JP5871000B2

JP5871000B2 - ポリマー及びその製造方法

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Publication number: JP5871000B2
Application number: JP2013522572A
Authority: JP
Inventors: 規郎岩切; 陽介松岡; 伸行吉岡; 裕樹山下; 伸行坂元
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2012-06-12
Publication date: 2016-03-01
Anticipated expiration: 2032-06-12
Also published as: TWI526458B; JPWO2013002021A1; CN103596996B; KR20140041705A; EP2725042A1; TW201302820A; KR101851825B1; EP2725042A4; WO2013002021A1; EP2725042B1; US20140142240A1; US9127099B2; CN103596996A

Description

本発明は、生体組織と接触する医療機器を生体適合性にするために有用な新規なポリマー、その製造方法及び該ポリマーを利用した医療機器用表面処理剤に関する。

医療機器の表面にコーティングして潤滑性を付与する技術が従来から知られている（特許文献１等）。また、特許文献２には、生体適合性を高めるために、医療機器表面に、２−メタクリロイルオキシエチル−２−トリメチルアンモニオエチルホスフェート（以下、ＭＰＣと略す）とアリルアミン（以下、ＡＡＭと略す）とのコポリマーを使用することが提案されている。
しかし、ＡＡＭは毒性が高く取り扱いが不便であり、ＡＡＭの共重合組成比を高くすることは好ましくない。
特許文献３には、ＭＰＣと２−アミノエチルメタクリレート（以下、ＡＥＭＡと略す）とを共重合することにより得られる1級アミノ基含有ＭＰＣコポリマーを、反応性の医療機器表面と反応させる方法が提案されている。この方法は、反応性の高いアミノ基を有し、医療機器表面に対して化学結合させるために、アミノ基の導入率を高くすることで高耐久性の表面が得られる。
しかし、未反応で残存する官能基のカチオン性によって、たんぱく質の吸着や免疫細胞の活性化、細胞への吸着が生じ、その生体適合性が低減するおそれがある。

特開平５−３００９４０号公報国際公開第２００１／０５８５５号米国特許６０９０９０１号明細書

本発明の課題は、医療機器等の表面に簡便な処理で表面親水性と生体適合性とを付与しうる、細胞毒性の低いポリマー及びその製造方法を提供することにある。
本発明の別の課題は、医療機器等の表面に簡便な処理で表面親水性と生体適合性とを付与しうる、細胞毒性の低い医療機器用表面処理剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、特定のホスホリルコリン類似基含有重合体と、２−アミノエタンチオールとを反応させることにより、医療機器の表面の親水性改善に優れ、さらにその表面反応性が低い場合においても、生体適合性が高く、低細胞毒性を示すポリマーが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、式（１ａ）及び（１ｂ）で表される構成単位を有する重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００のポリマーが提供される。

（式中、Ｘは、下記式で示される基を示す。また、ａ及びｂは、（ｂ／（a＋b））×１００＝５〜３０である。）

また本発明によれば、式（２ａ）で示されるＭＰＣと、式（２ｂ）で示されるグリシジルメタクリレート（以下、ＧＭＡと略す）とを、ＭＰＣ及びＧＭＡの合計量に対してＧＭＡをモル比で５〜３０％の割合で含む単量体組成物を重合させた後、式（３）で示される２−アミノエタンチオール（以下、ＡＥＴと略す）を反応させることを特徴とする上記ポリマーの製造方法が提供される。

更に本発明によれば、上記ポリマーを０．１〜２０質量％含む水溶液からなる医療機器用表面処理剤が提供される。

本発明のポリマーは、上記構造を有し、医療機器等の表面に簡便な処理で表面親水性と生体適合性とを付与しうる細胞毒性の低いポリマーであるので、例えば、体液や血液が接触するガイドワイヤー、カテーテル、人工血管、人工心肺、コンタクトレンズ、眼内レンズ等の医療機器の表面処理剤として有用である。

実施例１で調製したポリマーのＩＲの測定チャートである。実施例１で調製したポリマーの¹ＨＮＭＲの測定チャートである。

以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のポリマーは、上記式（１ａ）及び（１ｂ）で表される構成単位を有する重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００、好ましくは、１００，０００〜１,５００，０００のポリマーであり、式（１ａ）及び（１ｂ）で表される構成単位以外の他の構成単位を有することも可能である。重量平均分子量が１０，０００未満の場合は、医療機器表面への付着性が十分でないため耐久性が劣るおそれがあり、５，０００，０００を超える場合は、製造時の粘性が高くなりすぎ取り扱いが困難となるおそれがある。

