KR20080048482A - 공중합체-1의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
공중합체-1은 알라닌, 글루탐산, 리신 및 티로신으로 구성된 합성 폴리펩티드의 혼합물이다. 본 발명은 단일 반응으로 수행되는 보호된 공중합체-1을 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 공중합체-1의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 수율이 높고 제조가 용이한 이점이 있다. 공중합체-1은 다발 경화증을 치료하는 데에 유용한 약물이다.
Description
본 출원은 2005년 8월 15일에 출원된 미국 가출원 제60/708,218호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 본문은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
본 발명은 공중합체-1의 개량된 제조 방법에 관한 것이다. 구조식은 폴리 [L-Alaw, L-Glux, L-Lysy, L-Tyrz]·n(CH3CO2H)인데, 여기서 w, x, y, z는 0과 1 범위이다. L-Ala: L-Glu: L-Lys: L-Tyr의 몰비는 대략 0.427:0.150:0.327:0.100, 편차 값은 약 ± 10%인 것이 좋다.
공중합체-1은 다발 경화증의 면역 요법에 이용된다. 이것은 알라닌, 글루탐산, 리신 및 티로신으로 구성된 합성 폴리펩티드의 혼합물이다. 티로신, 알라닌, γ-벤질글루타메이트 및 ε-N-트리플루오로-아세틸리신의 N-카르복시 무수물들이 무수 디옥산 중에서 개시제인 디에틸아민과 중합되는 공중합체-1의 제조 방법이 알려져 있다 (미국 특허 제3,849,550호). 글루탐산의 γ-카르복실기의 탈보호 (deblocking)는 빙초산 중의 브롬화수소에 의하여 달성되며, 이어서, 1 M 피페리딘에 의하여 리신 잔기로부터 트리플루오로아세틸기가 제거된다.
공지의 방법에 따르면, 벤질에스테르와 N-트리플루오로아세틸 보호기를 제거 하는 것은 별도로 2개의 탈보호를 요한다. 공중합체-1은, 피페리딘과 그의 트리플루오로아세틸 유도체를 제거하고, 이 공중합체-1을 아세트산염으로 전환시키는 단조로운 투석법에 의하여 단리되었다. 더욱이, 티로신 N-카르복시 무수물 측쇄에 있는 비보호 페놀기는 아민 개시제와 반응하여 친핵성 페놀레이트 음이온을 형성하여 중합을 어렵게 한다.
그러므로, 더 경제적이고 더 단순한 상업적인 합성을 위하여 기존의 방법을 개선할 필요가 있다.
본 출원의 방법은 공중합체-1, 특히 원하는 아미노산 조성물과 분자량 분포를 지닌 공중합체-1의 제조 방법을 설명하고 있다. 이 새로운 방법 덕분에, 선행 기술에 있어서 비보호 공중합체-1을 얻는 별도의 2 단계가 단순한 1 단계로 감축되었다. 상기 방법은 불활성 용매 중에서 알라닌의 N-카르복시 무수물(NCA) (Ala-NCA), γ-벤질 글루타메이트의 N-카르복시 무수물(NCA) [Glu(OBzl)-NCA], ε-N-벤질옥시카르보닐 리신의 N-카르복시 무수물(NCA) [Lys(Z)-NCA] 및 0-벤질 티로신의 N-카르복시 무수물(NCA) [Tyr(Bzl)-NCA]을 개시제에 의하여 공중합시키는 것으로 구성된다. Tyr(Bzl)-NCA를 선택하면, 안정하고, 결정성이며 고순도로 얻기 쉽다는 이점이 있다. 4개의 아미노산 NCA와 디에틸아민을 포함하는 공중합은 재생 가능한 아미노산 조성물과 분자량 분포를 지닌 공중합체-1을 제공한다. 중합 완료 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 충분히 보호된 공중합체-1을 침전시켰다. 대응하는 보호된 공중합체-1에 있는 모든 보호기들이 빙초산 중의 브롬화수소에 의하여 오로지 1개 단계로 제거될 수 있다. 탈보호 (de-protection)가 완료되자마자, 과량의 브롬화수소산과 아세트산을 제거하여 브롬화수소산염으로서 정제 전의의 공중합체-1을 얻었다. 상기 정제 전의의 공중합체-1 HBr 염을 1N 아세트산에 용해시키고 세파덱스 G25로 정제하여 저분자량의 물질을 제거하였다. 상기 정제된 공중합체-1 HBr 염을 탄산나트륨으로 처리하여 pH 8~9로 조절 후, 아세트산으로 pH 3~4로 산성화하여, 상기 HBr 염을 공중합체-1 아세트산염으로 전환시켰다. 1N 아세트산으로 용리(溶離)시키는 세파덱스 G50에 의하여 공중합체-1 아세트산염을 더 정제하여 원하는 분자량 범위의 공중합체-1 아세트산염을 얻을 수 있다. 이러한 방법으로 공중합체-1 아세트산염의 수율을 높일 수 있다.
