JP7199065B2 - 細胞付着用シート - Google Patents
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Description
さらに、血液のがんである白血病を始め、がん化した生体組織由来のがん細胞を検出し、治療を行う細胞医療にとって、がん化した細胞を高感度で効率的に分離、回収する技術は重要である。近年、がん化した組織からがん細胞を直接採取する生検(バイオプシー)に代えて、血液に代表される生体組織液から腫瘍マーカーやがん化した細胞そのものを検出する血液生検(リキッドバイオプシー)が注目を集めている。従来から行われてきた組織採取による検査は被検者に対して高侵襲な手法であるのに対し、血液生検においては血液採取という低侵襲な手法を用いるため、被検者の体への負担が極めて軽いことが特徴である。その一方で、血液生検による腫瘍マーカーを用いた検査では、がん化した組織に部位特異的な腫瘍マーカーが確立されている場合が少ない。このため、がん化した組織からわずかに血液中に漏れ出して体内を循環しているがん細胞(血中循環がん細胞)を高感度、高効率、かつ特異的に捕捉し、検出する技術の開発が望まれていた。
[1] 後述する式(1)で表される化合物を含む組成物を用いて形成される細胞付着用シート。
[2] Xが、窒素原子である、[1]に記載の細胞付着用シート。
[3] Xが、>CR102-である、[1]に記載の細胞付着用シート。
[4] R3がアルキル基である、上記[1]~[3]に記載の細胞付着用シート。
[5] R3が炭素数4以下のアルキル基である、上記[1]~[4]に記載の細胞付着用シート。
[6] R1AおよびR1Bが、酸素原子である、上記[1]~[5]のいずれか1つに記載の細胞付着用シート。
[7] 式(1)で表される化合物が、後述する式(1-1)で表される化合物、および、後述する式(1-2)で表される化合物からなる群から選択される、[1]~[6]のいずれかに記載の細胞付着用シート。
[8] がん細胞付着用である、上記[1]~[7]のいずれか1つに記載の細胞付着用シート。
本発明の細胞付着用シートは、後述する式(1)で表される化合物(以下「化合物(1)」という場合がある。)を含む組成物(以下「本発明の硬化性組成物」という場合がある。)を用いて形成される細胞付着用シートである。
式(1)で表される化合物〔化合物(1)〕について説明する。
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基を表し、水素原子または炭素数4以下のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはプロパン-2-イル基であることがより好ましく、水素原子またはメチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることがいっそう好ましい。
式(2)中、R5は、水素原子またはアルキル基を表し、水素原子または炭素数4以下のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、またはプロパン-2-イル基であることがより好ましく、水素原子またはメチル基であることがさらに好ましい。
なお、上記L5で表される上記脂肪族炭化水素基中の上記ウレタン結合は、*2がX側となるように配置されている。
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立に、酸素原子または-NR101-を表す。
R101は、水素原子またはアルキル基を表し、水素原子または炭素数4以下のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、またはプロパン-2-イル基であることがより好ましく、水素原子またはメチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることがいっそう好ましい。
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立に、酸素原子(-O-)または-NH-であることが好ましく、酸素原子(-O-)であることがより好ましい。
L1は-(CH2)p-〔O-(CH2)r〕t-NH-COO-(CH2)v-*2であることが好ましい。*2側が、Xと結合する。ここで、p、rおよびvは、それぞれ独立に、1以上の整数であり、1~3の整数であることが好ましく、2または3であることがより好ましい。tは0以上の整数であり、0~3の整数であることが好ましく、0または1であることがより好ましい。
