CN104059223B - 稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，该方法以硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土为催化剂催化N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐开环聚合，在0℃至100℃的温度下反应12小时至4天，制备高分子量的聚类肽。本发明所使用的催化剂廉价易制备，具有较高的催化活性，制备所得的聚类肽分子量高，可达7万，聚合度高，可达1000，分子量分布窄，低于1.4。
Description
技术领域
本发明属于高分子合成领域，具体涉及一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法及合成的聚类肽。
背景技术
聚类肽是一类与聚肽具有相似结构的生物材料，主链结构为聚甘氨酸，同时氮原子上含有天然或人工合成的取代基。因为氮原子上的取代基，聚类肽主链上不存在氢键相互作用，这一特性使其在大多数有机溶剂中都具有较好的溶解性，而且可以经受热加工。虽然缺乏氢键相互作用，聚类肽仍然可以通过侧基的空间位阻和电子特性形成稳定的二级结构。相比于聚肽材料，聚类肽具有更好的膜渗透性和抗蛋白水解性。聚类肽可以通过酶催化的氧化方法进行降解。水溶性的聚类肽被认为是可以取代聚乙二醇的有力竞争者和替代材料。由于合成上的挑战性和生物医药领域巨大的应用前景，已有越来越多的报道开始关注聚类肽类材料(Macromolecules2012,45,5833-5841；J.Polym.Sci.,PartA:Polym.Chem.2013,51,2731-2752)。
目前合成聚类肽的主要方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐(NR-NCA，R＝取代基)的开环聚合，该反应具有很高的活性和产率。伯胺可以引发NR-NCA进行活性聚合得到均聚、嵌段和多嵌段的聚类肽(Macromolecules2011,44,6746-6758；Macromol.RapidCommun.2012,33,1708-1713；Macromolecules2013,46,580-587)。N-杂环卡宾(NHC)可以引发NR-NCA开环聚合得到环状的均聚、嵌段、无规聚类肽(J.Am.Chem.Soc.2009,131,18072-18074；Macromolecules2011,44,9574-9585；AcsMacroLetters2012,1,580-584)。但是这两种引发体系均难得到高分子量(聚合度>400)的聚类肽。主要是因为NR-NCA单体对水和热敏感，难以提纯得到纯净单体，杂质的存在对反应的可控性有巨大的影响。
N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐(NR-NTA，R＝取代基)的开环聚合是合成聚类肽的另一种有效方法。相比于NR-NCA单体，NR-NTA是一类更稳定的单体，对水和热不敏感，易于储存。同时合成和提纯过程不需要严格的无水无氧操作，更容易实现大批量的工业化生产。但是由于NR-NTA活性较低，目前也无法用伯胺引发体系引发NR-NTA得到高分子量的聚类肽(J.Macromol.Sci.PartA-PureAppl.Chem.2008,45,425-430)。便捷有效地合成高分子量的聚类肽仍是一项非常具有挑战的工作。
稀土催化剂是一类非常高效的开环聚合催化剂，常被用于内酯、交酯、环状碳酸酯和环醚的聚合(Macromolecules2003,36,54-60；Macromolecules2010,43,6678-6684；Macromolecules2001,34,7613-7616；Polymer2012,53,4112-4118)。最近，稀土催化剂也被用于α-氨基酸-N-羧酸酐(NCA)的聚合。硼氢化稀土催化剂可以高效地催化L-谷氨酸-γ-苄酯-NCA开环聚合得到高分子量(8.6万)聚肽。并且聚合反应可以通过单体与催化剂的摩尔比来调节产物的分子量，聚合反应具有很好的可控性(J.Polym.Sci.,PartA:Polym.Chem.2012,50,3016-3029)。硼氢化稀土、烷氧基稀土和芳氧基稀土化合物的制备方法已有公开报道(Macromolecules2003,36,54-60；Macromolecules1996,29,6132-6138；Macromolecules1997,30,7338-7340；J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1983,1499-1501)，原料廉价易得，合成方法简便易行。目前用稀土催化剂合成聚类肽的方法还未见报道。用稀土催化剂合成高分子量的聚类肽意义十分巨大。NR-NCA单体可由氨基保护的N-取代甘氨酸与三氯化磷反应制备(J.Am.Chem.Soc.2009,131,18072-18074)，NR-NTA单体可由N-乙氧基硫代羰基-N-取代甘氨酸与三溴化磷反应制备(J.Macromol.Sci.PartA-PureAppl.Chem.2008,45,425-430)。
