JP2009506172A - 官能化されたベータラクタムモノマーからのポリ−ベータ−ペプチド及びポリ−ベータ−ペプチドを含有する抗菌組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
を参照されたい。しかし、これらの経路それぞれが、生成物の低い溶解性及び生じた生成物を特徴づけることにおける障害に関係する重大な欠点を被っている。明白な利便性にもかかわらず、これらの参考文献に記載されている重合技術には、高純度の試薬及び溶剤が必要とされている。反応条件は、慎重に調節及び維持されなければならなく、さもなければ重合は弱まってしまう。引用された参考文献に記載されている従来の反応は、単に、不純物に不耐性である。使用できる溶剤システムも限定されている。セベンダ(Sebenda)等は、「β−ラクタムのポリマーは、アニオン重合を妨げる非常に極性の溶剤においてのみ可溶性であることは既知である」と率直に述べた。言い換えると、溶液において長くなるポリマー鎖を維持するために必要とされる溶剤は、アニオン重合に貢献しない溶剤である
特許文献は、同様に、ラクタム重合の種々の態様に向けられ、発表された米国特許を多く含んでいる。例えば、デミング(Deming)等による米国特許第6,818,732号を参照されたい。米国特許第6,881,819号;6,835,774号;6,013,758号;5,864,007号、5,756,647号、4,695,611号;及び4,677,189号も参照。
前記溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され;
前記ベース開始剤は、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択され;さらに、
前記共開始剤は、次の式からなる群から選択される:
Rは、直鎖状、分枝状、又は環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のアリールアルキルからなる群から選択された塩基安定型の部分であり;
前記共開始剤がN−アシル−β−ラクタムでない。
前記溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され;
前記ベース開始剤は、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択され;さらに、
前記共開始剤は、次の式からなる群から選択される:
以下の略語及び定義は、明細書及び特許請求の範囲を通じて使用される。ここに明確な定義が与えられていない用語は、有機化学の分野における、その分野で受け入れられている定義が与えられることになる。
化学:
前述の限定を克服するために、本発明者等は、β−ラクタム含有モノマーの開環重合によりβペプチドを作製する合成経路を開発した。典型的な反応が、反応図式1及び2に示されている:
例えば次の構造のホモポリマー:
実施例
以下の実施例は、本明細書に開示及び請求されている本発明のより完全な理解を提供するために含まれている。実施例は、本発明の範囲をいかなる方法においても限定しない。
実施例1−モノマー及び共開始剤合成:
共開始剤の合成(2):
実施例2−ポリマー合成:
材料:
全ての試薬をAldrich社(Milwaukee、WI)から獲得し、入手した試薬として使用した。CH2Cl2及びTHFを、減圧下でCaH2から蒸留した。
器具使用:
1H(300MHz)13C(75MHz)NMRスペクトルをBruker社製AC+300NMR分光器で得た。Wyatt miniDawn検出器及びOptilab rex検出器を備えたShimadzu社製LC−10AD液体クロマトグラフィー(HPLC)ポンプを用いて、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を行った。移動相は、流速1mL/分のTHFであった。TSK−GELカラムセット(2xGMHHR−H)を用いて、分離を行った。
6の単独重合:
ベース開始剤としての別の化合物:
上記の段落において記述されている一般的な手順を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiN(TMS)2)、カリウムビス(トリメチル−シリル)アミド(KN(TMS)2)、及びナトリウムメトキシド(NaOEt、テトラヒドロフランにおける)を含めた別のベースでKOtBuを置き換えることにより使用した。上記のベース全てが、目標とする分子量に近い分子量を有する低PDIポリマーを生じた。
次善に好ましい開始剤:
以下の金属複合体、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clを上記の一般的な重合手順において使用し、最初の結果は、90モル%を越えるモノマーの回収を生じた反応を示した。重合体生成物はほとんど得られなかった。このように、これらの金属複合体を本発明において使用するのは好ましくない。
他のβ−ラクタム含有モノマーの単独重合:
すぐ前の実施例において説明されている方法を用いて、以下の二環式及び単環式モノマーを重合するのにも成功した。
5の単独重合:
10の単独重合:
13の単独重合:
14の単独重合:
実施例3−リビング重合:
(a)モノマー対共開始剤比(〔モノマー〕/〔共開始剤〕)の比の関数としての生成物ポリマーの分子量:
