JP2015120878A - ポリアミノ酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】温和な条件下で短時間反応させた場合であっても、ポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく得ることができるポリアミノ酸の製造方法を提供すること。
【解決手段】下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法。
〔式（１）中、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示し、Ｙは電子吸引性基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。〕
【選択図】なし
【解決手段】下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法。
〔式（１）中、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示し、Ｙは電子吸引性基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。〕
【選択図】なし
Description
本発明は、ポリアミノ酸を製造する方法に関する。詳細には、ポリアミノ酸を製造する方法、該製造方法を利用して得られたポリアミノ酸及びポリアミノ酸系共重合体、並びに表面処理剤に関する。
ポリアミノ酸やポリアミノ酸系共重合体は、医薬品、化粧品、これらに含まれる化合物の合成中間体、バインダー等の多くの工業製品に利用されており、特に、ポリメチオニンスルホキシドやポリメチオニンスルホンは、人工皮膚やドラッグデリバリーシステム、医薬品、保湿性化粧品および洗浄用の添加剤等としての活用が期待される極めて有用な化合物である。
上記ポリメチオニンスルホキシドやポリメチオニンスルホンの製造は、一般的に、メチオニンを原料としてポリメチオニンを得、これを酸化することにより行われている。
この製法で利用されるポリメチオニンの合成法として、メチオニンのＮ−カルボキシ無水物を得てこれを開環重合させる方法や、溶融塩化合物存在下でメチオニンを重縮合させる方法（特許文献１）等が種々提案されているものの、いずれも、反応工程が多い、有毒なホスゲンを必要とする、高温で加熱する必要がありラセミ化を引き起こしやすい、或いは工業的生産には向かない等という問題があった。また、ポリメチオニンの酸化反応は副反応が進行する場合があった。
上記ポリメチオニンスルホキシドやポリメチオニンスルホンの製造は、一般的に、メチオニンを原料としてポリメチオニンを得、これを酸化することにより行われている。
この製法で利用されるポリメチオニンの合成法として、メチオニンのＮ−カルボキシ無水物を得てこれを開環重合させる方法や、溶融塩化合物存在下でメチオニンを重縮合させる方法（特許文献１）等が種々提案されているものの、いずれも、反応工程が多い、有毒なホスゲンを必要とする、高温で加熱する必要がありラセミ化を引き起こしやすい、或いは工業的生産には向かない等という問題があった。また、ポリメチオニンの酸化反応は副反応が進行する場合があった。
一方、芳香環含有アミノ酸や脂肪族アミノ酸のポリアミノ酸の製造方法として、芳香環含有アミノ酸や脂肪族アミノ酸とフェノール誘導体とから合成されるカーバメート化合物を重縮合させる方法が知られているが（特許文献２）、反応時間の点で改善の余地があった。
本発明が解決しようとする課題は、温和な条件下で短時間反応させた場合であっても、ポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく得ることができるポリアミノ酸の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、スルフィニル基又はスルホニル基を有する特定のカーバメート化合物を重縮合させることによって、温和な条件下で短時間反応させた場合であっても、ポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく得ることができることを見出し、本発明を完成した。
また、本発明者らは、更に鋭意検討した結果、上記製造方法を利用して得られるポリアミノ酸のうち、特定の構造単位を有する重合体が、細胞接着防止効果及び表面親水化効果に優れ、細胞培養基材等に使用される表面処理剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
また、本発明者らは、更に鋭意検討した結果、上記製造方法を利用して得られるポリアミノ酸のうち、特定の構造単位を有する重合体が、細胞接着防止効果及び表面親水化効果に優れ、細胞培養基材等に使用される表面処理剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
＜１＞すなわち、本発明は、下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法を提供するものである。
〔式（１）中、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示し、Ｙは電子吸引性基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。〕
＜２＞また、本発明は、上記式（１）で表されるカーバメート化合物を、塩基性基又は酸性基を含有する高分子化合物の存在下で重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸系共重合体の製造方法を提供するものである。
＜３＞更に、本発明は、下記式（４）で表されるスルフィド基含有カーバメート化合物を酸化する工程を含むことを特徴とする上記式（１）で表されるカーバメート化合物の製造方法を提供するものである。
〔式（４）中、Ｒa、Ｙ及びｍは前記と同義である。〕
＜４＞更に、本発明は、上記式（１）で表されるカーバメート化合物を提供するものである。
＜５＞更に、本発明は、上記＜１＞又は＜２＞の製造方法で得られた、ポリアミノ酸又はポリアミノ酸系共重合体を提供するものである（以下、当該ポリアミノ酸又はポリアミノ酸系共重合体を総称して、ポリアミノ酸系（共）重合体ともいう）。
＜６＞更に、本発明は、下記式（５−３）で表される構造単位を有する重合体を含む表面処理剤を提供するものである。
〔式（５−３）中、ｎは２以上の整数を示し、Ｒaは前記と同義である。〕
本発明の製造方法によれば、温和な条件下で短時間反応させた場合であっても、ポリアミノ酸系（共）重合体を簡便に且つ収率よく得ることができる。
また、本発明の表面処理剤は、細胞接着防止効果及び表面親水化効果に優れる。
また、本発明の表面処理剤は、細胞接着防止効果及び表面親水化効果に優れる。
＜ポリアミノ酸の製造方法＞
本発明のポリアミノ酸の製造方法は、下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするものである。
本発明のポリアミノ酸の製造方法は、下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするものである。
〔式（１）中、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示し、Ｙは電子吸引性基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。〕
ここで、式（１）中、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示す。当該アルキル基の炭素数としては、１又は２が好ましく、１がより好ましい。また、アルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
また、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示すが、細胞接着防止効果や表面親水化効果に優れる重合体を得る観点からは、スルフィニル基が好ましい。
また、Ｙは電子吸引性基を示す。具体的には、ニトロ基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；パーフルオロアルキル基、パークロロアルキル基等のハロアルキル基（ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状又は環状の飽和又は不飽和アルキル基等が挙げられる。）；アセチル基；シアノ基；ベンゾイル基等が挙げられる。これらの中でも、ニトロ基が好ましい。
また、ｍは０〜５の整数を示すが、０〜２の整数が好ましく、０がより好ましい。
また、カーバメート化合物（１）は、窒素原子のα位に不斉炭素を有し、Ｄ体及びＬ体から選ばれる異性体が存在する。本発明においては、これらのうちいずれかでもよく、ＤＬ体でもよいが、ＤＬ体を用いた場合、分子量が制御しやすくなる。
また、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を示すが、細胞接着防止効果や表面親水化効果に優れる重合体を得る観点からは、スルフィニル基が好ましい。