发明内容
本发明的目的是提供一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，该合成方法中，催化剂活性好，得到的聚类肽聚合度高，分子量分布窄。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：在稀土催化剂的作用下，N-取代甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一种或者多种在溶剂中发生聚合反应，反应完全之后经过后处理得到所述的聚类肽；
所述稀土催化剂为硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氢化稀土的结构式如下式(1)所示：
所述烷氧基稀土的结构式如下式(2)所示：
所述芳氧基稀土的结构式如下式(3)所示：
式(1)、式(2)和式(3)中，Ln代表稀土金属元素Sc、Y、La至Lu中的任一种，R1为烷基，R2、R3和R4独立地选自氢原子或烷基，可以相同也可以不同。
其中，所述的La至Lu指的是镧系15种元素。
所述的R1优选为C1～C10烷基，进一步优选为异丙基、甲基或乙基；作为优先，所述的R2、R3和R4独立地选自C1～C10烷基，进一步优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
烷氧基稀土和芳氧基稀土催化剂活性中心为稀土-氧键，催化剂结构中的R1、R2、R3和R4采用不同烷基同系物时，其性能上不存在显著差异。其中，硼氢化稀土简称为Ln(BH4)3，当R1为异丙基时的烷氧基稀土称为异丙氧基稀土(简称为Ln(OiPr)3)，当R2、R3和R4分别为叔丁基、甲基和叔丁基时的芳氧基稀土称为三(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)稀土(简称为Ln(DBMP)3)。
其中，N-取代甘氨酸-N-羧酸酐单体(简称为NR-NCA，R＝取代基)和N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体(简称为NR-NTA，R＝取代基)的结构式分别如下式(4)和(5)所示：
式(4)和式(5)中，R为取代或者未取代的烷基、苯基、烯基、炔基或寡聚乙二醇基，其中，所述的寡聚乙二醇基的重复单元小于9；所述的烷基上的取代基可以为乙烯基、苯基或者卤素；所述的R进一步优选为取代或者未取代的C1～C10烷基(包括甲基、烯丙基或者苯甲基)，苯基、C1～C10烯基、C1～C10炔基或寡聚乙二醇基。
两类单体结构中的R采用不同类型取代基的同系物时，其聚合活性上不存在显著差异。
本发明中单体与催化剂的摩尔比可在一个较宽的范围内变化，进一步地，本发明所述N-取代甘氨酸-N-羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20～1000：1，进一步优选在20至800之间；
进一步地，本发明所述N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20～500：1，进一步优选在20至300之间。
进一步地，本发明所述N-取代甘氨酸-N-羧酸酐单体聚合反应的温度为0℃～80℃，进一步优选在0℃至60℃之间。
进一步地，本发明所述N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体聚合反应的温度为20℃～100℃，进一步优选在40℃至80℃之间。
进一步地，本发明所述聚合反应的溶剂为二氧六环、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、四甲基脲(TMU)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、硝基苯、乙腈、苯甲腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷。
进一步地，本发明所述聚合反应时间为12小时～4天。
作为更进一步的优选，聚合单体为NMethyl-NCA(即式(4)中的R为甲基)，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的稀土催化剂为Dy(BH4)3，此时，得到的聚类肽具有更高的分子量。
