CN116355201B - 一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 - Google Patents
一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116355201B CN116355201B CN202310639375.1A CN202310639375A CN116355201B CN 116355201 B CN116355201 B CN 116355201B CN 202310639375 A CN202310639375 A CN 202310639375A CN 116355201 B CN116355201 B CN 116355201B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino acid
- nca
- pot
- monomer
- pot method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 13
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- -1 carboxylic acid ring anhydride Chemical class 0.000 abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 13
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 13
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000835 poly(gamma-benzyl-L-glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JHWZWIVZROVFEM-YFKPBYRVSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)OC1=O JHWZWIVZROVFEM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC1NC(=O)OC1=O DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
本发明涉及一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法，属于生物医用高分子制备技术领域。本发明针对共聚氨基酸这一类有重要临床应用价值的生物医药高分子材料，通过将多种氨基酸混合关环的方式得到多元混合氨基酸N‑羧酸环内酸酐（NCA）单体，在不经过单体纯化步骤的前提下将多元混合NCA单体的直接聚合，实现共聚氨基酸材料的一锅法高效合成。本发明提供了一种一锅法高效合成共聚氨基酸的方法，缩短了合成周期的同时降低了合成成本和技术门槛。本发明提出了通过“低极性溶剂沉淀+油水分相”的原位纯化策略，两种策略存在互补关系，结合后能够有效除去多元混合NCA单体中的油溶性和水溶性杂质。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用高分子制备技术领域，具体涉及一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法。
背景技术
人工合成的聚氨基酸（polypeptide）材料与天然蛋白质具有相同的骨架（即肽键），是一类重要的生物医用高分子材料。作为“人工合成的蛋白质”，聚氨基酸具有良好的生物相容性和丰富的侧链选择，且能够形成稳定的二级结构，因而广泛应用于诸多生物医药领域，作为药物载体、高分子药物、组织工程材料和抗菌材料等生物医用材料被人们深入研究。多个基于聚氨基酸的抗癌药物进入临床阶段，包括基于聚谷氨酸的高分子-药物偶联物Opaxio、基于聚天冬氨酸的纳米胶束NK-911、NC-6300以及基于聚赖氨酸的树枝状大分子DEP DOCETAXEL等等。此外，基于丙氨酸、赖氨酸、谷氨酸和酪氨酸的共聚物醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）作为治疗多发性硬化症的一线药物，是为数不多的高分子药物直接用于治疗而非载体的例子。
高分子量聚氨基酸材料的大规模制备主要依赖α-氨基酸N-羧酸环内酸酐（N-carboxyanhydride, NCA）单体的开环聚合。NCA单体一般由氨基酸与光气、三光气或者其他光气衍生物反应得到。在伯胺、叔胺、醇钠等碱性或亲核性引发剂存在的条件下，NCA单体发生开环反应，释放出二氧化碳并聚合生成聚氨基酸，具体如下反应式所示。由于NCA单体环状酸酐的不稳定性以及聚氨基酸链末端伯胺基团的高活性，传统的聚氨基酸制备过程常伴随有单体降解、链转移和链终止等副反应，因此需要严格的无水条件以及特殊设计的引发剂/催化剂才能保证聚氨基酸材料的可控聚合，得到分子量可预测、链末端保持活性且分散度较低的聚氨基酸材料。除此之外，NCA单体合成过程中产生的酸性/亲电性杂质（主要为盐酸、酰氯等）会与引发剂或催化剂结合，即使痕量的杂质（<1%）也能完全抑制聚合，因而可控的聚氨基酸制备也依赖于NCA单体的纯度，需要通过多次无水室温分相重结晶或无水柱分离的方法进行纯化。这些苛刻的实验条件与繁琐的实验步骤显著提高了聚氨基酸制备的技术门槛，增加了聚氨基酸材料的合成成本。
近5年来，NCA单体的快速聚合体系成为聚氨基酸领域新的研究热点。通过设计新的引发剂/催化剂或者改变反应条件的策略，传统聚合中需要几小时甚至数天的聚合可以在一两个小时内甚至几分钟内完成，这些快速聚合的策略从动力学角度抑制了聚氨基酸材料制备过程中的副反应，实现了聚氨基酸材料的高效制备。其中，传统的聚氨基酸合成为了保证溶解性，一般在N,N-二甲基甲酰胺等高极性溶剂中进行。程建军、林遥等发现在二氯甲烷、氯仿等低极性溶剂中，NCA单体的聚合展现出与分子结构相关的、两阶段动力学的显著加速行为。这一类聚合被称作“协同共价聚合”，其加速现象被用来抑制单体降解、链转移或链终止等副反应，实现了多嵌段聚氨基酸、星型/刷型聚氨基酸和高分子量聚氨基酸等多种聚氨基酸材料的高效合成。在此基础上，通过“油水分相+快速聚合”的策略首先实现了未经纯化NCA单体的可控聚合。这一聚合体系规避了苛刻的无水条件需求和费时费力的单体纯化步骤，显著降低了聚氨基酸制备的技术门槛和合成成本。
