SK281058B6 - Analógy 15-deoxyspergualínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na tento spôsob, terapeutický prípravok obsahujúci tieto analógy a ich použitie v terapii - Google Patents
Analógy 15-deoxyspergualínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na tento spôsob, terapeutický prípravok obsahujúci tieto analógy a ich použitie v terapii Download PDFInfo
- Publication number
- SK281058B6 SK281058B6 SK247-95A SK24795A SK281058B6 SK 281058 B6 SK281058 B6 SK 281058B6 SK 24795 A SK24795 A SK 24795A SK 281058 B6 SK281058 B6 SK 281058B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- preparation
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 168
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical class NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 (1,1-dimethylethoxy) carbonyl Chemical group 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JKKQBWBTVKAESJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[benzyl-[3-(carboxyamino)propyl]amino]butylamino]-2-fluoro-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC(C(NCCCCN(CCCNC(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O JKKQBWBTVKAESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N (1s)-1-aminopropan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)O MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMYFISYTGHXDW-UHFFFAOYSA-N (carboxyamino)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCNC(O)=O DDMYFISYTGHXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLPNADGKPULBG-UHFFFAOYSA-M 2,3-dimethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound COC(C([O-])=O)C(=O)OC ADLPNADGKPULBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSOGDBLLFCKENM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[benzyl-[3-(carboxyamino)butyl]amino]butylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(C(=O)O)=O)CC1=CC=CC=C1 LSOGDBLLFCKENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIMSVNWXQPKAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[benzyl-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl]amino]butylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCCNC(=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIMSVNWXQPKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRCAJONJLBTDHH-UHFFFAOYSA-N 3-[8-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylideneamino]octylamino]-2-methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C(=O)NCCCCCCCCN=C(NC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C JRCAJONJLBTDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHUWFBTQONAMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-fluoro-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(F)C(O)=O MBHUWFBTQONAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCZOUOODZKRAK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 GXCZOUOODZKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKTYYWBTZDMER-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)butan-2-ol Chemical compound CC(O)CCNCC1=CC=CC=C1 BBKTYYWBTZDMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLIBEMQWBLTLNE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-azidobutyl(benzyl)amino]butanenitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 CLIBEMQWBLTLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRGXNZCPDOJBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XTRGXNZCPDOJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISVMMLMWIMNNG-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(3-cyanopropyl)amino]butan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 UISVMMLMWIMNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOLTPCHSZCOGI-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(3-hydroxybutyl)amino]butanenitrile Chemical compound N#CCCCN(CCC(O)C)CC1=CC=CC=C1 HWOLTPCHSZCOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVJPIKANCBHEG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N=C(NCCCCCCCCNC(C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N=C(NCCCCCCCCNC(C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=O LBVJPIKANCBHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUINDXXXBKXQIK-UHFFFAOYSA-N CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(OCC)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(OCC)=O)CC1=CC=CC=C1 QUINDXXXBKXQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZCIBNKCMPUSNBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-aminobutylamino)butyl]-N'-[6-(hydrazinylmethylideneamino)hexyl]-2-hydroxypropanediamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)C(O)C(=O)NCCCCCCNC=NN ZCIBNKCMPUSNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNBMCJXETXDFI-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCCCN=C(NC(O)=O)NC(O)=O Chemical compound NCCCCCCCCN=C(NC(O)=O)NC(O)=O UZNBMCJXETXDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N [(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FDNRJMPOBDPFAY-UHFFFAOYSA-N [N-(8-aminooctyl)-C-carbamoyloxycarbonimidoyl] carbamate Chemical compound C(N)(OC(=NCCCCCCCCN)OC(N)=O)=O FDNRJMPOBDPFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglycine Chemical group NC(O)C(O)=O ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- REXQYHKFINRJMM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxycarbonyloxyacetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)OC1=CC=CC=C1 REXQYHKFINRJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- DIUMTAGYVCAZRM-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-cyanopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C DIUMTAGYVCAZRM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AEYYJGJJCYWYGY-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-[benzyl(3-cyanopropyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 AEYYJGJJCYWYGY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JOFFSNZHLGGAJC-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-aminobutan-2-yl]carbamate Chemical compound NCC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C JOFFSNZHLGGAJC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-KRWDZBQOSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYYJGJJCYWYGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[benzyl(3-cyanopropyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 AEYYJGJJCYWYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHQAFKGOAHGKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[benzyl-[4-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)butyl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCC(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCCCN1C(=O)COC1=O OAHQAFKGOAHGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu CH2O-, skupinu -CH2NH-, skupinu -CH(OH)-, skupinu -CHF- alebo skupinu -CH(OCH3)- a n sa rovná 6 alebo 8, a ich adičné soli. Tieto zlúčeniny sú použiteľné najmä ako imunosupresívne prostriedky. Je opísaný i spôsob ich prípravy, medziprodukt na tento spôsob a terapeutický prípravok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho zlúčeniny všeobecného vzorca (I).ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín so štruktúrou príbuznou 15-deoxyspergualínu. Týka sa tiež spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii, najmä ako imunosupresívnych prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Je známe, že 15-deoxyspergualín, študovaný pôvodne pre svoju antitumorálnu účinnosť, má dobrú účinnosť v oblasti imunosupresie. Túto účinnosť berie do úvahy veľa publikácií, hlavne „Deoxyspergualín in lethal murine graft-versus-host-disease“, Transplantation zv. 51, 712 - 715, č. 3 (marec 1991) a „15-deoxysperguaIín: From Cytostasis to Immunosuppression“, Behring Inst. Mitt. č. 82, 231 - 239 (1988).
Ale 15-deoxyspergualín nemá uspokojivú chemickú stabilitu a hľadajú sa stabilnejšie deriváty, napríklad náhradou alfa-hydroxyglycínového zvyšku 15-deoxyspergulaínu rôznymi alfa- alebo omega-aminokyselinami alebo modifikáciou reťazca nesúceho guanidínovú skupinu. Príklady takýchto modifikácií možno nájsť v EP-A-0 181 592 alebo EP-A-0 105 193.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sú navrhnuté nové produkty, ktorých všeobecná štruktúra zostáva príbuzná 15-deoxyspergualínu, ktoré sú chemicky stabilné a majú imunosupresívnu účinnosť vyššiu ako produkty známe z doterajšieho stavu.
Produkty podľa vynálezu sa od známych produktov odlišujú hlavne v chemickej štruktúre inverziou amidovej väzby, spájajúcej guanidínový zvyšok s centrálnym reťazcom molekuly, charakterom centrálneho reťazca a zavedením vetveného reťazca nesúceho centrum chirality do spermidinovej časti molekuly.
Podstata analógov 15-deoxyspergualinu podľa vynálezu spočíva v tom, že sú zvolené zo súboru tvoreného
i) zlúčeninami vzorca (I) iľ íl II ^-^./‘’-χ./Χ,/'χ./^ ‘X./'IO,’’\^ /“’ (I),
I “j kde
A predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu CH2O-, skupinu -CH2NH-, skupinu -CH(OH)-, skupinu -CHF- alebo skupinu -CH(OCH3)-, n sa rovná 6 alebo 8, a ii) ich adičnými soľami.
Vo vzorci (la) v ďalších vzorcoch (t. j. (II), (IV), (VI), (XI), (Xľ) a (XII)), ktoré sú uvedené ďalej, predstavuje *C asymetrický atóm uhlíka (inou nomenklatúrou „chirálny atóm uhlíka“).
Podstatou vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) a ich adičných solí, zahrnujúcich odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II)
X kde A a n majú uvedený význam a každý zo symbolov Rb R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, jedným alebo niekoľkými reakčnými postupmi, odborníkovi známymi, za vzniku zlú čeniny, v ktorej sú všetky skupiny R,, R2 a R3 nahradené atómom vodíka.
Podstatou vynálezu je tiež použitie látky zvolenej zo zlúčenín vzorca (I) a ich netoxických adičných solí na prípravu liečiva určeného na použitie v terapii pri poruchách imunity alebo v prípade malárie, alebo ako farmakologickej reagencie.
Adičnými soľami sa chápu adičné soli s kyselinou, získané reakciou minerálnej alebo organickej kyseliny so zlúčeninou vzorca (I). Medzi minerálne kyseliny výhodné na použitie na vysolenie patrí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Výhodné organické kyseliny na vysolenie sú kyselina fúmarová, maleínová, metánsulfónová, šťaveľová, citrónová a trifluóroctová.
S ohľadom na prítomnosť asymetrického atómu uhlíka, označeného *C, a na charakter skupiny A môžu mať zlúčeniny vzorca (I) jeden alebo dva chirálne atómy uhlíka. Ak A znamená skupinu -CH2-, -CH2O alebo -CH2NH-, zahrnuje vynález medzi zlúčeninami vzorca (1) racemáty, kde *C má konfiguráciu (R,S) a enantioméry, kde *C má konfiguráciu (R) alebo (S). Ak A znamená -CH(OH)-, -CHFalebo -CH(OCH3)-, vynález zahrnuje medzi zlúčeninami vzorca (I), ktoré potom majú dve chirálne miesta, v podstate ekvimolárnu zmes štyroch diastereoizomérov, „hemiracemátov“ (R,S)-A-(R)-*C, (R,S)-A-(S)-*C, (R)-A-(S,R)-*C a (S)-A-(S,R)-*C a každý zo štyroch diastereoizomérov.