式（１ａ）及び（１ｂ）において、Ｘは、下記式で示される基を示す。また、ａ及びｂは、構成単位のモル比を表し、（ｂ／（a＋b））×１００＝５〜３０を満たす。（ｂ／（a＋b））×１００が５未満の場合、医療機器等の表面への付着性が不十分になり、耐久性の低下および表面の親水性が改善されないおそれがある。（ｂ／（a＋b））×１００が３０を超える場合、細胞毒性が高くなる可能性がある。

本発明のポリマーは、例えば、上記式（２ａ）で示されるＭＰＣと、上記式（２ｂ）で示されるＧＭＡとを、ＭＰＣ及びＧＭＡの合計量に対してＧＭＡをモル比で５〜３０％の割合で含む単量体組成物を重合させた後、式（３）で示されるＡＥＴを反応させる本発明の製造方法により得ることができる。

上記単量体組成物の重合反応は、例えば、ラジカル重合開始剤の存在下、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガスで置換または雰囲気においてラジカル重合、例えば、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知の方法により行うことができる。得られる重合体の精製等の観点から、溶液重合が好ましい。この重合反応により、式（２）で示される構成単位を有する重合体が得られる。但し、式（２）においてａ及びｂは、ランダムでもブロックでも良く、（ｂ／（a＋b））×１００＝５〜３０を満たす。該重合体の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法など一般的な精製方法により行うことができる。

ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２−アゾビス（２−アミジノプロピル）二塩酸塩、２，２−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、４，４−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２−アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジメチル−２，２'−アゾビスイソブチレート、１−（（１−シアノ−１−メチルエチル）アゾ）ホルムアミド、２，２'−アゾビス（２−メチル−Ｎ−フェニルプロピオンアミヂン）ジハイドロクロライド、２，２'−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド）、２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオンアミド）ジハイドレート、４，４'−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２,２'−アゾビス（２−（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）等のアゾ系ラジカル重合開始剤が挙げられる。また、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、コハク酸ペルオキシド（＝サクシニルペルオキシド）、グルタルペルオキシド、サクシニルペルオキシグルタレート、ｔ−ブチルペルオキシマレート、ジ−２−エトキシエチルペルオキシカーボネート、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチルペルオキシピバレート等の有機過酸化物が挙げられる。さらに、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸化物が挙げられる。これらのラジカル重合開始剤は単独で用いても混合物で用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００質量部に対して通常０．００１〜１０質量部、好ましくは０．０１〜５．０質量部である。

上記単量体組成物の重合反応は、溶媒の存在下行うことができる。該溶媒としては、単量体組成物を溶解し、反応しないものが使用でき、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒；エチルセルソルブ、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン等の直鎖または環状のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ニトロメタン等の含窒素系溶媒が挙げられる。好ましくは、水、アルコール又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

得られる式（２）で示される重合体を次の反応に使用する際は、精製して使用してもよく、重合溶媒から希釈してそのまま使用してもよい。

上記単量体組成物の重合反応により得られる、式（２）で表される重合体と、式（３）で表されるＡＥＴの反応は、溶媒中、加熱反応させることで行うことができる。得られるポリマーの精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の一般的な精製方法により行うことができる。

該溶媒としては、式（２）で表される重合体とＡＥＴとを溶解し、反応しないものが使用でき、例えば、プロトン性溶媒であるメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールが挙げられ、特に、ｎ−プロパノールが反応性の点から好ましい。

反応時の式（２）で表される重合体の溶液濃度は４〜３０質量％が好ましい。３０質量％を超えると、反応液の粘度が高くなり、反応が十分に進行しないおそれがある。また、４質量％未満であると反応溶媒の量が増えてしまい、製造効率が低下するおそれがある。

式（２）で表される重合体とＡＥＴとの仕込み量は、式（２）で表される重合体中のエポキシ基とＡＥＴとのモル比率が、１：３〜１００が好ましい。該ＡＥＴのモル比が１００を超える場合は経済的でなく、３未満であると副反応が生じ、所望の水溶性のポリマーが得られない可能性がある。

