CN117402350A - 一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法，属于聚合物制备技术领域。针对氨基酸N‑羧酸环内酸酐单体同时含有氢键给体/受体结构的特点，通过引入以2‑吡咯烷酮为代表的环状酰胺能够有效活化单体，促进聚氨基酸材料的高效快速制备。环状酰胺既可以以具有催化作用的溶剂或共溶剂的方式存在，也可以以非金属催化剂的形式添加，两种形式均可以提高开环聚合的速率，最短在数分钟内即可得到多种均聚和共聚氨基酸材料。本发明所公开的环状酰胺应用形式灵活，对多种单体具有较好的普适性，能够促进聚氨基酸材料的大规模高效制备。
Description
技术领域
本发明涉聚合物制备技术领域，具体涉及一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法，即一种环状酰胺类化合物作为具有催化作用的（共）溶剂或催化剂时聚氨基酸材料快速制备的方法。
背景技术
聚氨基酸（polypeptide）材料主要通过氨基酸N-羧酸环内酸酐（NCA）单体的开环聚合得到，是一类重要的生物医用高分子材料。传统的NCA开环聚合常使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或四氢呋喃（THF）等高极性、强氢键作用的溶剂以确保NCA和聚氨基酸的溶解性。聚合通常需要数小时甚至数天才能完成。长时间的聚合伴随着诸多副反应，如链终止、单体分解等。近年来报道了将NCA开环聚合的溶剂变为二氯甲烷、氯仿等低极性、弱极性作用溶剂，通过降低溶剂化并促进分子间相互作用实现了聚合的加速。这一类“协同共价聚合”有效抑制了聚合过程中的副反应，实现了聚氨基酸材料的高效可控合成。然而，二氯甲烷、氯仿等溶剂对NCA单体的溶解度较低，其受限的单体范围阻碍了多样化聚氨基酸材料的制备。
除了通过改变溶剂的方式，近年来冠醚、硫脲、氟代醇等多种催化剂和三甲基（苯硫甲基）硅烷、双三甲基硅基胺基锂等多种引发剂也被用于聚氨基酸的快速制备。这些特殊设计的催化剂和引发剂通过活化单体或增强反应物之间相互作用等方式达到加速聚合的目的。美中不足的是，大部分催化剂和引发剂合成复杂且储存条件严苛，提高了聚氨基酸合成的成本与技术门槛。
当前NCA开环聚合的快速聚合体系仍然面临诸多挑战，主要包括：
一、现有的NCA聚合溶剂中，DMF等传统溶剂虽然保证了较高的NCA溶解度，但聚合速率缓慢且易受到副反应的影响；二氯甲烷等协同共价聚合溶剂虽然有较高的NCA聚合速率，但对NCA单体的溶解性有限。
二、现有的快速聚合体系中，使用的催化剂和引发剂价格高，合成反应复杂，储存条件严苛，大多需要在严格的无水无氧的环境下保存或使用。
因此，针对现有技术中的这些缺陷，本发明提供了新的催化体系以实现NCA的高效开环聚合。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明涉及一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法，本发明中环状酰胺既可以作为非金属催化剂（其摩尔浓度约为0.02 M-0.8 M），在其他有机溶剂条件下催化聚合反应；也可以作为具有催化作用的溶剂或共溶剂（其摩尔浓度为8 M-15 M或0.9 M-13.5 M）溶解引发剂和单体等反应物。两种形式均可以提高开环聚合的速率，最短在数分钟内即可得到多种均聚和共聚氨基酸材料。
基于氨基酸N-羧酸环内酸酐（NCA）单体自身既具有氢键给体又具有氢键受体的结构，本发明设计了环状酰胺结构用于活化NCA单体以促进开环聚合过程的加速。聚合速率的提升使得聚氨基酸制备过程中的副反应得到抑制，从而实现聚氨基酸材料的高效制备。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明的目的是提供一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法，包括以下步骤：将一种或多种氨基酸N-羧酸环内酸酐单体在引发剂和环状酰胺存在的条件下进行聚合反应，聚合得到所述聚氨基酸；所述环状酰胺可以以具有催化作用的溶剂、具有催化作用的共溶剂或非金属催化剂的形式添加。
在本发明的一个实施例中，所述环状酰胺选自以下结构式中的一种或多种：
。
在本发明的一个实施例中，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体的结构为，R选自以下结构式之一：
。
在本发明的一个实施例中，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体的α-碳构型为L型、D型或外消旋DL型。
在本发明的一个实施例中，所述环状酰胺在体系中的摩尔浓度为0.02 M-15 M。
所述环状酰胺同时作为具有催化作用的溶剂添加时其摩尔浓度约为8 M-15 M；具体为8 M-10 M、10 M-12 M、12 M-13 M和13 M-15 M；例如8 M、9 M、10 M、11 M、12 M、13 M、14 M、15 M不等。
所述环状酰胺作为具有催化作用的共溶剂添加时其摩尔浓度约为0.9 M-13.5 M；具体为0.9 M-1.0 M、1.0 M-1.3 M、1.3 M-4.32 M、4.32 M-8 M、8 M-10 M和10 M-13.5 M；例如0.9 M、1.0 M、1.3 M、2.0 M、3.0 M、4.0M、4.32 M、5 M、6 M、7 M、8.0 M、9.0 M、10.0 M、11.0 M、12.0 M、13.0 M、13.5 M不等。
