(纯正化学(株)制)48.7g、及1,1’-偶氮双(1-环己烷甲酸)二甲酯(制品名：VE-073，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制)32.3mg加入带有冷凝管的四颈瓶中，搅拌均匀从而制备混合液。对烧瓶内进行氮置换，一边搅拌一边升温至回流温度。在维持上述环境的状态下加热搅拌24小时，由此得到固态成分为约19.9质量％的含有聚合物(P-2)的清漆。所得到的液体的GFC中的重均分子量为约150,000。
<实施例1>
向上述合成例1中得到的含有聚合物(P-1)的清漆4g中加入1mol/L盐酸(1N)(关东化学(株)制)0.38g和纯水13.9g，充分搅拌。向其中加入CARBODILITE V-02(NisshinboChemical Inc.制，固态成分为约40质量％)0.18g，进行搅拌直至变得均匀。然后，加入乙醇17.81g，充分搅拌，制备涂覆膜形成组合物。pH为7.5。将所得到的涂覆膜形成组合物以1500rpm在半导体评价用的市售硅晶片上旋涂60秒，在烘箱中于70℃干燥24小时。然后，利用PBS和纯水进行充分清洗，得到形成有涂覆膜的硅晶片。利用光学式干涉膜厚计对硅晶片的涂覆膜的膜厚进行确认，结果为
<实施例2>
向上述合成例2中得到的含有聚合物(P-2)的清漆2g中加入乙醇11.58g、纯水21.35g、1N氨水(关东化学(株)制)5.26g，充分搅拌。向其中加入将CARBODILITE V-02(Nisshinbo Chemical Inc.制，固态成分为约40质量％)用纯水稀释10倍而得到的溶液1.50g，充分搅拌，由此制备涂覆膜形成组合物。pH为9.9。将所得到的涂覆膜形成组合物以1500rpm/60sec旋涂于HMDS处理过的硅晶片上，于50℃干燥3小时。然后，利用PBS和纯水进行充分清洗后，于70℃干燥1小时，在HMDS处理过的硅晶片上得到涂覆膜。利用分光椭圆率计对HMDS处理过的硅晶片上的涂覆膜的膜厚进行确认，结果为
<比较例1>
向上述合成例1中得到的含有聚合物(P)的清漆4g中加入1mol/L盐酸(1N)(关东化学(株)制)0.38g和纯水14.57g，充分搅拌。然后，加入乙醇17.81g，充分搅拌，制备涂覆膜形成组合物。pH为7.5。将所得到的涂覆膜形成组合物以1500rpm在半导体评价用的市售硅晶片上旋涂60秒，在烘箱中于70℃干燥24小时。然后，利用PBS和纯水进行充分清洗，得到形成有涂覆膜的硅晶片。利用光学式干涉膜厚计对硅晶片的涂覆膜的膜厚进行确认，结果为
<比较例2>
向作为市售的有机硅涂覆剂的Siliconize L-25(Fuji Systems Corporation制)1g中加入纯水50g，充分搅拌。将所得到的涂覆膜形成组合物以1500rpm在半导体评价用的市售硅晶片上旋涂60秒，在烘箱中于150℃干燥0.5小时。然后，利用PBS和纯水进行充分清洗，得到形成有涂覆膜的硅晶片。
[试验例1]
<QCM传感器(PS)的制作>
使用UV/臭氧清洗装置(UV253E，FILGEN(株)制)将蒸镀有Au的石英振子(Q-Sense，QSX304，Biolin Scientific公司制)清洗3分钟，紧接着在将2-氨基乙硫醇(东京化成工业(株)制)0.0772g溶解于乙醇1000mL而得到的溶液中浸渍24小时。用乙醇对传感器表面进行清洗后，进行自然干燥，利用旋涂机，将使聚苯乙烯(Aldrich公司制)1.00g溶解于甲苯99.00g而得到的清漆以3500rpm/30秒旋涂于膜传感器侧，以120℃/1分钟的条件进行干燥，由此制成QCM传感器(PS)。
<表面处理QCM传感器的制作>
将实施例1、2及比较例1的涂覆膜形成组合物分别以3500rpm/30秒旋涂于QCM传感器(PS)，作为干燥工序，在70℃的烘箱中烘烤24小时。然后，作为清洗工序，将过剩地涂上的未固化的涂覆膜形成组合物用PBS和超纯水分别清洗各2次，进一步使各传感器浸渍于PBS中，利用超声波清洗5分钟，由此得到利用实施例1、2及比较例1的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器。对于比较例2的涂覆膜形成组合物而言，除了在干燥工序中以150℃/30分钟的条件进行烘烤以外，利用同样的方法得到经过表面处理的QCM传感器。