V praxi sa preferuje, ak je asymetrický atóm uhlíka, označený *C, konfigurácie (R,S) alebo (R).
Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripravovať známymi postupmi s použitím klasických reakčných mechanizmov, ako je tvorba amidovej väzby, a najmä s použitím metód chémie peptidov.
Spôsob prípravy podľa vynálezu spočíva, ako je už uvedené, vo vybraní chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II).
V praxi budú chrániace skupiny Rb R2 a R3, ktoré budú nahradené atómom vodíka, tvorené chrániacimi skupinami pre aminoskupinu typu známeho v oblasti chémie peptidov na dočasné chránenie nie celkom substituovaných aminoskupín.
Medzi skupinami, ktoré vyhovujú tomuto účelu, je možné použiť:
a) skupiny oxykarbonylového typu, ako je napríklad alkoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupina:
Boe: terc.butyloxykarbonyl (alebo (l,l-dimetyletoxy)-karbonyl),
Fmoc: 9-fluórcnylmctyloxykarbonyl, Foc: fúrfúryloxykarbonyl, Z: benzyloxykarbonyl,
Z(p-Cl): 4-chlórbenzyloxykarbonyl alebo Z(p-OMe): 4-metoxybenzyloxykarbonyl,
b) skupiny benzylového typu, ako je napríklad: Bn; fenylmetyl.
Medzi týmito chrániacimi skupinami pre aminokyselinu sú výhodné skupiny Boe a Bn.
V praktickom vyhotovení je spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) alebo jednej z jej adičných solí charakterizovaný tým, že zahrnuje tieto stupne:
i) odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II) ,’x i O, kde
A predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CH(OCH3), skupinu CH(OH), skupinu CH(OCH2C6H5), skupinu CH2O alebo skupinu CH2NH,
SK 281058 Β6 n sa rovná 6 alebo 8, a každý zo symbolov Rb R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny typu alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového alebo benzylového, jednou alebo niekoľkými reakciami podľa charakteru chrániacich skupín, napríklad ak aspoň jeden zo symbolov Rb R2 alebo R3 predstavuje skupinu oxykarbonylového typu, pôsobením silnej kyseliny, ako je zrejme kyselina trifluóroctová, alebo ak aspoň jeden zo symbolov Rb R2 a R3 predstavuje skupinu benzylového typu, alebo ak A predstavuje skupinu CH(OCH2CfiH5), katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí alebo soli paládia za vzniku zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy alebo jednej zjej adičných solí, a ii) ak je to nevyhnutné, prevedenie adičnej soli pripravenej podľa stupňa (i) na zlúčeninu vzorca (I) vo forme voľnej bázy pôsobením silnej bázy a potom získanie ďalších adičných solí z tejto voľnej bázy.
Na prípravu zlúčeniny vzorca (II) je možné použiť jeden z týchto variantov:
a) variant A zahrnujúci stupeň spočívajúci v: kondenzácii zlúčeniny vzorca (III)
(III), kde n sa rovná 6 alebo 8,
A predstavuje skupinu CH2, CH(OCHj), CH(OCH2C6H$), CHF alebo jednoduchú väzbu.
R] predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, ako je napríklad skupina Boe, so zlúčeninou vzorca (IV) v I I ’ (IV), .J «J kde každý zo symbolov Ŕ2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, ako sú napríklad skupiny Boe alebo benzyl (Bn), aktiváciou kyseliny
- buď pomocou kondenzačného činidla typu karbodiimidu (najmä 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) v prítomnosti nukleofilného činidla (ako je napríklad 1-hydroxybenzotriazol) v organickom rozpúšťadle, hlavne chlórovanom, ako je napríklad chloroform alebo dichlórmetán, a pri teplote v rozmedzí 0 až 40 °C,
- alebo tvorbou zmiešaného anhydridu napríklad pomocou izobutylchlórformiátu v prítomnosti alkalického činidla, ako je najmä N-metylmorfolín, v organickom rozpúšťadle, najmä tetrahydrofuránu a pri teplote v rozmedzí -35 až +20 °C, v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (III) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny vzorca (II)
s.·
II oo kde n, A, Rb R2 a R3 majú uvedený význam, b) variant B zahrnujúci stupeň spočívajúci v tom, že i) sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (IV) > i I (IV), kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú chrániacu skupinu aminoskupiny typu oxykarbonylového alebo benzylového, s kyselinou alebo chloridom kyseliny vzorca (V)
kde
X predstavuje atóm chlóru alebo skupinu OH, a predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CH(OCH3) alebo skupinu CH(OCH2C6H5), R4 predstavuje lineárnu alebo vetvenú C]-C3alkylovú alebo fenylmetylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle, najmä chlórovanom, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, v prítomnosti aktivátora karboxylovej skupiny, ako je napríklad karbodiimid (najmä 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo karbonyldiimidazol) a nukleofilného činidla (najmä 1-hydroxybenzotriazolu), pokiaľ X prestavuje skupinu OH, alebo v prítomnosti terciámeho amínu (ako je napríklad trietylamín), ak X predstavuje atóm chlóru, pri teplote v rozmedzí 0 až 40 °C a v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (IV) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (VI) (VI), i i ·; “i kde A, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, ii) sa zmydelňuje získaná zlúčenina vzorca (VI) v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (VII)
(VII), kde A, R2 a R3 majú uvedený význam, a iii) získaná zlúčenina vzorca (VI) sa kondenzuje s amínom vzorca (VIII)
(VIII), kde n sa rovná 6 alebo 8 a R, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, ako je napríklad skupina Boe, za podmienok rovnakých ako v prípade uvedeného variantu
A za vzniku zlúčeniny vzorca (II)
II II II
HH W í “1 kde A, n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam,
c) variant C zahrnujúci stupne spočívajúce v tom, že
i) sa acyluje koncová skupina NH2 bázy vzorca (IX) íl ŕTV, kde R| predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä skupinu Boe, a n sa rovná 6 alebo 8, chlórformiátom alebo symetrickým uhličitanom (najmä bis(4-nitrofenyl)karbonátom) v inertnom rozpúšťadle (ako je napríklad dichlórmetán pri teplote miestnosti (15 až 25 °C), a ii) získaná zlúčenina sa aminolyzuje amínom vzorca (IV)
(IV), kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä skupinu Boe alebo fenylmetyl, v inertnom rozpúšťadle, najmä takom, ako je dichlórmetán, za vzniku zlúčeniny vzorca (II)
kde n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam a A predstavuje skupinu -CH2-NH- a
d) variant D zahrnujúci stupne spočívajúci v tom, že i) sa nechá reagovať amín vzorca (IV) .-“A n2n
v.
CHj (IV), kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny s uhličitanom vzorca (X)
kde R5 predstavuje CrC3 alkylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle (najmä aromatickom, ako je napríklad toluén) pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty refluxu reakčného prostredia v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (IV) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (X) za vzniku zlúčeniny vzorca (XI)
0o
IIII
../'v/v'*-x iI *2 (Xi), kde R2, R3 a R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny vzorca (Xľ)
O
(Xľ), kde R2 a R3 majú uvedený význam, ii) získaná zlúčenina vzorca (XI) alebo (Xľ) sa zmydelňuje v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (XII)
0o
M CHj-β H* * |3 ·,c«, (XII), kde R2 a R3 majú uvedený význam, a iii) získaná zlúčenina vzorca (XII) sa kondenzuje s aminom vzorca (VIII) (VIII), kde n sa rovná 6 alebo 8 a Rj predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, najmä skupinu Boe, za rovnakých podmienok ako v prípade uvedeného variantu A za vzniku zlúčeniny vzorca (II)
II -·<“Λ\ x c MH
(II), kde n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam a A predstavuje skupinu CH2O.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude bližšie pochopený v súvislostiach s ďalej uvedenými príkladmi a výsledkami farmakologických testov, získaných pre zlúčeniny podľa vynálezu, v porovnaní s výsledkami pre známe produkty podľa skoršieho stavu techniky.
V experimentálnej časti sa „prípravy“ vzťahujú na medziprodukty a príklady na produkty podľa vynálezu.
Pokiaľ zlúčeniny obsahujú v štruktúre asymetrický uhlík, potom absencia zvláštneho označenia znamená, že sa ide v podstate o ekvimolárnu zmes obidvoch enantiomérov (racemát).
Pokiaľ sú tie isté zlúčeniny označené symbolom (R) alebo (S) tesne za označením polohy substituenta, znamená to, že uhlík nesúci tento substituent má konfiguráciu (R) a lebo (S) v súlade s pravidlami podľa Cahna, Ingolda a Preloga.
Pokiaľ zlúčeniny obsahujú v štruktúre dve centrá symetrie, potom absencia zvláštneho označenia znamená, že ide o zmes štyroch diastereoizomérov.
Spektrálne charakteristiky signálov nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sú uvedené pre protón (*H) alebo pre izotop l3uhlíka (13C): uvádza sa chemický posun, vzťahujúci sa na signál TMS, forma signálu (s pre singlet, d pre dublet, t pre triplet, q pre kvadruplet, m pre multiplet, sl pre široký signál) a počet protónov, ktorých sa signál týka. Spektrá ’H NMR boli merané pri 300 MHz.
