KR950032097A - 15-데옥시스페르구아린 유사체, 이들의 제조방법 및 치료학적인 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 산업적인 생성 방법에 의해서, 구조적으로 15-데옥시스페르구아린에 관련된 화합물에 관한 것이며, 다음 식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 첨가염에 관한 것이다.
(윗식에서, A는 단일결합, -CH2-기, -CH2O-기, -CH2NH-기, -CH(OH)-기, -CHF-기 또는 -CH(OCH3)-기이고, n은 6또는 8이다.)
이들 신규한 화합물은 특히 면역방응억제제로 사용가능하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (12)
- (i) 다음식(I)의 화합물, (ii) 그들의 첨가염으로이루어진군으로부터 선택되는 15-데옥시스페르구아린 유사체의 동족에 속하는 화합물.(윗식에서, A는 단일결합, -CH2-기, -CH2O-기, -CH2NH-기, -CH(OH)-기, -CHF-기 또는 -CH(OCH3)-기이고, n은 6또는 8이다.)
- 제1항에 있어서, A가 CH2기 또는 CH2O기 이고, 그들의 첨가염인 화합물.
- 제1항에 있어서,*C가 (R) 또는 (R,S)배열을 갖는 탄소이고, 그것의 첨가염인 화합물.
- 2-[[[4-[[3-(아미노)부틸]아미노]부틸]아미노]카르보닐옥시]-N-[6-[(아미노이미노메틸)아미노]헥실]아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트).
- 2-[[[4-[[3(R)-(아미노)부틸]아미노]부틸]아미노]카르보닐옥시]-N-[6-[(아미노이미노메틸)아미노]헥실]아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트).
- 유리염기의 형태 또는 그것의 첨가염의 하나로 식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여, (α) 라디칼 R1, R2또는 R3의 적어도 하나가 옥시카르보닐 타입의 기이면, 강산과 다음 식(Ⅱ)의 화합물을 처리하고, 및/또는 (β) 라디칼 R1, R2또는 R3의 적어도 하나가 벤질 타입의 경우이거나, 또는 A가 CH(OCH2C6H5)기 이면, 다음식(Ⅱ)의 화합물을 촉매 수소화반응으로 이루어지는 탈보호에 의해서 식(Ⅱ)의 화합물의 탈보호가 이루어지는 제1항에의한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 첨가염의 제조방법.(윗식에서, A는 단일결합, -CH2-기, -CH2O-기, -CH2NH-기, -CH(OH)-기, -CHF-기 또는 -CH(OCH3)-기이고, n은 6또는 8이다.)(윗식에서, A는 단일결합, -CH2-기, -CH2O-기, -CH2NH-기, -CH(OH)-기, -CHF-기 또는 -CH(OCH3)-기이고, n은 6 또는 8이고, R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질타입의 각각의 아미노-보호기이다.)