また、Ｙは電子吸引性基を示す。具体的には、ニトロ基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；パーフルオロアルキル基、パークロロアルキル基等のハロアルキル基（ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状又は環状の飽和又は不飽和アルキル基等が挙げられる。）；アセチル基；シアノ基；ベンゾイル基等が挙げられる。これらの中でも、ニトロ基が好ましい。
また、ｍは０〜５の整数を示すが、０〜２の整数が好ましく、０がより好ましい。
また、カーバメート化合物（１）は、窒素原子のα位に不斉炭素を有し、Ｄ体及びＬ体から選ばれる異性体が存在する。本発明においては、これらのうちいずれかでもよく、ＤＬ体でもよいが、ＤＬ体を用いた場合、分子量が制御しやすくなる。
本発明のポリアミノ酸の製造方法の具体例としては、以下の工程３、好ましくは工程２及び３、より好ましくは工程１〜３を含む方法が挙げられる。
〔式中、Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子を示し、ｎは２以上の整数を示す。Ｒa、Ｘ、Ｙ及びｍは前記と同義であり、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を、Ｙは電子吸引性基を、ｍは０〜５の整数を、それぞれ示す。〕
＜工程１＞
工程１は、化合物（２）とフェノール誘導体（３）を反応させ、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）を得る反応である。上記化合物（２）は、塩酸酸性等のハロゲン化水素酸酸性の状態を示している。
＜工程１＞
工程１は、化合物（２）とフェノール誘導体（３）を反応させ、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）を得る反応である。上記化合物（２）は、塩酸酸性等のハロゲン化水素酸酸性の状態を示している。
また、フェノール誘導体（３）としては、フェノキシカルボニルクロライド、フェノキシカルボニルブロマイド、４−ニトロフェノキシカルボニルクロライド、４−ニトロフェノキシカルボニルブロマイド、２，４−ジニトロフェノキシカルボニルクロライド、２，４−ジニトロフェノキシカルボニルブロマイド、ペンタフルオロフェノキシカルボニルクロライド、ペンタフルオロフェノキシカルボニルブロマイド等が挙げられる。
また、フェノール誘導体（３）の合計使用量としては、精製時にフェノール誘導体（３）を分離しやすくする観点及び収率の観点から、化合物（２）１モルに対し、０．１〜１０モルが好ましく、０．５〜１．５モルがより好ましい。
また、フェノール誘導体（３）の合計使用量としては、精製時にフェノール誘導体（３）を分離しやすくする観点及び収率の観点から、化合物（２）１モルに対し、０．１〜１０モルが好ましく、０．５〜１．５モルがより好ましい。
また、工程１は、通常、溶媒の存在下で行われる。斯かる溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
溶媒の合計使用量は、化合物（２）とフェノール誘導体（３）の合計量１００質量部に対し、通常５０〜１５００質量部であり、好ましくは１００〜５００質量部である。
溶媒の合計使用量は、化合物（２）とフェノール誘導体（３）の合計量１００質量部に対し、通常５０〜１５００質量部であり、好ましくは１００〜５００質量部である。
また、工程１の反応温度は、収率及び反応時間の観点から、好ましくは１０〜１１０℃、より好ましくは２０〜７０℃、更に好ましくは２０〜５５℃であり、反応時間は、収率の観点から、好ましくは０．１〜１００時間、より好ましくは０．５〜４８時間、更に好ましくは０．７５〜１０時間である。
なお、化合物（２）とフェノール誘導体（３）を反応させた後、塩酸等のｐＨ調整剤を用いるなどしてｐＨを２〜３に調整するのが好ましい。
なお、化合物（２）とフェノール誘導体（３）を反応させた後、塩酸等のｐＨ調整剤を用いるなどしてｐＨを２〜３に調整するのが好ましい。
＜工程２＞
工程２は、工程１で得られたスルフィド基含有カーバメート化合物（４）のスルフィド基を酸化し、カーバメート化合物（１）を得る工程である。斯かる酸化は酸化剤を用いて行えばよい。
上記酸化剤は、有機酸化剤と無機酸化剤とに大別され、有機酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。一方、無機酸化剤としては、例えば、過酸化水素、クロム酸、過マンガン酸塩等が挙げられる。なお、これら酸化剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
工程２は、工程１で得られたスルフィド基含有カーバメート化合物（４）のスルフィド基を酸化し、カーバメート化合物（１）を得る工程である。斯かる酸化は酸化剤を用いて行えばよい。
上記酸化剤は、有機酸化剤と無機酸化剤とに大別され、有機酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。一方、無機酸化剤としては、例えば、過酸化水素、クロム酸、過マンガン酸塩等が挙げられる。なお、これら酸化剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
また、スルフィド基をスルフィニル基に変換する場合、酸化剤の合計使用量は、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）１モルに対し、通常０．５〜２モル程度であり、好ましくは１〜２モルである。
一方、スルフィド基をスルホニル基に変換する場合、酸化剤の合計使用量は、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）１モルに対し、通常３〜５モル程度であり、好ましくは４〜５モルである。
一方、スルフィド基をスルホニル基に変換する場合、酸化剤の合計使用量は、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）１モルに対し、通常３〜５モル程度であり、好ましくは４〜５モルである。
また、工程２は、溶媒存在下で行うのが好ましい。斯かる溶媒としては、水；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒等が挙げられ、これら溶媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。これらの中でも、スルフィド基をスルフィニル基に変換する場合は、水、アルコール系溶媒、これらの混液が好ましく、スルフィド基をスルホニル基に変換する場合は、水、カルボン酸系溶媒、これらの混液が好ましい。
上記溶媒の合計使用量は、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）１００質量部に対し、通常１００〜２０００質量部程度であるが、好ましくは３００〜１５００質量部である。
上記溶媒の合計使用量は、スルフィド基含有カーバメート化合物（４）１００質量部に対し、通常１００〜２０００質量部程度であるが、好ましくは３００〜１５００質量部である。
また、工程２の反応時間は特に限定されないが、通常１〜２４時間程度であり、反応温度は、溶媒の沸点以下で適宜選択すればよいが、通常２０〜７０℃程度である。
なお、斯かる工程２で得られるカーバメート化合物（１）は新規化合物である。斯かるカーバメート化合物（１）は、ポリアミノ酸系（共）重合体の合成中間体として有用である。また、上記のような工程２（好ましくは工程１及び２）を含む本発明のカーバメート化合物の製造方法によれば、ポリアミノ酸系（共）重合体の製造に有用な合成中間体を簡便に且つ収率よく得ることができる。
＜工程３＞
工程３は、工程２で得られたカーバメート化合物（１）を重縮合させ、ポリアミノ酸（５）を得る工程である。
カーバメート化合物（１）を加熱すると、フェノール類（６）と二酸化炭素が脱離して、アミド結合が形成され、ポリアミノ酸（５）が生成する。式（５）中、ｎは２以上の整数を示すが、重合体は通常、分子量分布を有しているため、ポリアミノ酸（５）はｎ＝２〜５０００００の整数を有する成分の集合体である。細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点からは、ｎとしては２〜１００００の整数が好ましく、２〜１０００の整数がより好ましく、２〜１００の整数が更に好ましく、２〜５０の整数が特に好ましい。
工程３は、工程２で得られたカーバメート化合物（１）を重縮合させ、ポリアミノ酸（５）を得る工程である。
カーバメート化合物（１）を加熱すると、フェノール類（６）と二酸化炭素が脱離して、アミド結合が形成され、ポリアミノ酸（５）が生成する。式（５）中、ｎは２以上の整数を示すが、重合体は通常、分子量分布を有しているため、ポリアミノ酸（５）はｎ＝２〜５０００００の整数を有する成分の集合体である。細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点からは、ｎとしては２〜１００００の整数が好ましく、２〜１０００の整数がより好ましく、２〜１００の整数が更に好ましく、２〜５０の整数が特に好ましい。
また、工程３は溶媒存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒存在下で行うのが好ましい。斯かる溶媒は、工程１で使用されるものと同様のものを用いればよいが、重縮合を促進し高い収率を得る観点及び十分な分子量を与える観点から、高い誘電率と水素結合をもつ溶媒が好ましい。具体的には、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒が挙げられ、好ましくはアミド系溶媒である。