Príprava 1 4-[N-(3-Hydroxybutyl)-N-(fenylmetyl)-amino]butánnitril g (28 . 10‘3) 3-[N-(fenylmetyl)-amino]-l-metylpropanolu sa rozpustí v 60 ml butanolu a pridá sa 3,56 g (34.10‘3 mól) uhličitanu sodného, 1,06 g (7 . 10'3 mól) jodidu draselného a potom 7,4 g (70 . 10’3 mól) 4-chlórbutyronitrilu v roztoku v 10 ml butanolu. Reakčná zmes sa 20 hodín udržiava za miešania na teplote refluxu. Po ochladení sa prefiltruje a nerozpustný podiel sa premyje 60 ml etyléteru. Spojený filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu.
Získaný roztok sa extrahuje 50 ml IM kyseliny chlorovodíkovej; vzniknutá kyslá vodná fáza sa premyje 2-krát 50 ml dichlórmetánu, potom sa zalkalizuje pomalým prídavkom 50 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Produkt sa z vodnej fázy extrahuje 3-krát 50 ml dichlóretánu. Získaná organická fáza sa suší nad uhličitanom draselným a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Získaná žltá kvapalina (7 g) sa potom predestiluje vo vákuu a získa sa 6,02 g (výťažok 87 %) očakávaného produktu.
Teplota varu 160 - 170 °C/0,05 mm Hg (0,05 mm Hg zodpovedá približne 0,066 Pa).
Príprava 2 3-[N-(3-Kyánpropyl)-N-(fenylmetyl)-amino]-l-metylpropylester kyseliny metánsulfónovej
Pripraví sa roztok 9,11 g (37 . 10'3) produktu, získaného podľa prípravy 1, v 150 ml bezvodého etyléteru a ochladí na 0 °C. Potom sa pridá 11,23 g (111 . 10'3 mól) trietylamínu a potom po kvapkách 4,66 (40.10’3 mól) metánsulfonylchloridu. Po skončení prídavku sa zmes 1 hodinu mieša pri 0 °C a potom 15 hodín pri teplote miestnosti. Pomaly sa pridá 120 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom sa reakčná zmes extrahuje 3-krát 50 ml etyléteru. Organická fáza sa spojí a vysuší nad uhličitanom draselným a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 11,7 g (výťažok 98 % surového produktu) očakávaného produktu vo forme žltého viskózneho oleja. Produkt sa bez ďalšieho čistenia použije na nasledujúci stupeň, ale môže byť získaný v čistej forme chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí n-heptán/etyléter 7 : 3 (v/v).
'H NMR (CDC13): 1,33 (d, 3H), 1,76 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,28 (m, 5H).
Príprava 3 3-[N-(3-Kyánpropyl)-N-(fenylmetyl)-amino]-1 -metyl-1 -azidopropán
Pripraví sa roztok 10,59 g (33 . 10'3 mól) produktu podľa prípravy 2 v 70 ml dimetylsulfoxidu a pridá sa 6,43 g (100 . 10'3 mól) azidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri 45 až 50 °C a potom sa ochladí; pridá sa 100 ml vody a potom sa zmes extrahuje 100 ml etyléteru. Dekantovaná vodná fáza sa znova extrahuje 3-krát 30 ml etyléteru
SK 281058 Β6 a spojená organická fáza sa premyje 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa kvapalný zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli a eluuje zmesou n-heptán/etyléter 7 : 3 (v/v). Získa sa tak 7,8 g (výťažok 78 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
Ή NMR (CDClj): 1,22 (d, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,50 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
Príprava 4
1,1-Dimetyletylester kyseliny 9-kyán-3-metyl-6-(fenylmetyl)-2,6-diazanonanovej
Do hydrogenačnej fľaše s objemom 250 ml sa vloží 3,00 g (11 . 10'3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 3, a 2,85 g (13 . 10’3 mól diterc.butyldikarbonátu (produkt vzorca O[CO2C(CH3)3] v roztoku v 30 ml bezvodého etylacetátu a pridá sa 0,3 g 10 % paládia na uhlí. Zmes sa za miešania hydrogenuje pri teplote miestnosti a tlaku 2 . 10s Pa počas 15 hodín. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku.
Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí n-heptán/etyléter 45 : 55 (v/v). Získa sa tak 3,47 g (výťažok 91 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
’H NMR (CDClj): 1,06 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,45 - 1,80 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,48 (m, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,70 (sl, 1H), 5,08 (sl, 1H), 7,27 (m, 5H).
Príprava 5
1,1-Dimetyletylester kyseliny 10-amino-3-metyl-6-(fenylmetyl)-2,6-diazadekánovej
Do hydrogenačného prístroja sa vloží suspenzia 2 g Raneyovho niklu v 180 ml bezvodého etanolu. Táto suspenzia sa sýti prebublávaním plynného amoniaku počas 10 min., potom sa pridá 2,95 (8 . 10’3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 4, v roztoku v 20 ml bezvodého etanolu. Potom sa reakčná zmes podrobí hydrogenácii pri tlaku 106 Pa a počas 15 hodín pri 40 °C.
Po ochladení sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metanol/32 % amoniak 100 : 1 (v/v). Získa sa tak 2,7 g (výťažok 91 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného viskózneho oleja. *H NMR (CDClj): 1,04 (d, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,44 (s, 9H),
1.30 - 1,75 (m, 6H), 2,63 (ζ 2H), 2,25 - 2,70 (m, 4H), 3,43 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 - 3,75 (m, 1H), 5,74 (sl, 1H),
7.30 (m, 5H).
Príprava 6 l-(l,l-Dimctyletyl)-14-etylester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-12-oxo-2,4,11 -triazatetradec-2-enovej
1,05 g (8 . 10‘3 mól) etylesteru kyseliny malónovej (monoester) sa rozpusti v 15 ml bezvodého chloroformu, zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 1,65 g (8 . 10’3 mól) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,108 g (0,8 . 10’3 mól) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Potom, čo sa zmes 0,5 h mieša pri 0 °C, pridá sa roztok 1,5 g (4,19 . 10'3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)imino]metylénjbiskarbamovej v roztoku v 5 ml bezvodého chloroformu. Potom sa zmes nechá za miešania počas 48 hodín pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za stredného tlaku a eluáciou pomocou zmesi hexán/etylacetát 1 : 1 (v/v). Získa sa tak 1,95 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,30 (t, 3H), 1,35 - 1,65 (m, 26H), 3,2 až 3,35 (m, 4H), 3,4 (td, 2H), 4,2 (q, 2H), 7,1 - 7,2 (sl, 1H),
8,3 (t, 1 H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 7
1-(1,1-Dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-12-oxo-2,4,1 l-triazatetradec-2-enovej
1,95 g (4,15 . 10‘3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 6, sa rozpustí v 15 ml dimetoxyetánu a pridá sa
8,5 ml IN vodného roztoku NaOH. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 25 ml vody a 25 ml chloroformu a zmes sa mierne okyslí na pH = 2 pomocou IN vodného roztoku HCI. Zmes sa extrahuje niekoľkokrát chloroformom, potom sa organická fáza vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 1,8 g (výťažok 100 %) očakávaného produktu vo forme hustého oleja žltej farby.
'H NMR (CDClj): 1,35 - 1,65 (m, 26H), 3,3 - 3,45 (m, 6H), 7,05 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 9 -11,5 (sl, 2H).
Príprava 8
Bis( 1,1 -dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(1,l-dimetyletoxy)karbonyl] amino] -23 -mety 1-12,14-dioxo-20-(fenylmetyl)-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 6, ale s použitím 6,21 g (14 . 10‘3 mól) produktu získaného podľa prípravy 7 a 4,7 g (13,5 . 10’3 mól) 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 10-amino-3-metyl-6-(fenylmetyl)-2,6-diazadekánovej a po prečistení chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí etylacetát/etanol 9 : 1 (v/v) sa získa 8,5 g (výťažok 81 %) očakávaného produktu vo forme oranžového oleja. 'H NMR (CDClj): 1,01 - 1,03 (d, 3H), 1,23 - 1,70 (m, 41H), 2,4 - 2,7 (m, 4H), 3,05 - 3,3 (m, 6H), 3,35 - 3,45 (td, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 3H), 5,1 - 5,4 (sl, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (sl, 1H), 7,75 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 9
Hydrochlorid bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-23-metyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
8,5 g (10,9 . 10'3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 8, sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 0,57 g chloridu paládia a 0,7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom hydrogenuje 8 hodín pri atmosférickom tlaku. Odfiltruje sa katalyzátor, ktorý sa premyje malým množstvom etanolu, a potom sa vzniknutý filtrát zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 7,8 g (výťažok 98 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
*H NMR (CDClj): 1,20 (d, 3H), 1,25 - 1,9 (m, 41H), 2,55 až 2,80 (m, 2H), 2,80 - 3,55 (m, 10H), 3,75 (sl, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,23 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 1
Tris(trifluóracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminometylamino]hexyl]propándiamidu
7,8 g (10,8 . 10’3 mól) produk,tu získaného podľa prípravy 9, sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a pridá sa 40 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stredotlakou chromatografiou na vrúbkovanom silikagéli RP 18 (granulometria 5 až 20 mikrometrov) a s eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 8:1:1 (v/v). Takto získané čisté frakcie sa spoja a lyofilizujú. Lyofilizát sa potom vyberie do 100 ml vody a roztok sa premyje dvakrát 100 ml etylacetátu, potom sa vodná fáza znova lyofilizuje. Táto operácia sa opakuje dvakrát kvôli odstráneniu kyseliny trifluóroctovej.