- 제6항에 있어서, (a) (i)식 (Ⅱ)의 화합물을 얻기 위하여, 다음식(Ⅲ)의 화합물 1몰에 다음식(Ⅳ)의 약 1몰의 비율로, -유기 용매중 친핵제의 존재하, O℃ 내지 40℃의 온도에서 카르보디이미드 타입의 커플링제에 의해, -또는, 유기 용매중 염기제의 존재하, -35℃내지 +2O℃의 온도에서, 이소부틸 크로로포름산염과 혼합된 무수물의 형성에 의한 산의 활성화에 의해서, 식(Ⅳ)의 아민과 식(Ⅲ)의 화합물을 축합하는 단계.(윗식에서, A, R1, R2및 R3는 상기한 바와 동일하다.)(윗식에서, n은 6또는 8이고, A는 CH2기, CH(OCH3)기, CH(OCH2C6H|5)기 또는 CHF기 또는 단일 결합이고, R1은 예를 들면 Boc기의 아미노-보호기이다.)(윗식에서, R2및 R3는 같거나 다르며, 각각 아미노를 보호하는 기, 예를 들면 Boc 또는 벤질(Bn)기 이다.), (i) A가 단일 결합, CH2, CHF, CHOCH3, CH(OH)이고, n은 6 또는 8인 식(I)의 화합물을 주기 위하여, 수소원자에 의해 R1, R2및 R3를 치환하기 위하여 강산으로 한번 또는 그이상 처리의 수단에 의해서, 및/또는 촉매 수소화반응의 수단에 의해서 단계(i)로 얻어진 식(Ⅱ)의 화합물을 탈보호하는 단계, (ii) 임의로, 강염기와 반응으로 유기염기의 형태로 식(I)의 화합물을 얻고, 이어서, 상기 유리염기로부터 다른 첨가염을 얻는 단계로 이루어지는 변형제 (A), (b) (i) 다음식(Ⅵ)의 화합물을 얻기 위하여, 다음식(Ⅳ)의 화합물 1몰에 다음식(Ⅴ)의 약 1몰의 비율로 유기 용매중, X가 OH기인 경우 카르복실기 활성제 및 친핵제의 존재하, X가 염소원자인 경우 삼차 아민의 존재하, 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 식(V)의 산 또는 산염화물과 식(Ⅳ)의 화합물을 반응시키는 단계.(윗식에서, R2및 R3는 같거나 다르고, 옥시카르보닐 또는 벤질타입의 각각 아미노를 보호하는 기이다.)(윗식에서, X는 염소원자 또는 OH기 이고, A는 단일결합, CH2기, CH(OCH3)기, CH(OCH2C6H5))기 또는 CHF기이고, R4는 직쇄 분지쇄된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)(윗식에서, A, R2 ,R3및 R4는 상기한 바와 동일하다.)(ⅱ) 다음식 (Ⅶ)의 화합물을 얻기 위하여 강염기의 존재하에서 유기 용매중 상기 식(Ⅵ)의 얻어진 화합물을 비누화반응하는 단계.(윗식에서, A, R2 ,R3및 R4는 상기한 바와 동일하다.)(ⅱ)의 식(Ⅱ)의 화합물을 얻기 위하여 상기 변형체(A)에 동일한 조건하에서 다음식(Ⅷ)의 아민과 상기 식(Ⅶ)의 얻어진 화합물을 축합하는 단계.(윗식에서, A, n, R1, R2및 R3는 상기한 바와 동일하다.)(윗식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 예를 들면 Boc기의 아미노-보호기이다.) , (iv) A가 단일 결합, CH2, CHF, CHOCH3, CH(OH)이고, n은 6 또는 8인 식(I)의 화합물을 얻기 위하여, 수소원자에 의해 R1, R2및 R3를 치환하기 위하여 강산으로 한번 또는 그이상 처리의 수단에 의해서, 및/또는 촉매 수소화반응의 수단에 의해서 단계(iii)로 얻어진 식(Ⅱ)의 화합물을 탈보호하는 단계, (v) 임의로, 강염기와 반응으로 유리염기의 형태로 식(I)의 화합물을 얻고, 이어서, 상기 유리염기로부터 다른 첨가염을 얻는 단계로 이루어지는 변형체(B), (c) (i)불활성 용매중, 실온(15-25℃)에서 클로로포름산 또는 대칭 카보네이트와 다음식(IX)의 염기의 말단부 NH2끝을 아실화하는 단계.(윗식에서, R1은 아미노-보호기이고, n은 6 또는 8이다.)(ⅱ) 다음식 (Ⅱ)의 화합물을 얻기 위하여 불활성 용매중, 식(Ⅳ)의 아민과 얻어진 화합물을 아미노리징(aminolyzing)하는 단계.(윗식에서, n, R1, R2, 및 R3는 상기한 바와 동일하고, A는 -CH2NH-기이다.)