上記反応は、式（２）で表される重合体に、ＡＥＴを添加する方法と、ＡＥＴに、式（２）で表される重合体を添加する方法がある。前者の場合、ＡＥＴはあらかじめ溶媒に溶解させて添加してもよいし、そのまま添加してもよいが、徐々に添加すると副反応が生じ、所望の水溶性のポリマーが得られない可能性があることから、一括添加することが好ましい。

反応温度は４０〜１００℃が好ましい。４０℃未満であると反応が十分に進行せず、また１００℃を超えると、得られるポリマーの分解が生じるおそれがある。
反応時間は、３時間以上４８時間以内が好ましい。３時間未満であると、反応を制御することが難しくなる。また、４８時間を超えると、副反応が生じ、得られるポリマーの純度が低下する可能性がある。
また、反応時は、反応容器内を窒素やアルゴンなどの不活性ガスに置換することにより、ＡＥＴのチオール基が酸化してジスルフィドとなることを防ぎながら反応させることが好ましい。
前記反応終了後、得られた反応液を再沈殿法、透析法、限外濾過法などの一般的な精製方法を用いることで目的のポリマーを得ることができる。

本発明の医療機器用表面処理剤は、上記本発明のポリマーを０．１〜２０質量％含む水溶液からなる。水溶液中のポリマーの濃度が０．１質量％未満では、医療機器の表面との反応性が低下し、また２０質量％を超えると水溶液の粘度が増加し、ハンドリングが悪くなるおそれがある。

本発明の医療機器用表面処理剤は、例えば、医療機器の表面に塗布、又は医療機器用表面処理剤中に医療機器を浸漬させて、本発明のポリマーを固定化する方法により使用することができる。
該固定化は、例えば、医療機器表面に本発明のポリマーを共有結合させる方法、イオン結合させる方法、配位結合させる方法が挙げられる。耐久性の点からは共有結合させることが好ましい。
前記共有結合させる方法として、例えば、医療機器の表面に、本発明のポリマー中に存在するアミノ基に対して反応性を有する官能基を存在させ、これらを共有結合させる方法が挙げられる。

前記官能基としては、例えば、カルボキシル基、カルボン酸無水物基、エポキシ基、イソシアネート基が挙げられる。また、医療機器の表面にアミノ基、水酸基等のアミノ基と反応を示さない官能基のみしか存在しない場合には、例えば、医療機器の表面を、ジイソシアネート、ジエポキシ等の多官能性試薬を用いて官能基に変換させることにより、アミノ基に対して反応性を有する表面とすることができる。
医療機器が、ポリエチレン等の官能基を全く持たない場合には、医療機器の表面を、プラズマ処理、コロナ処理、オゾン処理等で処理し、例えば、カルボキシル基等を表面に付与することによってアミノ基に対して反応性を有する表面とすることができる。
前記共有結合させる方法は、その官能基の種類や量、医療機器の材質等により、公知の条件から適宜選択して行うことができる。

本発明の表面処理剤を適用する医療機器としては、体液や血液が接触する医療機器、例えば、ガイドワイヤー、カテーテル、人工血管、人工心肺、コンタクトレンズ、眼内レンズを挙げることができる。

以下、実施例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、例中の各種測定は以下のとおり行った。
＜化合物中のアミノ基の定量＞
アミノ基の定量は、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（以下、ＴＮＢＳと略す）を用いて行った。具体的には、得られたポリマー０．０１ｇを蒸留水９．９９ｇに溶解させ、これに１１３ｍＭのホウ酸緩衝液４ｍＬ、１１．４ｍＭのＮａ₂ＳＯ₃水溶液１ｍＬ、３．８ｍＭのＴＮＢＳ水溶液１ｍＬを加え、３７℃で１時間反応を行った。反応終了後、紫外可視分光光度計（日本分光社製Ｖ−５５０）を用いて波長４２０ｎｍで吸光度の測定を行い、ポリマー中のアミノ基の導入率を算出した。

＜重量平均分子量の測定＞
得られたポリマー５ｍｇを、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸ナトリウム水溶液１ｇへ溶解し、測定した。その他の測定条件は以下の通りである。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ（ＧＳＭ−７００）、移動相：０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸ナトリウム水溶液、標準物質：プルラン、検出：示差屈折率計ＲＩ−８０２０（東ソー社製）、重量平均分子量（Ｍｗ）の算出：分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、試料溶液注入量：１００μＬ、測定時間：３０分間。