Získa sa 4,5 g (výťažok 57 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,15 - 1,20 (d, 3H), 1,25 - 1,5 (m, 8H), 1,5 - 1,85 (m, 4H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,85 - 3,2 (m, 12H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 6,8 - 7,55 (sl, 3H), 7,6 (t, 1H),
7,9 - 8,1 (m, 5H), 8,5 - 8,75 (sl, 3H).
I3C NMR (D2O): 18,01, 23,71, 26,21, 26,24, 26,35, 28,56, 28,84, 31,22, 39,51, 40,31, 41,88, 44,30, 44,60, 46,10, 48,14,157,55, 170,01, 170,34.
Príprava 10
1,1-Dimetyletylester kyseliny 3-metyl-10-[2,4-dioxooxazolidin-3-yl]-6-(fenylmetyl)-2,6-diazadekánovej
Pripraví sa roztok 3 g (8,6 . 10’3 mól) 1,1-dimetylesteru kyseliny 10-amino-3-metyl-6-fenylmetyl-2,6-diazadekánovej v 50 ml bezvodého toluénu a pridá sa roztok 1,8 g (8,6 . 10'3 mól) metylesteru kyseliny fenoxykarbonyloxyoctovej v 10 ml bezvodého toluénu a potom 1,08 g (10,7 . 10'3 mól) trietylamínu. Zmes sa privedie na 60 °C a na tejto teplote udržiava za miešania počas 48 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát 1 : 1 (v/v). Získa sa tak 3,1 g (výťažok 82 %) produktu vo forme žltého viskózneho oleja‘H NMR (CDClj): 1,01 - 1,1 (d, 3H), 1,4 - 1,7 (m, 15H),
2,35 - 2,50 (m, 3H), 2,50 - 2,65 (m, 1H), 3,40 - 3,60 (m, 4H), 3,60 -3,75 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 5,35 (sl, 1H), 7,2 až
7.3 (m, 5H).
Príprava 11
1-(1,1-Dimetyletylester kyseliny 3-metyl-6-(feny!metyl)-13-oxa-12-oxo-2,6,11 -triazapentadekánovej
3,1 g (7,1 . 10‘3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 10, sa rozpustí v 20 ml dimetoxyetánu a potom sa pridá 21 ml IN vodného roztoku NaOH. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 75 ml vody a 75 ml dichlórmetánu. Zmes sa okyslí na pH = 2 pomocou 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické fázy sa premývajú raz roztokom chloridu sodného, sušia nad síranom horečnatým, a potom zahustia pri zníženom tlaku. Získajú sa tak 3 g (výťažok 93 %) očakávaného produktu vo forme hustého žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,22 - 2,2 (m, 15H), 2,35 až 2,55 (t, 2H), 2,7 - 2,9 (t, 2H), 2,9 - 3,3 (m, 4H), 3,5 až 3,75 (m, 1H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,4 až 7,8 (m, 5H), 12,3 (sl, 1H).
Príprava 12
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,1-dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-24-mety 1-21 -(fenylmety 1)-14-oxa-12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 6, ale s použitím dichlórmetánu ako rozpúšťadla a 3 g (6,65 . 10'3 mól) kyseliny, získanej podľa prípravy 11, a 2,61 g (6,65 . 10'3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)iminojmetylénjbiskarbamovej ako východiskových látok sa získa po prečistení chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát 3 : 7 (v/v) 4 g (výťažok 76 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDClj): 0,9 -1,1 (d, 3H), 1,25 - 1,75 (m, 41H),
2.3 - 2,5 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (sl, 2H), 3,2 - 3,35 (q, 2H), 3,35 - 3,45 (t, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,3 - 5,6 (sl, 2H), 6,3 (sl, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 13 Tris(trifluóracetát)-2-[[[4-N'-[3-(amino)butyl]-N'-[fenylmetyl]-amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomety l)amino] hexy 1] acetamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1, ale s použitím 4 g produktu, získaného podľa prípravy 12, ako východiskovej látky a po prečistení chromatografiou na stĺpci vrúbkovaného silikagélu RP 18 a eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 7,5 : 2 : 0,5 (v/v) sa získa 4,2 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme hustého oleja.
Ή NMR (CDClj): 1,1 - 1,2 (d, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 10H),
1,65 - 2,2 (m, 4H), 2,9 - 3,2 (m, 12H), 3,2 - 3,35 (m, 1H),
4,35 (s, 2H), 6,8 - 7,3 (sl, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 - 7,65 (m, 5H), 7,85-8,1 (m, 3H), 9,8 (s, 1H).
Príklad 2 Tris(trifluóracetát)-2-[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminometyl)amino]hexyl] acetamidu
4.2 g (5,05 . 10’3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 13, sa rozpustí v 275 ml metanolu, potom sa pridá 0,25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, potom 0,25 g chloridu paládia. Zmes sa potom hydrogenuje pri atmosférickom tlaku a pri teplote miestnosti počas 14 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Získaný olej sa vyberie do 100 ml vody a 1 ml kyseliny trifluóroctovej, potom sa roztok premyje 3-krát 75 ml etylacetátu a lyoftlizuje. Získa sa tak 3,9 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,25 - 1,70 (m, 12H), 1,70 - 1,9 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 1H), 2,85 - 3,15 (m, 11H), 4,3 (s, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 5H), 7,6 - 7,75 (t, IH), 7,85
- 7,95 (t, 1H), 7,95 - 8,20 (sl, 3H), 8,70 - 8,90 (sl, 2H).
I3C NMR (D2O): 18,02, 23,65, 26,19, 26,28, 26,76, 28,56,
28,93, 31,22, 39,77, 40,59, 41,88, 44,61, 46,11, 48,22, 63,76,157,54, 158,21,171,45.
Príprava 14
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-25-metyl-22-fenylmetyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Rovnakým postupom ako podľa prípravy 6, ale s použitím 2,1 g (4,45.10'3 mól) l-(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l, 1 -dime-tyletoxy)karbonyl]amino]-l 4-oxo-2,4,13-triazahexadec-3-enovej a 1,55 g (4,45 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, ako východiskových látok sa po prečistení chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí etylacetát/etanol/amoniak 7 : 3 :0,1 (v/v) získa 3,26 g (výťažok 93 %) očakávaného produktu vo forme žltej amorfnej pevnej látky.
‘H NMR (CDClj): 1,02 (d, 3H), 1,2 - 1,8 (m, 45H), 2,55 -
- 2,8 (m, 4H), 3,1 - 3,3 (m, 6H), 3,38 (td, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 1H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 5 - 5,3 (sl, 1H), 7,1 - 7,45 (m, 5H),
7,5 - 7,6 (sl, 1H), 7,7 - 7,8 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 15
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-25-mety 1-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
3.2 g (4,06 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 14, sa rozpustí v 75 ml etanolu a pridá sa 0,25 g 5 % paládia na uhlí. Zmes sa podrobí hydrogenácii pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku počas 12 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a zmes zahustí pri zníženom tlaku. Zfska sa tak 2,15 g (výťažok 74 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
SK 281058 Β6
Ή NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,25 - 1,8 (m, 45H), 2,55 -
- 2,7 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,39 (td, 4H),
3.65 - 3,8 (m, 1H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 7,05 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 3 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[8-[(aminoiminomefyl)amino]oktyl]propándiamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1, ale s použitím 2,15 g (3,01 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 15, ako východiskovej látky a po prečistení na silikagéli RP 18 a eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 7,5 : 2 : 0,5 (v/v) sa získa 2,05 g (výťažok 90 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,2 - 1,65 (m, 16H),
1.65 -1,8 (m, 1H), 1,8 - 2 (m, 1H), 2,8 - 3,1 (m, 12H), 3,25
- 3,3 (m, 1H), 6,8 - 7,5 (sl, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,85 - 8,1 (m, 5H), 8,45 - 8,68 (m, 3H).
I3C NMR (DjO): 18,01, 23,69, 26,24, 26,51, 26,69, 28,60, 28,92, 28,96, 32,21, 39,49, 40,46, 41,97, 44,31, 44,59,
46,10,46,14,157,89,169,96,170,34.
Príprava 16 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-23-metyl-20-(fenylmetyl)-13-(fenylmetoxy)-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
2,78 g (5,05 . 10'3 mól) (l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-13-fenylmetoxy)-12-0X0-2,4,1 l-triazatetradec-2-endiovej sa rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF). Roztok sa ochladí na -25 °C a pridá sa 1,02 g (10,1 . 10'3 mól) N-metylmorfolínu a 0,69 g (5,05 . 10'3 mól) izobutylchlórformiátu. Okamžite sa vytvorí biela zrazenina. Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa pridá 1,76 g (5,05 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, v roztoku v 10 ml THF. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa zahusti pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli a eluuje zmesou metylcyklohexán/etylacetát 7,5 : 2,5 (v/v). Získa sa 3,76 g (výťažok 86 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,04 (dd, 3H), 1,2 - 1,8 (m, 41H), 2,3 až 2,7 (m, 4H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 3H), 3,5 - 3,75 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,3 - 5,5 (sl, 1H), 6,95 (sl, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 17 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbony 1] aminoj-13-hydroxy-23 -mety 1-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15, ale s použitím 3,76 g (4,35 . 10'3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 16, ako východiskovej látky sa získa 3,05 g (kvantitatívny výťažok) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,25 - 1,75 (m, 24H), 2,55 až 2,7 (m, 4H), 3,1 - 3,35 (m, 4H), 3,35 - 3,45 (td, 2H), 3,6 až 3,8 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 3H), 8,3 (ζ 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 4 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminometyl)amino]hexyl]-2-hydroxy-propándiamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1 s použitím 3,03 g (4,32 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy
17, ako východiskovej látky sa po prečistení na silikagéli RP 18 a eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 8:1:1 (v/v) sa získa 1,89 g (výťažok 60 %) bielej pevnej látky.
H NMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,2 - 1,65 (m, 12H),
1.65 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2 (m, 1H), 2,8 - 3,15 (m, 10H),
3.2 - 3,35 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,7 - 7,4 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,85 - 8,05 (m, 5H), 8,45 - 8,65 (m, 3H).
I3C NMR (DjO): 18,01, 23,66, 26,19, 26,28, 26,31, 28,55,
28,94, 31,21, 39,22, 40,00, 41,87, 44,59, 46,09, 48,12, 73,13,157,23,171,20,171,53.
Príprava 18
1-(1,1-Dimetyletyl)-16-etylester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-15-fenylmetyl-14-oxo-2,4,13-triazahexadex-2-enovej
2,6 g (10,9 . 10‘3 mól) etylesteru kyseliny 2-fenylmetoxypropándiovej sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 4,34 g (22 . 10’3 mól) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,57 g (4 . 10'3 mól) 1-hydroxybenzotriazolu a zmes sa udržiava za miešania 0,5 hodiny, potom sa pridá 4,21 g (10,9 . 10’3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny [[(8-amino-oktyl)imino]metylén]biskarbamovej v roztoku v 15 ml dichlórmetánu a zmes sa ponechá za miešania pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli s eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát 7 : 3. Získa sa tak 2,7 g (výťažok 40,8 %) očakávaného produktu vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,25 - 1,6 (m, 33H), 3,25 (td, 2H), 3,39 (td, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,3 - 7,45 (m, 5H), 8,28 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 19
1-(1,1-Dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l, 1-dimetyletoxy)karbonyljamino]-15-fenylmetyl-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 7 s použitím 2,7 g (4,45 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 18, ako východiskovej látky sa získa 2,55 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,2 - 1,7 (m, 30H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 4,41 (s, 1H), 4,71 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 6,19 (t, 1H), 7,35 až 7,5 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,3 - 11,8 (sl, 1H).
Príprava 20 Bis-(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-15-fenylmetoxy-25-metyl-22-fenylmetyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 2,55 g (4,4 . 10'3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 19, a 1,54 g (4,4 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, ako východiskových látok sa získa 3,5 g (výťažok 89 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDClj): 1,04 (dd, 3H), 1,2 - 1,7 (m, 45H), 2,3 až
2.65 (m, 4H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,39 (td, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H),
5,35 - 5,5 (sl, 1H), 6,85 - 7,1 (sl, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 10H),
8.3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 21
Bis-(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l, 1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-15-hydroxy-25-metyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
SK 281058 Β6
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15 s použitím 3,5 g (3,92 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 20, ako východiskovej látky sa získa 2,4 g (výťažok 85 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja. 'H NMR (CDC13): 1,15 (d, 3H), 1,2 - 1,8 (m, 46H), 2,55 až 2,75 (m, 4H), 3,2 - 5,45 (m, 6H), 3,65 - 3,8 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,75 - 4,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 5 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-hydroxy-N'-[8-[(aminoiminometyl)amino]oktyl]-propándiamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1 s použitím
2.4 g (3,29 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 21, ako východiskovej látky sa získa po prečistení chromatografiou na silikagéli RP 18 s eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 8 : 1,5 : 0,5 2,27 g (výťažok 89,5 %) očakávaného produktu bielej amorfnej pevnej látky.
H NMR (DMSO d6): 1,15 -1,65 (m, 19H), 1,65 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2 (m, 1H), 2,85 - 3,2 (m, 10H), 3,2 - 3,35 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,7 - 7,5 (sl, 3H), 7,59 (t, 1H), 7,8 - 8,05 (m, 6H), 8,45 - 8,7 (m, 2H).
,3C NMR (D2O): 18,01, 23,65, 26,32, 26,49, 26,61, 28,60,
28,95, 29,04, 31,21, 39,20, 40,15, 41,97, 44,59, 46,09, 48,12, 73,14, 157,56,171,15, 171,53.
Príprava 22
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbony ljaminoj-13 -metoxy-23 -mety 1-20-fenylmetyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 3 g (6,3 . 10'3 mól) l-(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(1,1 -dimety letoxy)-karbonyl]amino]-13 -metoxy-12-oxo-2,4,1 l-triazatetradec-2-endiovej a 2,2 g (6,3 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, ako východiskových látok sa získa 3,6 g (výťažok 68 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
‘H NMR (CDClj): 1,05 (dd, 3H), 1,2 -1,8 (m, 41H), 2,3 až
2,7 (m, 4H), 3,1 - 3,8 (m, 12H), 4,1 (s, 1H), 5,5 (m, 1H),
6,9 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 8,29 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 23
Hydrochlorid bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]amino]-13-metoxy-23-metyl-12,14-dioxo-2,4,ll,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Pripraví sa roztok 3,3 g (4,1 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 22, v 100 ml etanolu a pridá sa 0,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 300 mg 10 % paládia na uhlí. Zmes sa podrobí hydrogenácii počas 2 hodín pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 2,92 g (výťažok 94,8 %) očakávaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (CDClj): 1,1 - 2,3 (m, 44H), 2,8 - 3,6 (m, 11H),
3.4 - 3,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 9,3 (m, 1H), 9,9 (m, 1H), 11,4 (s, 1H).
Príklad 6 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-16-[aminoiminometyl)amino]hexyl]-2-metoxypropándiamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1 s použitím
2,7 g (3,6. 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 23, ako východiskovej látky a po prečistení chromatografiou na silikagéli RP 18 a eluáciou zmesí voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 8 : 1,5 : 0,5 (v/v) sa získa 2,11 g (výťažok 78 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky. 'H NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,4 (m, 12H), 1,75 až 1,95 (2m, 1H), 3,0 (m, 11H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 1H), 7,1 (sl, 3H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,6 (m, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,68, 26,18, 26,29, 26,32, 28,55, 28,92, 31,21, 39,21, 39,99, 41,87, 44,60, 46,10, 48,11, 58,65, 82,43,157,54,165,65, 169,96.
Príprava 24 l-(l,l-Dimetyletyl)-16-metylester kyseliny 3-[[(l,l-dimety letoxy )karbonyl] amino]-15 -metoxy-14-oxo-2,4,13 - tri azahexadec-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 18 s použitím 3,5 g (23,65 . 10’3 mól) metylesteru kyseliny 2-metoxypropándiovej a 7 g (18,1 . 10'3 mól) bis (1,1-dimetyletyljesteru kyseliny [[(8-aminooktyl)imino]metylén]biskarbamovej ako východiskových látok sa získa 8,6 g (výťažok 95 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja. ’H NMR (CDClj): 1,2 - 1,65 (m, 30H), 3,2 - 3,35 (m, 2H), 3,38 (td, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,6 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 25 l-(l,l-Dimetyletyl)-ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbony 1] amino] -15-metoxy-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 7 s použitím 8,6 g (16,7 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 24, ako východiskovej látky sa získa 8,2 g (výťažok 98 %) očakávaného produktu vo forme žltej amorfnej pevnej látky.
'H NMR (CDClj): 1,25 - 1,7 (m, 30H), 3,2 - 3,45 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 6,9 - 7,1 (sl, 1H), 8,25 - 8,45 (sl, 1H), 11,3-11,9 (sl, 1H).
Príprava 26 Bis(l,l-dimetyletyl)-ester kyseliny 3-[[(1,1-dimety letoxy )karbonyl]amino]-15-metoxy-26-metyl-22-fenylmetyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 4 g (8 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 25, ako východiskovej látky sa získa 4,8 g (výťažok 72 %) očakávaného produktu vo forme svetložltého oleja. ‘H NMR (CDClj): 1,05 (dd, 3H), 1,2 -1,8 (m, 45H), 2,3 až
2.7 (m, 4H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,3 - 3,6 (m, 7H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 5,35 - 5,55 (sl, 1H), 6,75 - 7 (m, 2H),
7,2 - 7,35 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 27
Bis(l,l-dimetyletyl)-ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-15-metoxy-25-metyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 23 s použitím 4,8 g (5,76 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 26, ako východiskovej látky sa získa 4,15 g (výťažok 97 %) očakávaného produktu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,25 - 1,8 (m, 45H), 1,9 až
2,1 (sl, 1H), 2,6 - 2,75 (m, 4H), 3,2 - 3,35 (m, 4H), 3,35 až 3,45 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,65 - 3,8 (m, 1H), 4,12 (s, 1H),
4.8 - 4,9 (sl, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 7 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-metoxy-N'-[8[aminoiminometyl)amino]oktyl]propándiamidu
SK 281058 Β6
Analogickým postupom ako v príklade 1 s použitím 4,15 g (5,58 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 27, ako východiskovej látky sa získa 3,8 g (výťažok 86,5 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky. 'H NMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,2 - 1,35 (m, 8H),
1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,65 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2 (m, 1H),
2.8 - 3,2 (m, 10H), 3,25 - 3,4 (m, 4H), 4,08 (s, 1H), 6,6 až
7.5 (sl, 3H), 7,62 (t, 1H), 7,9 - 8,1 (m, 6H), 8,5 - 8,7 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,67, 26,33, 26,50, 26,63, 28,60, 28,94, 28,93, 29,01, 31,21, 39,18, 40,14, 41,97, 44,59, 46,09,48,11, 58,68, 82,44, 157,54,165,60,169,97.