상기 보호기들인, 글루탐산의 γ-벤질기 또는 티로신의 O-벤질기의 제거는 빙초산 중에서 브롬화수소에 의하여 제거하는 데에 더 오랜 시간이 필요하다는 것도 역시 알려져 있다. 1개 단계로 알맞은 조건하에 더 높은 효율로, 그것의 보호된 전구체로부터 공중합체-1을 얻는 또 하나의 방법이 개발되었다. 상기 방법은 개시제와 함께 불활성 용매 중에서 N-카르복시 무수물의 알라닌 (Ala-NCA), N-카르복시 무수물의 γ-t-부틸 글루타메이트 [Glu(OBut)-NCA], N-카르복시 무수물의 ε-N-t-부틸옥시카르보닐 리신 [Lys(Boc)-NCA] 및 N-카르복시 무수물의 0-t-부틸 티로신 [Tyr(But)-NCA]의 공중합으로 구성된다. 4개의 아미노산 NCA와 디에틸아민을 포함하는 공중합은 재생 가능한 아미노산 조성물과 분자량 분포를 지닌 공중합체-1을 제공한다. 중합 완료 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 충분히 보호된 공중합체-1을 침전시켰다. 대응하는 보호된 공중합체-1에 있는 모든 보호기들이 오로지 단일 단계로 빙초산 중의 염화수소에 의하여 제거될 수 있다. 탈보호 (de-protection)가 완료되면, 과량의 브롬화수소산과 아세트산을 제거하여 염산염으로서 정제 전의 공중합체-1을 얻었다. 상기 정제 전의의 공중합체-1 HCl 염을 1N 아세트산에 용해시키고 세파덱스 G25에 의하여 정제하여 저분자량의 물질을 제거하였다. 상기 정제된 공중합체-1 HCl 염을 탄산나트륨으로 처리하여 pH 8~9로 조절 후, 아세트산으로 pH 3~4로 산성화하여 상기 HBr 염을 공중합체-1 아세트산염으로 전환시켰다. 1N 아세트산으로 용리시키는 세파덱스 G50에 의하여 공중합체-1 아세트산염을 더 정제하여, 원하는 분자량 범위의 공중합체-1 아세트산염을 수집할 수 있다. 이러한 방법에 의하여 공중합체-1 아세트산염의 높은 수율을 얻을 수 있다. 빙초산 중의 염화수소는 트리플루오로아세트산, 디옥산 중의 염화수소 또는 에틸아세테이트로 대체될 수 있다.
모든 아미노산 NCA는 용매 매질 중에서 대응하는 N-부틸옥시카르보닐-아미노산과 트리포스겐 및 트리에틸아민과의 반응에 의하여 제조될 수 있다 [J. Org. Chem. 1992, 57, 2755-2756]. Ala-NCA, Glu(OBzl)-NCA, Lys(Z)-NCA 및 Tyr(Bzl)-NCA도 역시 대응하는 N-비보호 아미노산과 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐의 반응에 의하여 제조될 수 있다 [Tetrahedron Letters 1988, 29, 5859-5862].
사실상, 아미노산 NCA 합성 반응의 조건은 유사하다. 공중합체-1의 제조 비용을 절감하기 위하여, 아미노산 NCA 대신에 출발 화합물로서 알라닌, γ-벤질 글루타메이트, ε-N-벤질옥시카르보닐 리신 및 O-벤질 티로신의 혼합물을 이용하는 것이 가능하다. 1개의 반응기 내에서, 상기 아미노산 혼합물은 동일한 반응에 의하여 대응하는 아미노산 NCA 혼합물로 전환시킬 수 있다. 상기 아미노산 NCA는 후속되는 공중합으로 공중합-1로 전환될 수 있다. 유사한 방식으로, 알라닌, γ-t-부틸 글루타메이트, ε-N-부틸옥시카르보닐리신 및 O-t-부틸티로신의 혼합물도 역시 직접 출발 화합물로서 사용될 수 있다.
NCA의 중합은, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 니트로벤젠, 테트라메틸우레아, 디메틸술폰 등의 용매 또는 NCA를 용해시킬 수 있는 불활성 용매 중에서 상기 4개의 NCA를 단순히 혼합시킴으로써 수행될 수 있고, 그 결과 균질 반응을 일으킨다.
상기 반응은 개시 용액의 첨가에 의하여 개시되었다. 유기 아민은 좋은 개시제이다. 사용된 전체 NCA에 대한 개시제의 몰비는 0.7~5%의 범위이다. 상기 반응은 임의의 적당한 온도에서 수행될 수 있으나, 온도는 0~50℃인 것이 좋다. 기타의 개시제로는 메톡사이드나트륨, t-부톡사이드나트륨, 헥실아민, 페네틸아민 또는 bbyNi(COD), (Pme3)4Co 등의 전이 금속 개시제를 들 수 있다.
다음의 비제한적인 실시예들에 의하여 본 발명을 설명한다.
그 밖의 본 발명의 목적과 특징들은 첨부하는 도면과 함께 고려되는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 도면들은 설명의 목적으로 독립적으로 고안된 것으로서 본 발명의 한계를 정하는 것이 아니고, 첨부된 청구항들에 대한 참고가 되어야 한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 도면들은 필연적인 한계를 설정한 것이 아니고, 달리 지시하지 않는 한 이들은 단순히 본 명세서에 기재된 구조와 절차를 개념적으로 설명하기 위한 것이라는 것을 이해해야 한다. 다음의 비제한적인 실시예들에 의하여 본 발명을 설명한다.
도 1은 세파덱스 G25를 통과한 공중합체-1 HBr의 용리 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는 세파덱스 G-50을 통과한 공중합체-1 아세테이트의 용리 프로파일을 나타낸 것이다.
실시예
1
N-카르복시 무수물
의
일반적인 제조 공정 및 정제 공정
실온에서 아미노산과 트리포스겐을 건조 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 그 결과 생성되는 혼합물을 균질 용액이 얻어질 때까지 50~60℃에서 교반하였다. N-헥산을 반응 혼합물에 첨가하여 표제의 N-카르복시 무수물을 침전시켰다. 정제 전의의 N-카르복시 무수물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 일부 용해되지 않은 물질을 여과하여 제거하였다. N-헥산을 NCA 에틸 아세테이트 용액에 첨가하여, NCA를 천천히 결정화하였다. 상기 결정화를 반복하여, 융해점이 일정하고 가수 분해 가능하며, 염소의 양이 0.05 중량% 미만인 시료를 얻었다.
실시예
2
완전히 보호된 공중합체-1의 제조
Ala-NCA 0.870 g, Glu(OBzl)-NCA 0.596 g, Lys(Z)-NCA 1.620 g 및 Tyr(Bzl)-NCA 0.450 g을 디옥산 40 ㎖에 용해시키고, 여기에 디옥산 중의 디에틸 아민 17 ㎖ (5 X 10-4 g/㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 충분히 교반하면서 반응 혼합물을 물 800 ㎖에 주가(注加)하였다. 백색 침전을 걸러내고, 이어서 물과 아세톤으로 연속하여 세척하였다. 진공 건조 후에, 완전히 보호된 공중합체-1 2.56 g (수율 91.3%)을 얻었다.