作为另外的优选，聚合单体为NMethyl-NTA(即式(5)中的R为甲基)，所述的溶剂为乙腈，所述的稀土催化剂为Y(BH4)3，得到的聚类肽具有更窄的分子量分布，并同时具有较高的分子量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)首次将稀土催化剂用于对NR-NCA单体和NR-NTA单体的开环聚合，得到了聚类肽产物；而现有技术只将它们用于内酯、交酯、环碳酸酯和α-氨基酸N-羧酸酐的开环聚合，其单体结构和产物性质与本发明的NR-NCA单体、NR-NTA单体和聚类肽产物相距甚远。(2)本发明所用的硼氢化稀土、烷氧基稀土和芳氧基稀土催化剂具有如下特性：(i)制备引发剂的原料廉价易得，且各催化剂都是单组分均相催化剂；(ii)催化剂具有很高的催化活性；(iii)可制备得到高分子量的聚类肽，分子量可达7万，聚合度可达1000；(iv)制备所得聚类肽的分子量可以通过单体与催化剂的摩尔比进行调节，投料比在20～1000之间；(v)制备所得到的聚类肽分子量分布窄(≤1.4)；(vi)可以合成多种不同类型的聚类肽，并可以实现不同聚类肽间的共聚合。(3)本发明所用的NR-NTA单体具有如下特性：性质稳定，合成过程简单易行，能够长时间保存，可以实现大批量的工业化生产。(4)本发明所得的产物聚类肽具有良好的溶解性，生物相容性和生物降解性，无毒，是一种优良的生物材料。
附图说明
图1为实施例7Lu(BH4)3催化NMethyl-NTA和NButyl-NTA共聚合产物的氢核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施将对本发明进行进一步的说明。
所得聚类肽的分子量和结构分别采用SEC和1HNMR测定。聚合物的绝对分子量及分子量分布在凝胶渗透色谱(Waters1515Isocratic高效液相色谱泵、PLgel5μmMIEXD-C色谱柱、WyattDAWNDSP光散射探测器和WyattOptilabDSP)中测定，含0.05mol/LLiBr的DMF作为流动相，60℃，流速为1.0mL/min。核磁在BrukerAvanceDMX500(1H:500MHz)仪器上测定，用氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，四甲基硅烷(TMS)作为内标。
实施例1
在反应瓶中加入0.429g(3.73mmol)的NMethyl-NCA(即式(4)中的R为甲基)，用7.5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入0.17mLDy(BH4)3的THF溶液(0.022mol/L,0.00374mmol)，NMethyl-NCA与Dy(BH4)3的摩尔比为1000:1，密封后置于40℃油浴中反应4天，反应后将混合物倒入乙醚中沉淀、过滤，将所得的聚合物真空干燥4天，得到聚类肽，收率为99％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为74.1kDa，分子量分布为1.42。
实施例2
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Sc(BH4)3为引发剂引发NAllyl-NCA(即式(4)中的R为烯丙基)开环聚合，溶剂为苯甲腈，NAllyl-NCA与Sc(BH4)3的摩尔比为400:1，80℃恒温槽中反应24h，所得聚类肽收率为92％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为39.0kDa，分子量分布为1.36。
实施例3
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Nd(BH4)3为引发剂引发NOligo(ethyleneglycol)-NCA(即式(4)中的R为寡聚乙二醇基，重复单元＝4)，开环聚合，溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)，NOligo(ethyleneglycol)-NCA与Nd(BH4)3的摩尔比为50:1，0℃恒温槽中反应2天，所得聚类肽收率为98％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为12.5kDa，分子量分布为1.19。
实施例4
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Y(BH4)3为引发剂引发NMethyl-NTA(即式(5)中的R为甲基)开环聚合，溶剂为乙腈，NMethyl-NTA与Y(BH4)3的摩尔比为500:1，60℃恒温槽中反应3天，所得聚类肽收率为99％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为36.8kDa，分子量分布为1.14。实施例5
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Lu(BH4)3为引发剂引发NButyl-NTA(即式(5)中的R为正丁基)开环聚合，溶剂为二氧六环，NButyl-NTA与Lu(BH4)3的摩尔比为200:1，100℃恒温槽中反应24h，所得聚类肽收率为78％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为25.5kDa，分子量分布为1.40。