溶媒の合計使用量は、短時間で収率よくポリアミノ酸（５）を得る観点から、溶媒に対するカーバメート化合物（１）の濃度が、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌとなる量が好ましく、０．１〜５ｍｏｌ／Ｌとなる量がより好ましく、０．１〜２．５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、０．１〜１．５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌとなる量が特に好ましい。
溶媒の合計使用量は、短時間で収率よくポリアミノ酸（５）を得る観点から、溶媒に対するカーバメート化合物（１）の濃度が、０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌとなる量が好ましく、０．１〜５ｍｏｌ／Ｌとなる量がより好ましく、０．１〜２．５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、０．１〜１．５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌとなる量が特に好ましい。
また、工程３は、反応速度を上昇させる観点及び反応温度を抑える観点等から、塩基性化合物存在下で行うのが好ましい。
上記塩基性化合物としては、例えば、モレキュラーシーブ等のゼオライト類；炭酸水素ナトリウム等の塩基性アルカリ金属塩類；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン化合物；ピリジン等の芳香族アミン化合物；メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン等のピロリドン化合物；１級又は２級アミン化合物；塩基性基含有高分子化合物等が挙げられる。
これらの中でも、１級又は２級アミン化合物、塩基性基含有高分子化合物が好ましい。
上記塩基性化合物としては、例えば、モレキュラーシーブ等のゼオライト類；炭酸水素ナトリウム等の塩基性アルカリ金属塩類；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン化合物；ピリジン等の芳香族アミン化合物；メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン等のピロリドン化合物；１級又は２級アミン化合物；塩基性基含有高分子化合物等が挙げられる。
これらの中でも、１級又は２級アミン化合物、塩基性基含有高分子化合物が好ましい。
（１級又は２級アミン化合物）
１級又は２級アミン化合物としては、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミン；環状アミン；アニリン等の芳香族アミン等が挙げられ、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンが好ましい。斯かる炭化水素基の炭素数は、好ましくは１〜１２であり、より好ましくは１〜６である。炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンの好適な具体例としては、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、トリエチレンテトラミン等が挙げられる。
１級又は２級アミン化合物としては、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミン；環状アミン；アニリン等の芳香族アミン等が挙げられ、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンが好ましい。斯かる炭化水素基の炭素数は、好ましくは１〜１２であり、より好ましくは１〜６である。炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンの好適な具体例としては、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、トリエチレンテトラミン等が挙げられる。
また、上記１級又は２級アミン化合物として、重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いてもよい。重合性不飽和結合としては、ビニル基、アリル基、（メタ）アクリロイル基等が挙げられるが、好ましくはビニル基、アリル基である。
重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物としては、Ｎ−ビニルアニリン、Ｎ−アリルアニリン、４−アミノスチレン、４−ビニルベンジルアミン、２−イソプロペニルアニリン等の重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物の他、アリルアミン、アリルシクロペンチルアミン、アリルシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
これらの中でも、重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物としては、細胞接着防止効果に優れる重合体を得る観点から、重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物が好ましく、重合性不飽和結合とベンゼン環とを有する１級又は２級アミン化合物がより好ましい。
重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物としては、Ｎ−ビニルアニリン、Ｎ−アリルアニリン、４−アミノスチレン、４−ビニルベンジルアミン、２−イソプロペニルアニリン等の重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物の他、アリルアミン、アリルシクロペンチルアミン、アリルシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
これらの中でも、重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物としては、細胞接着防止効果に優れる重合体を得る観点から、重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物が好ましく、重合性不飽和結合とベンゼン環とを有する１級又は２級アミン化合物がより好ましい。
そして、塩基性化合物として、１級又は２級アミン化合物を用いた場合、下記式に示されるように、１級又は２級アミン化合物に由来する２級又は３級アミノ基を末端に有するポリアミノ酸（５−２）が得られる。斯かるポリアミノ酸（５−２）はＣ末端にアミド結合を有する。
〔式中、Ｒ1は２級又は３級アミノ基を示す（なお、１級又は２級アミン化合物として重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いた場合、Ｒ1は、重合性不飽和結合を有する２級又は３級アミノ基である）。その他の各記号は前記と同義であり、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を、Ｙは電子吸引性基を、ｍは０〜５の整数を、ｎは２以上の整数を、それぞれ示す。〕
特に、上記１級又は２級アミン化合物として重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いた場合に得られるポリアミノ酸（以下、重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸ともいう）は、重合性不飽和結合を有するため、マクロモノマーとして用いることもできる。重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸の重合は、アゾ系開始剤等の重合開始剤を用いて常法に従い行えばよい。重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸の重合反応に使用される溶媒としては、工程１や工程２で使用できるものと同様のものが挙げられ、反応時間は通常１〜９６時間程度であり、反応温度は通常２０〜１００℃程度である。
斯かる重合反応により、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
斯かる重合反応により、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
（塩基性基含有高分子化合物）
また、上記塩基性基含有高分子化合物としては、塩基性基を末端又は側鎖に有する高分子化合物が好ましい。斯かる塩基性基としては、アミノ基が好ましく、１級又は２級アミノ基がより好ましい。塩基性基含有高分子化合物としては、例えば、下記式（７）で表されるものが挙げられる。
また、上記塩基性基含有高分子化合物としては、塩基性基を末端又は側鎖に有する高分子化合物が好ましい。斯かる塩基性基としては、アミノ基が好ましく、１級又は２級アミノ基がより好ましい。塩基性基含有高分子化合物としては、例えば、下記式（７）で表されるものが挙げられる。
（式中、Ｒ2はアミン化合物のアミノ基が結合した骨格部分の有機連鎖セグメントを示し、Ｒ3はアミノ基の窒素に結合した水素又は有機基を示し、ｐ−１は有機連鎖セグメントに結合したアミノ基の数を示す。）