<蛋白质附着试验；QCM-D测定>
将利用实施例1、以及比较例1及2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的各QCM传感器安装至耗散型石英晶体微天平QCM-D(E4，Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，流通PBS直至确立频率的变化在1小时内为1Hz以下的稳定的基线。接下来，将稳定的基线的频率设为0Hz，使PBS流通约10分钟。接着，使将来自人血液的γ-球蛋白(Aldrich公司制)以100μg/mL的浓度用PBS稀释而得到的溶液流通约30分钟，然后再次使PBS流通约20分钟后，读取9次泛音的吸附感应频率的位移(Δf)。作为对照，也对无涂覆膜的PS传感器进行同样的试验。为了分析，使用Q-Tools(Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，针对吸附感应频率的位移(Δf)，将由Sauerbrey公式说明的吸附感应频率的位移(Δf)换算成每单位面积的质量(ng/cm2)而得到的值作为蛋白质的附着量示于表1中，将每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示于图1中。利用本发明涉及的涂覆膜形成组合物得到的经过表面处理的QCM传感器(实施例1)与利用比较例的涂覆膜形成组合物得到的经过表面处理的QCM传感器(比较例1及2)、无涂覆膜的PS传感器相比，显示出非常低的蛋白质附着量。
[表1]
表1蛋白质吸附感应频率位移值(Δf)[ng/cm2]
[试验例2]
<DNA附着试验；QCM-D测定>
将通过与试验例1同样的方法制成的、利用实施例1、以及比较例1及2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的各QCM传感器安装至耗散型石英晶体微天平QCM-D(E4，Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，流通PBS直至确立频率的变化在1小时内为1Hz以下的稳定的基线。接下来，将稳定的基线的频率设为0Hz，使PBS流通约10分钟。接着，使将来自人胎盘的脱氧核糖核酸钠盐(Aldrich公司制)以100μg/mL的浓度用PBS稀释而得到的溶液流通约30分钟，然后再次使PBS流通约20分钟后，读取9次泛音的吸附感应频率的位移(Δf)。作为对照，也对无涂覆膜的PS传感器进行同样的试验。为了分析，使用Q-Tools(Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，针对吸附感应频率的位移(Δf)，将由Sauerbrey公式说明的吸附感应频率的位移(Δf)换算成每单位面积的质量(ng/cm2)而得到的值作为DNA的附着量示于表2中，将每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示于图2中。利用本发明涉及的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器(实施例1)与利用比较例的涂覆膜形成组合物得到的经过表面处理的QCM传感器(比较例1及2)、无涂覆膜的PS传感器相比，显示出非常低的DNA附着量。
[表2]
表2 DNA吸附感应频率位移值(Δf)[ng/cm2]
[试验例3]
<DNA吸附抑制试验；荧光强度测定>