(윗식에서, R2및 R3는 같거나 다르고, 예를 들면 Boc 또는 페닐메틸기의 각각의 아미노-보호기이다.), (ⅲ) A가 CH2NH기이고, n은 6 또는 8인 식(I)의 화합물을 얻기 위하여, 수소원자에 의해 R1, R2및 R3를 치환하기 위하여 강산으로 한번 또는 그이상 처리의 수단에 의해서, 및/또는 촉매 수소화반응의 수단에 의해서 단계(ii)로 얻어진 식(Ⅱ)의 화합물을 탈보호하는 단계. (iv) 임의로, 강염기와 반응으로 유리염기의 형태로 식(I)의 화합물을 얻고, 이어서, 상기 유리염기로부터 다른 첨가염을 얻는 단계로 이루어지는 변형제(C), (d) (i) 다음식(XI)의 화합물 또는 다음식(XⅠ′)의 화합물을 얻기 위하여 다음식(Ⅵ)의 1몰(mol)에 다음식 (X)의 약 1몰의 비율로, 실온과 반응 매체의 환류온도 사이의 온도에서 불활성 용매중에서 다음식(X)의 카보네이트와 다음식(Ⅳ)의 아민을 반응시키는 단계.(윗식에서, R2, 및 R3는 같거나 다르고, 각각의 아미노-보호기이다.)(윗식에서, R5는 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)(윗식에서, R2, R3및 R5는 상기한 바와 같다.)(윗식에서, R2및 R3는 상기한 바와 같다.)((ii) 다음식, (Ⅶ)의 화합물을 얻기 위하여 강염기의 존재하 유기용매중에서 얻어진 화합물(ⅩⅠ) 또는 (ⅩⅠ′)를 비누화 반응시키는 단계.(윗식에서, R2및 R3는 상기한 바와 같다.)(ⅲ) 다음 식(Ⅱ)의 화합물을 얻기 위하여, 상기 변형체(A)에 기재된 것과 동일한 조건하에서 다음식(Ⅷ)의 아민과 얻어진 상기 식(Ⅶ)의 화합물을 축합하는 단계.(윗식에서, n, R1, R2및 R3는 상기한 바와 동일하고, A는 CH2O기 이다.)(윗식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 예를 들면 Boc기의 아미노-보호기 이다.), (iv) A가 CH2O기이고, n은 6 또는 8인 식(I)의 화합물을 얻기 위하여, 수소원자에 의해 R1, R2및 R3를 치환하기 위하여 강산으로 한번 또는 그이상 처리의 수단에 의해서, 및/또는 촉매 수소화반응의 수단에 의해서 단계(iii)로 얻어진 식(Ⅱ)의 화합물을 탈보호하는 단계, (v) 임의로, 강염기와 반응으로 유리염기의 형태로 식(I)의 화합물을 얻고, 이어서, 상기 유리염기로부터 다른 첨가염을 얻는 단계로 이루어지는 변형체(D)로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 제조를 포함하는 제조방법,
- 생리학적으로 허용가능한 부형제와 회합하여 제l항에 따른 식(I)의 화합물과그들의 비독성 첨가염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 치료학적인 조성물.
- 다음식(Ⅱ)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 제1항에 따른 식(I)의 화합물의 합성을 위한 중간제의 용도.(위식에서, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH3)기, CH(OH)기, CH(OCH2C|6H5)기 -CH2O-기, 또는 -CH2NH-기이고, n은 6 또는 8이고, R1, R2및 R3는 같거나 다르며, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질타입의 각각의 아미노-보호기다.)
- 면역질병에 대항하기 위해 치료학적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 상기 식(I)의 화합물 및 그들의 비독성 첨가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역반응억제제 물질의 용도.
- 말라리아에 대항하기 위해 치료학적으로 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 상기 식(I)의 화합물 및 그들의 비독성 첨가염므로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도,
- 제약학적인 제제로 제1항에 따른 상기 식(I)의 화합물 및 그들의 비독성 첨가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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