通过将不同氨基酸原料混合制备多元混合NCA单体，并通过原位纯化的方法可以直接实现共聚氨基酸的一锅法高效制备。相比目前需要将每种单体分别合成与纯化的方法，基于原位纯化的一锅法策略将显著降低共聚氨基酸制备的合成周期、制备成本和技术门槛。然而，目前一锅法制备共聚氨基酸仍然面临诸多挑战，主要包括：
一、多元混合NCA单体中杂质含量较高且成分复杂。相比于大多数单个NCA单体粗产物，多元混合NCA单体呈现粘稠的油状，杂质含量较高且成分复杂，较难通过传统的纯化方式有效实现纯化。
二、难溶于水的杂质难以有效除去。虽然油水体系的建立可以有效地除去盐酸、氨基酸等易溶于水的杂质，但过量的光气及其衍生物、基于氨基酸的酰氯、异氰酸酯等难溶于水的杂质较难除去且严重影响聚合的可控性。
三、多元混合NCA单体的种类受限。目前共聚氨基酸的合成大多局限于基于谷氨酸衍生物、赖氨酸衍生物等易结晶且杂质含量低的单体，共聚氨基酸材料的多样性不足。
因此，针对现有技术中的这些缺陷，本发明亟需提供新的方式实现共聚氨基酸材料的一锅法高效合成。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法。本发明根据多元混合NCA单体中不同杂质的性质差异，针对油溶性杂质和水溶性杂质提出“低极性溶剂沉淀+油水分相”的单体处理策略，一锅法实现了含有多种不同氨基酸侧链的共聚氨基酸的高效制备。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明第一个目的是提供一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法，包括以下步骤：
（1）将两种或两种以上氨基酸溶解或悬浮于有机溶剂中，加入光气、三光气或光气衍生物进行反应，得到未经纯化的多元混合NCA单体粗产物；
（2）将步骤（1）所得未经纯化的多元混合NCA单体粗产物溶于有机溶剂中，置于低极性溶剂中沉淀纯化；
（3）将步骤（2）中沉淀纯化所得多元混合NCA单体溶于有机溶剂中，加入水相缓冲液进一步纯化，再加入引发剂/催化剂进行加速聚合，一锅法得到共聚氨基酸。
在本发明的一个实施例中，步骤（1）中，所述氨基酸的结构式为，R选自以下结构式之一：
。
在本发明的一个实施例中，步骤（1）中，所述反应的温度为40 ℃~70 ℃；反应的时间为0.5小时~2小时。
在本发明的一个实施例中，步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，步骤（2）中，所述低极性溶剂选自正己烷、正戊烷、正庚烷和环己烷中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，步骤（3）中，所述水相缓冲液的pH值为5~10。
在本发明的一个实施例中，步骤（3）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；所述有机溶剂与水相缓冲液（pH = 7，DCM:水 = 5:1，w/w）的质量比为50:1~1:1。
在本发明的一个实施例中，步骤（3）中，所述引发剂选自以下结构式中的一种：
，其中n1为2-16中的任一整数，n2为2-7中的任一整数，n3为3-113中的任一整数；优选地，n3为3，12，22，45，76和113；n3为聚乙二醇的重复单元的个数，当n3为12，22，45，76和113时，/>中聚乙二醇为多分散聚乙二醇，对应的数均分子量分别为550，1000，2000，3400和5000。
所述催化剂选自以下结构式中的一种或多种：
，其中n4为4-44中的任一整数；优选地，n4为4，5和44；n4为聚乙二醇的重复单元的个数；n4为44时/>中聚乙二醇为多分散聚乙二醇，对应的数均分子量为2000。
在本发明的一个实施例中，步骤（3）中，所述多元混合NCA单体与引发剂的摩尔比为20:1~400:1；所述引发剂与催化剂的摩尔比为20:1~1:50。
在本发明的一个实施例中，步骤（3）中，所述多元混合NCA单体的浓度为0.05 mol/L~0.4 mol/L，所述聚合的时间为1 min~60 min。
本发明的要点：
本发明主要利用一锅法合成共聚氨基酸的策略（示意图如图1所示），显著降低了共聚氨基酸材料的技术门槛和合成成本。本发明充分考虑多元混合NCA单体中不同杂质的性质差异，利用低极性溶剂沉淀和油水分相相结合的方法除杂。两种原位纯化方法互补，实现了快速高效的原位除杂。结合催化剂催化下的快速聚合对副反应的抑制，保证多元混合NCA单体的成功聚合。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
（1）本发明提出了通过“低极性溶剂沉淀+油水分相”的原位纯化策略，两种策略存在互补关系，结合后能够有效除去多元混合NCA单体中的油溶性和水溶性杂质。
（2）本发明提供了一种一锅法高效合成共聚氨基酸的方法，相较于每个NCA单体分别合成和纯化，本发明的方法显著缩短了合成周期同时降低了合成成本和技术门槛。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1是本发明一锅法高效合成共聚氨基酸的示意图；
图2是本发明中正己烷沉淀除杂示意图；
图3是本发明实施例1中大分子引发剂与聚合后共聚氨基酸的凝胶渗透色谱表征结果；
图4是本发明实施例5中制备醋酸格拉替雷前体PGA的反应示意图；
图5是本发明实施例5中多元混合NCA单体PGA-NCA核磁氢谱表征结果；
图6是本发明醋酸格拉替雷前体PGA的核磁氢谱表征结果；其中，（a）为本发明实施例5中醋酸格拉替雷前体PGA的核磁氢谱表征结果；（b）为传统方法合成的聚合物醋酸格拉替雷前体的核磁氢谱表征结果；