上記塩基性基を末端に有する高分子化合物としては、末端アミノ基置換ポリエチレングリコール、末端アミノ基置換ポリプロピレングリコール、末端アミノ基置換液状ゴム類等の片末端又は両末端にアミノ基を有する高分子化合物が好適な具体例として挙げられる。
また、上記塩基性基を側鎖に有する高分子化合物としては、キトサン等のアミノ基を側鎖に有する高分子化合物が好適な具体例として挙げられる。
また、上記塩基性基を側鎖に有する高分子化合物としては、キトサン等のアミノ基を側鎖に有する高分子化合物が好適な具体例として挙げられる。
そして、塩基性化合物として、塩基性基含有高分子化合物を用いた場合、ポリアミノ酸系共重合体が得られる。
特に、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、また、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
特に、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、また、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
なお、上記１級又は２級アミン化合物や塩基性基含有高分子化合物は開始剤としても作用し、１級又は２級アミン化合物や塩基性基含有高分子化合物を塩基性化合物として用いた場合、温和な条件下短時間で反応を行った場合に更に収率よく目的化合物を得ることができる。
また、工程３は、上記塩基性化合物に換えて有機酸化合物の存在下で行うこともできる。下記式で例示されるように、有機酸化合物（例えばカルボン酸類）はカーバメート化合物（１）と反応し、脱炭酸反応の後、新たなアミド結合とカルボキシル基、更にフェノール類を生成する。ここで新たに生成したカルボキシル基は、他のカーバメート化合物を攻撃し、重合を継続する。新たに生成した重合体中の酸無水物結合は脱炭酸反応によってアミド結合（ペプチド）結合に変換される。
（式中、Ｒ4は有機酸化合物のカルボキシル基が結合した骨格部分の有機連鎖セグメントを示し、その他の各記号は前記と同義であり、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を、Ｘはスルフィニル基又はスルホニル基を、Ｙは電子吸引性基を、ｍは０〜５の整数を、ｎは２以上の整数を、それぞれ示す。）
上記有機酸化合物としては、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基等を分子内に有する有機酸化合物であればよいが、カルボキシル基を少なくとも１つ以上有する脂肪族カルボン酸や芳香族カルボン酸；Ｎ−置換アミノ酸類；酸性基含有高分子化合物等が挙げられる。
上記酸性基含有高分子化合物としては、酸性基を末端又は側鎖に有する高分子化合物が好ましい。斯かる酸性基としては、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基が好ましい。酸性基含有高分子化合物としては、例えば、下記式（９）で表されるものが挙げられる。
（式中、Ｒ5は有機酸化合物のカルボキシル基が結合した骨格部分の有機連鎖セグメントを示し、ｐ−２は有機連鎖セグメントに結合したカルボキシル基の数を示す。）
上記酸性基を末端に有する高分子化合物としては、末端カルボキシル基ポリエチレングリコール、末端カルボキシル基ポリエステル等の片末端又は両末端にカルボキシル基を有するポリカルボン酸が好適な具体例として挙げられる。
また、上記酸性基を側鎖に有する高分子化合物としては、ポリ（メタ）アクリル酸等のカルボキシル基を側鎖に有するポリカルボン酸が好適な具体例として挙げられる。
また、上記酸性基を側鎖に有する高分子化合物としては、ポリ（メタ）アクリル酸等のカルボキシル基を側鎖に有するポリカルボン酸が好適な具体例として挙げられる。
そして、上記有機酸化合物として、酸性基含有高分子化合物を用いた場合、ポリアミノ酸系共重合体が得られる。
特に、酸性基含有高分子化合物として酸性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、酸性基含有高分子化合物として酸性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
特に、酸性基含有高分子化合物として酸性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、酸性基含有高分子化合物として酸性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
上記塩基性化合物又は有機酸化合物の合計使用量は、カーバメート化合物（１）１モルに対し、０．０１〜１モルが好ましく、０．０５〜１モルがより好ましい。
なお、塩基性基含有高分子化合物又は酸性基含有高分子化合物を使用する場合、これらの数平均分子量（Ｍn）は、好ましくは１０００〜１００００であり、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は好ましくは１．０〜２．０である。
なお、塩基性基含有高分子化合物又は酸性基含有高分子化合物を使用する場合、これらの数平均分子量（Ｍn）は、好ましくは１０００〜１００００であり、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は好ましくは１．０〜２．０である。
また、工程３の反応温度は、通常１０〜１１０℃であり、好ましくは３０〜１００℃であり、より好ましくは４０〜９０℃であり、更に好ましくは４５〜８０℃であり、更に好ましくは５０〜７０℃であり、特に好ましくは５５〜６５℃である。本発明の製造方法によれば、斯様な温和な条件下でも、目的とする化合物を収率よく得ることができる。
また、工程３の反応時間は、通常１〜２００時間であり、好ましくは３〜１２０時間であり、より好ましくは５〜９６時間であり、更に好ましくは６〜７２時間であり、更に好ましくは１０〜４８時間であり、更に好ましくは１２〜３６時間であり、更に好ましくは１２〜２４時間であり、特に好ましくは１２〜１８時間である。本発明の製造方法によれば、斯様な短時間でも、目的とする化合物を収率よく得ることができる。
また、工程３の反応時間は、通常１〜２００時間であり、好ましくは３〜１２０時間であり、より好ましくは５〜９６時間であり、更に好ましくは６〜７２時間であり、更に好ましくは１０〜４８時間であり、更に好ましくは１２〜３６時間であり、更に好ましくは１２〜２４時間であり、特に好ましくは１２〜１８時間である。本発明の製造方法によれば、斯様な短時間でも、目的とする化合物を収率よく得ることができる。
なお、前記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、再沈殿、透析、遠心分離、各種溶媒による抽出、中和、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。
上記のようにして得られるポリアミノ酸系（共）重合体の数平均分子量（Ｍn）としては、４００〜５０００００が好ましく、４５０〜１０００００がより好ましく、５００〜５００００が更に好ましく、５５０〜４５０００が特に好ましい。また、分子量分布（Ｍw／Ｍn）としては、１．０〜８．０が好ましく、１．０５〜３．５がより好ましく、１．０５〜１．８が更に好ましい。
そして、ポリアミノ酸系（共）重合体（特に、ポリメチオニンスルホキシド系（共）重合体、ポリメチオニンスルホン系（共）重合体）は、人工皮膚やドラッグデリバリーシステム、医薬品、化粧品、これらに含まれる化合物の合成中間体、バインダー等の多くの工業製品に利用可能である。
また、後記実施例に示すとおり、下記式（５−３）で表される構造単位を有する重合体は、優れた細胞接着防止効果、優れた表面親水化効果及び生体適合性を備えるため、細胞培養基材、マイクロ流路デバイス、心臓ペースメーカー、埋入型バイオチップ、人工血管等に使用される表面処理剤として、幅広く利用することができる。
そして、ポリアミノ酸系（共）重合体（特に、ポリメチオニンスルホキシド系（共）重合体、ポリメチオニンスルホン系（共）重合体）は、人工皮膚やドラッグデリバリーシステム、医薬品、化粧品、これらに含まれる化合物の合成中間体、バインダー等の多くの工業製品に利用可能である。
また、後記実施例に示すとおり、下記式（５−３）で表される構造単位を有する重合体は、優れた細胞接着防止効果、優れた表面親水化効果及び生体適合性を備えるため、細胞培養基材、マイクロ流路デバイス、心臓ペースメーカー、埋入型バイオチップ、人工血管等に使用される表面処理剤として、幅広く利用することができる。
〔式（５−３）中、Ｒa及びｎは前記と同義であり、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは２以上の整数を示す。〕
上記重合体としては、細胞接着防止効果の観点から、式（５−３）で表される構造単位と芳香環含有構造単位とを有する共重合体が好ましく、式（５−３）で表される構造単位とベンゼン環含有構造単位とを有する共重合体がより好ましい。
また、当該共重合体は、ブロック共重合体、グラフト共重合体、ランダム共重合体、交互共重合体のいずれでもよいが、細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点から、好ましくはグラフト共重合体である。当該グラフト共重合体は、工程３で得られる重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸を重合させる方法等により製造することができる。