共開始剤の濃度に対するモノマー反応物の濃度の比(〔モノマー〕/〔共開始剤〕)を組織的に調整することにより、生成するポリマー生成物の分子量に対して対応する効果があるかどうかを決定するために調査を行った。化合物6を、この実施例のためのモノマーとして使用した。結果は、X軸上に〔モノマー〕/〔共開始剤〕、及び、Y軸上に生成物分子量(Mn)を描くグラフとして、図3に描かれている。図3から見ることができるように、得られたポリマーの分子量対〔モノマー〕/〔共開始剤〕比は、約〔モノマー〕/〔共開始剤〕=80まで直線的で比例した依存性を示している。これらの結果は、重合反応のリビング特性を反映及び確証している。
重合のリビング特性を、反応図式6に示されているように、モノマー6の変性ブロック共重合を実行することによっても確証した:
実施例4−ランダム共重合:
一般的な重合手順をモノマーの混合物に適用し、分子量分布においていかなる広がりもないポリマーを生じた。1HNMR分析により、重複した個々のホモポリマーから全共鳴の存在が示された。
実施例5−ブロック共重合:
ブロックコポリマーを、連続的なコポリマーの追加により調製した。初めに、所望のホモポリマーを、上記の一般的な重合手順に従い調製し、第1のブロックが完了するまで時間を充てた後(モノマー対開始剤比に応じて20から120分)、第2のモノマーを追加し、第2のブロックを形成した。あるいは、ホモポリマーを、沈殿により単離し、一般的な重合手順に従い、重合混合物において、共開始剤2の代わりとして再び溶解し、第1のブロックの鎖末端から第2のブロックを増やすことができる。第1のブロックとジブロックの分子量を比較すると、分子量分布においては有意な広がりは示さず、分子量において期待どおりの増加を示した。特に、ホモポリマー、及び、そのホモポリマーを用いて作製したジブロックコポリマーの重ねられた2つのGPC曲線を示す図2を参照されたい。図2において先の溶離ピークはジブロックコポリマーであり、後の溶離ピークはホモポリマーである。
実施例6−末端官能基化:
重合はリビング法で進行するため、ポリマー鎖の終端を、末端のコモノマー反応物としても機能する適切な共開始剤を用いて官能化することができる。末端官能基化のためのコモノマーは、それだけに限らないが、疎水性、アニオン性、カチオン性、及び、中性の親水性基を含めた広範な種類の官能基を含むことができる。この重合方法の魅力的な特徴は、ポリマーの末端に位置している官能基を調節する能力である。(強いベースと組合せて)共開始剤として使用されるアシル化剤は、ポリマー鎖の一末端を官能化し、その鎖のもう一方の末端は、イミド基を有している。そのイミド基は、重合反応が完了した後、適切な求核基(例えば、第一級アミン)と反応する。本発明における重合技術の根本的な特徴を活用することにより、ポリマーに、そのポリマーの主鎖に沿って(側鎖経由でモノマーに取り込まれる)も各末端に(適切な共開始剤及び反応を選択することにより、重合後の末端のイミド基は完了する)でも、広範囲の官能基を導入することができる。これらの官能基は、題材の生物活性において重要な役割を果たすことが期待されている。
実施例7−ポリ−β−ペプチドの抗菌活性の測定:
これらのアッセイに使用した菌種は、大腸菌(Escherichia coli)JM109、枯草菌(Bacillus subtilis)BR151、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)1206(メチシリン耐性)、及び大便連鎖球菌(Enterococcus faecium)A634(バンコマイシン耐性)であった。ポリ−b−ペプチドの抗菌活性を、微量希釈法により無菌の96穴プレート(Falcon社製3075マイクロタイタープレート)において決定した。BHI培地における約106CFU/Mlの菌液を、50μLの一定分量で、2倍の段階希釈でポリ−β−ペプチドを含有する50μLの培地に添加し、各穴の全容積は100μLになった。プレートを37℃で6時間培養した。595〜650nmに及ぶ波長でODを測定することにより、増殖阻害を決定した。各MICは、少なくとも2回の別々の試行における結果であり:各試行は、繰り返して実行したアッセイの結果である。MIC決定は、2の指数の範囲内まで再現可能であり、決定値の最大値(最も保守的)として報告される。
実施例8−ポリ−β−ペプチドの溶血活性の測定:
新たに抜き出されたヒト赤血球(hRBC、血液型A)を、トリス緩衝液(pH7.2、150mM NaCl)で何回か洗浄し、上澄みがクリアになるまで2000x rpmで遠心分離した。トリス緩衝液(pH7.2、150mM NaCl)における2倍の希釈度のポリ−β−ペプチドを、無菌の96穴プレート(Falcon社製3075マイクロタイタープレート)の各穴に添加し、各穴の全容積は20μLになった。1%v/vhRBC懸濁液(トリス緩衝液に80μL)を各穴に添加した。プレートを、37℃で1時間培養し、次に、細胞を、3500rpmで5分間の遠心分離によりペレット状にした。上澄み(80μL)をミリポア水(80μL)で希釈し、405nmでODを測定することによりヘモグロビンを検出した。400μg/mLのメリチンで培養された細胞のODは、100%を示す;トリス緩衝液において培養された細胞のOCは、0%を示す。
政府基金に関する記述
本発明は、以下の機関:NSF0425880により与えられた米国政府の支援のもとに行われた。米国は本発明についてある種の権利を有している。
Claims (32)