图7是本发明部分新单体的化学结构式。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明所用药品的CAS号情况表如下：
表1
。
实施例1
本实施例使用大分子引发剂，提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（N ε-苄氧羰基-L-赖氨酸）无规共聚物的一锅法制备方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸（BLG，0.458 g，1.93 mmol）和N ε-苄氧羰基-L-赖氨酸（ZLL，0.542 g，1.93 mmol）悬浮于四氢呋喃（THF，30 mL）中，然后投入三光气（0.497 g，1.67mmol），在50 ℃油浴中反应1.5小时。反应结束后，真空除去THF以及残余的光气，得到未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（BLG/ZLL-NCA，浅黄色油状物，产率>99%）。
将未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（50 mg，0.176 mmol）溶于尽量少的二氯甲烷中，然后在正己烷中沉淀。沉淀后的固体溶于二氯甲烷（842.5 µL）中，再加入水相缓冲液（pH = 7，231.6 µL，DCM:水 = 5:1，w/w），涡旋10 s后立即加入50个聚合度的聚（γ-苄基-L-谷氨酸）（PBLG50）大分子引发剂与18-冠-6的二氯甲烷混合溶液（0.1 M，35.2 µL，[M]0/[I]0 = 50，[I]0/[Cat]0 = 1:1），红外光谱显示单体在6分钟内完全反应。反应完成后离心除去上层水相，将聚合物溶液用乙醚/正己烷沉淀（1:1，v/v）即得聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（N ε-苄氧羰基-L-赖氨酸）无规共聚物（PBLG-r-PZLL，白色粉末，产率为87%）。
正己烷沉淀除杂示意图如图2所示，利用正己烷和油溶性杂质的相似性可以进行有效地除杂。本实施例中大分子引发剂与聚合后共聚氨基酸的凝胶渗透色谱表征结果如图3所示，由图3可以看出，表征结果没有显示出明显的链终止行为，佐证了油溶性杂质的高效清除。
实施例2
本实施例提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（γ-乙基-L-谷氨酸）无规共聚物的一锅法制备方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸（BLG，0.575 g，2.42 mmol）、γ-乙基-L-谷氨酸（ELG，0.425g，2.42 mmol），悬浮于四氢呋喃（THF，30 mL）中，然后投入三光气（0.622 g，2.10 mmol），在50 ℃水浴中反应1.5小时。反应结束后，真空除去四氢呋喃以及残余的光气，得到未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（BLG/ELG-NCA，浅黄色油状物，产率>99%）。
将未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（50 mg，0.215 mmol）溶于尽量少的二氯甲烷中，然后在正己烷中沉淀。沉淀后的固体溶于二氯甲烷（466.6 µL）中，再加入水相缓冲液（pH = 7，142.1 µL，DCM:水 = 5:1，w/w），涡旋10 s后立即加入正己胺与18-冠-6的二氯甲烷混合溶液（0.1 M，71.7 µL，[M]0/[I]0 = 30，[I]0/[Cat]0 = 1:1），红外光谱显示单体在2分钟内完全反应。反应完成后离心除去上层水相，将聚合物溶液用乙醚/正己烷沉淀（1:1，v/v）即得聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（γ-乙基-L-谷氨酸）无规共聚物（PBLG-r-PELG，白色粉末，产率为82%）。
实施例3
本实施例提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（O-苄基-L-丝氨酸）无规共聚物的一锅法制备方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸（BLG，0.785 g，3.31 mmol）、O-苄基-L-丝氨酸（BLS，0.215 g，1.10 mmol），悬浮于四氢呋喃（THF，30 mL）中，然后投入三光气（0.567 g，1.91 mmol），在50℃水浴中反应1.5小时。反应结束后，真空除去四氢呋喃以及残余的光气，得到未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（BLG/BLS-NCA，浅黄色油状物，产率>99%）。
将未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（50 mg，0.198 mmol）溶于尽量少的二氯甲烷中，然后在正己烷中沉淀。沉淀后的固体溶于二氯甲烷（455.4 µL）中，再加入水相缓冲液（pH = 7，130.7 µL，DCM:水 = 5:1，w/w），涡旋10 s后立即加入苯甲胺与18-冠-6的二氯甲烷混合溶液（0.1 M，39.6 µL，[M]0/[I]0 = 50，[I]0/[Cat]0 = 1:1），红外光谱显示单体在2分钟内完全反应。反应完成后离心除去上层水相，将聚合物溶液用乙醚/正己烷沉淀（1:1，v/v）即得聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（O-苄基-L-丝氨酸）无规共聚物（PBLG-r-PBLS，白色粉末，产率为82%）。
实施例4