また、当該共重合体は、ブロック共重合体、グラフト共重合体、ランダム共重合体、交互共重合体のいずれでもよいが、細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点から、好ましくはグラフト共重合体である。当該グラフト共重合体は、工程３で得られる重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸を重合させる方法等により製造することができる。
上記グラフト共重合体の好適な具体例としては、下記式（５−４）で表される構造を有するグラフト共重合体が挙げられる。
〔式（５−４）中、Ｒ6は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ7は、単結合、ベンゼン環を含む２価の炭化水素基、又は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレン基を示し、Ｒ8は、水素原子、又はベンゼン環を含む１価の炭化水素基を示し、ｑは２以上の整数を示し、Ｒa及びｎは前記と同義であり、Ｒaは炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは２以上の整数を示す。〕
Ｒ7とＲ8との組み合わせとしては、（１）Ｒ7が、ベンゼン環を含む２価の炭化水素基であり、Ｒ8が、水素原子である組み合わせ、又は（２）Ｒ7が、単結合、又は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｒ8が、ベンゼン環を含む１価の炭化水素基である組み合わせが好ましい。
Ｒ7で示されるベンゼン環を含む２価の炭化水素基の炭素数は、好ましくは６〜２０であり、より好ましくは６〜１５であり、更に好ましくは６〜１０である。また当該２価の炭化水素基に含まれるベンゼン環の個数は１個以上であればよいが、好ましくは１個である。
上記２価の炭化水素基としては、具体的には、フェニレン基、Ｃ1-4アルキレン−フェニレン基、フェニレン−Ｃ1-4アルキレン基等が挙げられる。Ｃ1-4アルキレンとしては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン等が挙げられる。
上記２価の炭化水素基としては、具体的には、フェニレン基、Ｃ1-4アルキレン−フェニレン基、フェニレン−Ｃ1-4アルキレン基等が挙げられる。Ｃ1-4アルキレンとしては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン等が挙げられる。
Ｒ7で示される直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基の炭素数は、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１０であり、更に好ましくは１〜４である。当該アルキレン基の好適な具体例としては上記Ｃ1-4アルキレンの例として挙げたものと同様のものが挙げられる。
Ｒ8で示されるベンゼン環を含む１価の炭化水素基の炭素数は、好ましくは６〜２０であり、より好ましくは６〜１５であり、更に好ましくは６〜１０である。また当該１価の炭化水素基に含まれるベンゼン環の個数は１個以上であればよいが、好ましくは１個である。
上記１価の炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。
上記１価の炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。
ｑは２以上の整数を示すが、細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点から、２〜１００００の整数が好ましく、２〜１０００の整数がより好ましく、２〜１００の整数が更に好ましい。
また、式（５−４）中のｎとｑの比率〔ｎ：ｑ〕としては、細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点から、０．５：９９．５〜７５：２５が好ましく、１：９９〜５０：５０がより好ましく、２：９８〜２５：７５が更に好ましく、３：９７〜１０：９０が特に好ましい。
また、式（５−４）中のｎとｑの比率〔ｎ：ｑ〕としては、細胞接着防止効果や表面親水化効果の観点から、０．５：９９．５〜７５：２５が好ましく、１：９９〜５０：５０がより好ましく、２：９８〜２５：７５が更に好ましく、３：９７〜１０：９０が特に好ましい。
また、上記重合体としては、水溶性重合体が好ましい。
また、上記重合体の濃度は、表面処理剤中、通常０．０１〜２０質量％であり、好ましくは０．０５〜１０質量％であり、更に好ましくは０．１〜５質量％である。
また、本発明の表面処理剤は、上記重合体の他に、水や緩衝液等の溶剤を含んでいてもよい。
また、本発明の表面処理剤は、上記重合体の他に、水や緩衝液等の溶剤を含んでいてもよい。
なお、本発明の表面処理剤は、有機材料で構成される表面の処理に有用である。有機材料としては、高分子材料が好ましく、スチレン系ポリマー、エポキシ樹脂がより好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例における分析条件は以下に示す通りである。
＜重量平均分子量・数平均分子量＞
実施例３〜５における重量平均分子量（Ｍw）、数平均分子量（Ｍn）及び分子量分布（Ｍw／Ｍn）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定した。
なお、ポリメチオニンスルホキシドについては、ＴＳＫ−ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラムを装着したＣＴＯ−２０ＡＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて３０℃で測定した。また、０．０１Ｍ ＰＢＳ（−）を溶離液として用い流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで測定し、ポリエチレングリコールを基準物質として算出した。
また、ポリメチオニンスルホンについては、ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ（東ソー）を用いて４０℃で測定した。また、ＬｉＢｒ５０ｍＭを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶離液として用い流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで測定し、ポリスチレンを基準物質として算出した。
＜1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトル＞
1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ ＥＣＳ−４００を用いて測定した。
＜ＩＲスペクトル＞
ＩＲスペクトルはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ１０を用いて６００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1の領域で測定した。
＜重量平均分子量・数平均分子量＞
実施例３〜５における重量平均分子量（Ｍw）、数平均分子量（Ｍn）及び分子量分布（Ｍw／Ｍn）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定した。
なお、ポリメチオニンスルホキシドについては、ＴＳＫ−ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラムを装着したＣＴＯ−２０ＡＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて３０℃で測定した。また、０．０１Ｍ ＰＢＳ（−）を溶離液として用い流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで測定し、ポリエチレングリコールを基準物質として算出した。
また、ポリメチオニンスルホンについては、ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ（東ソー）を用いて４０℃で測定した。また、ＬｉＢｒ５０ｍＭを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶離液として用い流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで測定し、ポリスチレンを基準物質として算出した。
＜1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトル＞
1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ ＥＣＳ−４００を用いて測定した。
＜ＩＲスペクトル＞
ＩＲスペクトルはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ１０を用いて６００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1の領域で測定した。
