JP2017078090A

JP2017078090A - 生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料

Info

Publication number: JP2017078090A
Application number: JP2014040939A
Authority: JP
Inventors: 佳臣広井; Yoshiomi Hiroi; 高広岸岡; Takahiro Kishioka; 岸岡　　高広; 泰斗西野; Yasuto Nishino; 彩子大谷; Ayako Otani; 誠源明; Makoto Genmyo
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Toyama University
Current assignee: Nissan Chemical Corp; Toyama University
Priority date: 2014-03-03
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2017-04-27
Also published as: WO2015133461A1; TW201602260A

Abstract

【課題】生体物質の付着抑制能を有するコーティング膜を、簡便な形成方法にて提供する。
【解決手段】下記（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。
【化１】

（Ｕ^ａ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）
【選択図】なし

Description

本発明は、生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料及びそれを用いたコーティング膜に関するものである。

人工透析器、人工臓器、医療器具等の医療用器具、器材等の生体物質付着抑制のために様々な生体物質の付着抑制能コーティング材料が提案されている。
それらの中にはエチレングリコール鎖を側鎖に持つポリマーをコーティングすることで生体物質の付着を阻害するような材料、例えば特許文献１においては、２−メトキシエチルアクリレートの共重合体を血液フィルターや人工透析フィルターなどの不織布にコーティングする例が記載されている。又、非特許文献１では、人工透析膜の基体として使われるポリスルホン（ＰＳ）やポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）などに対して生体物質の付着抑制能を付与するために、親水性を持つポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がコーティングされていることが記載されている。しかしながらこれらの材料は、親水性等の効果から期待される生体物質の付着抑制能を有する一方、ポリマー自体の水に対する溶解性を抑えアルコールや有機溶媒への溶解性を高めていることから、除菌用のエタノールなどによる洗浄、高粘度の生体物質等によるコーティング膜へのずり応力（せん断応力）、長期間の使用等が原因となりコーティング膜自体の溶出が確認されており、ひいてはその溶出物によるアレルギーなどが懸念されている。
一方で、カチオン、アニオンを側鎖に含む高分子材料を表面に有する材料は、その静電気的バランスにより、該表面が電気的に中性に保たれることで生体物質（蛋白質、細胞等）の吸着を防ぐ作用があることが知られている。また、それらの機能を用いたコーティング材料も提案されており、ガラスやポリマー基板などへの固着・固定化方法に関しても様々な報告がされている。

例えば特許文献２には、ＤｅｎｔａｌＣａｒｅＰｒｏｄｕｃｔとして、両性イオン部と電荷を有するａｎｃｈｏｒｉｎｇ部を有する細菌等の付着防止コポリマーが開示されている。

例えば特許文献３には、表面上の非特異的蛋白質付着防止のために、負に帯電した繰り返し単位、正に帯電した繰り返し単位を含む共重合体を用いることが開示されている。

例えば非特許文献２には、特定のプラスチャージとマイナスチャージを有するモノマーと、架橋剤を含有する生体物質非付着性ハイドロゲルが開示されている。

特開２００１−３２３０３０号公報ＵＳ２０１２／０１２８６００Ａ１特表２０１０−５００４５６号公報

人工臓器、３９巻、１号、ｐｐ．７７（２０１０）Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ２０１２，１１６，１４３４６−１４３５２

本願発明は、特に乾燥工程のみで容易に形成可能な生体物質の付着抑制能を有するコーティング膜を提供する。

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：

（Ｕ^ａ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１〜５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。
［２］上記基体がガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂から選ばれる、［１］に記載のコーティング膜。
［３］生体物質の付着抑制能を有する［１］又は［２］に記載のコーティング膜。
［４］上記共重合体が、下記（式ａ−１）及び（式ｂ−１）：

（（式ａ−１）又は（式ｂ−１）中、Ｔ^ａ、Ｔ^ｂ、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す。Ｕ^ａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｑ^ａとＱ^ｂは単結合、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−若しくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）又はアミド結合（−ＮＨＣ（＝Ｏ）−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を表し、Ｒ^ａとＲ^ｂは単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキレン基を表す。）の繰り返し単位を含む、［１］〜［３］の何れか１項に記載のコーティング膜。

本願発明のコーティング膜は、（式ａ）で表されるアニオン、（式ｂ）で表されるカチオンを含む共重合体を含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥工程を経ることで形成することができる。本願のコーティング膜は（式ａ）で表されるアニオン、（式ｂ）で表されるカチオンがイオン結合（イオンコンプレックス）を形成することで、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂（合成樹脂及び天然樹脂）等、基体の種類を選ばず固着することが出来、また固着後は水系溶媒（水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、エタノール、イソプロピルアルコール等）への耐久性に優れたコーティング膜となる。

本願のコーティング膜は、下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：

（Ｕ^ａ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜である。乾燥時の温度は、大気下又は真空下にて温度−２００℃乃至２００℃の範囲にて行なうことが望ましい。
乾燥とは、上記コーティング膜形成用組成物中の溶媒を取り除くことである。
上記共重合体は、上記（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位と、上記（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体であれば特に制限は無い。該重合体は、上記（式ａ）で表される有機基を含むモノマーと、上記（式ｂ）で表される有機基を含むモノマーとをラジカル重合して得られたものが望ましいが、重縮合、重付加反応させたものも使用できる。共重合体の例としては、オレフィンが反応したビニル重合ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらの中でも特にオレフィンが反応したビニル重合ポリマー又は（メタ）アクリレート化合物を重合させた（メタ）アクリルポリマーが望ましい。
なお、本願では（メタ）アクリレート化合物とは、アクリレート化合物とメタクリレート化合物の両方をいう。例えば（メタ）アクリル酸は、アクリル酸とメタクリル酸をいう。

Ｕ^ａ１は水素原子又はアルカリ金属原子（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム）を表す。これらの原子が１価の陽イオンとなり、スルホン酸基の１つの酸素原子（１価の陰イオン）とイオン結合を形成する。これらの中でも特に水素原子、ナトリウム又はカリウムが望ましい。
炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１,１−ジメチル−ｎ−プロピル基、１,２−ジメチル−ｎ−プロピル基、２,２−ジメチル−ｎ−プロピル基又は１−エチル−ｎ−プロピル基が挙げられる。
Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２として好ましいのは水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる組み合わせだが、特に両方ともメチル基であることがより好ましい。
本願のコーティング膜形成用組成物に含まれる溶媒としては、水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、エタノール、イソプロピルアルコール単独又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよい。

上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、好ましくは５モル％乃至１００モル％である。
上記組成物の溶媒が水の場合、上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合が、２０モル％乃至３０モル％であることがより望ましい。
上記組成物の溶媒がＰＢＳの場合、上記共重合体中における（式ａ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合が、５モル％乃至７５モル％であることが望ましく、２５モル％乃至６０モル％であるであることがより望ましい。
上記共重合体中における（式ｂ）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記（式ａ）を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。
コーティング膜形成用組成物中の固形分の濃度としては、均一にコーティング膜を形成させるために、０．０１乃至５０質量％が望ましい。
コーティング膜形成用組成物中の固形分とは、組成物から溶媒等の液体成分を除いたものである。

さらに本願のコーティング膜形成用組成物は、上記共重合体と溶媒の他に、必要に応じて得られるコーティング膜の性能を損ねない範囲で他の物質を添加することもできる。他の物質としては、防腐剤、界面活性剤、基材との密着性を高めるプライマー等が挙げられる。
上記の工程で得られたコーティング膜形成用組成物を基体に接触させてコーティング膜を形成する。

本願コーティング膜を形成するための基体は、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物、活性炭又は樹脂を好ましく用いる。
金属含有化合物若しくは半金属含有化合物は、例えば基本成分が金属酸化物で、高温での熱処理によって焼き固めた焼結体であるセラミックス、シリコンのような半導体、金属酸化物若しくは半金属酸化物（シリコン酸化物、アルミナ等）、金属炭化物若しくは半金属炭化物、金属窒化物若しくは半金属窒化物（シリコン窒化物等）、金属ホウ化物若しくは半金属ホウ化物などの無機化合物の成形体など無機固体材料、アルミニウム、ニッケルチタン、ステンレス（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ等）が挙げられる。
樹脂としては、天然樹脂又は合成樹脂いずれでもよく、天然樹脂としてはセルロース、三酢酸セルロース（ＣＴＡ）、デキストラン硫酸を固定化したセルロース等、合成樹脂としてはポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエステル系ポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、各種イオン交換樹脂又はポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）等が好ましく用いられる。本願コーティング膜は、低温乾燥にて形成できるため、耐熱性が低い樹脂等にも適用可能である。