本实施例提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（L-亮氨酸）无规共聚物的一锅法制备方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸（BLG，0.878 g，3.70 mmol）、L-亮氨酸（Leu，0.122 g，0.93mmol），悬浮于四氢呋喃（THF，30 mL）中，然后投入三光气（0.595 g，2.00 mmol），在50 ℃水浴中反应1.5小时。反应结束后，真空除去四氢呋喃以及残余的光气，得到未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（BLG/Leu-NCA，浅黄色油状物，产率>99%）。
将未经纯化的两种混合NCA单体粗产物（50 mg，0.206 mmol）溶于尽量少的二氯甲烷中，然后在正己烷中沉淀。沉淀后的固体溶于二氯甲烷（474.8 µL）中，再加入水相缓冲液（pH = 7，136.3 µL，DCM:水 = 5:1，w/w），涡旋10 s后立即加入苯甲胺与18-冠-6的二氯甲烷混合溶液（0.1 M，41.3 µL，[M]0/[I]0 = 50，[I]0/[Cat]0 = 1:1），红外光谱显示单体在2分钟内完全反应。反应完成后离心除去上层水相，将聚合物溶液用乙醚/正己烷沉淀（1:1，v/v）即得聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（L-亮氨酸）无规共聚物（PBLG-r-PLeu，白色粉末，产率为80%）。
实施例5
本实施例提供了一种醋酸格拉替雷前体（PGA）的一锅法制备方法，具体反应示意图如图4所示。醋酸格拉替雷作为治疗多发性硬化症的一线药物，是一种由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸四种氨基酸按照特定比例组成的共聚氨基酸。本实施例按照比例将四种氨基酸衍生物混合一锅法合成对应的多元混合NCA单体，在正己烷沉淀处理后进行油水相的快速聚合。得到的醋酸格拉替雷前体只需要再经过一步脱保护步骤即可得到醋酸格拉替雷。具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸（BLG，0.175 g，0.74 mmol）、N ε-苄氧羰基-L-赖氨酸（ZLL，0.498 g，1.77 mmol），L-丙氨酸（Ala-NCA，0.197 g，2.21 mmol）和O-苄基-L-酪氨酸（BLT，0.133 g，0.49 mmol）悬浮于四氢呋喃（THF，30 mL）中，然后投入三光气（0.668 g，2.25mmol），在50 ℃水浴中反应1.5小时。反应结束后，真空除去四氢呋喃以及残余的光气，得到未经纯化的四种混合NCA单体粗产物（PGA-NCA，浅黄色油状物，产率>99%），其表征结果如图5所示，其中，c1-c4分别为不同氨基酸对应的特征峰；a、b、d1-d2分别为不同基团对应的特征峰。
将未经纯化的四种混合NCA单体粗产物（50 mg，0.229 mmol）溶于尽量少的二氯甲烷中，然后在正己烷中沉淀。沉淀后的固体溶于二氯甲烷（526.7 µL）中，再加入水相缓冲液（pH = 7，151.2 µL，DCM:水 = 5:1，w/w），涡旋10 s后立即加入正己胺与18-冠-6的二氯甲烷混合溶液（0.1 M，45.8 µL，[M]0/[I]0 = 50，[I]0/[Cat]0 = 1:1），红外光谱显示单体在2分钟内完全反应。反应完成后离心除去上层水相，将聚合物溶液用乙醚/正己烷沉淀（1:1，v/v）即得醋酸格拉替雷前体PGA（白色粉末，产率为85%），其表征结果如图6所示。其中（a）为本发明利用一锅法合成的聚合物醋酸格拉替雷前体PGA，a，b，c，d分别对应聚合物中丙氨酸，谷氨酸，赖氨酸，酪氨酸衍生物的比例值，其中a:b:c:d的预期比例（添加比例）为4.5:1.5:3.6:1，制备得到的聚合物醋酸格拉替雷前体PGA中a:b:c:d的实际比例为4.2:1.8:3.5:1；（b）为以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂的传统方法合成的聚合物醋酸格拉替雷前体。
通过与BLG-NCA的共聚（目的是保证得到聚氨基酸的溶解性和可分析性），本发明验证了更多NCA单体在该体系中的实用性，部分结构如图7所示。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将两种以上氨基酸溶解或悬浮于有机溶剂中，加入光气、三光气或光气衍生物进行反应，得到未经纯化的多元混合NCA单体粗产物；
（2）将步骤（1）所得未经纯化的多元混合NCA单体粗产物溶于有机溶剂中，置于低极性溶剂中沉淀纯化；
（3）将步骤（2）中沉淀纯化所得多元混合NCA单体溶于有机溶剂中，加入水相缓冲液进一步纯化，再加入引发剂和催化剂进行加速聚合，一锅法得到共聚氨基酸；
步骤（1）中，所述氨基酸的结构式为，R选自以下结构式之一：
；
所述催化剂选自以下结构式中的一种或多种：
，
其中n4为4-44中的任一整数。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应的温度为40 ℃~70 ℃；反应的时间为0.5小时~2小时。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述低极性溶剂选自正己烷、正戊烷、正庚烷和环己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述水相缓冲液的pH值为5~10。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；所述有机溶剂与水相缓冲液的质量比为50:1~1:1。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述引发剂选自以下结构式中的一种：
，其中n1为2-16中的任一整数，n2为2-7中的任一整数，n3为3-113中的任一整数。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述多元混合NCA单体与引发剂的摩尔比为20:1~400:1；所述引发剂与催化剂的摩尔比为20:1~1:50。