L2は*3-(CH2)w-OCO-NH-〔(CH2)s-O〕u-(CH2)q-であることが好ましい。*3側がXと結合する。ここで、q、sおよびwは、それぞれ独立に、1以上の整数であり、1~3の整数であることが好ましく、2または3であることがより好ましい。uは0以上の整数であり、0~3の整数であることが好ましく、0または1であることがより好ましい。
なお、L1で表される脂肪族炭化水素基中のウレタン結合は、*2がX側となるように配置されている。また、L3で表される脂肪族炭化水素基中のウレタン結合は、*1がX側となるように配置されている。
なお、>CR102-とは、以下の式(Y)で表される基である。式(Y)中、*は結合位置を表す。
上記式(1)で表される化合物の好ましい例は、下記式(A)、(G)、(H)または(I)で表される化合物であり、なかでも、下記式(A)で表される化合物が特に好ましい。
硬化性組成物中の式(1)で表される化合物の含有量は、特に限定されないが、本発明の硬化性組成物の固形分の合計質量に対して、50質量%以上であることが好ましく、75質量%以上であることがより好ましく、85質量%以上であることがさらに好ましく、95質量%以上であることがいっそう好ましい。
本発明の硬化性組成物中の式(1)で表される化合物の含有量の上限は、特に限定されないが、通常、100質量%未満であり、99.9質量%以下であることが好ましい。
式(1)で表される化合物は、従来公知の方法によって、容易に合成することができる。
本発明の硬化性組成物は、本発明の作用効果を妨げない限り、上述した化合物(1)以外に、化合物(1)以外の他のモノマー、界面活性剤、重合開始剤、重合禁止剤および溶媒など、化合物(1)以外の成分をさらに含んでもよい。
本発明の硬化性組成物では、硬化膜の力学物性(引張強度や耐摩耗性など)を調整する目的で、市販の単官能モノマーおよび/または多官能モノマーを、式(1)で表される化合物と併用してもよい。
本発明の硬化性組成物が化合物(1)以外の他のモノマーを含む場合の、本発明の硬化性組成物中の化合物(1)以外の他のモノマーの含有量は、特に限定されないが、本発明の硬化性組成物の固形分の合計質量に対して、0質量%超40質量%以下であることが好ましい。なお、化合物(1)以外の他のモノマーの含有量が0質量%であるとは、本発明の硬化性組成物が化合物(1)以外の他のモノマーを含まないことを意味する。
本発明の硬化性組成物には、硬化性組成物の基材への濡れ性やレベリング性を調整するために、市販の界面活性剤を添加してもよい。
本発明の硬化性組成物が界面活性剤を含む場合の、本発明の硬化性組成物中の界面活性剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の硬化性組成物の固形分の合計質量に対して、0質量%超3質量%以下であることが好ましい。なお、界面活性剤の含有量が0質量%であるとは、本発明の硬化性組成物が界面活性剤を含まないことを意味する。
重合開始剤は、特に限定されないが、例えば、光ラジカル重合開始剤、光カチオン重合開始剤および光アニオン重合開始剤などの光重合開始剤、ならびに熱ラジカル重合開始剤および熱カチオン重合開始剤などの熱重合開始剤が挙げられる。
本発明の硬化性組成物が重合開始剤を含む場合の、本発明の硬化性組成物中の重合開始剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の硬化性組成物の固形分の合計質量に対して、0.1質量%~10質量%であることが好ましく、0.5質量%~8質量%であることがより好ましく、1質量%~5質量%であることがさらに好ましい。
本発明の硬化性組成物には、化合物(1)および硬化性組成物の保存安定性を持たせるために、市販の重合禁止剤を添加してもよい。
本発明の硬化性組成物が重合禁止剤を含む場合の、本発明の硬化性組成物中の重合禁止剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の硬化性組成物の固形分の合計質量に対して、0.0005質量%~1質量%であることが好ましい。
溶媒は、特に限定されないが、アルコール、ケトンまたはこれらの混合溶媒が好ましく、炭素数3以下のアルコール、炭素数4以下のケトンまたはこれらの混合溶媒がより好ましく、メタノール、アセトンがさらに好ましい。
本発明の細胞付着用シートの製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば以下に説明する方法が挙げられる。
式(1)で表される化合物を含む組成物(以下「硬化性組成物」という。)を調製する。