＜細胞毒性試験＞
細胞毒性試験は、ＩＳＯ１０９９３−５：２００９及びN.Tani et al. Toxicology in vitro １３(１９９９)１７５−１８７を参考に行い、細胞生存率により評価した。
細胞培養用培地の調製
ダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地の５００ｍＬのボトルに、抗生物質・抗真菌剤溶液(１００ｘ)５ｍＬをポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）製滅菌フィルター（０．２２μｍ）に通して加えた。続いて、滅菌済みウシ胎児血清（ＦＢＳ）５０ｍＬを４℃にて解凍してから加え、細胞培養用培地とした。
細胞の培養
滅菌シャーレに細胞培養用培地９ｍＬ、細胞の懸濁液１ｍＬを添加し、ＣＯ₂インキュベーター内で４８時間以上培養して細胞を増殖させた。シャーレ中の細胞を顕微鏡で観察し、細胞数が増えていることと、細胞の状態（死滅したり、接着せずに浮遊したりしていないか）を確認した。
細胞の播種
細胞懸濁液を濃度が１×１０⁵cells／ｍＬになるように、細胞培養用培地を用いて濃度調整した。９６ｗｅｌｌプレートに濃度調整した細胞懸濁液１００μＬ／ｗｅｌｌをマイクロピペットで分注し、ＣＯ₂インキュベーター内で２４時間培養した。

ポリマー溶液の調製
サンプルのポリマーと陽性対照の生化学用ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を、細胞培養用培地及びダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(１０ｘ)（ＰＢＳ）で溶解し、ＰＶＤＦ製滅菌フィルター（０．２２μｍ）を通して滅菌した。調製したポリマー溶液（被験物質）を９６ｗｅｌｌプレート上で段階希釈した。
被験物質の暴露
上記で調製した、ポリマー濃度１．０質量％の被験物質を、２４時間培養した上記９６ｗｅｌｌプレートに１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、ＣＯ₂インキュベーター内で２４時間暴露した。

ニュートラルレッド（ＮＲ）法による細胞毒性評価
ＮＲを５ｍｇ／ｍＬとなるようにイオン交換水に溶解し、ＮＲ保存液とした。ＮＲ保存液を細胞培養用培地で１００倍希釈し、ＮＲ培地とした。被験物質を暴露した９６ｗｅｌｌプレートを取り出し、培地を洗面器に捨てキムタオル上でたたいて残った培地を取り除いた。続いて、ＮＲ培地を１００μＬ／ｗｅｌｌずつマイクロピペットで添加した後、ＣＯ₂インキュベーター内で３時間培養し、細胞にＮＲを取り込ませた。
ＣＯ₂インキュベーターから９６ｗｅｌｌプレートを取り出してＮＲ培地を取り除いた。１００μＬ／ｗｅｌｌのＰＢＳを添加し、次いで、ＰＢＳを取り除いた後、エタノール５０質量％、イオン交換水４９質量％、酢酸１質量％の割合で混合したＮＲ抽出液を１００μＬ／ｗｅｌｌずつマイクロピペットで添加し、振盪機で５分間攪拌して細胞からＮＲを抽出し、プレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定した。
下式より細胞生存率５０％となるＳＬＳの接触濃度が約０．０１質量％であることを確認し、被検物質処理時の細胞生存率を算出した。

メタクリル酸（ＭＡＡ）グラフト化ポリエチレン（ＰＥ）フィルムの作成
１×４ｃｍにカットしたポリエチレンフィルムを電極間距離３ｃｍ、電極間電圧１５キロボルトのコロナ放電処理装置の電極間に設置し、放電処理を行った。次いで、１０質量％メタクリル酸水溶液中に浸漬し、脱気処理後、真空条件化でグラフト重合を行った。重合後、十分に水洗することでＭＡＡグラフト化ＰＥフィルムを得た。

ポリマーグラフト化フィルムの作成
水溶性カルボジイミド０．０４ｇを含む、後述する実施例及び比較例で調製したポリマーの５質量％水溶液４．０ｇ中に、上記で作製した１×４ｃｍのＭＡＡグラフト化ＰＥフィルムを浸漬し、室温で２４時間カップリング反応処理を行った。処理後、水洗することで得られたポリマーグラフト化フィルムについて以下の評価を行った。

ＸＰＳ（X-ray Photoelectron Spectroscopy）評価
ＸＰＳにてフィルム表面の分析を行い、ポリマーの付着量を算出した。
評価基準：A；理論値の９０%以上、B；理論値の５０％以上９０%未満、C；理論値の５０％未満。

表面親水性評価
水中に浸漬させておいたポリマーグラフト化フィルムを、水中から引き上げ、水膜が切れるまでの時間を計測し、表面親水性評価を行った。評価方法は以下に示すように行った。
評価基準：A；水膜が切れるまでの時間が３０秒以上、B；水膜が切れるまでの時間が１０秒以上３０秒未満、C；水膜が切れるまでの時間が１０秒未満。

たんぱく質の吸着評価
リン酸緩衝液の調製
塩化ナトリウム０．９００ｇ、リン酸２水素ナトリウム０．１０４ｇを、１００ｃｃのメスフラスコに秤量し、イオン交換水を加えて１００ｍＬとした。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．４付近に調整したものをリン酸緩衝液とした。
たんぱく質汚れ液の調製
アルブミン０．３８８ｇ、γ−グロブリン０．１６１ｇ、リゾチーム０．１２０ｇ、ムチン０．１００ｇを秤量し、リン酸緩衝液１００ｍＬを加え、分散させた。１Ｍ塩化カルシウム水溶液を加え、均一に混合したものをたんぱく質汚れ液とした。
抽出液の調製
１００ｃｃのメスフラスコにイオン交換水５０ｍＬを入れ、これにトリフルオロ酢酸１４８μＬ加えた後に、イオン交換水で１００ｍＬにメスアップした。
上記で調製した液とアセトニトリル１００ｍＬとを混合し、これを抽出液とした。

たんぱく質の吸着試験
１×４ｃｍのポリマーグラフト化フィルム２枚を上記たんぱく質汚れ液３２ｍＬに浸漬し、３７℃で４時間静置した。その後、フィルムを生理食塩水ですすぎ、上記抽出液３２ｍＬに浸漬させて１時間抽出を行った。抽出後の液を２００μＬ採取し、抽出液を８００μＬ加えて希釈し、ＭｉｃｒｏＢＣＡ試薬１ｍＬを加えて６０℃で１時間加熱した後、５６２ｎｍの吸光度を測定し、付着したたんぱく質量を算出した。
評価基準：A；（サンプルたんぱく質吸着量／ブランクたんぱく質吸着量）＜０．２、B；０．２≦（サンプルたんぱく質吸着量／ブランクたんぱく質吸着量）＜０．８、C；０．８≦（サンプルたんぱく質吸着量／ブランクたんぱく質吸着量）。なお、ブランクにはＰＥフィルムを使用した。

実施例１−１
ＭＰＣ（日油株式会社製）６８．３ｇ、ＧＭＡ（日油株式会社製）１．７ｇを、ｎ−プロパノール（ＮＰＡ、キシダ化学社製）２１０．０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹込んだ。その後、６０℃でｔ−ブチルパーオキシネオデカノエイト（ＰＢ−ＮＤ、日油株式会社製）を０．２７ｇ加えて８時間重合反応させた。得られた重合体の化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。続いて、この重合液（式（２）で表されるポリマー溶液）２８０．０ｇにＮＰＡ１５７．５ｇを加えて均一に混合した。続いてＡＥＴ（和光純薬工業社製）９．８ｇを溶解させて昇温し、７４℃で１２時間攪拌した。反応終了後、透析精製し、凍結乾燥により白色粉体のポリマーを回収した。得られたポリマーについて、ＩＲ、¹ＨＮＭＲ、元素分析、アミノ基定量、重量平均分子量の測定を行った。結果を以下及び表１に示す。なお、ＩＲ、¹ＨＮＭＲの測定チャートを図１及び図２にそれぞれ示す。

ＩＲ：３４２５ｃｍ^-1（−ＯＨ）、２９６１ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１７２４ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１４８９ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１２４１ｃｍ^-1（Ｐ＝Ｏ）、１１７０ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、１０８９ｃｍ^-1（Ｐ−Ｏ−Ｃ）、９６８ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
¹ＨＮＭＲデータ：０．７−１．２ｐｐｍ（ＣＨ₃Ｃ−）、１．４−２．３ｐｐｍ（−ＣＨ₂Ｃ−）、２．７−３．１ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ＯＨ−）、３．３ｐｐｍ（−Ｎ（ＣＨ₃）₃）、３．５−４．４ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）。
元素分析
実測値：Ｃ：４４．８６％、Ｈ：７．５６％、Ｎ：４．８５％、
理論値：Ｃ：４４．９７％、Ｈ：７．４７％、Ｎ：４．８３％。
アミノ基導入率（ｂ／（ａ＋ｂ）×１００）：５ｍｏｌ％。
以上の結果より、式（１ａ）で示されるＭＰＣに基づく比率が９５ｍｏｌ％、式（１ｂ）で示されるアミノ基を有するユニットに基づく比率が５ｍｏｌ％、重量平均分子量が６５００００のポリマーであることがわかった。

実施例１−２
ＭＰＣ６６．４ｇ、ＧＭＡ３．６ｇ、ＮＰＡ１６３．３ｇを温度計と冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹込んだ。その後、６０℃でＰＢ−ＮＤを０．２３ｇ加えて８時間重合反応させた。得られた重合体の化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。続いて、この重合液（式（２）で表されるポリマー溶液）２３３．３ｇにＮＰＡ２０４．２ｇを加えて均一に混合した。続いてＡＥＴ１９．６ｇを溶解させて昇温し、７４℃で１２時間攪拌した。反応終了後、透析精製し、凍結乾燥により白色粉体のポリマーを回収した。得られたポリマーについて、実施例１−１と同様に各測定を行った。結果を以下及び表１に示す。

ＩＲ：３４２５ｃｍ^-1（−ＯＨ）、２９６１ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１７２４ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１４８９ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１２４１ｃｍ^-1（Ｐ＝Ｏ）、１１７０ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、１０８９ｃｍ^-1（Ｐ−Ｏ−Ｃ）、９６８ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
¹ＨＮＭＲデータ：０．７−１．２ｐｐｍ（ＣＨ₃Ｃ−）、１．４−２．３ｐｐｍ（−ＣＨ₂Ｃ−）、２．７−３．１ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ＯＨ−）、３．３ｐｐｍ（−Ｎ（ＣＨ₃）₃）、３．５−４．４ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）。
元素分析
実測値：Ｃ：４５．１１％、Ｈ：７．６３％、Ｎ：４．８６％、
理論値：Ｃ：４５．２０％、Ｈ：７．４９％、Ｎ：４．９１％。
アミノ基導入率（ｂ／（ａ＋ｂ）×１００）：１０ｍｏｌ％。
以上の結果より、式（１ａ）で示されるＭＰＣに基づく比率が９０ｍｏｌ％、式（１ｂ）で示されるアミノ基を有するユニットに基づく比率が１０ｍｏｌ％、重量平均分子量が８８００００のポリマーであることがわかった。

実施例１−３
ＭＰＣ６２．５ｇ、ＧＭＡ７．５ｇ、ＮＰＡ２１０．０ｇを温度計と冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹込んだ。その後、６０℃でＰＢ−ＮＤを０．２７ｇ加えて８時間重合反応させた。得られた重合体の化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。続いて、この重合液（式（２）で表されるポリマー溶液）２８０．０ｇにＮＰＡ１５７．５ｇを加えて均一に混合した。続いてＡＥＴ３９．３ｇを溶解させて昇温し、７４℃で１２時間攪拌した。反応終了後、透析精製し、凍結乾燥により白色粉体のポリマーを回収した。得られたポリマーについて、実施例１−１と同様に各測定を行った。結果を以下及び表１に示す。

ＩＲ：３４２５ｃｍ^-1（−ＯＨ）、２９６１ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１７２４ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１４８９ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１２４１ｃｍ^-1（Ｐ＝Ｏ）、１１７０ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、１０８９ｃｍ^-1（Ｐ−Ｏ−Ｃ）、９６８ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
¹ＨＮＭＲデータ：０．７−１．２ｐｐｍ（ＣＨ₃Ｃ−）、１．４−２．３ｐｐｍ（−ＣＨ₂Ｃ−）、２．７−３．１ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ＯＨ−）、３．３ｐｐｍ（−Ｎ（ＣＨ₃）₃）、３．５−４．４ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）。
元素分析
実測値：Ｃ：４５．４７％、Ｈ：７．６９％、Ｎ：５．１０％、
理論値：Ｃ：４５．６６％、Ｈ：７．５２％、Ｎ：５．０８％。
アミノ基導入率（ｂ／（ａ＋ｂ）×１００）：２０ｍｏｌ％。
以上の結果より、式（１ａ）で示されるＭＰＣに基づく比率が８０ｍｏｌ％、式（１ｂ）で示されるアミノ基を有するユニットに基づく比率が２０ｍｏｌ％、重量平均分子量が６３００００のポリマーであることがわかった。

実施例１−４
ＭＰＣ５８．０ｇ、ＧＭＡ１２．０ｇ、ＮＰＡ１６３．３ｇを温度計と冷却管を付けた５００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹込んだ。その後、６０℃でＰＢ−ＮＤを０．２３ｇ加えて８時間重合反応させた。得られた重合体の化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。続いて、この重合液（式（２）で表されるポリマー溶液）２３３．３ｇにＮＰＡ２０４．２ｇを加えて均一に混合した。続いてＡＥＴ５８．９ｇを溶解させて昇温し、７４℃で１２時間攪拌した。反応終了後、透析精製し、凍結乾燥により白色粉体のポリマーを回収した。得られたポリマーについて、実施例１−１と同様に各測定を行った。結果を以下及び表１に示す。

ＩＲ：３４２５ｃｍ^-1（−ＯＨ）、２９６１ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１７２４ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）、１４８９ｃｍ^-1（−ＣＨ）、１２４１ｃｍ^-1（Ｐ＝Ｏ）、１１７０ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、１０８９ｃｍ^-1（Ｐ−Ｏ−Ｃ）、９６８ｃｍ^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。
¹ＨＮＭＲデータ：０．７−１．２ｐｐｍ（ＣＨ₃Ｃ−）、１．４−２．３ｐｐｍ（−ＣＨ₂Ｃ−）、２．７−３．１ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ＯＨ−）、３．３ｐｐｍ（−Ｎ（ＣＨ₃）₃）、３．５−４．４ｐｐｍ（−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）。
元素分析
実測値：Ｃ：４５．４７％、Ｈ：７．６９％、Ｎ：５．１０％
理論値：Ｃ：４５．６６％、Ｈ：７．５２％、Ｎ：５．０８％。
アミノ基導入率（ｂ／（ａ＋ｂ）×１００）：３０ｍｏｌ％
以上の結果より、式（１ａ）で示されるＭＰＣに基づく比率が７０ｍｏｌ％、式（１ｂ）で示されるアミノ基を有するユニットに基づく比率が３０ｍｏｌ％、重量平均分子量が８５００００のポリマーであることがわかった。

比較例１−１、１−２
表１に示す各単量体、溶媒及び開始剤を用いた以外は、実施例１−１と同様に反応を行った。得られたポリマーについて、実施例１−１と同様に各測定を行った。結果を表１に示す。

比較例１−３
ＭＰＣ１８．８ｇ、ＡＥＭＡ（Aldrich社製）１．２ｇをイオン交換水８０．０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた２００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹込んだ。その後、６０℃で２，２'−アゾビス(２−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩（Ｖ−５０、和光純薬工業社製）を０．１４９２ｇ加えて８時間重合反応させた。得られたポリマーの化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。

比較例１−４、１−５
表１に示す各単量体、溶媒及び開始剤を用いた以外は、比較例１−３と同様に重合を行った。得られたポリマーの化学構造はＩＲ、¹ＨＮＭＲにより確認した。

実施例１−１〜１−４、比較例１−１〜１−５で合成したポリマーの細胞毒性試験と表面処理試験を前述の方法で行った。結果を表２に示す。

実施例１−１〜１−４のポリマーの細胞生存率は、比較例１−２〜１−４よりも高く、安全であることが分かった。また、実施例１−１〜１−４のポリマーと比較例１−１及び１−５のポリマーの表面処理試験の結果を比較すると、フィルム表面が親水化されていること、たんぱく質の吸着が抑制されていることが分かった。

Claims

式（１ａ）及び（１ｂ）で表される構成単位を有する重量平均分子量１０，０００〜５，０００，０００のポリマー。

（式中、Ｘは、下記式で示される基を示す。また、ａ及びｂは、（ｂ／（a＋b））×１００＝５〜３０である。）
式（２ａ）で示される２−メタクリロイルオキシエチル−２−トリメチルアンモニオエチルホスフェート（ＭＰＣ）と、式（２ｂ）で示されるグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）とを、ＭＰＣ及びＧＭＡの合計量に対してＧＭＡをモル比で５〜３０％の割合で含む単量体組成物を重合させた後、式（３）で示される２−アミノエタンチオール（ＡＥＴ）を反応させることを特徴とする請求項１記載のポリマーの製造方法。
請求項１記載のポリマーを０．１〜２０質量％含む水溶液からなる医療機器用表面処理剤。