实施例6
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用La(BH4)3为引发剂引发NBenzyl-NTA(即式(5)中的R为苯甲基)开环聚合，溶剂为甲苯，NBenzyl-NTA与La(BH4)3的摩尔比为20:1，20℃恒温槽中反应2天，所得聚类肽收率为98％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为2.4kDa，分子量分布为1.29。
实施例7
在反应瓶中加入0.297g(2.26mmol)的NMethyl-NTA(即式(5)中的R为甲基)、0.268g(1.55mmol)的NButyl-NTA(即式(5)中的R为正丁基)用7.6mL四氢呋喃(THF)溶解，再加入0.34mLLu(BH4)3的THF溶液(0.057mol/L,0.0194mmol)，NMethyl-NTA与NButyl-NTA的总量与Lu(BH4)3的摩尔比为200:1，密封后置于60℃油浴中反应2天，反应后将混合物倒入含乙醚中沉淀、过滤，将所得的聚合物真空干燥4天，得到聚类肽，收率为56％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为11.4kDa，分子量分布为1.40。产物的氢核磁图谱(DMSO-d6)如图1所示。图1中各信号峰可按下式(6)得到归属，可清楚看到NMethyl-NTA和NButyl-NTA的特征结构，说明聚合产物是NMethyl-NTA和NButyl-NTA共聚合产物。
实施例8
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Y(OiPr)3为引发剂引发NMethyl-NTA(即式(5)中的R为甲基)开环聚合，溶剂为二氧六环，NMethyl-NTA与Y(OiPr)3的摩尔比为100:1，60℃恒温槽中反应2天，所得聚类肽收率为88％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为9.6kDa，分子量分布为1.22。
实施例9
其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用Y(DBMP)3为引发剂引发NMethyl-NTA(即式(5)中的R为甲基)开环聚合，溶剂为乙腈，NMethyl-NTA与Y(DBMP)3的摩尔比为200:1，60℃恒温槽中反应2天，所得聚类肽收率为90％。所得聚合物SEC数均绝对分子量为13.7kDa，分子量分布为1.38。
Claims (3)
1.一种稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：在稀土催化剂的作用下，N-取代的甘氨酸-N-羧酸酐和N-取代的甘氨酸-N-硫代羧酸酐中的一种或者多种在溶剂中发生聚合反应，反应完全之后经过后处理得到所述的聚类肽；
所述稀土催化剂为硼氢化稀土、烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述硼氢化稀土的结构式如下式(1)所示：
所述烷氧基稀土的结构式如下式(2)所示：
所述芳氧基稀土的结构式如下式(3)所示：
式(1)、式(2)和式(3)中，Ln代表稀土金属元素Sc、Y、La至Lu中的任一种，R1为烷基，R2、R3和R4独立地选自氢原子或烷基；
所述N-取代的甘氨酸-N-羧酸酐结构式如下式(4)所示：
所述N-取代的甘氨酸-N-硫代羧酸酐结构式如下式(5)所示，
式(4)和式(5)中，R为取代或者未取代的烷基，苯基，烯基，炔基或寡聚乙二醇基；
所述N-取代的甘氨酸-N-羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20～1000：1；
所述N-取代的甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体与稀土催化剂的摩尔比为20～500：1；
所述N-取代的甘氨酸-N-羧酸酐单体聚合反应温度为0℃～80℃；
所述N-取代的甘氨酸-N-硫代羧酸酐单体聚合反应温度为20℃～100℃；
所述聚合反应时间为12小时～4天。
2.根据权利要求1所述的稀土催化剂催化的聚类肽的合成方法，其特征是：所述溶剂为二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜、硝基苯、乙腈、苯甲腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷。
3.一种聚类肽，其特征在于，由权利要求1～2任一项所述的合成方法制得。
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| GR01 | Patent grant |