硬化性組成物には、式(1)で表される化合物に加えて、重合開始剤および溶媒などを含んでもよい。
硬化性組成物を基材に塗布し、硬化性組成物膜を形成する。
基材は特に限定されないが、例えば、ガラス基材、樹脂基材および金属基板が挙げられる。
ガラス基材の例は、ソーダ石灰ガラス製基材、ホウケイ酸ガラス製基材、および石英ガラス製基材が挙げられる。ガラス基材の形状は、特に限定されないが、板状であることが好ましい。ガラス基材の表面はコーティングされていてもよいし、プラズマ処理などにより改質されていてもよい。
樹脂基材の例は、ポリエステル系樹脂基材、ポリイミド系樹脂基材、エポキシ系樹脂基材、ポリエーテル系樹脂基材、ポリスルフォン系樹脂基板、およびポリスチレン系樹脂基材が挙げられる。樹脂基材の形状は、特に限定されないが、板状またはフィルム状であることが好ましい。樹脂基材の表面はコーティングされていてもよいし、プラズマ処理などにより改質されていてもよい。
金属基板の例は、金、白金、パラジウム、銅、マンガン、ケイ素、モリブデン、亜鉛、スズ、イリジウム、コバルト、クロム、チタン、および、これらの合金、並びに、アルミナ、ジルコニア、ヒドロキシアパタイト、β-リン酸三カルシウム(β-TCP)、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸八カルシウム、および、リン酸四カルシウムなどが挙げられる。金属基材の形状は、特に限定されないが、板状であることが好ましい。金属基材の表面はコーティングされていてもよいし、プラズマ処理などにより改質されていてもよい。
基材上に形成した硬化性組成物膜を硬化させて、硬化膜を形成する。
硬化性組成物膜を硬化させる方法は、特に限定されないが、光照射または加熱によることが好ましく、光照射によることがより好ましい。特に、基材の耐熱性が低い場合には、光照射により硬化させることが好ましい。光照射は、可視光線、紫外線、電子線、またはガンマ線など、適宜選択すればよい。
硬化性組成物膜を硬化させて得られる硬化膜が本発明の細胞付着用シートである。
本発明の細胞付着用シートは、基材から剥がしたものであってもよいし、基材が貼りついたものであってもよい。後者を区別する場合は、基材付き細胞付着用シートという場合がある。
〈選択性〉
本発明の細胞付着用シートは、血小板が付着しにくく、細胞が付着しやすい。細胞としては、正常細胞およびがん細胞が挙げられ、特に、がん細胞が適している。
本発明の細胞付着用シートの選択的な細胞付着性能は、硬化膜中の式(1)で表される化合物に由来する構造と、血清中のタンパク質および細胞表面に存在する構造との間に働く分子間引力(例えば、水素結合力や、配向力、誘起力、分散力などで定義されるファンデルワールス力など)に起因するものではないかと考えられるが、詳細は不明である。
細胞付着用シート表面の自由エネルギーにおいて、分散力成分は22mNm-1以上であることが好ましく、25mNm-1超40mNm-1未満であることがより好ましく、26mNm-1~38mNm-1であることがさらに好ましい。水素結合成分は2mNm-1以上であることが好ましく、5mNm-1超51mNm-1未満であることがより好ましく、19mNm-1~45mNm-1であることがさらに好ましい。
〈細胞付着用シートの製造〉
以下に記載する方法により、細胞付着用シート(以下「シート1」という場合がある。)を製造した。
N-メチルジエタノールアミン(7g、58.7mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、およびメタクリル酸2-イソシアナトエチル(19.6g、126mmol)を混合した。この混合液に、ネオスタンU600(377mg;日東化成社製)をテトラヒドロフラン(5mL)に希釈した溶液を発熱に注意しながら、滴下し、室温で12時間撹拌した。この反応の式は以下に示すとおりである。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル~酢酸エチル:メタノール=9:1)に供することで精製し、式(A)で表される化合物(本明細書において「化合物A」という)(24g、収率95%)を得た。1H NMR(Nuclear Magnetic Resonance)にて、目的物であることを確認した。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz) δ: 1.93 (6H, s), 2.35 (3H,s), 2.71 (4H, t), 3.39 (4H, t), 4.10-4.19 (8H, m), 5.62 (2H, s), 6.12 (2H, s).
N-メチルジエタノールアミン(7g、58.7mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、およびメタクリル酸2-イソシアナトエチル(19.6g、126mmol)を混合し、室温で24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル~酢酸エチル:メタノール=9:1)に供することで精製し、式(A)で表される化合物(本明細書において「化合物A」という)(21g、収率85%)を得た。
合成した化合物A(重合禁止剤として、4OH-TEMPO(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル)を30ppm含む)と、重合開始剤と、溶媒とを、表1に示す配合量で混合して、硬化性組成物(以下「硬化性組成物1」という。)を調製した。
調製した硬化性組成物1を、バーコーターを用いて、乾燥後に厚さ3μmとなるようにクリアランスを調整して、PET(ポリエチレンテレフタラート)フィルム(コスモシャインA4300,東洋紡社製;両面易接着処理)上に塗布し、乾燥させた。
その後、紫外線露光機(ECS-401G,アイグラフィック社製;光源は高圧水銀ランプ)を用いて、2J/cm2の露光量となるように露光し、PETフィルム上に硬化膜を作製した。
1.血小板付着性
製造した細胞付着用シート(シート1)と、対照試料としてのPETフィルム(DIAFOIL T100E125、三菱樹脂株式会社製)とを用いて、血小板の粘着実験を行った。クエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト全血から多血小板血漿と少血小板血漿を遠心分離によって回収し、多血小板血漿を少血小板血漿で希釈することにより4×107cells/mLの血小板懸濁液を調整した。続いて、試料表面と血小板懸濁液とを37℃で60分間接触させた後、リン酸緩衝溶液で2回リンスし、粘着した血小板を1%グルタルアルデヒド溶液で固定化した。固定化した試料はリン酸緩衝溶液にて10分、リン酸緩衝溶液:水=1:1にて8分、水にて8分、さらに水でもう一度8分浸漬させて洗浄し、室温で風乾した。その後、試料表面1×104μm2に付着した血小板を電子顕微鏡で観察し、血小板粘着数を計測した。
PETフィルム(対照試料)に付着した血小板の総数を100%とした場合の、シート1における血小板の相対数を算出し、血小板付着性を以下の基準に従って評価した。
A・・・5%以下
B・・・5%超20%以下
C・・・20%超
製造した細胞付着用シート(シート1)と、対照試料としてのPETフィルム(DIAFOIL T100E125、三菱樹脂株式会社製)とを評価用基板として用いて、がん細胞の接着試験を行った。上記基板の表面をリン酸緩衝生理食塩水により洗浄した後、ウシ胎児血清を10%添加して調製したDMEM/F12培地(ダルベッコ改変イーグル培地とハムF-12培地の1:1混合培地)に37℃で60分間浸漬させて馴化した。その後、上記の培地に懸濁したヒト線維肉腫細胞(HT-1080)を各試料に対して1cm2あたり1×104個の密度となるように播種し、37℃、60分間接触させた。続いて、基板をリン酸緩衝溶液で2回リンスし、基板に接着した細胞を4%パラホルムアルデヒド溶液で固定した。細胞の核をDAPI(4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)、アクチン骨格をファロイジン抗体でそれぞれ染色して、蛍光顕微鏡を用いて付着細胞数の計測を行った。
PETフィルム(対照試料)に付着したがん細胞の総数を100%とした場合の、シート1におけるがん細胞の相対数を算出し、がん細胞付着性を以下の基準に従って評価した。
A・・・1500%超
B・・・100%以上1500%以下
C・・・100%未満
〈細胞付着用シートの製造〉
下記式(C)で表される化合物(「化合物C」という場合がある)を合成し、表1に示す組成で硬化性組成物(以下「硬化性組成物2」という場合がある。)を調製した。
硬化性組成物2を用いて、実施例1と同様にして、細胞付着用シート(以下「シート2」という場合がある。)を製造した。
〈細胞付着用シートの製造〉
ポリ(2-メトキシエチルアクリレート)(20mg)を溶媒(メタノール;10mL)に溶解して、組成物(以下「組成物3」という場合がある。)を調製した。
組成物3を用いて、実施例1と同様にして、細胞付着用シート(以下「シート3」という場合がある。)を製造した。なお、ポリ(2-メトキシエチルアクリレート)の分子量は、GPCの分子量分析の結果から、数平均分子量(Mn)が21,000であり分子量分布(Mw/Mn)は2.8であった。
PETフィルム(DIAFOIL T100E125、三菱樹脂株式会社製)を細胞付着用シート(以下「シート4」という場合がある。)として用いた。
