JP5846125B2 - アミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
このように各種基材表面に、ホスホリルコリン類似基含有化合物を反応させるための修飾剤を得るために、各種基材表面と反応させうる反応性基を導入した、修飾剤としてのホスホリルコリン類似基含有化合物の開発が盛んになされている。例えば、シラノール基を導入したホスホリルコリン類似基化合物(特許文献1)、カルボキシル基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献2)、アルデヒド基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献3)、ケタール基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献4)が知られている。
一方、基材表面を、例えば、プラズマ処理や加水分解処理して、工業的に利用しやすいカルボキシル基を導入した場合、このような基剤表面と、上記特許文献1〜4に示されるホスホリルコリン類似基含有化合物とは反応性が低いという問題が生じる。
そこで、基材表面に存在する官能基等の種類の選択性が広い、高活性(高求核性)であるアミノ基やチオール基等を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物を得ることは工業上非常に有用である。
そこで、特許文献5には、2−クロロ−2−オキサ−1,3,2−ジオキサホスホランとトリメチルアミンとを用いる方法が提案されている。
しかし、この方法によりアミノ基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物を製造する場合、アミノ基を保護する工程を行う必要があり、反応が複雑化し、しかも、副生成物も多量に発生するために、これまで該方法については十分な検討がなされていないのが実状である。
本発明の別の課題は、上記本発明のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物を、長時間かつ高温の反応条件を必要とせずに、容易にかつ高収率で得ることが可能なアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法を提供することにある。
更に本発明によれば、(a)MPCと、(b)2−アミノエタンチオール又は(c)2−アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)+上記(c))/上記(a))が1.0〜3.0モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とするAmPCの製造方法が提供される。
本発明の製造方法は、MPCと、2−アミノエタンチオール及び/又は2−アミノエタンチオール塩酸塩とを、特定割合で反応させるので、温和な条件で容易にかつ高収率で本発明のAmPCを製造することができる。特に、MPCと、2−アミノエタンチオール及び2−アミノエタンチオール塩酸塩とを、特定割合で反応させることにより、式(1)で示されるAmPCを、より高収率で得ることができる。
本発明のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物(AmPC)は、上記式(1)で表される、2'−[3−(2−アミノエチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートヒドロクロライド及び/又は上記式(1')で表される、2'−[3−(2−アミノエチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートである。
(a)MPCは式(2)で示される化合物であり、(b)2−アミノエタンチオールは式(3)で表される化合物であり、(c)2−アミノエタンチオール塩酸塩は式(4)で表される化合物である。
また、本発明のAmPCの製造方法において、原料モノマーである上記(a)と、上記(b)又は上記(c)とを用いる場合の仕込み量の割合は、((上記(b)+上記(c))/上記(a))が1.0〜3.0モル当量となる割合(以下、割合(Y)という)である。
上記割合(X)及び(Y)において、((上記(b)+上記(c))/上記(a))が3.0モル当量を超える場合には、アミノ基がマイケル付加する可能性やMPCの分解が生じるおそれがある。
上記触媒としては、例えば、第三級アミンまたは第二級アミンが使用できる。第三級アミンとしては、トリエチルアミンが挙げられ、第二級アミンとしてはジイソプロピルアミンが挙げられる。
触媒は、2−アミノエタンチオール及び/又は2−アミノエタンチオール塩酸塩に対して、通常5〜100モル%の量を添加して使用できる。
以下に実施例に使用した装置と条件を示す。
<NMR分析>
測定装置:日本電子社製JNM−AL400
溶媒:D2O(3-(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム塩基準 0.0005%)
試料濃度:10mg/g、積算回数:32回(1H−NMR)、1024回(13C−NMR)。
<IR分析>
測定装置:日本分光社製FT/IR−6100
測定法:薄膜法、積算回数:16回。
<質量分析(ESI−MS)>
測定装置:Waters社製、商品名Q−micro2695
試料濃度:100ppm、検出モード:ESI+、キャピラリー電圧:3.54V、コーン電圧;30V、イオン源ヒーター:120℃、脱溶媒ガス:350℃。
2'−[3−(2−アミノエチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートヒドロクロライド(AmPC)の合成
MPC 2.00g(6.77mmol)を3つ口フラスコに仕込み、これにエタノール11.33gを加えて、均一に攪拌した。これに窒素ガスをバブリングしてフラスコ内を窒素雰囲気とした後、2−アミノエタンチオール塩酸塩0.80g(7.08mmol)を加えて均一溶解した。さらに、2−アミノエタンチオール0.03g(0.37mmol)を加えて、室温で3時間攪拌反応させた。得られた反応液にアセトニトリルを11.33g加え、共沸により溶媒を減圧留去し、白色固体の生成物を得た。
得られた白色固体について、1H−NMR分析、13C−NMR分析、IR分析及び質量分析を行った。その結果を図1〜4並びに以下に示す。これらの結果から、得られた白色固体は、上記式(1)に示される目的化合物のAmPCであることがわかった。