실시예
3
공중합체-1
HBr
의 제조
보호된 공중합체-1 1.5 g을 40% HBr/HOAc 15 ㎖에 용해시키고, 30℃에서 16 시간 교반하였다. 그 결과 생성되는 반응 혼합물을 진공하에 증류시켜, HBr과 아세트산을 제거하였다. 디클로로메탄 (회당 10 ㎖)으로 잔류물을 5회 추출한 다음, 에테르 (회당 10 ㎖)로 3회 세척하고, 진공 건조 후, 담황색 분말상의 정제 전의 공중합체-1 HBr염을 얻었다.
정제 전의 공중합체-1 HBr 200 ㎎을 1N 아세트산 4 ㎖에 용해시키고, 그 결과 생성되는 용액을 1N 아세트산으로 평형을 유지시킨 세파덱스 G25 칼럼 (Φ4.2 X 48 ㎝)위에 적재하였다. 243~429 ㎖ 사이의 용리액 (도 1 참조)을 수집하고 동결 건조시켜, 공중합체-1 HBr 149 ㎎을 얻었다.
실시예
4
공중합체-1
HOAc
용액의 제조
공중합체-1 HBr 150 ㎎을 물 3 ㎖에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 이 용액에 10% Na2CO3 용액 0.15 ㎖를 첨가하고 (pH 8~9), 이어서 아세트산 0.2 ㎖ 를 첨가하여 용액의 pH를 3~4로 맞추어 공중합체-1 HOAc 용액을 얻었다.
실시예
5
공중합체-1 아세테이트의 정제
공중합체 HOAc 용액 (1N HOAc 중의 50 ㎎/㎖) 3 ㎖를 1N 아세트산으로 평형을 유지시킨 세파덱스 G50 칼럼 (Φ2.3 X 159 ㎝) 위에 적재하였다. 290~490 ㎖의 용리액 (도 2 참조)을 수집하고 동결 건조시켜, 수율 41%로 바람직한 분자량 분포 (공중합체-1 No.200503 A)의 공중합체-1 아세테이트 61.5 ㎎을 얻었다.
실시예
6
생성물 분석: 공중합체-1
No
.200503 A
6.1 아미노산 조성 분석
110℃로 18 시간 공중합체-1 (No.200503 A) 0.1 ㎎을 페놀을 함유한 6N HCl 2 ㎖ 중에서 가수 분해시켰다. 그 결과 생성되는 용액을 히타치 835 아미노산 분석기 (HITACHI 835 Amino Acid Analyzer)로 분석하였다. 상기 아미노산 몰비를 표 1에 나타내었다. 코팍손 (Copaxone)이란 상품명의 공중합체-1을 대조군으로 사용하였다.
[표 1] 공중합체-1의 아미노산 조성
| 아미노산 | 코팍손 | No.200503 A |
| Ala | 0.427 | 0.419 |
| Glu | 0.150 | 0.143 |
| Lys | 0.327 | 0.327 |
| Tyr | 0.100 | 0.103 |
6.2 수퍼덱스 75 10/30 GPC 분석
공중합체-1 (No.200503 A)의 몰질량 분포를 수퍼덱스 75 HR 10/30으로 분석 하고 Mw 마커로서 단백질을 이용하여 계산하였다. 이동상은 0.15 M NaCl을 함유하고, pH 7.0이며 230 nm에서 검출된 0.05M PBS이었다. 자료를 표 2에 나타내었다. 상품명 코팍손 (copaxone)인 공중합체를 대조군으로 사용하였다.