所述环状酰胺作为非金属催化剂添加时其摩尔浓度约为0.02 M-0.8 M；具体为0.02 M-0.04 M、0.04 M-0.06 M和0.06 M-0.08 M；例如0.02 M、0.03 M、0.04 M、0.05 M、0.06 M、0.07 M、0.08 M不等。
在本发明的一个实施例中，所述聚合反应还包括有机溶剂。
在本发明的一个实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述环状酰胺作为催化剂时，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐与环状酰胺的摩尔比为5:1-1:5。
所述环状酰胺作为共溶剂时，环状酰胺与有机溶剂的体积比例为10:1-1:10。
在本发明的一个实施例中，所述引发剂为伯胺，选自以下结构式之一：
，其中n1为2-16中的任一整数，n2为2-7中的任一整数，n3为3-113中的任一整数。
在本发明的一个实施例中，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体与引发剂的摩尔比为20:1-400:1。
在本发明的一个实施例中，所述聚合反应的时间为10 min-120 min。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明提供了一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法（流程图如图1所示），即一种环状酰胺作为具有催化作用的（共）溶剂或催化剂时聚氨基酸材料快速制备的方法，兼顾了NCA聚合速率的提升和NCA单体的溶解度，能够快速高效地制备聚氨基酸材料。
本发明针对N-羧酸环内酸酐单体同时含有氢键给体/受体结构的特点，通过引入环状酰胺能够有效活化单体，促进聚氨基酸材料的高效快速制备。环状酰胺既可以以具有催化作用的溶剂或共溶剂的方式存在，也可以以非金属催化剂的形式添加，两种形式均可以提高开环聚合的速率，最短在数分钟内即可得到多种均聚和共聚氨基酸材料。本发明所公开的环状酰胺应用形式灵活，对多种单体具有较好的普适性，能够推动聚氨基酸材料的大规模高效制备。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1是本发明中基于环状酰胺制备聚氨基酸的流程图；
图2是本发明实施例1中是否加入环状酰胺的BLG-NCA聚合动力学对比图；
图3是本发明实施例1中环状酰胺催化下得到的PBLG200和PBLG400的凝胶渗透色谱（光散射检测器）表征结果；
图4是本发明实施例1中加入环状酰胺催化后制备的PBLG的核磁共振氢谱（氘代氯仿/氘代三氟乙酸溶剂，体积比9:1）表征结果；
图5是本发明实施例2中加入环状酰胺催化后制备的PPOB的核磁共振氢谱（氘代氯仿）表征结果；
图6是本发明实施例3中加入环状酰胺催化后制备的无规共聚物PBLG-r-PLeu的核磁共振氢谱（氘代氯仿/氘代三氟乙酸溶剂，体积比9:1）表征结果；
图7是本发明实施例4中2-吡咯烷酮作为具有催化作用的溶剂与二氯甲烷和DMF作为溶剂的聚合动力学对比图；
图8是本发明实施例4中BLG-NCA在2-吡咯烷酮、二氯甲烷和DMF中溶解度的对比图；
图9是本发明实施例4中2-吡咯烷酮作为具有催化作用的溶剂制备PBLG的核磁共振氢谱（氘代氯仿/氘代三氟乙酸溶剂，体积比9:1）表征结果；
图10是本发明实施例6中2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂制备PtBLG的核磁共振氢谱（氘代氯仿/氘代三氟乙酸溶剂，体积比9:1）表征结果；
图11是本发明实施例7中2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂制备PBLA的核磁共振氢谱（氘代氯仿/氘代三氟乙酸溶剂，体积比9:1）表征结果；
图12是本发明所述单体的化学结构式。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明所用试剂的CAS号情况表如下：
表1
实施例1
本实施例使用ε-己内酰胺作为催化剂，提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）快速制备的方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸NCA（BLG-NCA，26.3 mg，0.10 mmol）溶于二氯甲烷（122.5 μL），分别加入ε-己内酰胺的二氯甲烷溶液（0.8 M，125 μL）和正己胺的二氯甲烷溶液（0.1M，2.5 μL）。最终聚合条件：[M]0 = 0.4 M，[M]0/[I]0 = 400，[ε-己内酰胺]0 = 0.4 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约90 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（γ-苄基-L-谷氨酸）（PBLG，白色粉末，产率87%）。
图2是本实施例中是否加入环状酰胺的BLG-NCA聚合动力学对比图；由图2可以看出，环状酰胺对BLG-NCA的开环聚合有明显的催化作用。
图3是本实施例中环状酰胺催化下得到的PBLG200和PBLG400的凝胶渗透色谱表征结果；由图3可以看出，通过凝胶渗透色谱（GPC）法测定得到的聚合物PBLG400的分子量M n =71.7 kDa及分散度PDI = 1.08，PBLG200的分子量M n = 52.2 kDa及分散度PDI = 1.05。GPC测得的实际分子量和通过[M]0/[I]0计算的理论分子量相吻合。
图4是本实施例中环状酰胺催化下得到的PBLG的核磁共振氢谱表征结果。由图4的核磁表征可以看出，在ε-己内酰胺的催化作用下可以得到预期的聚氨基酸分子结构，且ε-己内酰胺作为催化剂不会发生开环反应影响聚合结果。
实施例2
本实施例使用5-甲基-2-吡咯酮作为催化剂，提供了一种聚（γ-（4-炔丙氧基苄基）-L-谷氨酸）快速制备的方法，具体如下：
将γ-（4-炔丙氧基苄基）-L-谷氨酸NCA（POB-NCA，31.7 mg，0.1 mmol）溶于二氯甲烷（105 μL），分别加入5-甲基-2-吡咯酮的二氯甲烷溶液（1.6 M，125 μL）和正己胺的二氯甲烷溶液（0.1 M，20 μL）。最终聚合条件：[M]0 = 0.4 M，[M]0/[I]0 = 50，[5-甲基-2-吡咯酮]0 = 0.8 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约40 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（γ-（4-炔丙氧基苄基）-L-谷氨酸）（PPOB，白色粉末，产率79%）。
图5是本实施例中环状酰胺催化得到的PPOB的核磁共振氢谱表征结果。由图5的核磁表征可以看出，在5-甲基-2-吡咯酮的催化作用下可以得到预期的聚氨基酸分子结构，且5-甲基-2-吡咯酮作为催化剂不会发生开环反应影响聚合结果。
实施例3
本实施例使用2-氮杂环丁酮作为催化剂，提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（L-亮氨酸）无规共聚物快速制备的方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸NCA（BLG-NCA，13.2 mg，0.050 mmol）和L-亮氨酸NCA（Leu-NCA，7.9 mg，0.050 mmol）溶于二氯甲烷（105 μL），分别加入2-氮杂环丁酮的二氯甲烷溶液（[M]0 = 0.8 M，125 μL）和正己胺的二氯甲烷溶液（0.1 M，20 μL）。最终聚合条件：[M]0 =0.4 M，[M1]0/[M2]0/[I]0 = 25/25/1，[2-氮杂环丁酮]0 = 0.4 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约30 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（γ-苄基-L-谷氨酸）-聚（L-亮氨酸）无规共聚物（PBLG-r-PLeu，白色粉末，产率85%）。
图6是加入环状酰胺催化后制备的无规共聚物PBLG-r-PLeu的核磁共振氢谱表征结果；由图6的核磁表征显示，无规共聚氨基酸的组分与单体投料比得到的理论组分相吻合。
实施例4
本实施例使用2-吡咯烷酮作为具有催化作用的溶剂，提供了一种聚（γ-苄基-L-谷氨酸）快速制备的方法，具体如下：
将γ-苄基-L-谷氨酸NCA（BLG-NCA，26.3 mg，0.10 mmol）溶于正己胺的2-吡咯烷酮的溶液（0.002 M，100 μL）。最终聚合条件：[M]0 = 1.0 M，[M]0:[I]0 = 50:1，[2-吡咯烷酮]0 = 13.0 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约20 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（γ-苄基-L-谷氨酸）（PBLG，白色粉末，产率80%）。
图7是2-吡咯烷酮作为溶剂与二氯甲烷和DMF作为溶剂的聚合动力学对比图；图8是BLG-NCA在2-吡咯烷酮、二氯甲烷和DMF中溶解度的对比图。由图7和图8可以看出，2-吡咯烷酮作为溶剂时，NCA单体开环聚合的速率远快于二氯甲烷和DMF中的聚合，且NCA单体在2-吡咯烷酮中具有较好的溶解度。因此，环状酰胺作为具有催化作用的溶剂可以兼顾高聚合速率和高单体溶解性。
图9是本实施例中环状酰胺作为具有催化作用的溶剂得到的PBLG的核磁共振氢谱表征结果。由图9的核磁表征可以看出，在2-吡咯烷酮的催化作用下可以得到预期的聚氨基酸分子结构，且2-吡咯烷酮作为具有催化作用的溶剂不会发生开环反应影响聚合结果。
实施例5
本实施例使用2-哌啶酮和2-吡咯烷酮作为具有催化作用的溶剂，提供了一种聚（N ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸）-聚（L-苯丙氨酸）无规共聚物快速制备的方法，具体如下：
将N ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸NCA（BLL-NCA，13.6 mg，0.050 mmol）和L-苯丙氨酸NCA（Phe-NCA，9.6 mg，0.050 mmol）溶于正己胺的2-哌啶酮和2-吡咯烷酮的混合溶液（0.012M，166.7 μL，1:2，v/v）。最终聚合条件：[M]0 = 0.6 M，[M1]0/[M2]0/[I]0 = 25/25/1，[2-吡咯烷酮]0 = 8.64 M，[2-哌啶酮]0 = 3.60 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约90min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（N ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸）-聚（L-苯丙氨酸）无规共聚物（PBLL-r-PPhe，白色粉末，产率80%）。
实施例6
本实施例使用2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂（另一溶剂为二氯甲烷），提供了一种聚（γ-叔丁基-L-谷氨酸）快速制备的方法，具体如下：
将γ-叔丁基-L-谷氨酸NCA（tBu-Glu-NCA，22.9 mg，0.10 mmol）溶于正己胺的2-吡咯烷酮和二氯甲烷的混合溶液（0.01 M，1:2，v/v，200 μL）。最终聚合条件：[M]0 = 0.5M，[M]0:[I]0 = 50:1，[2-吡咯烷酮]0 = 4.32 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约60 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（γ-叔丁基-L-谷氨酸）（PtBLG，白色粉末，产率84%）。
图10是本实施例中环状酰胺作为具有催化作用的共溶剂得到的PtBLG的核磁共振氢谱表征结果。由图10的核磁表征可以看出，在2-吡咯烷酮的催化作用下可以得到预期的聚氨基酸分子结构，且2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂不会发生开环反应影响聚合结果。
实施例7
本实施例使用2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂（另一溶剂为DMF），提供了一种聚（β-苄基-L-天冬氨酸）快速制备的方法，具体如下：
将β-苄基-L-天冬氨酸NCA（BLA-NCA，23.5 mg，0.10 mmol）溶于正己胺的2-吡咯烷酮和DMF的混合溶液（0.02 M，1:9，v/v，100 μL）。最终聚合条件：[M]0 = 1.0 M，[M]0:[I]0 =50:1，[2-吡咯烷酮]0 = 1.30 M。充分涡旋聚合溶液，待聚合反应结束后（约90 min），通过沉淀纯化（乙醚/正己烷，1:1，v/v）和真空干燥的方式得到聚（β-苄基-L-天冬氨酸）（PBLA，白色粉末，产率84%）。
图11是本实施例中环状酰胺作为具有催化作用的共溶剂得到的PBLA的核磁共振氢谱表征结果。由图11的核磁表征可以看出，在2-吡咯烷酮的催化作用下可以得到预期的聚氨基酸分子结构，且2-吡咯烷酮作为具有催化作用的共溶剂不会发生开环反应影响聚合结果。
本发明验证了更多NCA单体在该体系中的实用性，部分结构如图12所示。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种基于环状酰胺制备聚氨基酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：将一种或多种氨基酸N-羧酸环内酸酐单体在引发剂和环状酰胺存在的条件下进行聚合反应，聚合得到所述聚氨基酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环状酰胺选自以下结构式中的一种或多种：
。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体的结构为，R选自以下结构式之一：
。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体的α-碳构型为L型、D型或外消旋DL型。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环状酰胺在体系中的摩尔浓度为0.02M-15 M。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合反应还包括有机溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述引发剂为伯胺，选自以下结构式之一：
，其中n1为2-16中的任一整数，n2为2-7中的任一整数，n3为3-113中的任一整数。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基酸N-羧酸环内酸酐单体与引发剂的摩尔比为20:1-400:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合反应的时间为10 min-120 min。
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