Príprava 28 l-(l,l-Dimetylctyl)-14-etylester kyseliny 13-fluór-6-fenylmetyl-12-oxo-2,6,11 -triazatetradekándiovej
Pripraví sa roztok 1,3 g (8,7 . 10'3 mól) etylesteru kyseliny 2-fluórpropándiovej v 30 ml dichlórmetánu a 3 ml dimetylfonnamidu a pridá sa 2,2 g (13,5 . 10'3 mól) 1,1-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 3 g (8,7 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, v roztoku v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa udržiava za miešania počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí pri zníženom tlaku a čistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí etylacetát/cyklohexán 6 : 4 (v/v). Získa sa tak 2,3 g (výťažok
55,6 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
‘H NMR (CDCh): 1,04 (d, 3H), 1,25 -1,7 (m, 18H), 2,3až
2.5 (m, 2H), 2,5 - 2,65 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 5H), 4,25 až
4,4 (m, 2H), 5,25 (d, 2H), 6,7 (sl, 1H), 7,3 (m, 5H).
Príprava 29
1-(1,1-Dimetyletylester kyseliny 13-fluór-6-fenylmetyl-12-oxo-2,6,11 -triazatetradekánd io vej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 7 s použitím 2,25 g (4,7 . 10'3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 28, ako východiskovej látky sa získa 1,44 g (výťažok 68 %) očakávaného produktu vo forme bieleho prášku. Teplota topenia: 50 °C.
‘H NMR (CDClj): 1,1 (d, 3H), 1,4 - 2,1 (m, 15H), 2,7 - 3,5 (m, 7H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,4 (m, 1 H), 6,3 až
6.8 (m, 1H), 7,4 (m, 5H).
Príprava 30
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-13-fluór-23-metyl-20-fenylmetyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 670 mg (1,5 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 29, a 530 mg (1,5 . 10’3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny [[6-aminohexyl) iminojmetylénjbiskarbamovej ako východiskových látok sa získa 570 mg (výťažok 49 %) očakávaného produktu vo forme svetložltého oleja. ‘H NMR (CDClj): 1,0 -1,1 (d, 3H), 1,2 -1,7 (m, 41H), 2,3 až 2,7 (m, 4H), 3,2 - 3,8 (m, 9H), 5,07 - 5,2 (dd, 1), 6,8 až
7,1 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 8,29 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 31
Hydrochlorid bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-13-fluór-23-metyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 23 s použitím 560 mg (0,7 . 10’3 mól) produktu, získaného podľa prípravy 30, ako východiskovej látky sa získa 484 mg (výťažok 93 %) očakávaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (CDClj): 1,1 - 2,1 (m, 44H), 3,0 - 3,8 (m, 11 H),
4,8 (m, 1H), 5,4 - 5,6 (d, 1H), 8 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,7 (m, 1H), 10,7 (m, 1H), 11,3 (s, 1H).
Príklad 8 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-fluór-N'-[6-[aminoiminometyl)amino]hexyl]-propándiamidu
Analogickým postupom ako v príklade 1 s použitím 460 mg (0,62 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 3, ako východiskovej látky sa získa 350 mg (výťažok 67 %) očakávaného produktu vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,1 (d, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 12H), 1,7 až 1,9 (2m, 2H), 2,8 - 3,2 (m, 10H), 3,27 (m, 1H), 5,1 až 2,28 (d, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 7,95 (s, 3H), 8,35 až
8,65 (m, 4H).
13C NMR (DMSO d6): 17,89, 22,83, 25,67, 25,81, 25,86,
28,34, 28,68, 30,40, 37,87, 38,45, 40,64, 43,17, 44,38, 46,43,86,46, 156,51, 170,12, 170,14.
Príprava 32 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyljamino]-15-fluór-25-metyl-22-fenylmetyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 670 mg (1,5 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 2,9 a 571 mg (1,5 . 10'3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny [[(8-aminooktyl)imino]metylén]biskarbamovej ako východiskových látok sa získa 1 g (výťažok 83,3 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja. Ή NMR (CDClj): 1,06 (d, 3H), 1,2 -1,8 (m, 45H), 2,5 (m, 4H), 3,2 - 3,8 (m, 9H), 5,1 - 5,2 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 8,23 (ζ 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 33
Hydrochlorid bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy jkarbony Ijamino] -15-fluór-25-metyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 23 s použitím 1 g (1,2 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 32, ako východiskovej látky sa získa 746 mg (výťažok 81 %) očakávaného produktu vo forme hygroskopickej bielej pevnej látky.
'H NMR (CDClj): 1,1 - 2,1 (m, 48H), 2,8-3,5 (m, 9H), 3,6 až 3,8 (m, 2H), 4,9 (sl, 1H), 5,6 (d, 2H), 7,9 (sl, IH), 8,5 (m, 1H), 11,4 (m, 1H).
Príklad 9 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-fluór-N'-[8-[aminoiminometyl)amino]oktyl]-propándiamidu
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 740 mg (0,96.10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 33, ako východiskovej látky sa získa 400 mg (výťažok 54 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej bielej pevnej látky.
H NMR (DMSO d6): 1,1 - 1,6 (m, 19H), 1,75 - 1,95 (2m, 2H), 2,8 - 3,2 (m, 10H), 3,3 (m, 1H), 5,12 - 5,28 (d, 1H),
7,1 (sl, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,3 - 8,6 (m, 4H). 13C NMR (D2O): 18,01, 23,65, 26,19, 26,48, 26,57, 28,59, 28,88, 28,91, 28,94, 31,21, 39,30, 40,22, 41,97, 44,49, 46,10,48,09, 87,27, 89,87, 156,81, 170,12, 170,14.
Príprava 34 l-(l,l-Dimetyletyl)-13-etylester kyseliny 3-metyl-6-fenylmetyl-12-oxo-2,6,11 -triazatridekándiovej
SK 281058 Β6 g (20 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, sa rozpustí v 100 ml bezvodého dichlórmetánu a pridá sa 5,25 g (52 . 10‘3 mól) trietylamínu a potom pomaly 3,56 g (26 . 10‘3 mól) etoxalylchloridu pri chladení na vodnom kúpeli s teplotou 10 °C. Po skončení prídavku sa mieša 15 minút, potom sa zmes zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát 4 : 6, potom 1 : 9 (v/v). Získa sa tak 6,8 g (výťažok 75,7 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
'H NMR (CDClj): 1,0 (d, 3H), 1,3 - 1,8 (m, 18H), 2,3 až
2.65 (m, 4H), 3,2 - 3,35 (m, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,58 (d, 1H),
3.6 - 3,8 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 5,2 - 5,4 (sl, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 6H).
Príprava 35 l-(l,l-Dimetyletyl)-ester kyseliny 3-metyl-6-fenylmetyl-12-oxo-2,6,11-triazatridekándiovej
Analogickým postupom ako podľa príkladu 7 s použitím 6,8 g (15,14 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 34, ako východiskovej látky sa získa 6,4 g (kvantitatívny výťažok) očakávaného produktu vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
'H NMR (CDClj): 1,1 (d, 3H), 1,3 - 1,9 (m, 15H), 2,5 až 3,45 (m, 8H), 3,5 - 3,7 (m, 1H), 5,3 - 5,6 (sl, 1H), 7,25 - 7,6 (m, 5H), 7,7 - 8 (sl, 1H).
Príprava 36 Bis(l,l-dimetyletyl)-ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy) karbonyl]amino]-22-metyl-19-fenylmetyl-12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 18 s použitím 4 g (9,5 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 35, a 3,4 g (9,5 . 10'3 mól) bis(l,l-dimetyletyl)-esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)imino]metylén]biskarbamovej ako východiskových látok sa získa 1,46 g (výťažok 20 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
‘H NMR (CDClj): 1,05 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 41 H), 2,3 až
2.6 (m, 4H), 3,1 - 3,35 (m, 4H), 3,40 (td, 1H), 3,45 (d, 1H),
3.6 (d, 1H), 3,6 - 3,8 (m, 1H), 5,3 - 5,5 (sl, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,4 - 7,6 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 37 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-22-metyl-12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15 s použitím 1,46 g zlúčeniny, získanej podľa prípravy 36,ako východiskovej látky sa získa 1,25 g (výťažok 97,5 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
Ή NMR (CDClj): 1,2 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 41H), 2,6 - 2,8 (m, 4H), 3,25 - 3,85 (m, 8H), 4,85 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 10 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(ammo)butyl]amino]butyI]-N'-[6-[aminoiminometyl)amino]hexyl]etándiamidu
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 1,25 g zlúčeniny, získanej podľa prípravy 37, sa získa 580 mg (výťažok 43 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej bielej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,25 - 1,65 (m, 12H),
1.65 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 1H), 2,8 - 3,2 (m, 10H),
3,2 - 3,4 (m, 1H), 6,8 - 7,5 (sl, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,9 - 8,1 (sl, 4H), 8,5 - 8,7 (sl, 2H), 8,71 (t, 1H), 8,77 (t, 1H).
