CN117586494A - 一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法,属于聚合物制备技术领域。本发明的制备方法包括以下步骤:将侧链含未保护羟基的氨基酸悬浮于有机溶剂中,加入三光气、光气或光气衍生物进行关环反应,重结晶后得到侧链含未保护羟基的N‑羧酸环内酸酐单体;将所得侧链含未保护羟基的N‑羧酸环内酸酐单体溶于有机溶剂中,在引发剂存在下均聚或者与其他NCA单体共聚,得到所述侧链含未保护羟基的聚氨基酸。本发明针对侧链含未保护羟基聚氨基酸这一类有重要应用前景的高分子材料,通过侧链含未保护羟基氨基酸N‑羧酸环内酸酐单体的直接合成与聚合,规避了传统方法中繁琐的侧链保护/脱保护步骤,显著降低了材料合成的成本和技术门槛。
Description
技术领域
本发明属于聚合物制备技术领域,具体涉及一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法。
背景技术
聚氨基酸(polypeptide)材料被称为“人工合成蛋白质”,是一类重要的生物医用高分子材料。其中,以聚丝氨酸、聚高丝氨酸和聚苏氨酸为代表的侧链含有羟基的聚氨基酸因其不带电荷且亲水的性质受到广泛关注。例如,丝氨酸是蚕丝蛋白中的主要氨基酸之一,聚丝氨酸也作为生物工程材料和抗冻蛋白模拟物等生物医用材料被人们深入研究。聚氨基酸材料的大规模制备主要依赖氨基酸N-羧酸环内酸酐(N-carboxyanhydride,NCA)单体的开环聚合。由于NCA单体的环状酸酐结构,传统观点认为这一聚合过程与氨基、羟基等基团不兼容。因此,传统方法需要先将氨基酸侧链的这些活性基团保护,并在完成开环聚合后脱保护以得到相应的聚氨基酸。这一保护/脱保护过程繁琐且涉及剧烈的化学反应条件,且无法保证100%的脱保护效率,不仅显著提高了侧链含未保护羟基聚氨基酸的制备成本和技术门槛,还影响了最终材料的性质。
近年来,研究者们尝试通过规避NCA开环聚合,将侧链含未保护羟基的氨基酸转化成苯氧羰基衍生物再聚合或利用酶催化的方式,成功得到了侧链含未保护羟基的聚氨基酸。同时,侧链含未保护羟基的酪氨酸和丝氨酸NCA单体也在特定条件下被合成了出来。然而,适用于多种不同结构的侧链含未保护羟基的聚氨基酸的直接制备未见系统报道。
综上所述,侧链含未保护羟基的聚氨基酸的制备目前仍面临以下挑战:
一、侧链含未保护羟基的NCA单体缺乏直接合成的方法。虽然酪氨酸和丝氨酸NCA的合成已有报道,但前者的侧链为酚羟基,后者需要在环氧丙烷作为缚酸剂的条件下制得。适用于一般NCA的直接光气化反应(不需要缚酸剂)未被用于基于丝氨酸、苏氨酸等侧链含脂肪链羟基的NCA单体制备。现有的制备方案仍使用侧链羟基保护的氨基酸为原料制备NCA单体。
二、侧链含未保护羟基的聚氨基酸无法直接通过聚合方法合成。为了确保侧链羟基与NCA开环聚合的兼容性,现有的制备方法均通过聚合侧链羟基保护的NCA单体,并在聚合后脱保护,繁琐的步骤限制了侧链含未保护羟基的聚氨基酸的合成和应用。
因此,针对现有技术中的这些问题,本发明探索了侧链含未保护羟基NCA单体的直接制备和聚合的可能性,实现了聚丝氨酸、聚苏氨酸等聚氨基酸材料的高效制备。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法。本发明制备了侧链含未保护羟基的氨基酸N-羧酸环内酸酐单体(NCA),通过研究侧链未保护羟基与NCA开环聚合的相容性,发现可以直接将这一类NCA单体开环聚合得到侧链含未保护羟基聚氨基酸。
本发明通过以下技术方案实现:
本发明的目的是提供一种侧链含未保护羟基聚氨基酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将侧链含未保护羟基的氨基酸悬浮于有机溶剂中,加入三光气、光气或光气衍生物进行关环反应,重结晶后得到侧链含未保护羟基的N-羧酸环内酸酐单体;