9.根据权利要求1所述的一锅法制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述多元混合NCA单体的浓度为0.05 mol/L~0.4 mol/L，所述聚合的时间为1 min~60 min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310639375.1A CN116355201B (zh) | 2023-06-01 | 2023-06-01 | 一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310639375.1A CN116355201B (zh) | 2023-06-01 | 2023-06-01 | 一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116355201A CN116355201A (zh) | 2023-06-30 |
| CN116355201B true CN116355201B (zh) | 2023-09-08 |
Family
ID=86909464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310639375.1A Active CN116355201B (zh) | 2023-06-01 | 2023-06-01 | 一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116355201B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117402350A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 苏州大学 | 一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法 |
| CN117586494B (zh) * | 2024-01-19 | 2024-04-12 | 苏州大学 | 一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852914A (en) * | 1956-03-02 | 1960-11-02 | Chemstrand Corp | Preparation of polypeptides from alpha-amino acids |
| GB1330540A (en) * | 1970-04-15 | 1973-09-19 | Asahi Chemical Ind | Process for the preparation of an optically active alpha- alkyl-glutamate n-carboxylic acid anhydride |
| US5135754A (en) * | 1988-01-06 | 1992-08-04 | Delalande S.A. | Method of preparing a copolymer of two α-amino acids and a copolymer thus obtained |
| CN101511862A (zh) * | 2006-07-05 | 2009-08-19 | 莫门塔制药股份有限公司 | 制备共聚物-1的改进方法 |
| GB201104313D0 (en) * | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cipla Ltd | Process for preparing glatiramer |
| CN106432713A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-02-22 | 河北大学 | 温敏性聚（脯氨酸‑肌氨酸）材料及其制备方法 |
| CN108623804A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-10-09 | 江苏大学 | 一种两亲性聚多肽基因载体的制备及其应用 |
| CN111187408A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-05-22 | 金陵科技学院 | 一种具有光响应特性的聚氨基酸合成方法 |
-
2023
- 2023-06-01 CN CN202310639375.1A patent/CN116355201B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852914A (en) * | 1956-03-02 | 1960-11-02 | Chemstrand Corp | Preparation of polypeptides from alpha-amino acids |
| GB1330540A (en) * | 1970-04-15 | 1973-09-19 | Asahi Chemical Ind | Process for the preparation of an optically active alpha- alkyl-glutamate n-carboxylic acid anhydride |
| US5135754A (en) * | 1988-01-06 | 1992-08-04 | Delalande S.A. | Method of preparing a copolymer of two α-amino acids and a copolymer thus obtained |
| CN101511862A (zh) * | 2006-07-05 | 2009-08-19 | 莫门塔制药股份有限公司 | 制备共聚物-1的改进方法 |
