JP6262334B2 - ポリ(グルタミル−グルタマート)結合体を製造するための大規模な方法 - Google Patents
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Description
分野
本出願は一般的に、生体適合性の水溶性ポリマー結合体を作製する方法に関する。特に、本出願は、様々な薬剤送達用途に有用であり得るポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)結合体を作製する大規模な方法に関する。
アミノ酸ベースのポリマーは、新規な生体材料の潜在的な供給源として考えられてきた。良好な生体適合性を有するポリアミノ酸は、低分子量化合物を送達するために検討されてきた。比較的少数のポリグルタミン酸およびコポリマーが、薬剤送達用の候補材料として特定されている。
本明細書に記載のいくつかの態様は、一般に、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体のバッチを製造するための製造の方法に関するものであって、該方法は、式(A)で表される化合物を重合させ、式(I)で表される繰り返し単位を有するポリマーを形成すること、式中R1は、C1〜6アルキル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたベンジルから選択することができ;
式(I)で表される繰り返し単位のアルカリ金属塩を形成すること;式(I)で表される繰り返し単位のアルカリ金属塩を式(B)で表される化合物と反応させ、式(II)で表される繰り返し単位を有するポリマーを形成すること、式中各R2は、C1〜6アルキル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたベンジルから独立して選択することができ;
式(II)で表される繰り返し単位からR2基を除去し、式(III)で表される繰り返し単位を有するポリマーを形成すること;および
抗がん剤を式(III)で表される一部の繰り返し単位と反応させ、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体を形成すること、ここでポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体は、式(IV)で表される繰り返し単位および式(V)で表される繰り返し単位:
を含むことができ、
式中:各R3は、独立して、水素またはアルカリ金属であり得;および各R4は、少なくとも1つのR4が抗がん剤である場合、独立して、水素、アルカリ金属または抗がん剤であり得る、
を含むことができ;ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の少なくとも3つのバッチが製造され;各バッチが、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の約300グラム超または約300グラムと等しい量を提供することができ;および、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、互いのバッチと比較してある数値範囲内のkDaである重量平均分子量、同様の多分散性および低エンドトキシン含有量から選択される1または2以上の特性を有する。
特に定義しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で参照されたすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に明記しない限り、それらの全体が参照によって組み込まれる。用語について複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節のものが優先する。
であって、式中R5は、水素またはアルカリ金属(例えば、本明細書中に記載されたアルカリ金属)であり得る。
で表される化合物から製造することができ、
式中R1は、C1〜6アルキル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたベンジルから選択することができる。式(1)で表される化合物から式(A)で表される化合物を製造するための好適な試薬の例は、トリホスゲンおよびホスゲンを含む。反応は、1または2以上の好適な溶媒、例えば水混和性の溶媒(単数または複数)において行うことができる。いくつかの態様において、溶媒はテトラヒドロフラン(THF)であり得る。
式中M+は、アルカリ金属である。
例
例1
(5−ベンジルエステルグルタミン酸−N−カルボキシ無水物)(NCA−エステル)の合成
例2
ポリ−L−グルタマートベンジルエステル(PGA−Bnエステル)の合成
例3
ポリ−L−グルタマートベンジルエステル(PGA−Na塩)の合成
例4
ポリ−(γ−L−グルタミル−グルタマート)t−ブチルエステル(PGGA−エステル)の合成
例5
ポリ−(γ−L−グルタミル−グルタマート)(PGGA−酸)の合成
例6
ポリ−(γ−L−グルタミル−グルタマート)−PTX結合体(PGGA−PTX)の合成
Claims (44)
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体のバッチを製造するための製造の方法であって、該方法は以下:
式(A)で表される化合物を重合させ、式(I)で表される繰り返し単位を有するポリマーを形成すること、式中R1は、C1〜6アルキル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたベンジルからなる群から選択され;
式(I)で表される繰り返し単位のアルカリ金属塩を式(B)で表される化合物と反応させ、式(II)で表される繰り返し単位を有するポリマーを形成すること、式中各R2は、独立して、C1〜6アルキル、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたベンジルからなる群からから選択され;
各R3は、独立して、水素またはアルカリ金属であり;および
各R4は、独立して、水素、アルカリ金属または抗がん剤であり、ただし少なくとも1つのR4が抗がん剤である、
を含み;
ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の少なくとも3バッチが製造され;
各バッチが、約1.0kg超または約1.0kgと等しい量のポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体を提供し;および
ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、互いのバッチと比較して±10kDa以内である重量平均分子量を有する、前記方法。 - ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、互いのバッチと比較して±2kDa以内である重量平均分子量を有する、請求項1に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、2.0未満の多分散性指数を有する、請求項1または2に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、約1.2〜約2.0の範囲の多分散性指数を有する、請求項1または2に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、0.25EU/mg未満のエンドトキシン含有量を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、0.10EU/mg未満のエンドトキシン含有量を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、約10kDa〜約150kDaの範囲の重量平均分子量を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体の各バッチが、約60kDa〜約100kDaの範囲の重量平均分子量を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体が、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体に対する抗がん剤の質量比に基づき、約5%〜約50%(重量/重量)の抗がん剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体が、ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体に対する抗がん剤の質量比に基づき、約30%〜約40%(重量/重量)の抗がん剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 各R1が、酸性溶液を使用して切断され、およびアルカリ金属塩が、アルカリ金属塩基を使用して形成される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- アルカリ金属塩基が、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物である、請求項11に記載の方法。