将实施例1的涂覆膜形成组合物及比较例1的涂覆膜形成组合物以150μL/管的量装入聚丙烯(PP)制1.5mL管(Thermo Fisher Scientific制)中，于50℃使全部量干燥。然后，利用纯水进行充分清洗，得到形成有涂覆膜的PP制1.5mL管。接着，使用添加有0.1MNaCl的10mM Tris-EDTA缓冲液(pH7.4)(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，将人基因组DNA(Human Genomic DNA)(TAKARA BIO INC.)制备成2ng/μL，向形成有涂覆膜的PP制1.5mL管中装入100μL。作为对照，向未形成涂覆膜的PP制1.5mL管(未涂覆管)中也同样地装入人基因组DNA。各管于40℃保管7天。保管后，回收人基因组DNA溶液，在聚苯乙烯制黑色微孔板(Corning公司制)上，向DNA溶液5μL中加入QuantiFluor(注册商标)ONE dsDNA系统(Promega公司制)95μL。使用Enspire多模式平板读取器(PerkinElmer公司制)，测定Ex.504nm、Em.531nm，算出DNA浓度。
作为本试验的结果，将在各管中保管后未附着于管而残存的人基因组DNA的浓度示于表3中。
[表3]
表3 DNA浓度[ng/μL]
[试验例4]
<蛋白质附着试验；QCM-D测定>
将通过与试验例1同样的方法制成的、利用实施例2的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器安装至耗散型石英晶体微天平QCM-D(E4，Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，使PBS流通100小时。接下来，将稳定的基线的频率设为0Hz，使PBS流通约10分钟。接着，使将来自人血液的γ-球蛋白(Aldrich公司制)以100μg/mL的浓度用PBS稀释而得到的溶液流通约30分钟，然后再次使PBS流通约20分钟后，读取9次泛音的吸附感应频率的位移(Δf)。作为对照，也对无涂覆膜的PS传感器进行同样的试验。为了分析，使用Q-Tools(Q-Sense，Biolin Scientific公司制)，针对吸附感应频率的位移(Δf)，将由Sauerbrey公式说明的吸附感应频率的位移(Δf)换算成每单位面积的质量(ng/cm2)而得到的值作为蛋白质的附着量示于表4中，将每单位面积的质量的时间依赖性的曲线图示于图3中。利用本发明涉及的涂覆膜形成组合物进行过表面处理的QCM传感器(实施例2)与无涂覆膜的PS传感器相比，显示出非常低的蛋白质附着量。
[表4]
表4蛋白质吸附感应频率位移值(Δf)[ng/cm2]
产业上的可利用性
根据本发明，可以利用本发明的包含含磷酸基聚合物的涂覆膜形成组合物来提供对于包含水的溶剂等的耐久性优异的涂覆膜、具有抑制生物物质附着的能力的涂覆膜、对蛋白质及核酸具有优异的附着抑制能力的涂覆膜。

Claims (7)

1.涂覆膜形成组合物，其包含：
聚合物(P)，所述聚合物(P)为含有羟基的聚合物(P)，并且该羟基仅来自磷酸基；
聚碳二亚胺(C)，所述聚碳二亚胺(C)包含下述式(c-1)表示的结构；和
溶剂，
-N＝C＝N- (c-1)，
其中，所述聚合物(P)包含式(1)表示的单元结构，
式(1)中，R11表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，X1表示碳原子数1～5的亚烷基，n1表示1～10的整数，T1表示式(a)或式(a-1)的基团，
式(a)中，Ua1及Ua2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～5的烷基，Ua1及Ua2中的至少一者为氢原子，式(a-1)中，A表示碱金属。
2.如权利要求1所述的涂覆膜形成组合物，其中，所述聚碳二亚胺(C)包含亲水性基团。
3.如权利要求2所述的涂覆膜形成组合物，其中，所述亲水性基团由下述式(I)表示，
R1-(O-CHR2-CH2)m-… (I)
式(I)中，R1表示碳原子数1～5的烷基，R2表示氢原子或甲基，在R2存在有多个的情况下，该R2彼此可以相同也可以不同，m表示1～30的整数。
4.如权利要求1～3中任一项所述的涂覆膜形成组合物，其用于形成具有抑制生物物质附着的能力的涂覆膜。
5.如权利要求4所述的涂覆膜形成组合物，其中，所述生物物质为生物高分子。
6.涂覆膜，其为权利要求1～5中任一项所述的涂覆膜形成组合物的涂布膜的固化物。
7.涂覆膜的制造方法，其包括将权利要求1～5中任一项所述的涂覆膜形成组合物涂布于基体的工序。
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