(2)将步骤(1)所得侧链含未保护羟基的NCA单体溶于有机溶剂中,在引发剂存在下发生均聚反应或者共聚反应,得到所述侧链含未保护羟基的聚氨基酸;
所述共聚反应的反应单体为侧链含未保护羟基的NCA单体和除侧链含未保护羟基的NCA单体之外的NCA单体,所述除侧链含未保护羟基的NCA单体之外的NCA单体包含以下结构式:
。
在本发明的一个实施例中,步骤(1)中,所述侧链含未保护羟基的氨基酸选自以下结构式之一:
在本发明的一个实施例中,步骤(1)中,所述侧链含未保护羟基的氨基酸的α-碳构型为L型、D型和外消旋DL型中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中,步骤(1)中,所述关环反应的温度为20 ℃-60 ℃。
在本发明的一个实施例中,步骤(1)中,所述关环反应的时间为0.5 h-24 h。
在本发明的一个实施例中,步骤(1)和步骤(2)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中,步骤(2)中,所述侧链含未保护羟基的聚氨基酸的聚合度为10-1000;具体为10-87、87-100、100-500和500-1000。
在本发明的一个实施例中,步骤(2)中,所述引发剂选自以下结构式之一:
;
其中n1为2-16中的任一整数,n2为3-8中的任一整数,n3为2-9中的任一整数,n4为3-113中的任一整数。
在本发明的一个实施例中,步骤(2)中,所述侧链含未保护羟基的N-羧酸环内酸酐单体与引发剂的摩尔比为10:1-1000:1;具体为10:1-200:1、200:1-500:1和500:1-1000:1。
在本发明的一个实施例中,步骤(2)中,所述其他NCA单体选自γ-苄基谷氨酸NCA单体、N ε-苄氧羰基赖氨酸NCA单体、γ-叔丁基谷氨酸NCA单体、N ε-叔丁氧羰基赖氨酸NCA单体、苯丙氨酸NCA单体、丙氨酸NCA单体以及其他常见氨基酸和氨基酸衍生物制备得到的NCA中的一种或多种。
本发明第二个目的是提供所述制备方法制备得到的侧链含未保护羟基聚氨基酸。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:
本发明提供了一种侧链含未保护羟基聚氨基酸及其制备方法(流程图如图1所示)。通过侧链含未保护羟基的NCA单体的直接合成与直接聚合,规避了传统聚合中保护/脱保护的步骤,显著降低了材料的合成周期、成本和技术门槛,推动了后续的性质和应用研究。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中
图1是本发明中一种侧链含未保护羟基聚氨基酸的制备方法的流程图;
图2是本发明实施例1中DL-丝氨酸NCA和聚(DL-丝氨酸)的核磁氢谱,所用核磁溶剂均为氘代二甲基亚砜;
图3是本发明实施例1中DL-丝氨酸NCA氢谱在空气中(空气湿度为20%)暴露30秒后的核磁氢谱,所用核磁溶剂均为氘代二甲基亚砜;
图4是本发明实施例1中不同聚合度的聚丝氨酸的核磁氢谱,所用核磁溶剂均为重水;
图5是本发明实施例2中DL-高丝氨酸NCA和聚(DL-高丝氨酸)的核磁氢谱,所用核磁溶剂分别为氘代二甲基亚砜与氘代三氟乙酸;
图6是本发明实施例3中L-苏氨酸NCA和聚(L-苏氨酸)的核磁氢谱所用核磁溶剂分别为氘代二甲基亚砜与氘代三氟乙酸;
图7是本发明实施例4中DL-丝氨酸NCA与γ-苄基-L-谷氨酸NCA的无规共聚物的核磁氢谱,所用核磁溶剂均为氘代二甲基亚砜。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明实施例所用试剂的CAS号情况表如下:
表1
实施例1
本实施例提供了一种聚(DL-丝氨酸)的直接制备方法,具体包括以下步骤:
将DL-丝氨酸(1.00 g,9.5 mmol)悬浮于四氢呋喃(THF,40 mL)中,加入三光气(1.13 g,3.8 mmol)并在50 ℃反应4小时。反应结束后,真空除去THF以及残余的光气,得到未经纯化的DL-丝氨酸NCA单体(浅亮黄色至无色油状物)。将粗产物使用四氢呋喃/正己烷(1:5,v/v)重结晶三次,得到纯化后的晶状产物(产率82%),即DL-丝氨酸NCA单体。
将DL-丝氨酸NCA(30 mg,0.23 mmol)溶于无水DMSO(2.29 mL)中,加入N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯的DMSO溶液(0.1 M,45.8 µL)。最终的聚合条件是:[M]0 = 0.1 M,[M]0/[I]0 = 50。待聚合反应结束后(约70分钟),通过乙醚沉淀静置过夜,干燥后即得聚(DL-丝氨酸)产物(粉末状固体,产率为89%)。
虽然由于溶解性的问题聚丝氨酸无法用凝胶渗透色谱直接表征,但可以通过核磁氢谱中丝氨酸残基和引发剂中叔丁氧羰基的比例计算出聚丝氨酸的数均分子量。图2是本实施例中DL-丝氨酸NCA和聚(DL-丝氨酸)的核磁氢谱;由图2可以看出所得聚合物的数均聚合度为49,和[M]0/[I]0投料比相吻合。
此外,DL-丝氨酸NCA在空气中无法稳定存在,需用惰性气体保护保存,暴露于空气中的DL-丝氨酸NCA会迅速降解,如图3所示在空气中暴露30秒即可看到明显的降解产物的核磁信号。此外,通过调节本实施例中引发剂的量改变[M]0/[I]0(100/1或200/1)可以调控聚丝氨酸的分子量,所得聚合物的数均聚合度也得到了核磁验证(图4)。
实施例2
本实施例提供了一种聚(DL-高丝氨酸)的直接制备方法,具体包括以下步骤:
将DL-高丝氨酸(1.00 g,8.4 mmol)悬浮于THF(40 mL)中,加入三光气(1.13 g,3.8mmol)并在50 ℃反应20小时。反应结束后,真空除去THF以及残余的光气,得到未经纯化的DL-高丝氨酸NCA单体(浅亮黄色至无色油状物)。将粗产物使用四氢呋喃/正己烷(1:5,v/v)重结晶三次,得到纯化后的晶状产物(产率87%),即L-高丝氨酸NCA单体。
将DL-高丝氨酸NCA(30 mg,0.207 mmol)溶于THF中(2.07 mL),加入苯甲胺的THF溶液(0.1 M,41.3 µL)。最终的聚合条件是:[M]0 = 0.1 M,[M]0/[I]0 = 10。待聚合反应结束后(约60分钟),通过乙醚沉淀静置过夜,干燥后即可得到聚(DL-高丝氨酸)(油状产物,产率为63%)。
图5是是本实施例中DL-高丝氨酸NCA和聚(DL-高丝氨酸)的核磁氢谱;由图5可以看出,所得聚合物的数均聚合度为10,和[M]0/[I]0投料比相吻合。
实施例3
本实施例提供了一种聚(L-苏氨酸)的直接制备方法,具体包括以下步骤:
将L-苏氨酸(2.00 g,16.8 mmol)悬浮于THF(40 mL)中,加入三光气(2.26 g,7.6mmol)并在50℃反应15小时。反应结束后,真空除去THF以及残余的光气,得到未经纯化的L-苏氨酸NCA单体(浅亮黄色至无色油状物)。将粗产物使用四氢呋喃/正己烷(1:5,v/v)重结晶三次,得到纯化后的晶状产物(产率84%),即L-苏氨酸NCA单体。
将L-苏氨酸NCA单体(60 mg,0.41 mmol)溶于DMF中(4.14 mL),加入芘甲胺的DMF溶液(0.1 M,82.6 µL)。最终的聚合条件是:[M]0 = 0.1 M,[M]0/[I]0 = 100。待聚合反应结束后(约120分钟),通过乙醚沉淀静置过夜,干燥后即可得到聚(L-苏氨酸)(油状产物,产率为88%)。
图6是本实施例中L-苏氨酸NCA和聚(L-苏氨酸)的核磁氢谱;由图6可以看出,所得聚合物的数均聚合度为87,和[M]0/[I]0投料比相吻合。
实施例4
本实施例提供了一种聚(γ-苄基-L-谷氨酸)-聚(L-丝氨酸)无规共聚物的直接制备方法,具体包括以下步骤:
将L-谷氨酸-γ-苄酯(2.37 g,10 mmol)悬浮于四氢呋喃(THF,40 mL)中,加入三光气(1.31 g,4 mmol)并在50 ℃反应4小时。反应结束后,真空除去THF以及残余的光气,得到未经纯化的γ-苄基-L-谷氨酸NCA单体(浅亮黄色至无色油状物)。将粗产物使用四氢呋喃/正己烷(1:4,v/v)重结晶三次,得到纯化后的晶状产物(产率87%),即γ-苄基-L-谷氨酸NCA单体。
将实施例1制备所得DL-丝氨酸NCA单体(6.6 mg,0.05 mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸NCA单体(52.6 mg,0.20 mmol)溶于DMF中(2.5 mL),加入N-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液(0.1 M,50 µL)。最终的聚合条件是:[M]0 = 0.1 M,[M]0/[I]0 = 50。待聚合反应结束后(约120分钟),通过乙醚沉淀静置过夜,干燥后即可得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸)-聚(L-丝氨酸)无规共聚物(粉末状产物,产率为83%)。
图7是本实施例中无规共聚物的核磁氢谱;由图7可以看出,最终无规共聚物的组分与两种单体的投料比相吻合。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种侧链含未保护羟基聚氨基酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将侧链含未保护羟基的氨基酸悬浮于有机溶剂中,加入三光气、光气或光气衍生物进行关环反应,重结晶后得到侧链含未保护羟基的NCA单体;
(2)将步骤(1)所得侧链含未保护羟基的NCA单体溶于有机溶剂中,在引发剂存在下发生均聚反应或者共聚反应,得到所述侧链含未保护羟基的聚氨基酸;
所述共聚反应的反应单体为侧链含未保护羟基的NCA单体和除侧链含未保护羟基的NCA单体之外的NCA单体,所述除侧链含未保护羟基的NCA单体之外的NCA单体包含以下结构式:
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述侧链含未保护羟基的氨基酸选自以下结构式之一:
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述侧链含未保护羟基的氨基酸的α-碳构型为L型、D型和外消旋DL型中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述关环反应的温度为20℃-60 ℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述关环反应的时间为0.5 h-24 h。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)和步骤(2)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述侧链含未保护羟基的聚氨基酸的聚合度为10-1000。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述引发剂选自以下结构式之一:
;
其中n1为2-16中的任一整数,n2为3-8中的任一整数,n3为2-9中的任一整数,n4为3-113中的任一整数。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述侧链含未保护羟基的NCA单体与所述引发剂的摩尔比为10:1-1000:1。
10.权利要求1-9任一项所述制备方法制备得到的侧链含未保护羟基聚氨基酸。
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