〈細胞付着用シートの製造〉
上記化合物Aの合成を参照して、下記式(B)で表される化合物(「化合物B」という場合がある)を合成し、表3に示す組成で硬化性組成物(以下「硬化性組成物4」という場合がある。)を調製した。
硬化性組成物4を用いて、実施例1と同様にして、細胞付着用シート(以下「シート5」という場合がある。)を製造した。
製造した細胞付着用シート(シート5)と、対照試料としてのPETフィルム(DIAFOIL T100E125、三菱樹脂株式会社製)とを評価用基板として用いて、がん細胞の接着試験を行った。上記基板の表面をリン酸緩衝生理食塩水により洗浄した後、ウシ胎児血清を10%添加して調製したDMEM/F12培地(ダルベッコ改変イーグル培地とハムF-12培地の1:1混合培地)に37℃で60分間浸漬させて馴化した。その後、上記の培地に懸濁したMDA-MB-231(ヒト由来浸潤性悪性乳がん細胞株)を各試料に対して1cm2あたり1×104個の密度となるように播種し、37℃、60分間接触させた。続いて、基板をリン酸緩衝溶液で2回リンスし、基板に接着した細胞を4%パラホルムアルデヒド溶液で固定した。細胞の核をDAPI(4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール)、アクチン骨格をファロイジン抗体でそれぞれ染色して、蛍光顕微鏡を用いて付着細胞数の計測を行った。
PETフィルム(対照試料)に付着したがん細胞の総数を100%とした場合の、シート1におけるがん細胞の相対数を算出し、がん細胞付着性を以下の基準に従って評価した。
A・・・1500%超
B・・・100%以上1500%以下
C・・・100%未満
MDA-MB-231(ヒト由来浸潤性悪性乳がん細胞株)とMCF-7(ヒト由来良性腫瘍細胞株)とをそれぞれウシ胎児血清を10%添加して調製したDMEM/F12培地(ダルベッコ改変イーグル培地とハムF-12培地の1:1混合培地)で培養した後、MDA-MB-231細胞をCellTracker Red CMTPX、MCF-7細胞をCellTracker Green CMFDAで染色した。それぞれの細胞が1cm2あたり0.5×104個(合計1cm2あたり1×104個)の密度になるようにDMEM/F12培地中に混合してシート1および5上に播種し、37℃、60分間接触させた。
続いて、シート1および5をリン酸緩衝溶液でリンスし、シート1および5に接着した細胞を4%パラホルムアルデヒド溶液で固定した。細胞固定後のシート1および5をリン酸緩衝溶液でリンスした後、ProLong Gold Antifade Mountant with DAPIを使用してスライドガラス上に封入し、蛍光顕微鏡を用いて、付着細胞数の計測を行った。
シート1および5上に付着したMDA-MB-231(ヒト由来浸潤性悪性乳がん細胞株)とMCF-7(ヒト由来良性腫瘍細胞株)との両方の付着細胞数を計測し、以下の基準に従って、細胞付着の選択性を評価した。
A:(MBA-MB-231の付着細胞数/MCF-7の付着細胞数)の比率が2以上
B:(MBA-MB-231の付着細胞数/MCF-7の付着細胞数)の比率が2未満
シート1に関しては評価「B」で、シート5に関しては評価「A」であった。
上記結果より、式(1-2)で表される化合物を含む組成物を用いて形成される細胞付着用シート(シート5)のほうが、式(1-1)で表される化合物を含む組成物を用いて形成される細胞付着用シート(シート1)よりも、細胞付着の選択性があることが確認された。なお、従来の細胞付着用シートでは、EpCAM陰性癌細胞(MDA-MB-231)と、EpCAM陽性癌細胞(MCF-7)との間で付着の選択性はなかったが、驚くべきことに、シート5では、両者の細胞の付着の選択性が確認された。
Claims (7)
- 式(1)で表される化合物を含む組成物を用いて形成され、
前記式(1)で表される化合物の含有量が、組成物の固形分の合計質量に対して、75質量%以上である、細胞付着用シート。
なお、前記L1で表される脂肪族炭化水素基中のウレタン結合は、*1がX側となるように配置されている。また、前記L3で表される脂肪族炭化水素基中のウレタン結合は、*1がX側となるように配置されている。 - Xが、窒素原子である、請求項1に記載の細胞付着用シート。
- Xが、>CR102-である、請求項1に記載の細胞付着用シート。
- R3がメチル基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の細胞付着用シート。
- R1AおよびR1Bが、酸素原子である、請求項1~4のいずれか1項に記載の細胞付着用シート。
- がん細胞付着用である、請求項1~6のいずれか1項に記載の細胞付着用シート。
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