本願コーティング膜を形成すべく基体へ接触させる。接触方法としては特に制限は無く、通常のスピンコート、ディップコート、溶媒キャスト法等の公知の塗布法が用いられる。
本願コーティング膜の乾燥温度は特に限定されないが、通常大気下又は真空下にて、温度−２００℃乃至２００℃の範囲内で行なうことにより、本願共重合体の（式ａ）及び（式ｂ）同士がイオン結合を形成して基体へ完全に固着する。
例えば室温（１０℃乃至３５℃、例えば２５℃）での乾燥でも形成することが出来るが、より迅速にコーティング膜を形成させるために例えば４０℃乃至５０℃にて乾燥させてもよい。又フリーズドライ法による極低温〜低温（−２００℃乃至−３０℃前後）での乾燥工程を用いてもよい。フリーズドライは真空凍結乾燥と呼ばれ、通常乾燥させたいものを冷媒で冷却し、真空状態にて溶媒を昇華により除く方法である。フリーズドライで用いられる一般的な冷媒は、ドライアイスとメタノールを混合媒体（−７８℃）、液体窒素（−１９６℃）等が挙げられる。
乾燥温度が−２００℃以下であると、一般的ではない冷媒を使用しなければならず汎用性に欠けることと、溶媒昇華のために乾燥に長時間を要し効率が悪い。乾燥温度が２００℃以上であると、コーティング膜表面のイオン結合反応が進みすぎて該表面が親水性を失い、生体物質付着抑制能が発揮されない。より好ましい乾燥温度は１０℃乃至１８０℃、より好ましい乾燥温度は２５℃乃至１５０℃である。
乾燥後、該コーティング膜上に残存する不純物、未反応モノマー等を無くすため、水、ＰＢＳ等で流水洗浄又は超音波洗浄等で洗浄することが望ましい。上記水又はＰＢＳは例えば４０℃乃至９５℃の範囲で加温されたものでもよい。固着後は水、ＰＢＳ及びアルコール等で洗浄してもコーティング膜は溶出せずに基体に強固に固着したままである。形成されたコーティング膜は生体物質が付着してもその後水洗等にて容易に除去することができ、本願コーティング膜が形成された基体表面は、付着抑制能を有する。
本願コーティング膜の応用事例として例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜があるが、本願コーティング膜はフィルターへ使用される合成樹脂（例えばＰＥＳ，ＰＳ等）へのコーティング膜の固着性、固着後の耐久性も良好である。
基体の形態は特に制限されず、基版、繊維、粒子、ゲル形態、多孔質形態等が挙げられ、形状は平板でも曲面でもよい。
例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜とする場合は、上記素材で作成された例えば直径０．１乃至５００μｍの中空糸形状をしたフィルターの内側に本願コーティング膜形成組成物を通液し、その後乾燥工程、洗浄工程（熱水（例えば４０℃乃至９５℃）洗浄等）を経て作製することが出来る。
必要に応じて、滅菌のためにγ線、エチレンオキサイド、オートクレーブ等の処理がされる場合もある。