| GB201104313D0 (en) * | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cipla Ltd | Process for preparing glatiramer |
| CN106432713A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-02-22 | 河北大学 | 温敏性聚（脯氨酸‑肌氨酸）材料及其制备方法 |
| CN108623804A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-10-09 | 江苏大学 | 一种两亲性聚多肽基因载体的制备及其应用 |
| CN111187408A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-05-22 | 金陵科技学院 | 一种具有光响应特性的聚氨基酸合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 聚氨基酸材料的研究进展;杨方平;材料导报;第36卷(第3期);第1.3节 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116355201A (zh) | 2023-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116355201B (zh) | 一种基于原位纯化的共聚氨基酸的一锅法制备方法 | |
| US6818732B2 (en) | Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers | |
| KR0141431B1 (ko) | 생분해성 하이드로겔 고분자 | |
| Deng et al. | Synthesis and characterization of poly (ethylene glycol)-b-poly (L-lactide)-b-poly (L-glutamic acid) triblock copolymer | |
| CN102660032B (zh) | 脂肪族聚酯接枝聚氨基酸共聚物及其制备方法 | |
| CN107556497B (zh) | 一种杂化水凝胶材料的制备方法及应用 | |
| CN110606947B (zh) | 强碱引发n-羧基环内酸酐的快速开环聚合方法 | |
| CN103755955B (zh) | 一种阳离子聚氨基酸基因载体材料及其制备方法 | |
| CN103772712B (zh) | 一种聚肽与聚四氢呋喃共聚物的制备方法 | |
| CN108623804B (zh) | 一种两亲性聚多肽基因载体的制备及其应用 | |
| Wang et al. | Synthesis and characterization of macroinitiator‐amino terminated PEG and poly (γ‐benzyl‐L‐glutamate)‐PEO‐poly (γ‐benzyl‐L‐glutamate) triblock copolymer | |
| CN100389140C (zh) | 由聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体的方法 | |
| Karadag et al. | Synthesis of poly (2-ethyl-2-oxazoline)-block-polypeptide copolymers by combination of ring-opening polymerization of oxazoline and polycondensation of activated urethane derivatives of α-amino acids | |
| US6353082B1 (en) | Highly branched polyesters through one-step polymerization process | |
| RU2592848C2 (ru) | Способ получения полимеров с различной структурой путем инициации аминами | |
| Ouhib et al. | Synthesis of new statistical and block co-polyesters by ROP of α, α, β-trisubstituted β-lactones and their characterizations | |
| CN105820332B (zh) | 一种星形聚氨基酸和星形聚氨基酸载药纳米胶束及制备方法 | |
| WO2021260392A1 (en) | Polymer | |
| EP2027145B1 (en) | A process for the preparation of poly-alfa-glutamic acid and derivatives thereof | |
| CN111072954B (zh) | 一种聚四氢呋喃-聚氨基酸嵌段共聚物及其合成方法 | |
| CN109880110B (zh) | 含聚（2-乙烯吡啶）聚肽嵌段共聚物及其制备方法和应用 | |
| CN108558705B (zh) | 一种含酚羟基氨基酸的氨基甲酸芳酯单体、制备方法及应用 | |
| CN117586494B (zh) | 一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法 | |
| Alsehli et al. | Arborescent Polypeptides for Sustained Drug Delivery | |
| CN113956468B (zh) | 一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |