CN101775134A - 以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以氨基酸和三光气为起始原料合成α-氨基酸-N-羧基酐单体，以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化α-氨基酸-N-羧基酐单体开环聚合获得高分子量聚肽。同现有技术比较，本发明有以下突出的优点：本发明所使用的催化剂，与其他催化剂相比是单组分和均相的，且这些催化剂具有如下特性：1)催化剂廉价易得，且具有很高的活性；2)使用该催化剂能制得高分子量的聚肽，重均分子量可达12万以上；3)制得的聚肽其分子量分布窄(≤1.5)；4)能合成多种不同类型的聚肽，还能实现不同聚肽间的共聚合。
Description
技术领域
本发明涉及利用一种稀土催化剂催化α-氨基酸-N-羧基酐(NCA)单体开环聚合得到聚肽的方法，特别涉及一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法。
背景技术
聚肽是众多生物医用材料中生物相容性最好的材料，其应用已经受到全世界各个研究机构的关注。对于聚肽的化学合成方法有三种：(1)固相合成；(2)溶液偶联聚合；(3)NCA开环聚合。其中，最具有应用前景的，合成高分子量聚肽的方法即是NCA开环聚合。关于催化NCA开环聚合得到聚肽的催化剂的研究报道主要包括：1)传统的胺类引发体系：各种伯仲叔胺。对于伯胺引发体系，在单体引发剂摩尔比小于100的情况下，伯胺引发剂的用量对聚肽分子量具有一定的控制性，但由于聚合物链端胺基的活泼性，使得该引发剂无法用来合成高分子量的聚肽，并且聚合的时间也较长(大于3天)。仲叔胺常用作合成高分子量的聚肽，但这类催化剂对聚合物的分子量无法控制，且所得聚合物分子量分布(PDI)也很宽[1]。2)传统的有机金属类引发体系：甲醇钠、二乙基锌、三丁基铝等。研究表明[2]，这些有机金属催化剂采用的都是“活化单体机理”来引发NCA聚合，故所得聚肽分子量分布很宽。3)2004年，N.Hadjichristidis等[3]用传统的伯胺为引发剂，应用高真空系统实现了NCA的活性聚合，此方法虽然得到了分子量分布很窄的聚肽，但其对NCA单体的纯度要求极高，并且需要应用专门的高真空线来实施聚合反应，步骤极其繁琐，操作极其复杂，无法实现工业化。4)1997年，T.J.Deming等[4]应用后过渡金属催化剂实现了NCA单体的活性聚合，并且详细研究了其催化引发聚合的机理。机理研究表明，后过渡金属与NCA单体的配位作用对于实现聚肽的活性聚合起到了重要的作用，这对以后其他催化剂的发展有着很好的借鉴作用。
我国有着丰富的稀土元素，其储量居世界首位，稀土元素的数目多达17个，在元素周期表中占有重要位置，并且稀土元素在军工、冶金及电子加工方面都有着重要的应用。沈之荃等[5]将稀土元素应用于高分子合成反应的催化剂，多年来取得了重大的进展，保持着国际领先的地位。稀土元素较后过渡金属元素有着更高的配位数且毒性小，因此，利用稀土元素，开发新型高效的具有中国特色的稀土催化剂，并将其应用于生物医学领域，很有意义和有较高的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，用于制备聚肽的催化剂是均相的、单组分的稀土金属催化剂，用该催化剂催化NCA单体开环聚合得到高分子量聚肽。
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以氨基酸和三光气为起始原料合成NCA单体，以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素，包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，NCA单体与硼氢化稀土的摩尔比为20～2000∶1，合成反应温度为-30℃～80℃，合成反应时间为0.5～3天；
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以氨基酸和三光气为起始原料合成NCA单体，以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素，包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，NCA单体与硼氢化稀土的摩尔比为50～1200∶1，合成反应温度为0℃～40℃，合成反应时间为0.5～3天；
所述的NCA单体采用谷氨酸-γ-苄酯NCA(BLG-NCA)单体，或者N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸NCA(BLL-NCA)单体，或者BLG-NCA单体和BLL-NCA的混合物。
BLG NCA和BLL NCA的分子结构式分别为：
同现有技术比较，本发明有以下突出的优点：本发明所使用的催化剂，与其他催化剂相比是单组分和均相的，并且这些催化剂具有如下特性：1)催化剂廉价易得，且具有很高的活性；2)使用该催化剂能制得高分子量的聚肽，分子量可高达12万以上；3)制得的聚肽其分子量分布窄(≤1.5)；4)能合成多种不同类型的聚肽，还能实现不同NCA间的共聚合。
具体实施方式
实施例1：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Sc，NCA单体采用BLG-NCA单体，BLG-NCA单体与Sc(BH4)3的摩尔比为20∶1，聚合反应温度为-30℃，聚合反应时间为3天。得到的聚肽收率为83％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为2.9万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515 Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为3.0万，分子量分布为PDI＝1.5。
实施例2：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Y，NCA单体采用BLG-NCA单体，BLG-NCA单体与Y(BH4)3的摩尔比为400∶1，聚合反应温度为0℃，聚合反应时间为2.5天。得到的聚肽收率为88％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为6.6万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为7.5万，分子量分布为PDI＝1.4。
实施例3：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素La，NCA单体采用BLL-NCA单体，BLL-NCA单体与La(BH4)3的摩尔比为800∶1，聚合反应温度为20℃，聚合反应时间为2.0天。得到的聚肽收率为95％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为7.9万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为8.7万，分子量分布为PDI＝1.4。
实施例4：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Nd，NCA单体采用BLL-NCA单体，BLL-NCA单体与Nd(BH4)3的摩尔比为1200∶1，聚合反应温度为40℃，聚合反应时间为1.5天。得到的聚肽收率为92％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为10.9万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为12.3万，分子量分布为PDI＝1.3。
实施例5：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Dy，NCA单体采用BLG-NCA单体，BLG-NCA单体与Dy(BH4)3的摩尔比为1600∶1，聚合反应温度为60℃，聚合反应时间为1.0天。得到的聚肽收率为90％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为9.4万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为11.1万，分子量分布为PDI＝1.4。
实施例6：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Lu，NCA单体采用BLG-NCA单体，BLG-NCA单体与Lu(BH4)3的摩尔比为2000∶1，聚合反应温度为80℃，聚合反应时间为0.5天。得到的聚肽收率为89％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为10.3万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为11.8万，分子量分布为PDI＝1.4。
实施例7：
一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素Y，NCA单体采用BLG-NCA和BLL-NCA摩尔比1∶1的混合单体，混合单体与Y(BH4)3的摩尔比为200∶1，聚合反应温度为40℃，聚合反应时间为1.0天。得到的聚肽收率为89％，分子量采用粘度方法在乌式粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25℃下测定，分子量通过公式[η]＝2.78×10-5M0.87计算[6]，其值为6.5万。聚合物的绝对分子量及分子量分布使用凝胶渗透色谱(Waters 1515 Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光散射探测器和Wyatt Optilab DSP)测定，含0.1M LiBr的DMF作为流动相，60℃测定，流速为1.0mL/min。测得聚合产物重均分子量为7.8万，分子量分布为PDI＝1.5。
参考文献
[1]Kricheldorf，H.R.，“α-Aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides and Related Heterocycles”，Springer-Verlag，Berlin，1987.
[2]Die Makromolekular Chemie，1970，131，147-167；Kricheldorf，H.R.，“α-Aminoacid-N-Carboxy-Anhydrides and Related Heterocycles”，Springer-Verlag，Berlin，1987
[3]Biomacromolecules，2004，5，1653-1656.
[4]Nature，1997，390，386-387；J.Am.Chem.Soc.，1997，119，2759-2760.
[5]高分子通报，2005，4，1-12.
[6]J.Am.Chem.Soc.，1956，78，947-954.
Claims (3)
1.一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以氨基酸和三光气为起始原料合成α-氨基酸-N-羧基酐单体，以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化α-氨基酸-N-羧基酐单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素，包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，α-氨基酸-N-羧基酐单体与硼氢化稀土的摩尔比为20～2000∶1，合成反应温度为-30℃～80℃，合成反应时间为0.5～3天。
2.一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：以氨基酸和三光气为起始原料合成α-氨基酸-N-羧基酐单体，以硼氢化稀土Ln(BH4)3为催化剂，催化α-氨基酸-N-羧基酐单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素，包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，α-氨基酸-N-羧基酐单体与硼氢化稀土的摩尔比为50～1200∶1，合成反应温度为0℃～40℃，合成反应时间为0.5～3天。
3.根据权利要求1或2所述的以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于：α-氨基酸-N-羧基酐单体采用谷氨酸-γ-苄酯单体，或者N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸单体，或者谷氨酸-γ-苄酯单体和N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸单体的混合物。
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