生体物質としては、蛋白質、糖、核酸及び細胞又はそれらの組み合わせが挙げられる。例えば蛋白質としてはフィブリノゲン、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトアルブミン、各種グロブリン、β−リポ蛋白質、各種抗体（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）、ペルオキシダーゼ、各種補体、各種レクチン、フィブロネクチン、リゾチーム、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、血清γ−グロブリン、ペプシン、卵白アルブミン、インシュリン、ヒストン、リボヌクレアーゼ、コラーゲン、シトクロームｃ、例えば糖としてはグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ヘパリン、ヒアルロン酸、例えば核酸としてはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、例えば細胞としては線維芽細胞、骨髄細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、好中球、赤血球、血小板、マクロファージ、単球、骨細胞、骨髄細胞、周皮細胞、樹枝状細胞、ケラチノサイト、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、肝実質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神経系細胞、グリア細胞、ニューロン、オリゴデンドロサイト、マイクログリア、星状膠細胞、心臓細胞、食道細胞、筋肉細胞（例えば、平滑筋細胞または骨格筋細胞）、膵臓ベータ細胞、メラニン細胞、造血前駆細胞、単核細胞、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、胚性腫瘍細胞、胚性生殖幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、膵幹細胞、筋幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛包幹細胞、及び各種細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６、Ｈｕｈ７、ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎細胞）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞株）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌細胞株）、ＵＴ７／ＴＰＯ（ヒト白血病細胞株）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞株）、ＭＤＣＫ、ＭＤＢＫ、ＢＨＫ、Ｃ−３３Ａ、ＨＴ−２９、ＡＥ−１、３Ｄ９、Ｎｓ０／１、Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、Ｓ２、Ｓｆ９、Ｓｆ２１、ＨｉｇｈＦｉｖｅ、Ｖｅｒｏ）等が挙げられ、本願コーティング膜は、特に血小板に対して高い付着抑制能を有する。又本願コーティング膜は、蛋白質、糖等が混在する血清に対して特に高い付着抑制能を有する。

本願発明のコーティング膜は、生体物質の付着抑制能を有するので、医療用基材用コーティング膜として好適に用いることができる。例えば、白血球除去フィルター、輸血フィルター、ウイルス除去フィルター、微小凝血塊除去フィルター、血液浄化用モジュール、人工心臓、人工肺、血液回路、人工血管、血管バイパスチューブ、医療用チューブ、人工弁、カニューレ、ステント、カテーテル、血管内カルーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー、縫合糸、留置針、シャント、人工関節、人工股関節、血液バッグ、血液保存容器、手術用補助器具、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて好適に用いることができる。ここで、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、人工腎臓、毒素吸着フィルターやカラムなどが挙げられる。
また、本願発明のコーティング膜は、フラスコ、ディッシュ、プレート等の細胞培養容器や、蛋白質の付着を抑えた各種研究用器具のコーティング膜として有用である。
また、本願発明のコーティング膜は、化粧品用材料、コンタクトレンズケア用品用材料、スキンケア用繊維加工剤、生化学研究用診断薬用材料、臨床診断法で広く用いられている酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法やラテックス凝集法における非特異的吸着を抑制するためのブロッキング剤、酵素や抗体などの蛋白質を安定化するための安定化剤としても有用である。
本願コーティング膜形成組成物に含まれる共重合体は、下記（式ａ−１）及び（式ｂ−１）の繰り返し単位を含む共重合体が特に好ましく用いられる。

（式ａ−１）又は（式ｂ−１）中、Ｔ^ａ、Ｔ^ｂ、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｕ^ａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表す。Ｑ^ａとＱ^ｂは単結合、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−若しくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）又はアミド結合（−ＮＨＣ（＝Ｏ）−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を表し、Ｒ^ａとＲ^ｂはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキレン基を表す。
炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキレン基としては、上記アルキル基に対応する２価の有機基であり、例えばメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、１−メチル−ｎ−ブチレン基、２−メチル−ｎ−ブチレン基、３−メチル−ｎ−ブチレン基、１,１−ジメチル−ｎ−プロピレン基、１,２−ジメチル−ｎ−プロピレン基、２,２−ジメチル−ｎ−プロピレン基又は１−エチル−ｎ−プロピレン基等が挙げられるが、特にエチレン基又はプロピレン基が好ましい。上記エチレン基又はプロピレン基の水素原子は、一部又は全部がハロゲン原子で置換されていてもよい。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記共重合体中に含まれる（式ａ−１）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、５モル％乃至１００モル％である。
上記共重合体に含まれる（式ｂ−１）で表される有機基を含む繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記（式ａ−１）を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ−１）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。
本願コーティング膜を形成するためのコーティング膜形成組成物中に含まれる共重合体は、望ましくは下記（式ａ−１−１）及び（式ｂ−１−１）：

