CN101906210B - 用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法 - Google Patents

Abstract

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，其特征在于：以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，合成分子量为1.8万～8.0万的聚肽，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶80～1∶1200，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1～3天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L。同现有技术比较，本发明的优点是：所用的催化剂价廉，且容易制备，具有较高的催化活性，制备所得的聚肽的分子量可控，分子量分布窄。

Description

用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法

技术领域

本发明涉及一种合成聚肽的方法，特别涉及一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法。

技术背景

聚肽是一类低毒、生物相容性好、可生物降解的高分子材料，被广泛用于生物医用领域的研究。聚肽可由天然氨基酸制得，原材料来源丰富，并且在体内降解后能被机体吸收，不会引起炎症反应，是一种十分理想的生物材料。与常规的高分子材料相比，聚肽可以形成α螺旋、β折叠等稳定的二级结构，这种自组装的能力使其具有巨大的生物医学和制药应用前景，特别是在医用领域如药物控制释放，组织工程，生物传感等方面更有其独到作用。

聚肽的化学合成方法主要有三种：1)固相合成法；2)溶液耦联法；3)NCA开环聚合法，目前应用最广泛的方法是NCA开环聚合法。早期用于NCA开环聚合的催化体系主要有两类：一类是水、醇和伯胺类(J.Am.Chem.Soc.，1957，79，3948-3955)，另一类是强碱类引发剂，如叔胺类、醇钠、氢氧化钠和硼氢化钠，(J.Am.Chem.Soc.，1956，78，947-954；Kricheldorf，H.R.，“α-Aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides and Related Heterocycles”，Springer-Verlag，Berlin，1987)。这两类催化体系由于存在一些缺陷，无法得到分子量可控，分子量分布窄的聚肽产物。为了解决这一问题，相继出现了一系列活性及可控催化体系：1)1997年，T.J.Deming开发出新型的有机镍引发剂，1，5-环辛二烯-2，2’-联二吡啶镍(bipyNi(COD))，首次成功地实现了NCA的活性聚合。聚肽产物分子量在500～5×10⁵之间，分子量分布窄(PDI＜1.2)。该体系的缺陷是最后的产物中含有镍金属，影响了其生物应用(Nature，1997，390，386-387)；2)2003年，Schlaad等人报道了一种可控的NCA开环聚合方，以伯胺盐酸盐作为大分子引发剂催化合成聚肽，所得产物的分子量分布非常窄，仅为1.03，但是该体系反应活性不高，单体不能完全反应(Chem.Commun，2003，2944-2945)；3)2004年，希腊的N.Hadjichristidis等人在高真空条件下，用传统的伯胺作为引发剂实现了NCA的活性聚合，但是该体系对NCA单体的纯度要求非常高，而且高真空条件不易实现，操作也十分复杂(Biomacromolecules，2004，5，1653-1656)；4)2007年，J.Cheng等人开发了双三甲基硅氮烷(HMDS)催化体系，产物分子量可控，分子量分布窄(1.19＜PDI＜1.26)，产率很高，几乎为100％见J.Am.Chem.Soc.2007，129，14114-14115；5)2008年，C.Lin等人用[双(二苯基乙烷)][N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺]铂络合物((deep)Pt(MBS-NH))作为催化剂，可以有效地引发赖氨酸NCA开环聚合，所得聚肽分子量可控，分子量分布窄，该体系制备得到聚肽的分子量低，不适用于N上不含质子的NCA单体(Macromolecules，2008，41，3455-3459)。至今未见有氨基稀土化合物催化氨基酸NCA单体开环聚合的报道。

我国拥有丰富的稀土矿产资源，其储量居世界之首，为我国稀土工业的发展提供了坚实的基础。稀土金属已广泛应用于电子、石油化工、冶金、能源等领域。沈之荃等(高分子通报，2005，4，1-12)将稀土金属用作高分子合成的催化剂，多年来取得了重大进展，保持国际领先的地位。稀土金属毒性低、且具有多变的配位数，将稀土金属应用于聚肽合成的催化剂，不仅拓宽了NCA开环聚合催化剂的种类，而且将其应用于生物医学领域，因此是很有意义和应用价值的。

发明内容

本发明的目的是提供一种用氨基稀土金属催化剂催化合成聚肽的方法，得到的聚肽分子量可控且分子量分布窄。

本发明以谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐为单体，用三(双三甲基硅基氨基)稀土({(Me₃Si)₂N}₃Ln)催化开环聚合，合成分子量可控的聚肽均聚物和共聚物。

本发明所使用的氨基稀土金属催化剂结构式为：

[(Me₃Si)₂N]₃Ln

式中，Ln为稀土金属元素，是Sc、Y、La至Lu中的任意一种。

谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体的结构式为：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，合成分子量为1.8万～8.0万的聚肽，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶80～1∶1200，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1～3天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Sc、Y、La至Lu中的任意一种。

同现有技术比较，本发明的优点是：所使用的催化剂是十分新颖的，并且这种催化剂具有如下特性：1)制备催化剂的原料价廉易得，且是单组分均相催化剂；2)催化剂具有很高的活性；3)可制备得到分子量可控的聚肽，分子量范围为1.8万～8.0万；4)制备所得到的聚肽的分子量分布窄，小于或等于1.5。

具体实施方式

实施例1：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶200，反应温度为40℃，反应时间为2天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Sc，合成聚肽的产率为99％，分子量为3.8万，分子量分布为1.2。

实施例2：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶1200，反应温度为60℃，反应时间为2天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Y，合成聚肽的产率为96％，分子量为8.0万

实施例3：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶200，反应温度为40℃，反应时间为1天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为La，合成聚肽的产率为94％，分子量为2.8万。

实施例4：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶200，反应温度为40℃，反应时间为1天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Dy，合成聚肽的产率为95％，分子量为2.7万。

实施例5：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶80，反应温度为0℃，反应时间为3天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Y，合成聚肽的产率为89％，分子量为1.8万，分子量分布为1.5。

实施例6：

一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶200，反应温度为40℃，反应时间为1天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L；三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Lu，合成聚肽的产率为93％，分子量为2.3万。

Claims (2)

1.一种用氨基稀土催化剂催化合成聚肽的方法，以三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物为催化剂，催化谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐单体开环聚合，合成分子量为1.8万～8.0万的聚肽，所述的催化剂与单体的摩尔比为1∶80～1∶1200，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1～3天，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，单体浓度为0.5mol/L。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：三(双三甲基硅基氨基)稀土金属化合物中的稀土金属元素为Sc、Y、La至Lu中的任意一种。