- β−ポリペプチドを作製する方法であって、有機溶剤において、ベース開始剤及び金属含有分子ではない共開始剤の存在下で、β−ラクタム含有モノマーを重合するステップを含む方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記共開始剤が環状無水物である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーのうち少なくとも1つが、融合された二環式のβ−ラクタム部分を含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ベース開始剤が、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択された溶剤において、前記β−ラクタム含有モノマーを重合するステップを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、少なくとも2個の異なるβ−ラクタム含有モノマーを重合し、コポリマーを生じるステップを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約50℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約30℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記共開始剤が環状無水物である方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記ベース開始剤が、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択された溶剤において、前記β−ラクタム含有モノマーを重合するステップを含む方法。
- 請求項13に記載の方法であって、少なくとも2個の異なるβ−ラクタム含有モノマーを重合し、コポリマーを生じるステップを含む方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約50℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約30℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- β−ポリペプチドを作製する方法であって:
ベース開始剤及び金属含有分子ではない共開始剤の存在下で、β−ラクタム含有モノマーを重合するステップを含み、前記β−ラクタム含有モノマーが、次の式からなる群から選択されたモノマーを含み:
R3、R4、R5、又はR6のうち少なくとも1つが、アミノ、保護されたアミノ、アミノ−C1−C6−アルキル、及び保護されたアミノ−C1−C6−アルキルからなる群から選択される、方法。 - 請求項23に記載の方法であって、前記共開始剤が環状無水物である方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記ベース開始剤が、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択される、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択された溶剤において、前記β−ラクタム含有モノマーを重合するステップを含む方法。
- 請求項22に記載の方法であって、少なくとも2個の異なるβ−ラクタム含有モノマーを重合し、コポリマーを生じるステップを含む方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約50℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記β−ラクタム含有モノマーを約30℃以下の温度で重合するステップを含む方法。
- β−ポリペプチドを作製する方法であって:
約50℃以下の温度で、有機溶剤において、ベース開始剤及び金属含有分子ではない共開始剤の存在下で、置換されたβ−ラクタム含有部分を含んだモノマーを重合するステップを含み、前記モノマーは、少なくとも1個の二環式β−ラクタム含有モノマーを含み:
前記溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され;
前記ベース開始剤は、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択され;さらに、
前記共開始剤は、次の式からなる群から選択され:
Rは、直鎖状、分枝状、又は環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、置換又は非置換のアリール、及び、置換又は非置換のアリールアルキルからなる群から選択された塩基安定型の部分であり;
前記共開始剤がN−アシル−β−ラクタムでない;
方法。 - β−ポリペプチドを作製する方法であって:
約50℃以下の温度で、有機溶剤において、ベース開始剤及び金属含有分子ではない共開始剤の存在下で、置換されたβ−ラクタム含有部分を含んだモノマーを重合するステップを含み、前記モノマーは、少なくとも1個の二環式β−ラクタム含有モノマーを含み:
前記溶剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択され;
前記ベース開始剤は、KOtBU、LiN(TMS)2、KN(TMS)2、NaOEt、Sc(N(TMS)2)3、Al2(N(Me)2)6、Al(N(TMS)2)3、Zn(N(TMS)2)2、Sn(N(TMS)2)2、及びCpTi(N(Me)2)2Clからなる群から選択され;さらに、
前記共開始剤は、次の式からなる群から選択され:
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