（（式ａ−１−１）又は（式ｂ−１−１）中、Ｔ^ａ、Ｔ^ｂ、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す。Ｕ^ａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表す。Ｑ^ａとＱ^ｂは単結合、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−若しくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）又はアミド結合（−ＮＨＣ（＝Ｏ）−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を表し、Ｒ^ａとＲ^ｂは単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキレン基を表す。ｍは１乃至６の整数を表す。）で表される化合物を、反応用溶媒中にて反応（重合）させることで合成できる。
上記（式ａ−１−１）の具体例としては、ビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、アシッドスルホオキシエチル（メタ）アクリレート、３−クロロ−２−アシッドスルホオキシプロピル（メタ）アクリレート、アシッドスルホオキシプロピル（メタ）アクリレート、アシッドスルホオキシメチル（メタ）アクリレート、アシッドスルホオキポリオキシエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、アシッドスルホオキシポリオキシプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩等が挙げられるが、この中でもビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩及び３−スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩が好ましく用いられ、３−スルホプロピルアクリレートカリウム塩が最も好ましく用いられる。
ビニルスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム塩、ビニルスルホン酸カリウム塩、３−スルホプロピル（メタ）アクリレートナトリウム塩及び３−スルホプロピル（メタ）アクリレートカリウム塩の構造式は、下記（式３−１）と（式３−２）で表される。

上記（式ｂ−１−１）の具体例としては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレートが挙げられるが、この中でもジメチルアミノエチルメタクリレートが好ましく用いられる。
ジメチルアミノエチルアクリレート（＝アクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル）（式３−３）、ジメチルアミノエチルメタクリレート（＝メタクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル）（式３−４）の構造式は、下記（式３−３）と（式３−４）で表される。

さらに本願組成物の共重合体は、さらに任意の第３成分が共重合していてもよい。
（式ａ−１−１）で表される化合物の、上記共重合体を形成するモノマー全体に対する割合は、５モル％乃至１００モル％である。
（式ｂ−１−１）で表される化合物の、上記共重合体を形成するモノマー全体に対する割合は、上記（式ａ−１−１）の割合を差し引いた残部全てでも良いし、上記（式ａ−１−１）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。
本願共重合体の合成方法としては、一般的なアクリルポリマー又はメタクリルポリマー等の合成方法であるラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの方法により合成することができる。その形態は溶液重合、懸濁重合、乳化重合、塊状重合など種々の方法が可能である。
反応用溶媒としては、水、リン酸緩衝液又はエタノール等のアルコール又はこれらを組み合わせた混合溶媒でもよい。
さらに、反応溶媒はモノマー及びポリマーの溶解性を上げるために加温（例えば４０℃乃至１００℃）してもよい。

重合反応を効率的に進めるためには、重合開始剤を使用することが望ましい。重合開始剤の例としては、２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２‘−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２‘−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２‘−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２‘−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、１−［（１−シアノ−１−メチルエチル）アゾ］ホルムアミド、２，２‘−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩、２，２‘−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル)プロパン］、２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２、２‘ −アゾ（２ −メチル− Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド（和光純薬社製品名；ＶＡ−０８６）、過酸化ベンゾイル(ＢＰＯ)、２、２‘ −アゾビス（Ｎ −（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン）n−水和物（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ−０５７）、４、４‘ −アゾビス（４ −シアノペンタノイックアシド）（和光純薬社製品名；ＶＡ−５０１）、２、２‘−アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）ジヒドロクロライド（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ−０４４）、２、２‘ −アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）ジスルファートジヒドレート（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ−０４６B）、２、２‘ −アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）（和光純薬工業（株）製品名；ＶＡ−０６１）、２、２‘−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（和光純薬工業（株）製品名；Ｖ−５０）、ペルオキソ二硫酸又はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等が用いられるが、この中でもイオンバランス、水への溶解性を考慮して２、２‘−アゾ（２ −メチル− Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド、２、２‘ −アゾビス（Ｎ −（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン）n−水和物、４、４‘ −アゾビス（４ −シアノペンタノイックアシッド）、２、２‘−アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）ジヒドロクロライド、２、２‘ −アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）ジスルファートジヒドレート、２、２‘ −アゾビス（２−イミダゾリジン−２−イル）プロパン）又は２、２‘ −アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロライド又はペルオキソ二硫酸の何れかを用いることが望ましい。

反応条件は反応容器をオイルバス等で５０℃乃至２００℃に加熱し、1時間乃至４８時間攪拌を行うことで、重合反応が進み本願の共重合体が得られる。反応雰囲気は窒素雰囲気が好ましい。
反応手順としては、全反応用物質を室温の反応溶媒に全て入れてから、上記温度に加熱して重合させてもよいし、あらかじめ加温した溶媒中に、反応用物質の混合物全部又は一部を少々ずつ滴下してもよい。
本願共重合体の分子量は数千から数百万程度であれば良く、好ましくは１，０００乃至５，０００，０００である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造するための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマー、乳化重合を利用した重合等の公知の溶液中で合成される方法を使用できる。これらは目的の用途によって、本発明の共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合し、且つその比率は変えて使用することもできる。

以下、合成例、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれらに
限定されない。
＜合成例１〜合成例８＞
３−スルホプロピルアクリレートカリウム塩（３−Ｓｕｌｆｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｔｅｐｏｔｔａｓｓｉｕｍｓａｌｔ（ＫＳＰＡ）、（式３−２）のＴ^ｂ＝Ｈ（水素原子）、Ｕ^ａ１＝Ｋ（カリウム原子）の化合物、アルドリッチ社製）１０．８ｇと２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ（ＤＭＡＥＭＡ）、（式３−４）の化合物、和光純薬工業（株）製）１２．３ｍLを、各々１００ｍＬの超純水に溶解した後、超純水を加え、各々の溶液を２００ｍＬにメスアップした。２、２‘−アゾビス（Ｎ −（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン）n−水和物（製品名；ＶＡ−０５７、和光純薬工業（株）製）０．３０４ｇを、１２．３ｍLの超純水に溶解した。２００ｍＬ試験管に、表１の割合で上記ＫＳＰＡ水溶液、ＤＭＡＥＭＡ水溶液、ＶＡ−０５７水溶液及び超純水を入れ、約６０分間の窒素バブリングによる窒素置換後、封入下、７０℃で１６時間重合反応させ、各々共重合体１〜共重合体８を得た。反応終了後、分画分子量３，５００の透析チューブ（Ｓｐｅｃｒｔａ／Ｐｏｒ（登録商標）６、ＤｉａｌｙｓｉｓＭｅｍｂｒａｎｅ）に反応溶液を封入し、超純水５００ｍＬ中で１０日間透析した。この際、超純水は１２時間毎に交換した。透析後の濃度は、１００℃で１６時間蒸発乾固し決定した（表１）。共重合体の組成比（ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ）は，６０μＬの高分子水溶液をスライドガラス上で、７０℃、３時間で乾燥膜とし、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）測定に基づく窒素／硫黄元素比から決定した（（表１−１）及び（表１−２））。

（表１−１）

（表１−２）

＜合成例９＞
２．３８ｇのＫＳＰＡ、２３．６μLのＤＭＡＥＭＡ及び１７．９ｍｇのＶＡ−０５７を８０ｍLの超純水に溶かした後、２００ｍＬの試験管に入れ、上記合成例１〜合成例８と同様の操作を行い、共重合体９を得た。透析後の共重合体９の濃度は、０．６１８質量％であった。得られた共重合体９の組成は，ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ＝８．０：２．０であった。
＜合成例１０＞
０．１６５ｇのＫＳＰＡ、２．３９ｍLのＤＭＡＥＭＡ及び２５．５ｍｇのＶＡ−０５７を８０ｍLの超純水に溶かした後、２００ｍＬの試験管に入れ、上記合成例１〜合成例８と同様の操作を行い、共重合体１０を得た。透析後の共重合体１０の濃度は、０．３４４質量％であった。得られた共重合体１０の組成は，ＫＳＰＡ：ＤＭＡＥＭＡ＝０．９：９．１であった。
（コーティング膜形成用組成物の調製）
共重合体１〜共重合体１０を０．０５質量％となるように各々超純水又はＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に溶解させてコーティング膜形成用組成物１〜１０（溶媒：水溶液）、コーティング膜形成用組成物１１〜２０（溶媒：ＰＢＳ）を作製した。
＜実施例１〜実施例２０＞
上記組成物１〜２０を用いて、実施例１〜２０のコーティング膜をガラス基板上に作製した。
（１）組成物を、ガラス基板表面へ接触させる。
（２）超純水（実施例１〜１０）、又はＰＢＳ（実施例１１〜２０）にて３回洗浄
（３）風乾
ガラス基板は、以下のように作製した。
［水蒸気プラズマ処理を施したガラス（ＳｉＯＨ表面）］
直径４ｍｍの窓を２４穴有する高撥水性印刷スライドガラス（松浪硝子工業（株）製、ＴＦ２４０４（Ｎｏｎ−Ｃｏａｔタイプ））を、６０秒間水蒸気プラズマ処理を施した。試料表面は、撥水処理の施されていない直径４ｍｍのガラス表面をＳｉＯＨ表面とした。

[水液滴接触角]
水液滴の接触角の測定は、接触角計（協和界面科学（株）製、品番：ＣＡ−Ｄ）を用いて、液適法によって求めた。
実施例１〜実施例２０のガラス基板の水接触角を測定した結果を（表２−１）及び（表２
−２）に示す。
測定値は、ｎ＝１０で行なった平均値である。

（表２−１）
（水接触角測定）

（表２−２）
（水接触角測定）

ポリマー１〜１０の組成比によらず接触角１３．０〜４５．０度を示し、コーティング膜形成が確認された。
[蛋白質の付着特性]
タンパク質付着は、蛍光ラベル化ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ、ｐＩ（等電点）＝４．７）を用いて、上記ＳｉＯＨ表面の付着量（蛍光強度）を、ガラス（比較例）に対して相対評価した。測定結果を（表３−１）及び（表３−２）に示す
。
（条件）
ＦＩＴＣ−ＢＳＡ溶液：１．０ｍｇ／ｍＬｉｎＰＢＳ
インキュベーション条件：５％ＣＯ_２、３７℃
接触時間：６時間
洗浄条件：１５μＬのＰＢＳで２回、その後超純水で２回

（表３−１）

（表３−２）

[細胞接着性評価]
繊維芽細胞接着特性により評価を行なった。細胞はＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞）を上記ガラス基板に播種し、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて４８時間培養後の接着数を、伸展細胞および未伸展細胞に分けて評価した。結果を（表４−１）及び（表４−２）に示す。

（表４−１）

（表４−２）

本願のイオンコップレックスと用いたコーティング膜は、簡便な乾燥工程にて、あらゆる基板に強固に固着し、その膜は生体物質付着抑制能を有する。
人工透析器、人工臓器、医療器具等への生体物質付着抑制コーティング膜として応用が期待できる。

Claims

下記（式ａ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位と、下記（式ｂ）で表される１価の有機基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：

（Ｕ^ａ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１〜５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す）と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を基体に接触後、乾燥して形成したコーティング膜。
上記基体がガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂から選ばれる、請求項１に記載のコーティング膜。
生体物質の付着抑制能を有する請求項１又は請求項２に記載のコーティング膜。
上記共重合体が、下記（式ａ−１）及び（式ｂ−１）：

（（式ａ−１）又は（式ｂ−１）中、Ｔ^ａ、Ｔ^ｂ、Ｕ^ｂ１及びＵ^ｂ２は水素原子又は炭素原子数１乃至５の飽和直鎖若しくは分岐アルキル基を表す。Ｕ^ａ１は、水素原子又はアルカリ金属原子を表し、Ｑ^ａとＱ^ｂは単結合、エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−若しくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）又はアミド結合（−ＮＨＣ（＝Ｏ）−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）を表し、Ｒ^ａとＲ^ｂは単結合又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１乃至５の飽和直鎖又は分岐アルキレン基を表す。）の繰り返し単位を含む、請求項１乃至請求項の３何れか１項に記載のコーティング膜。