- アルカリ金属重炭酸塩が、重炭酸ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 酸性溶液が、1種または2種以上の酸を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 酸性溶液が、少なくとも2種の酸を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または2種以上の酸または少なくとも2種の酸が、独立して、塩酸、臭化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、スルホン酸、酢酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、グリコール酸、リン酸、亜リン酸、マロン酸およびトリフルオロ酢酸から選択される、請求項15または16に記載の方法。
- 酸性溶液が、臭化水素酸および酢酸を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)で表される繰り返し単位のアルカリ金属塩を式(B)で表される化合物と反応させることが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(DSC)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU)、2−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、2−[(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP(登録商標))、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBroP(登録商標))、2−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート(TBTU)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)からなる群から選択されるカップリング剤をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- R2基が、酸または塩基を使用して加水分解によって除去される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、スルホン酸、酢酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、グリコール酸、リン酸、亜リン酸、マロン酸およびトリフルオロ酢酸から選択される、請求項20に記載の方法。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項21に記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムから選択される、請求項20に記載の方法。
- 抗がん剤が、タキサン、カンプトテシンおよびドキソルビシンから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- タキサンが、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- パクリタキセルが、式(V)で表される繰り返し単位に、C2’炭素に付加された酸素原子において、結合されている、請求項25に記載の方法。
- パクリタキセルが、式(V)で表される繰り返し単位に、C7炭素に付加された酸素原子において、結合されている、請求項25に記載の方法。
- 抗がん剤を式(III)で表される一部の繰り返し単位と反応させることが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(CDI)、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(DSC)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシド(HATU)、2−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、2−[(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP(登録商標))、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBroP(登録商標))、2−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート(TBTU)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)からなる群から選択されるカップリング剤をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 抗がん剤を式(III)で表される一部の繰り返し単位と反応させることが、触媒をさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 触媒が、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である、請求項29に記載の方法。
- R1が、C1〜6アルキルである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、任意に置換されたフェニルである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、任意に置換されたベンジルである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、C1〜6アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、任意に置換されたフェニルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、任意に置換されたベンジルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 各R3が、水素である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 各R3が、アルカリ金属である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 1つのR4が水素であり、および、その他のR4が抗がん剤である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 1つのR4がアルカリ金属であり、および、その他のR4が抗がん剤である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- アルカリ金属がナトリウムである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 式(1)で表される化合物をトリホスゲンまたはホスゲンと反応させ、式(A)で表される化合物を形成することをさらに含み、ここで、式(1)で表される化合物が構造:
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体が、約80モル%〜約99モル%の式(IV)で表される繰り返し単位および式(V)で表される繰り返し単位を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ(L−γ−グルタミル−グルタマート)−抗がん剤結合体が、式(IV)で表される繰り返し単位および式(V)で表される繰り返し単位からなるか、または本質的にそれらからなる、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
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