,3C NMR (D2O): 18,00, 23,77, 26,13, 26,23, 26,41, 28,54, 28,82, 31,21, 39,54, 40,31, 41,88, 44,61, 46,09, 48,12, 157,55, 161,65, 161,98.
Príprava 38
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl] amino] -24-metyl-21 -fény lmetyl- 14,15-dioxo-2,-
4.13.16.21.25- hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 18 s použitím 2,73 g (6,47 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 35, a 2,5 g (6,47 . 10‘3 mól) bis(l,l-dimetyl)esteru kyseliny [[(8-aminooktyl)imino]metylén]biskarbamovej ako východiskových látok sa získajú 2 g (výťažok 39 %) očakávaného produktu vo forme žltého oleja.
Ή NMR (CDClj): 1,05 (d, 3H), 1,1 - 1,8 (m, 45H), 2,3 až
2,7 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 4H), 3,4 (td, 2H), 3,45 (d, 1H),
3,6 (d, 1H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 5,3 - 5,5 (sl, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,35 - 7,6 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 39 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-24-metyl-14,15-dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15 s použitím 2 g (2,53 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 38, ako východiskovej látky sa získa 1,75 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného oleja. *H NMR (CDC13): 1,2 (dd, 3H), 1,2 - 1,8 (m, 45H), 2,45 až
2,9 (m, 4H), 3,1 - 3,8 (m, 8H), 4,7 - 4,85 (sl, 1H), 7,4 - 7,5 (sl, 1H), 7,7 - 7,85 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príkladll Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'- [8- [aminoiminomety ljamino] okty ljetándiamidu
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 1,75 g (2,5 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 39, ako východiskovej látky sa získa 250 mg (výťažok 13,5 %) očakávaného produktu vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
Ή NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 16H), 1,6 až 1,8 (m, 1H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), 2,8 - 3,2 (m, 10H), 3,2 až
3,35 (m, 1H), 6,7 - 7,4 (sl, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,85 - 8,05 (sl, 4H), 8,4 - 8,6 (sl, 2H), 8,7 (t, 1H), 8,77 (t, III).
I3C NMR (D2O): 15,00, 20,77, 23,12, 23,51, 23,74, 25,60, 25,91, 25,94, 25,98, 28,20, 36,53, 37,45, 38,97, 41,60, 43,09,45,11,157,45,161,55,161,88.
Príprava 40 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-24-metyl-21-íénylmetyl-12,15-dioxo-2,-
4.11.14.16.21.25- heptaazahexakos-2-endiovej g (4,8 . 10'3 mól) 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 13-amino-3[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-12-oxo-2,4,ll-triazatridec-2-enovej sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pri teplote miestnosti sa po častiach pridá 1,6 g (5,3 . 10-3 mól) bis(4-nitrofenyl)karbonátu. Zmes sa udržiava pri miešaní pri teplote miestnosti 5 hodín, potom sa pridá 1,68 g (4,8 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 5, v roztoku v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí etylacetát/cyklohexán 4 :6 (v/v), potom etylacetát/etanol 9 : 1 (v/v). Získa sa tak 2,59 g (výťažok 68 %) očakávaného produktu vo forme žltej pevnej látky. ‘H NMR (CDClj): 1,0 - 1,1 (d, 3H), 1,2 - 1,8 (m, 41H), 2,3 až 2,7 (2m, 4H), 3,1 - 3,4 (m, 8H), 3,5 - 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,45 (s, 1H).
Príprava 41
Hydrochlorid bis(l,l-dimetyletyl)esteru kyseliny 3-(((1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-24-metyl-12,15-dioxo-2,-
4,11,14,16,2 l,25-heptaazahexakos-2-endiovej
Roztok 2,52 g (3,2 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 40, v 40 ml etanolu sa podrobí hydrogenácii pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 200 mg 10 % paládia na uhlí a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkovej. Po 5 hodinách reakcie sa odfiltruje katalyzátor a roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do vody a dichlórmetánu a okyslí na pH 2. Po dvoch extrakciách vodou sa spojená vodná fáza lyofilizuje. Získaná amorfná pevná látka (2,2 g) sa bez ďalšieho prečistenia spracuje v nasledujúcej príprave.
‘H NMR (CDClj): 1,0 -1,1 (d, 3H), 1,15 -1,7 (m, 39H),1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,8 - 3,1 (m, 9H), 3,2 - 3,4 (2m, 2H),
3.6 (s, 2H), 7,3 (m, 2H), 8,2 (t, 2H), 7,8 (t, 1H), 9 (m, 1H), 11 (s, 1H).
Príklad 12 Tris(trifluóracetát)-N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[[[[6-[aminoiminometyl)amino]hexyl]amino]karbonyl]metyl]-močoviny
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 2,2 g zlúčeniny, získanej podľa prípravy 41, ako východiskovej látky sa získa 1 g (výťažok 43 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej bielej pevnej látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,1 -1,65 (m, 15H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 3,0 (m, 10H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 4,5 - 5,5 (sl, 3H), 6,0 - 6,4 (m, 2H), 6,9 - 7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,8 (t, 1H), 8 (s, 2H), 8,6 (m, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,69, 26,20, 26,31, 27,20, 28,56, 29,02, 31,22, 39,85, 39,95, 41,87, 43,98, 44,59, 46,10, 48,26, 157,90, 161,07, 173,72.
Príprava 42
1,1-Dimetyletylester kyseliny (2-hydroxy-l(R)-metyletyl)karbamovej
Pripraví sa roztok 24,3 g (0,323 mól) 2-(R)-aminopropanolu v 450 ml tetrahydrofuránu a 8 ml vody. Pridá sa
32.6 g (0,323 mól) trietylamínu a potom pomaly roztok 70,5 g (0,323 mól) diterc.butyldikarbonátu (t. j. OfCOjCjCIljh] v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa udržiava 1 hodinu za miešania pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa vyberie do 400 ml etyléteru a premyje 2-krát 100 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, nasýteného chloridom sodným a potom roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do 200 ml cyklohexánu a nechá vykryštalizovať. Surový produkt sa nakoniec prekryštalizuje z 350 ml cyklohexánu a získa sa 49,3 g (výťažok 87 %) očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia 60 °C. [a]23 D =+12,1 ° (c = 1,00, CHC13).
Príprava 43
1,1-Dimetyletylester kyseliny (2-(metylsulfonyloxy)-l(R)-metyl-etyl)-karbamovej g (0,314 mól) produktu získaného podľa prípravy 42 sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu a pridá sa 90 g (0,89 mól) trietylamínu. Zmes sa ochladí na -5 °C a pomaly sa pridá roztok 51 g (0,445 mól) metánsulfonylchloridu v 100 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a udržiava sa pri miešaní počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom vleje do 200 ml ľadovej vody. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 79 g (kvantitatívny výťažok) surového očakávaného produktu vo forme oranžových kryštálov, ktoré sa použijú samota v ďalšej operácii. Produkt je možné prečistiť prekryštalizovaním z heptánu.
Teplota topenia 76 °C.
[a]23o =+29,70 (c = 1,02, CHC13).
Príprava 44
1,1-Dimetyletylester kyseliny (2-kyán-l(R)-metyl-etyl)karbamovej g (0,31 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 43, sa rozpustí v 600 ml dimetylsulfoxidu a pridá sa 40,5 g (0,62 mól) kyanidu draselného. Reakčná zmes sa udržiava 15 hodín za miešania pri 50 °C. Zmes sa ochladí a hydrolyzuje 600 ml ľadovej vody. Potom sa extrahuje 4-krát 500 ml etyléteru a organická fáza sa suší nad síranom horečnatým. Po zahustení pri zníženom tlaku sa surový produkt prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesi metylcyklohexán/etylacetát 8 : 2 (v/v). Získa sa tak 42 g 0leja, ktoiý kryštalizuje. Po prekryštalizovaní zo zmesi metylcyklohexánu a izopropyléteru sa získa 33 g (výťažok 57 %) očakávaného produktu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia 70 °C.
[a]23 D - +93,2° (c -1,00, CHC13).
Príprava 45
1,1-Dimetyletylester kyseliny (3-amino-l(R)-metyl-propyl)karbamovej
Pripraví sa roztok 23,64 g (0,128 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 44, v 500 ml etanolu a pridá sa 10 ml 1 N roztoku NaOH a 7 g Raneyovho niklu. Zmes sa mieša pod tlakom vodíka 20 . 105 Pa počas 48 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát neutralizuje prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát/amoniak 7,5 : 2 : 0,5 (v/v). Získa sa tak 22,1 g (výťažok 91,5 %) očakávaného produktu, ktorý kryštalizuje. Teplota topenia 73 °C.