実施例１ カーバメート化合物の合成〔Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンスルホキシドの合成〕
以下の合成経路にしたがって、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンスルホキシドを合成した。
以下の合成経路にしたがって、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンスルホキシドを合成した。
（１）５０ｍＬのナスフラスコに、Ｌ−メチオニン１．８６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）とメタノール１０ｍＬを加え、さらに、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（３７％メタノール溶液）８．７６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。これを室温で３０分間攪拌したのち、エバポレーターを用いて濃縮した。次いで、得られた粘性の液体を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、炭酸ジフェニル（２．６８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応溶液に１００ｍＬの蒸留水を加え、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３付近まで調整した。
その後、目的の化合物を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を脱水した後、エバポレーターを用いて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製した（収率７５％、融点６９．５−７０．３℃）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2.02-2.18 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 15.52, 30.04, 31.47, 53.29, 121.62, 125.75, 129.46, 150.75, 154.62, 176.57.
IR (cm-1): 3330, 2911, 1701, 1520, 1490, 1421, 1286, 1239, 1210, 1186, 1025, 777, 685.
（２）上記（１）で合成したＮ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニン（２．６９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解させ、このメタノール溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素（３５％水溶液）１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後室温まで戻し、さらに１２時間攪拌した。
反応終了後、溶媒をエバポレーターで留去し、蒸留水５０ｍＬに溶解させ、ろ過により少量の不溶部を取り除き、凍結乾燥により目的の化合物を得た（収率９７％、白色固体として回収）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mixture of diastereomers, δ, ppm): 2.23-2.54 (m, 2H), 2.67/2.69 (total 3H, ratio 48: 52, s), 2.84-3.15 (m, 2H), 4.42-4.65 (m, 1H), 6. 34/6.44 (total 1H, ratio 48: 52, d, J = 7.4/7.4 Hz), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, mixture of diastereomers, δ, ppm): 25.86, 26.10, 37.36, 37.59, 49.21, 49.29, 52.94, 53.17, 121.68, 121.71, 125.71, 129.47, 150.83, 154.66, 154.73, 172.79, 172.86.
IR (cm-1): 2919, 1713, 1529, 1485, 1200, 984, 754, 687.
その後、目的の化合物を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を脱水した後、エバポレーターを用いて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製した（収率７５％、融点６９．５−７０．３℃）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2.02-2.18 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.55-2.69 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 15.52, 30.04, 31.47, 53.29, 121.62, 125.75, 129.46, 150.75, 154.62, 176.57.
IR (cm-1): 3330, 2911, 1701, 1520, 1490, 1421, 1286, 1239, 1210, 1186, 1025, 777, 685.
（２）上記（１）で合成したＮ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニン（２．６９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解させ、このメタノール溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素（３５％水溶液）１．０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後室温まで戻し、さらに１２時間攪拌した。
反応終了後、溶媒をエバポレーターで留去し、蒸留水５０ｍＬに溶解させ、ろ過により少量の不溶部を取り除き、凍結乾燥により目的の化合物を得た（収率９７％、白色固体として回収）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mixture of diastereomers, δ, ppm): 2.23-2.54 (m, 2H), 2.67/2.69 (total 3H, ratio 48: 52, s), 2.84-3.15 (m, 2H), 4.42-4.65 (m, 1H), 6. 34/6.44 (total 1H, ratio 48: 52, d, J = 7.4/7.4 Hz), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, mixture of diastereomers, δ, ppm): 25.86, 26.10, 37.36, 37.59, 49.21, 49.29, 52.94, 53.17, 121.68, 121.71, 125.71, 129.47, 150.83, 154.66, 154.73, 172.79, 172.86.
IR (cm-1): 2919, 1713, 1529, 1485, 1200, 984, 754, 687.
実施例２ カーバメート化合物の合成〔Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンスルホンの合成〕
以下の合成経路にしたがって、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンスルホンを合成した。
上記実施例１の（１）で合成したＮ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−メチオニン（２．６９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶解させ、これに過酸化水素（３５％水溶液）４．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、この反応溶液を５０℃で３時間攪拌した。
次いで、上記反応溶液に１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌することにより過剰の過酸化水素をクエンチした後、酢酸エチルで目的の化合物を抽出した。その後、溶媒をエバポレーターで留去し、得られた白色粉末を少量熱水から再結晶することにより精製した（収率９１％、融点９１．０−９３．８℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J =8.2 Hz).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 23.83, 40.28, 50.62, 52.60, 121.65, 125.14, 129.34, 150.88, 154.40, 172.50.
