JP2017088711A - 表面処理剤 - Google Patents

Abstract

【課題】耐久性と親水性の両方を兼ね備えた、高分子材料の表面処理剤を提供する。
【解決手段】分子両端にホスホリルコリン基とカルボキシル性反応基を有する特定構造のホスホリルコリン基含有化合物が上記の課題を解決することの知見を見出し、本発明を完成させるに至った。
【選択図】なし

Description

本発明は、高分子材料の表面処理剤に関する。

血球や蛋白質には、高分子材料に吸着し、さらに該材料を変性せしめる性質があり、血栓の形成や炎症反応など生体へ悪影響を及ぼす。したがって、血球や蛋白質が吸着しにくくなるような処理が医用高分子材料に必要不可欠である。血球や蛋白質の吸着を抑制する手段の１つとして、高分子材料表面をホスホリルコリン基で修飾する方法が広く知られている。たとえば、特許文献１では、アクリルビーズに対し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とメタクリル酸ブチル（ＢＭＡ）からなる重合体をコーティングすることで、血小板や蛋白質の吸着を抑制する方法が提案されている。しかし、この方法による高分子材料へのホスホリルコリン基修飾は重合体の高分子材料への物理吸着であり、熱や時間経過により重合体が高分子材料から剥離して脱落することがある。

そこで、物理吸着ではなく、化学結合による高分子材料へホスホリルコリン基を修飾する方法が提案されている（例えば、特許文献２）。この方法は、ホスホリルコリン基修飾を施したい基板に対して酸化ケイ素処理し、次いでホスホリルコリン基含有シリル化合物で処理することで、高分子材料表面をホスホリルコリン基修飾するものである。このホスホリルコリン基含有シリル化合物の製造法は、原料であるグリセロホスホリルコリンのジオールを三塩化ルテニウムと過ヨウ素酸ナトリウムを用いることにより酸化し、その後塩化チオニル、3-アミノプロピルトリメトキシシランと反応させることでアミド結合を形成させることにより得ている。この製法で用いる原料のグリセロホスホコリンは、高価な原料であるため、ホスホリルコリン基含有シリル化合物が高価格となるため、医用高分子材料の価格も高価化する欠点がある。
上記の通り、既知の高分子材料表面をホスホリルコリン基修飾する技術には依然課題があるため、特に耐久性と親水性の両方を兼ね備えた、高分子材料の表面処理剤の開発が望まれていた。

特開平９−００３１３２号公報 特開２００７−１１９６４３号公報

上記の通り、本発明の目的は、耐久性と親水性の両方を兼ね備えた、高分子材料の表面処理剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、分子両端にホスホリルコリン基とカルボキシル性反応基を有する特定構造のホスホリルコリン基含有化合物が上記の課題を解決することの知見を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は次の〔１〕〜〔４〕である。

〔１〕下記の式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）を含有する、高分子材料の表面処理剤。

Ｘは水素原子または１価のカチオン残基、もしくは下記の式（２）で表わされる基である。

〔２〕前記の〔１〕に記載の高分子材料の表面処理剤を用いて、高分子材料の表面を処理することを特徴とする高分子材料の表面処理方法。

〔３〕前記の〔１〕に記載の高分子材料の表面処理剤により処理された高分子表面を有する高分子材料。

〔４〕下記の式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）が表面に塗布された高分子材料。
Ｘは水素原子または１価のカチオン残基、もしくは下記の式（２）で表わされる基である。

本発明により、高分子材料の表面処理剤、該表面処理剤を用いた表面処理方法、該表面処理剤により表面処理された高分子材料、該表面処理剤が表面に塗布された高分子材料を提供することができる。

図１は、実施例４で得られたポリスチレン（ＰＣ−ＰＳ）板をＸＰＳ分析して得られたケイ素原子に由来するピークである。 図２は、実施例４で得られたポリスチレン（ＰＣ−ＰＳ）板をＸＰＳ分析して得られたリン原子由来ピークである。

本発明の高分子材料の表面処理剤は、下記の式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）を含有する。特に、本発明の高分子材料の表面処理剤は、表面がアミノ基で修飾された高分子材料の表面処理剤である。

Ｘは水素原子または１価のカチオン残基、もしくは下記の式（２）で表わされる基である。

上記の１価のカチオン残基としては、特に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、またはアンモニア、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等がプロトン化された含窒素有機化合物等が挙げられる。
また、式（１）中の−ＣＯＯＸ基は、ベンゼン環上のいずれかの炭素上に結合しているが、ホスホリルコリン基に対して、パラ−位で結合していることが好ましい。

本発明の高分子材料の表面処理方法は、上記した本発明の高分子材料の表面処理剤を用いて、高分子材料の表面を処理（例えば、塗布、浸漬）することを特徴とする。当該処理を行うことにより、本発明の高分子材料の表面処理剤により処理された高分子表面を有する高分子材料が得られる。
本発明の高分子材料の表面処理方法は、好ましくは、アミノ基含有シリル化合物により表面がアミノ基で修飾された高分子材料に対して適用される。高分子材料の表面に存在するアミノ基とホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）中のカルボキシル基とがアミド化反応することによって、高分子表面に化学結合したホスホリルコリン基を有する高分子材料が得られる。

本発明のアミノ基含有シリル化合物は、いわゆるシランカップリング剤の中から分子内にアミノ基を有するものが選択される。たとえば、Ｎ−２−（アミノエチル）−３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−２−（アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシランなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

アミノ基含有シリル化合物による高分子材料の表面のアミノ化方法（高分子材料の表面をアミノ基で修飾する方法）は、特に限定されないが、一般的なシランカップリング剤による処理方法と同様にして行うことができる。例えば、アミノ基含有シリル化合物を含有する溶液に、高分子材料を浸漬させるか或いは高分子材料表面に該溶液を塗布し、乾燥させて皮膜を形成させる。アミノ基含有シリル化合物を含有する溶液の溶媒には、水またはアルコールなどの有機溶媒が使用できる。必要に応じてアミノ基含有シリル化合物を含有する溶液にアルカリを添加しても良い。また、乾燥させる際に加熱を行っても良い。また、乾燥後、残存するアルコキシ基を水酸基に加水分解するために水処理を行っても良い。

本発明の高分子材料の表面処理方法を施す高分子材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、メタクリル樹脂、ポリスチレン、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ナイロン、シリコーン、ポリウレタン、セルロース、酢酸セルロース、ポリスルホン、フッ素樹脂などが挙げられるが、特に限定されない。

高分子材料の表面を活性化する方法は公知の様々な方法が使用できる。たとえば、「実験化学講座第４版２基本操作II」、日本化学会編、丸善出版社、「ｃ.高分子材料の表面処理」（３３６-３３８ページ）に記載されているコロナ放電、プラズマ、火炎処理、紫外線照射、電子線・放射線照射、化学薬品処理などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
アミノ基で修飾された高分子材料の表面をホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）でホスホリルコリン基修飾する方法としては、例えば、ホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）の溶液に高分子材料を塗布または浸漬・乾燥後、洗浄する方法が挙げられる。

ホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）の溶液を調製するのに使用する溶媒は特に制限はないが、溶解性を考慮すると水、またはメタノールが好ましい。ホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）の溶液濃度は特に限定されないが、約０．０５〜１０質量％、好ましくは０．２〜５質量％である。

本発明の高分子材料の表面処理剤により、アミノ基で修飾された高分子材料の表面をホスホリルコリン基修飾する際の温度は、特に限定されないが、高分子材料やホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）が分解しない程度に加熱しても良い。さらに、高分子材料の耐熱温度や処理操作の作業性を考慮すると２５℃〜８０℃が好ましい。

本発明の高分子材料の表面処理剤により、アミノ基で修飾された高分子材料の表面をホスホリルコリン基修飾する際には、縮合剤を使用しても良い。縮合剤としては、例えば、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。処理操作の簡便さや安全性を考慮すると、縮合剤は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであることが好ましい。

本発明の高分子材料の表面処理剤により、アミノ基で修飾された高分子材料の表面をホスホリルコリン基修飾する際に縮合剤を使用する場合には、使用量は特に限定されないが、いたずらに使用量を増やす必要はなく、ホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）１モルに対して０．１〜２．０モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。

以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。なお、例中の各種測定は以下の通り行った。

［^１Ｈ−ＮＭＲ測定］
日本電子（株）製、商品名「ＪＮＭ−ＡＬ４００」を用い、溶媒：Ｄ_２Ｏ、標準物質：ＨＯＤ、試料濃度：１０ｍｇ／ｇ、積算回数：３２回の条件で測定を行った。

［^３１Ｐ−ＮＭＲ測定］
日本電子（株）製、商品名「ＪＮＭ−ＡＬ４００」を用い、溶媒：Ｄ_２Ｏ、標準物質：Ｈ_３ＰＯ_４、試料濃度：１０ｍｇ／ｇ、積算回数：３２回の条件で測定を行った。

［質量分析］
日本ウォーターズ（株）製、商品名「Ｑ−ｍｉｃｒｏ２６９５」を用い、試料濃度：１００ｐｐｍ、検出モード：ＥＳＩ＋、キャピラリー電圧：３．５４Ｖ、コーン電圧：３０Ｖ、イオン源ヒーター：１２０℃、脱溶媒ガス：３５０℃の条件で測定を行った。

［ＸＰＳ測定］
日本電子（株）製、商品名「ＪＰＳ−９２００」を用い、Ｘ線源：ＭｇＫａ、Ｘ線出力：１００Ｗの条件でＸ線光電子分光分析法（ＸＰＳ）測定を行った。

［実施例１］
４−ヒドロキシ安息香酸メチル２０ｇに、アセトニトリル１６０ｇ、トリエチルアミン１５ｇを加えて溶解させ、０℃に冷却した。その後、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン２１ｇを滴下した。滴下終了後、０℃で５時間反応させ、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ過で除いた。得られたろ液に、アセトニトリル２００ｇとトリメチルアミン１２ｇとを加えた後、７５℃で１５時間反応させた。その後、６０℃まで冷却し、窒素を吹き込みながら溶液量が約２００ｍＬになるまで濃縮した。濃縮後、溶液を２５℃まで冷却し、析出した結晶をろ別、減圧乾燥することにより白色固体を３５．２ｇ得た。

得られた生成物についての^１Ｈ−ＮＭＲ測定、^３１Ｐ−ＮＭＲ測定及び質量分析の結果は以下の通りであり、式（３）で表わされる化合物と同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．０４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８：ｄ），７．３０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８：ｅ），４．４１ｐｐｍ（ｂｒｓ，２Ｈ：ｃ），３．９１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ：ｆ），３．６８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ：ｂ），３．１８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ：ａ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ：−４．５９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝１５．９）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．９１，［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３４０．０１

［実施例２］
上記により得られた式（３）で表わされる化合物５ｇを蒸留水４５ｇに溶解させ、トリエチルアミンを３．１９ｇ加え、還流下４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸３．４ｇを加えることにより反応液を中和し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。得られた残留物に、２−プロパノール５０ｇを添加して減圧濃縮する操作を２回行い、さらに２−プロパノール５０ｇを加え、−１０℃で終夜攪拌して結晶を析出させた。溶液を加圧ろ過し、得られた結晶を減圧乾燥することにより、白色固体を４．０ｇ得た。

得られた生成物についての^１Ｈ−ＮＭＲ測定、^３１Ｐ−ＮＭＲ測定及び質量分析の結果は以下の通りであり、式（４）で表わされる化合物と同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ測定の結果は以下の通りである。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．０６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８：ｄ），７．３３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８：ｅ），４．４３ｐｐｍ（ｂｒｓ，２Ｈ：ｂ），３．７０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ：ｃ），３．１９ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ：ａ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ：−４．５６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝１５．９）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０４．１２

［実施例３］
上記により得られた式（４）で表わされる化合物５．０ｇとＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．０ｇとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５ｇに懸濁させた。この溶液を２５℃に保ち、１０ｇのＤＭＦに溶解させた１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．８ｇを加え、２５℃にて７２時間反応させた。反応後、溶液をろ過して固体を回収し、アセトニトリル１６０ｇで再結晶することにより白色固体４．５ｇを得た。

得られた生成物についての^１Ｈ−ＮＭＲ測定、^３１Ｐ−ＮＭＲ測定及び質量分析の結果は以下の通りであり、式（５）で表わされる化合物と同定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝８．２３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８：ｅ），７．４２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３：ｄ），４．４５ｐｐｍ（ｂｒｓ，２Ｈ：ｂ），３．７２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ：ｃ），３．２２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ：ａ），３．０４ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ：ｆ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ：−４．９６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝１５．９）
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．９９、［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４２３．０３

［実施例４］
「実験化学講座第４版２基本操作II」、日本化学会編、丸善出版社、３３７ページ記載の方法で調製したクロム酸混液にポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ＡＢＳ樹脂（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、又はポリスチレン（ＰＳ）の板（縦：横：厚さ＝５ｃｍ：１．５ｃｍ：２ｍｍ）を室温下（約２５℃）で８時間浸漬した。その後蒸留水で充分洗浄した。次に、３−アミノプロピルトリメトキシシラン１．０ｇに蒸留水９９．０ｇ加え、室温で１時間攪拌した溶液に室温下、１９時間浸漬し、蒸留水で充分洗浄した。さらにその後、蒸留水９９．０ｇに１．０ｇの式（５）で表わせる化合物を溶かした溶液に室温下２時間浸漬した。その後、蒸留水で充分洗浄し、室温下で１２時間風乾することでホスホリルコリン基が修飾されたポリエチレン（ＰＣ−ＰＥ）板、ポリプロピレン（ＰＣ−ＰＰ）板、ポリ塩化ビニル（ＰＣ−ＰＶＣ）板、ポリカーボネート（ＰＣ−ＰＣ）板、ポリスチレン（ＰＣ−ＰＳ）板を得た。

［実施例５］
実施例４で得られた板のＸＰＳ測定を行ったところ、３−アミノプロピルトリメトキシシランに由来するケイ素原子、ホスホリルコリン基に由来するリン原子のピークが確認された。代表例としてＰＣ−ＰＳのケイ素原子由来ピークを図１に、リン原子由来ピークを図２に示した。未処理とは何の処理もしていない高分子材料（ここではポリスチレン）のことを意味する。

［実施例６］
実施例４で得られた板と未処理板の水に対する接触角を測定し、実施例４で得られた板（ＰＣ修飾後）は、未処理板と比較して、接触角が小さいことから、実施例４の処理で親水性が付与されたことを確認した。結果を表１にまとめた。

［実施例７］
「実験化学講座第４版２基本操作ＩＩ」、日本化学会編、丸善出版社、３３７ページ記載の方法で調製したクロム酸混液にポリスチレン（ＰＳ）の板（縦：横：厚さ＝５ｃｍ：１．５ｃｍ：２ｍｍ）を室温下（約２５℃）で８時間浸漬した。その後蒸留水で充分洗浄した。その後、３−アミノプロピルトリメトキシシラン１．０ｇに蒸留水９９．０ｇ加え、室温で１時間攪拌した溶液に室温下、１９時間浸漬し、蒸留水で充分洗浄した。さらにその後、蒸留水９９．０ｇに１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の式（４）で表わされる化合物と０．７５ｇの塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．９ｍｍｏｌ、式（４）で表される化合物の１．２モル当量）を溶かした溶液に室温下２時間浸漬した。その後、蒸留水で充分洗浄し、室温下で１２時間風乾することでホスホリルコリン基が修飾されたポリスチレン（ＰＣ−ＰＳ）板を得た。

［実施例８］
実施例７で得られたＰＣ−ＰＳ板のＸＰＳ測定を行ったところ、実施例５と同様に３−アミノプロピルトリメトキシシランに由来するケイ素原子、ホスホリルコリン基に由来するリン原子のピークが確認された。

［比較例］
特開平１１−０３５６０５の実施例記載の方法によって重合を行い、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレート共重合体〔共重合組成比（重量比）７０／３０、重量平均分子量：約３００，０００、以下、ＭＰＣポリマーと略記する〕を得た。この共重合体をメタノールで０．２５質量％に希釈した溶液にＰＳ板を浸漬・乾燥することによりＭＰＣポリマーでコーティングされたＰＳ板を得た。
上記で得られたＰＳ板のＸＰＳ測定を行ったところ、ホスホリルコリン基に由来するリン原子のピークが確認されたことから、ＭＰＣポリマーでコーティングされたＰＳ板が得られたことを確認した。

［実施例１０］
実施例７で得られたＰＳ板、および比較例で得られたＰＳ板を、それぞれ、水に浸漬し、７５℃の恒温槽に入れて１時間放置した（熱水処理）。その後、それぞれのＰＳ板を蒸留水で充分洗浄・乾燥した後ＸＰＳ測定を行い、ホスホリルコリン基由来リン原子のピーク面積値を求めた。ホスホリルコリン基由来リン原子のピーク面積値と、ホスホリルコリン基剥離率を下記表２に示す。
求めた面積値よりホスホリルコリン基の残存量を算出したところ、実施例７で得られたＰＳ板のリン原子面積値は熱水処理する前後で面積値に変化はほとんどなかったが、比較例で得られたＰＳ板では熱水処理後の面積値が熱水処理前に比べ大きく減少していた。したがって、実施例７のＰＳ板からはホスホリルコリン基の剥離はほとんど起こらないが、比較例で得られたＰＳ板上に存在するホスホリルコリン基の大部分は剥離することが確認された。
すなわち、本発明の高分子材料の表面処理剤により処理された高分子表面を有する高分子材料は、高い耐久性（特に、熱耐久性）を有する。

本発明の高分子材料の表面処理剤は、高分子材料（特に、医用高分子材料）の表面に親水性と耐久性を付与することができる。

Claims (4)

1. 下記の式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）を含有する、高分子材料の表面処理剤。
   （Ｘは水素原子または１価のカチオン残基、もしくは下記の式（２）で表わされる基である。）
   
2. 請求項１に記載の高分子材料の表面処理剤を用いて、高分子材料の表面を処理することを特徴とする高分子材料の表面処理方法。
   
3. 請求項１に記載の高分子材料の表面処理剤により処理された高分子表面を有する高分子材料。
   
4. 下記の式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物（Ｐ）が表面に塗布された高分子材料。
   （Ｘは水素原子または１価のカチオン残基、もしくは下記の式（２）で表わされる基である。）