1H−NMR(D2O):δ=1.2(−CH(CH3)C(=O), 3H),2.8−2.9(−(CH3)CHCH2SCH2CH2−,5H),3.2((−CH2NH2,2H)(−N(CH3),9H)),3.7(N(CH3)CH2−,2H),4.1(−CH2OP−,2H),4.3−4.4(−POCH2CH2O−,4H)。
13C−NMR(D2O):δ=16.6(−CH(CH3)C(=O)),29.6(−CH2SCH2CH2NH2),34.6(−CH2SCH2CH2NH2),39.1(−CH(CH3)C(=O)),40.6(−SCH2CH2NH2),54.6(−N(CH3)),60.0(CH2N(CH3)),64.4(NCH2CH2OP),65.1(−OCH2CH2O−),66.2(−OCH2CH2O−),178.1(C=O)。
IR測定により得られたピークの帰属は、Langmuir,2010,26(16),p13028−13032を参考に行った。
FT−IR(cm-1):3393(−NH3 +),2924(C−H),1727(C=O),1226(C=O),1082(−OPOCH2−),967(−N+(CH3)3−)。
AmPC純度(%)=4.1ppmの積分値/[(1.9ppmの積分値+1.2ppmの積分値)×2/3]×転化率
転化率(%)=100−(MPC含有率)
MPC含有率(%)=[1−1.9ppmの積分値/(1.9ppmの積分値+1.2ppmの積分値)]×100
副生物率(%)=転化率−(AmPC純度)
表2に示す原料仕込み比及び条件に変更した以外は、実施例1−1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表2に示す。
表3に示す原料仕込み比及び条件に変更した以外は、実施例1−1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。尚、触媒として実施例1−5ではジイソプロピルアミンを、実施例1−6ではトリエチルアミンを用いた。結果を表3に示す。また、実施例1−7及び実施例1−8で得られた主生成物は、分析の結果、式(1')で示される2'−[3−(2−アミノエチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートであった。
実施例1−1の合成法により得たアミノ基含有ホスホリルコリン化合物を用いて、カルボン酸基を表面に持つ基材へのホスホリルコリン基導入を試みた。カルボン酸を持つ基材として、グラフト重合によって表面にアクリル酸を導入したPEフィルムを選択し、縮合剤1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)を用いてアミノ基含有ホスホリルコリン化合物と反応させた。反応処理後のフィルムをX線光電子分光法(X-ray Photoelectron Spectroscopy;XPS)で調べ、ホスホリルコリン基の導入について確認した。以下にその方法を示す。
1×4cmにカットしたポリエチレンフィルムを電極間距離3cm、電極間電圧15キロボルトのコロナ放電処理装置の電極間に設置し、放電処理を行った。次いで、10質量%アクリル酸水溶液中に浸漬し、脱気処理後、真空条件下、60℃で60分間グラフト重合を行った。重合後、十分に水洗することでAAグラフト化PEフィルムを得た。
15ccのポリプロピレンチューブに、0.1464mmolのWSCと、実施例1−1で合成したAmPCを0.1464mmol秤量し、イオン交換水を添加して均一に溶解させた。ここへ0.5cm×0.5cmの大きさに切断したAAグラフト化フィルムを入れた。これを攪拌が可能な恒温槽内へ投入し、30℃で24時間攪拌反応させた。反応させたフィルムを取り出し、イオン交換水5mLで3回洗浄を施し、過剰量のWSCおよび未反応のAmPCを除去した。乾燥し、ホスホリルコリン基導入フィルムを得た。
得られたフィルムについてXPSを用いて表面分析を行い、AmPCの導入率を測定した。また、ホスホリルコリン基の導入による表面親水化を確認するため、表面濡れ性の評価を実施した。
作製した0.5cm×0.5cmのフィルムサンプル表面の元素濃度をX線光電子分光法分析装置(XPS、JEOL社製JPS−9200)を用いて評価した(分析径1mm)。各サンプルについて結合エネルギーが304eV〜274eV(炭素1s軌道)、419eV〜389eV(リン2p3/2軌道)、155eV〜125eV(窒素1s軌道)、184eV〜154eV(硫黄2p3/2軌道)の分析を行い、AmPCの導入率を算出した。
AmPC導入率は、リン原子表面濃度(CP)と炭素原子表面濃度(CC)との比から以下の式(A)により算出した。
作製したフィルム(0.5cm×0.5cm)を純水100mLに30秒間浸漬したのち、ピンセットを用いて垂直に空気中へ引きあげた。このときフィルムを目視観察し、水膜層が途切れて表面が露出するまでの時間(Water break-up time;WBUT)を測定した。WBUTの値により次のようにスコアを与え、表面濡れ性を評価した。
表面濡れ性評価スコア
3点:WBUT>20秒、2点:WBUT=10〜19秒、1点:WBUT=5〜9秒、0点:WBUT=0〜4秒。
WBUTは、その秒数が多いほど親水性の傾向が高くなる。
表4に示す、使用フィルムおよび溶媒量を変更した以外は、実施例2−1と同様に反応を行ってフィルムを得、分析及び評価を行った。結果を表4に示す。
Claims (4)
- (a)2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)2−アミノエタンチオールと、(c)2−アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)+上記(c))/上記(a))が1.0〜3.0モル当量、かつ(上記(b)/上記(c))が0.05〜1.00モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とする請求項1記載のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
- (a)2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)2−アミノエタンチオール又は(c)2−アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)+上記(c))/上記(a))が1.0〜3.0モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とする請求項1記載のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
- 前記反応を触媒存在下に行うことを特徴とする請求項3記載の製造方法。
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