IR (cm-1): 3334, 1740, 1695, 1518, 1485, 1307, 1255, 1210, 1164, 1120, 1022, 980, 941, 788, 767, 688.
次いで、上記反応溶液に１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌することにより過剰の過酸化水素をクエンチした後、酢酸エチルで目的の化合物を抽出した。その後、溶媒をエバポレーターで留去し、得られた白色粉末を少量熱水から再結晶することにより精製した（収率９１％、融点９１．０−９３．８℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J =8.2 Hz).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 23.83, 40.28, 50.62, 52.60, 121.65, 125.14, 129.34, 150.88, 154.40, 172.50.
IR (cm-1): 3334, 1740, 1695, 1518, 1485, 1307, 1255, 1210, 1164, 1120, 1022, 980, 941, 788, 767, 688.
実施例３ ポリメチオニンスルホキシドの合成〔ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）の合成〕
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）を合成した。
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）を合成した。
Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ＤＬ−メチオニンスルホキシド（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２ｍＬに溶解させ、これにブチルアミン／ＤＭＡｃ（２．０×１０-3ｍｍｏｌ／μＬ）混合液２５μＬを加えて、窒素雰囲気下６０℃で１２時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率９２％（１４７ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は３５００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．１０であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ, ppm): 1.88-2.31 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.68-2.99 (m, 2H),4.39 (s, 1H).
IR (cm-1): 3224, 2916, 1648, 1518, 1006.
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率９２％（１４７ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は３５００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．１０であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ, ppm): 1.88-2.31 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.68-2.99 (m, 2H),4.39 (s, 1H).
IR (cm-1): 3224, 2916, 1648, 1518, 1006.
実施例４ ポリメチオニンスルホキシドの合成〔ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）−ｂ−ポリエチレングリコールの合成〕
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）−ｂ−ポリエチレングリコールを合成した。
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）−ｂ−ポリエチレングリコールを合成した。
Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ＤＬ−メチオニンスルホキシド（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２ｍＬに溶解させ、これに、末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール（Ｍn＝５０００，Ｍw／Ｍn＝１．０５）１００ｍｇを加えて、窒素雰囲気下６０℃で２４時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率８７％（２２７ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は１０５００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．０６であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ, ppm):2.08-2.46 (br, 2H), 2.71(s, 3H), 2.86-3.11 (br, 2H), 3.67(s, 10H), 4.50 (s,1H).
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率８７％（２２７ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は１０５００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．０６であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ, ppm):2.08-2.46 (br, 2H), 2.71(s, 3H), 2.86-3.11 (br, 2H), 3.67(s, 10H), 4.50 (s,1H).
実施例５ ポリメチオニンスルホンの合成〔ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホン）の合成〕
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホン）を合成した。
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホン）を合成した。
Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ＤＬ−メチオニンスルホン（３０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）２ｍＬに溶解させ、これにブチルアミン／ＤＭＡｃ（２．０×１０-3ｍｍｏｌ／μＬ）混合液２５μＬを加えて、窒素雰囲気下６０℃で１２時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率９８％（１５９ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は７３００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．１９であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.92-2.21 (br, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.01-3.18 (br, 2H), 4.29-4.52 (br, 1H).
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率９８％（１５９ｍｇ）で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は７３００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．１９であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1.92-2.21 (br, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.01-3.18 (br, 2H), 4.29-4.52 (br, 1H).
実施例６ ポリメチオニンスルホキシドマクロモノマーの合成〔ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）マクロモノマーの合成〕
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）マクロモノマーを合成した。
以下の合成経路にしたがって、ポリ（ＤＬ−メチオニンスルホキシド）マクロモノマーを合成した。
Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ＤＬ−メチオニンスルホキシド（５７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）４ｍＬに溶解させ、これに４−ビニルベンジルアミン（８８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下６０℃で３時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率８７％（３３０ｍｇ）で得た。1Ｈ−ＮＭＲから末端基定量法で分子量を算出したところ、分子量は５８０（式（５）中のｎが３）であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm):1.86-3.17 (br,21H), 3.57(s,1H), 4.25-4.4.60 (br, 5H), 5.28(d, 1H, J=10.9Hz), 5.81(d, 1H, J=17.7Hz), 6.74(dd, 1H, J=17.6, J=11.0),7.20-7.51(4H, aromatic ring)