[표 2] 수퍼덱스 75에 의한 공중합체 (No.200503 A)의 GPC 분석
| 시료 | Mn Da | Mw Da | Mp Da | MW 2,000~20,000Da의 % | MW > 40,000Da의 % |
| 코팍손 | 5851 | 14566 | 16046 | 68 | 2.05 |
| No. 200503A | 8291 | 14941 | 15965 | 73.7 | 0.96 |
따라서, 양호한 실시 상태에 사용된 것과 같이, 본 발명의 기본이 되는 신규한 특징들을 나타내고 설명하고 지적하는 동시에, 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 한, 설명된 장치의 형식 및 세부 사항과 이들의 운전에 있어서, 당해 기술 분야의 숙련자에 의하여 다양한 생략 및 치환과 변화가 행해질 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 기능을 동일한 방식으로 수행하여 동일한 결과를 이끌어내는 구성 요소들 및/또는 공정 단계들의 모든 조합이 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 분명히 의도되고 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 어떤 개시된 형식 또는 실시 상태와 관련하여 도시되거나/도시되고 설명된 구조와 및/또는 구성 요소들 및/또는 공정 단계들은, 기타 개시 또는 설명되거나 제안된 형식 또는 실시 상태에 일반적인 설계 선택의 문제로서 포함될 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 그러므로, 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위에 의하여 지시된 것에 의하여서만 제한되는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 알라닌, ε-N-R1-리신, O-R2-티로신 및 γ-R3-글루타메이트의 N-카르복시 무수물을 용매 매질 증에서 반응 개시제와 반응시켜 보호된 공중합체-1을 생성하고, 상기 보호된 공중합체-1을 탈보호시켜 공중합체-1을 생성하는 것을 포함하는 공중합체-1의 제조 방법. 여기서, 보호기 R1, R2, R3은 염기 분열, 산분해, 가티올 분해 (thiolysis), 수소화 또는 효소 촉매 가수 분해에 의하여 제거될 수 있는 유기기들이다.
- 제1항에 있어서, 상기 R1, R2 및 R3은 탄소 원자수가 3개를 초과하는 알킬기 및/또는 방향족인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호기 R1은 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, α,α-디메틸 3,5-디메톡시벤질옥시기, 2-(4-비페닐일)이소프로폭시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, t-아밀옥시카르보닐기, 아담안틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, o-니트로페닐술페닐기, 트리틸기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 페닐아세틸기 및 피로글루타밀기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호기 R2는 벤질기, 2,6-디클로로벤질기, 2-브로모벤질옥시카르보닐기, t-부틸기 및 2,4-디니트로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호기 R3은 시클로헥실에스테르, 벤질에스테르, t-부틸에스테르, 알릴에스테르, 아담안틸기, 9-플루오레닐메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 공중합체-1은 L-Ala : L-Glu : L-Lys : L-Tyr의 몰비가 약 0.427 : 0.150 : 0.327 : 0.100인, 알라닌, 글루탐산, 리신 및 티로신으로 구성된 폴리펩티드류의 혼합물이고, 편차 값이 ± 10%인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개시제는 메톡시드나트륨 또는 t-부톡시드나트륨인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개시제는 아민 개시제인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 아민 개시제는 디에틸아민, 헥실아민 및 펜에틸아민으 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개시제는 전이 금속 개시제인 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 전이 금속 개시제는 bbyNi (COD) 또는 (Pme3)4Co인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 중합은 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 니트로벤젠, 테트라메틸우레아 및 디메틸술폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호된 공중합체-1은 O-벤질-티로신, 알라닌, γ-벤질-글루타메이트 및 ε-N-벤질옥시카르보닐-리신의 N-카르복시 무수물로부터 제조되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호된 공중합체-1은 O-t-부틸-티로신, 알라닌, γ-t-부틸-글루타메이트 및 ε-N-t-부틸옥시카르보닐-리신의 N-카르복시 무수물로부터 제조되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 보호된 공중합체-1은 트리포스겐, 포스겐 또는 디포스겐을 이용하여 O-벤질-티로신, 알라닌, γ-벤질-글루타메이트 및 ε-N-벤질옥시카르보닐-리신과 개시제와의 혼합물로부터 제조되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 보호된 공중합체-1은 트리에틸아민/트리포스겐, 포스겐 또는 디포스겐을 이용하여 N-t-부틸옥시카르보닐 보호된 0-t-부틸-티로신, 알라닌, γ-t-부틸-글루타메이트 및 ε-N-t-부틸옥시카르보닐-리신과 개시제와의 혼합물로부터 제조되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호된 공중합체-1의 탈보호는 빙초산 중의 브롬화수소와의 반응에 의한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 보호된 공중합체-1의 탈보호는 아세트산, 디옥산 또는 에틸아세테이트의 용매 매질 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와의 반응에 의한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매 매질은 에테르이고, 상기 개시제는 디에틸아민인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 공중합체-1은 세파덱스 G25 또는 세파덱스 G50을 사용 하여 정제되는 것인 방법.
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