反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルに滴下し、再沈殿にて精製をした。さらに、沈殿物をメンブレンフィルターでろ過することにより、目的物を収率８７％（３３０ｍｇ）で得た。1Ｈ−ＮＭＲから末端基定量法で分子量を算出したところ、分子量は５８０（式（５）中のｎが３）であった。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm):1.86-3.17 (br,21H), 3.57(s,1H), 4.25-4.4.60 (br, 5H), 5.28(d, 1H, J=10.9Hz), 5.81(d, 1H, J=17.7Hz), 6.74(dd, 1H, J=17.6, J=11.0),7.20-7.51(4H, aromatic ring)
実施例７ ポリメチオニンスルホキシドがグラフト化されたポリスチレンの合成
以下の合成経路にしたがって、ポリメチオニンスルホキシドがグラフト化されたポリスチレンを合成した。
以下の合成経路にしたがって、ポリメチオニンスルホキシドがグラフト化されたポリスチレンを合成した。
ポリメチオニンスルホキシドマクロモノマー（１１４ｍｇ，０．２ｍｍｍｏｌ）と、重合開始剤として４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（Ｖ−５０１（和光純薬工業（株）製），２．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下７０℃で１５時間攪拌した。
重合反応終了後、反応溶液を、透析膜（ｃｕｔ ｏｆｆ分子量３５００）を用いて精製した。次いで、凍結乾燥することにより、目的物の白色粉体を収率９０％で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は４５０００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．７８であった。
重合反応終了後、反応溶液を、透析膜（ｃｕｔ ｏｆｆ分子量３５００）を用いて精製した。次いで、凍結乾燥することにより、目的物の白色粉体を収率９０％で得た。
サイズ排除クロマトグラフィーで測定した結果、数平均分子量（Ｍn）は４５０００、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は１．７８であった。
試験例１ 細胞接着防止効果
（１）重合体の被覆
以下の手順（いずれも無菌操作）にて、実施例７で得た重合体でプレートのウェルを被覆した。
まず、遠沈管中で、濃度が１００μｇ／ｍＬとなるように実施例７で得た重合体を超純水に溶解させた。この溶液を、１６ｍｍφ細胞培養用滅菌済み２４ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ製１８２０−０２４）のウェルに０．５ｍＬ分注し、２４時間静置した。その後、純水０．５ｍＬでウェル内を２回洗浄し、室温で乾燥させ、重合体被覆ウェルとした。
（２）ＥＳ細胞モデル細胞の培養
ＥＳ細胞モデル細胞としてＦ９細胞（マウス卵巣腫）を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で２５×１０4細胞／ｍＬに希釈した。この希釈液を、細胞が１ウェル当たり１０×１０4個となるように、上記重合体被覆ウェルに播種し、３７℃で４時間培養した。
また、比較のため、重合体未被覆のポリスチレンウェル（重合体未被覆ウェル）上でも同様の培養を行った。
（３）細胞の接着挙動の観察
重合体被覆ウェル及び重合体未被覆ウェルの各ウェル上の培地と未認識細胞を、アスピレーターを用いて除去した。
次いで、上記各ウェルに、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０％含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を０．５ｍＬずつ添加し、３７℃で２４時間培養した。
その後、アスピレーターで培地を除去し、細胞の接着挙動を顕微鏡にて観察した。
重合体被覆ウェルを用いた場合の細胞の接着挙動を図１に、重合体未被覆ウェルを用いた場合の細胞の接着挙動を図２に、それぞれ示す。
図１及び２に示す試験結果から、実施例７で得た重合体でポリスチレン基板の表面を被覆することによって、細胞が接着しにくくなることがわかった。
（１）重合体の被覆
以下の手順（いずれも無菌操作）にて、実施例７で得た重合体でプレートのウェルを被覆した。
まず、遠沈管中で、濃度が１００μｇ／ｍＬとなるように実施例７で得た重合体を超純水に溶解させた。この溶液を、１６ｍｍφ細胞培養用滅菌済み２４ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ製１８２０−０２４）のウェルに０．５ｍＬ分注し、２４時間静置した。その後、純水０．５ｍＬでウェル内を２回洗浄し、室温で乾燥させ、重合体被覆ウェルとした。
（２）ＥＳ細胞モデル細胞の培養
ＥＳ細胞モデル細胞としてＦ９細胞（マウス卵巣腫）を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で２５×１０4細胞／ｍＬに希釈した。この希釈液を、細胞が１ウェル当たり１０×１０4個となるように、上記重合体被覆ウェルに播種し、３７℃で４時間培養した。
また、比較のため、重合体未被覆のポリスチレンウェル（重合体未被覆ウェル）上でも同様の培養を行った。
（３）細胞の接着挙動の観察
重合体被覆ウェル及び重合体未被覆ウェルの各ウェル上の培地と未認識細胞を、アスピレーターを用いて除去した。
次いで、上記各ウェルに、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０％含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を０．５ｍＬずつ添加し、３７℃で２４時間培養した。
その後、アスピレーターで培地を除去し、細胞の接着挙動を顕微鏡にて観察した。
重合体被覆ウェルを用いた場合の細胞の接着挙動を図１に、重合体未被覆ウェルを用いた場合の細胞の接着挙動を図２に、それぞれ示す。
図１及び２に示す試験結果から、実施例７で得た重合体でポリスチレン基板の表面を被覆することによって、細胞が接着しにくくなることがわかった。
試験例２ 接触角測定
実施例７で得た重合体を、ポリスチレン基板（ＩＷＡＫＩガラス製）上にキャストし、乾燥させた。この重合体で被覆された基板について水の接触角を測定した。接触角は、協和界面科学株式会社製接触角計 ＤＲＯＰ ＭＡＳＴＥＲ ５００を用いて水滴下１０秒後の水の接触角をθ／２法により測定した。
また、コントロールとして、重合体をキャストせずに、ポリスチレン基板（ＩＷＡＫＩガラス製）について上記と同様にして水の接触角を測定した。
試験結果を表１に示す。
実施例７で得た重合体を、ポリスチレン基板（ＩＷＡＫＩガラス製）上にキャストし、乾燥させた。この重合体で被覆された基板について水の接触角を測定した。接触角は、協和界面科学株式会社製接触角計 ＤＲＯＰ ＭＡＳＴＥＲ ５００を用いて水滴下１０秒後の水の接触角をθ／２法により測定した。
また、コントロールとして、重合体をキャストせずに、ポリスチレン基板（ＩＷＡＫＩガラス製）について上記と同様にして水の接触角を測定した。
試験結果を表１に示す。
Claims (10)
- 下記式（１）で表されるカーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法。
- 前記カーバメート化合物の重縮合を塩基性化合物の存在下で行う請求項１に記載の製造方法。
- 前記塩基性化合物が１級又は２級アミン化合物であり、前記ポリアミノ酸が下記式（５−２）で表されるものである請求項２に記載の製造方法。
- 下記式（１）で表されるカーバメート化合物を、塩基性基又は酸性基を含有する高分子化合物の存在下で重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸系共重合体の製造方法。
- 下記式（４）で表されるスルフィド基含有カーバメート化合物を酸化する工程を含むことを特徴とする下記式（１）で表されるカーバメート化合物の製造方法。
- 下記式（１）で表されるカーバメート化合物。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法で得られた、ポリアミノ酸又はポリアミノ酸系共重合体。
- 下記式（５−３）で表される構造単位を有する重合体を含む表面処理剤。
- 前記重合体が、芳香環含有構造単位を更に有する共重合体である請求項８に記載の表面処理剤。
- 前記重合体が水溶性重合体である請求項８又は９に記載の表面処理剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014091320A JP2015120878A (ja) | 2013-11-22 | 2014-04-25 | ポリアミノ酸の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013241478 | 2013-11-22 | ||
| JP2013241478 | 2013-11-22 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015120878A true JP2015120878A (ja) | 2015-07-02 |
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| JP (1) | JP2015120878A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018109139A (ja) * | 2016-12-29 | 2018-07-12 | 大東樹脂化学股▲ふん▼有限公司 | 芳香族カルバメートを利用してイソシアネートを前駆体とする触媒される熱反応経路を経由してアミド或いはポリアミドを調製する方法及び芳香族アミンから芳香族カルバメート前駆体を調製する方法。 |
-
2014
- 2014-04-25 JP JP2014091320A patent/JP2015120878A/ja active Pending
Cited By (2)
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| US10450265B2 (en) | 2016-12-29 | 2019-10-22 | Great Eastern Resins Industrial Co., Ltd. | Method for producing amides or polyamides by using aromatic carbamates by way of isocyanates as precursors through catalyzed thermal processes and method for producing aromatic carbamate precursors from aromatic amines |
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