[a]23,5 D = +12,0 0 (c = 1,00, CHClj).
Príprava 46
1,1-Dimetyletylester kyseliny (3-(fenylmetylamino-l(R)-metylpropyl)-karbamovej
Pripraví sa roztok 22,1 g (0,117 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 45, v 300 ml etyléteru a pridá sa 20 g molekulárneho sita 3 Ä a potom 12,47 g (0,117 mól) benzaldehydu. Zmes sa udržiava 15 hodín pri miešaní pri teplote miestnosti, potom sa odfiltruje molekulárne sito a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa tak 32,6 g imínového medziproduktu, ktorý sa rozpustí v 350 ml etanolu. Po častiach sa pridá roztok 6,7 g (0,177 mól) borohydridu sodného pri udržiavaní teploty na asi 10 °C. Potom sa zmes udržiava 3 hodiny pri miešaní, potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do 500 ml etyléteru a organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po prekryštalizovaní zvyšku z cyklohexánu sa získa 32,5 g (výťažok (98 %) 0čakávaného produktu vo forme žltých kryštálov. Teplota topenia 79 °C.
[h]23 d = -5,2 0 (c = 2,00, CHClj).
Príprava 47
1,1-Dimetyletylester kyseliny 9-kyán-3(R)-metyl-6-fenylmetyl-2,6-diazanonanovej
Pripraví sa roztok 32 g (0,115 mól) zlúčeniny získanej podľa prípravy 46 a 18,2 g (0,175 mól) 4-chlórbutyronitrilu v 300 ml butanolu. Pridá sa 14,6 g (0,138 mól) uhličitanu sodného a 4,8 g jodidu draselného a zmes sa pri miešaní udržiava 15 hodín na teplote refluxu. Potom sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a eluáciou zmesí metylcyklohexán/etylacetát 8 : 2, potom 1 : 1 (v/v). Získa sa tak 39 g (výťažok 98 %) očakávaného produktu vo forme žltého veľmi viskózneho oleja. [a]23 D =-6,90 (c = 2,00, CHCh).
Príprava 48
1,1-Dimetyletylester kyseliny 10-amino-3(R)-metyl-6-fenylmetyl-2,6-diazadekánovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 45 s použitím tlaku vodíka 3,5 . 105 Pa a 32,8 g (95.10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 45, ako východiskovej látky sa získa 33 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
[a]23D = -l,9 0 (c = 1,00, CHC13).
'H NMR (CDCI3): 1,04 (d, 3H), 1,35-1,8 (m, 17H), 2,3 až
2,5 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,62 až 3,8 (m, 1H), 5,6 - 5,8 (sl, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H).
Príprava 49
1.1- Dimetyletylester kyseliny 10-amino-3(S)-metyl-6-fenylmetyl-2,6-diazadekánovej
Analogickým sledom reakcií ako podľa príprav 42 až 48 s použitím 2(S)-aminopropanolu ako východiskovej látky sa získa očakávaný chirálny derivát s konfiguráciou S. [a]23 D = +l,6°(c= 1,20, CHCh).
Príprava 50
1.1- dimetyletylester kyseliny 3(R)-metyl-10-[2,4-dioxooxazolidín-3-yl]-6-fenylmetyl-2,6-diazadekánovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 10 s použitím 1,8 g (5,15 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 48, ako východiskovej látky sa získa očakávaný produkt vo forme bielych kryštálov s výťažkom 90 %. Teplota topenia 62 °C.
[a]22 D = -l °(c= 1,00, CHCI,).
Príprava 51
1.1- Dimetyletylester kyseliny 3(S)-metyl-10-[2,4-dioxooxazolidín-3-yl]-6-fenylmetyl-2,6-diazadekánovej
Rovnakým postupom ako podľa prípravy 50 s použitím zlúčeniny podľa prípravy 49 ako východiskovej látky sa získa očakávaný produkt vo forme bezfarebného oleja. [a122p = +0,5 0 (c = 1,00, CHClj).
'H NMR (CDClj): 1,05 (d, 3H), 1,35 - 1,65 (m, 15H), 2,35 až 2,65 (m, 4H), 3,4 - 3,75 (m, 5H), 4,67 (s, 2H), 5,2 - 5,4 (sl, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).
Príprava 52
1,1-Dimetyletylester kyseliny 3(R)-metyl-6-fenylmetyl-13-oxa-12-oxo-2,6,11 -triazapentándiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 11 s použitím 2g (4,6 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 50, ako východiskovej látky sa získa 2,1 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme amorfných bielych kryštálov.
[ot]22 D =-3,9 0 (c = 1,00, CHCh).
'H NMR (CDCI3): 1,17 (d, 3H), 1,25 - 2,1 (m, 15H), 2,35 až 3,3 (m, 8H), 3,45 - 3,7 (m, 1H), 4 - 4,35 (m, 2H), 4,8 až
5.2 (m, 1H), 7,15 - 7,8 (m, 6H), 12,1 -12,7 (sl, 1H).
Príprava 53 1-(1,1-Dimetyletyl)ester kyseliny 3(S)-metyl-6-fenylmetyl13 -oxa-12-oxo-2,6,11-triazapentándiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 52 s použitím zlúčeniny, získanej podľa prípravy 51, ako východiskovej látky sa získa očakávaný produktu vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
[a]22 D =+6,0° (c = 0,41, CHC13).
Príprava 54
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbony 1] amino] -24(R)-mety 1-21 -fenylmety 1-14-oxa-12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 16 s použitím 2,08 g (4,61 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 52, ako východiskovej látky sa získa 3,6 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného oleja. [a]22 D = -2,3 0 (c = 1,00, CHClj).
'H NMR (CDCI3): 1,01 (d, 3H), 1,3 -1,8 (m, 41H), 2,3 až
2,5 (m, 3H), 2,5 - 2,65 (m, 1H), 3,05 - 3,2 (m, 2H), 3,2 až
3.3 (m, 2H), 3,35 - 3,5 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,65 - 3,8 (m, III), 4,5 (s, 2H), 5,35 - 5,6 (m, 2H), 6,25 - 6,4 (sl, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 55
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl] amino]-24(S)-mety 1-2 l-fenylmetyl-14-oxa-l 2,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 54 s použitím 1,56 g zlúčeniny, získanej podľa prípravy 53, ako východiskovej látky sa získa 2,02 g (výťažok 74 %) očakávaného produktu vo forme bezfarebného oleja. [a]22 D = +l,8 0 (c = 1,00, CHClj).
Príprava 56
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbony 1] amino] -24(R-mety 1-14-oxa-12,15-dioxo-2,4,11,16,2 l,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15 s použitím 3,6 g (4,5 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 54, ako východiskovej látky sa získa 3,2 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu vo forme svetložltého oleja. [a]22 D = -4,4 0 (c = 1,00, CHClj).
'H NMR (CDClj): 1,18 (d, 3H), 1,25 - 1,95 (m, 42H), 2,6 až 2,8 (m, 4H), 3,1 - 3,45 (m, 6H), 3,7 - 3,9 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,65 - 4,8 (sl, 1H), 5,8 - 6,1 (sl, 1H), 6,4 - 6,6 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 57
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-24(S)-metyl-l 4-oxa-12,15-dioxo-2,4,l 1 ,-
16,21,25-hexaazahexakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 56 s použitím 2,0 g (2,5 . 10‘3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 55, ako východiskovej látky sa získa očakávaný produkt vo forme žltého oleja.
[a]22 D = +5,8 0 (c = 1,00, CHCI,).
Príklad 13 Tris(trifluóracetát)-2-[[[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[aminoiminometyl)amino]hexyljacetamidu
SK 281058 Β6
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 3,2 g (4,56 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 56, ako východiskovej látky sa získa 2,48 g (výťažok 73 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej bielej pevnej látky.
[a]22 D = +1,1° (c = 2,00, CHjOH).
'H NMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,25 - 1,65 (m, 12H),
1,65 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 2,0 (m, 1H), 2,85 - 3,15 (m, 10H), 3,2 - 3,35 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 6,8 - 7,3 (sl, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,9 - 8,05 (sl, 4H),
8,5 - 8,7 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,64, 26,19, 26,28, 26,76, 28,56, 28,93, 31,21, 39,77, 40,58, 41,87, 44,60, 46,10, 48,21, 63,75,157,55,157,89,171,44.
Príklad 14 Tris(trifluóracetát)-2-[[[4-[[3(S)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[ammoiminometyl)aminojhexyljacetamidu
Analogickým postupom ako podľa príkladu 13 s použitím 1,75 g (2,5 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 57, ako východiskovej látky sa získa 1,5 g (výťažok 82 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
[a]22 D = -0,95 ° (c = 2,00, CH3OH).
Príprava 58 Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-23(R)-metyl-12,14-dioxo-20-fenylmetyl-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 18 s použitím 4,88 g (11 . 10’3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy, 7 a 2,75 g (7,88 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 48, ako východiskových látok sa získa 4,9 g (výťažok 80 %) očakávaného produktu vo forme viskózneho oleja.
[a]23 D = -4,l °(c= 1,00, CHC13).
'H NMR (CDC13): 1,02 (d, 3H), 1,25 - 1,85 (m, 41H), 2,25 - 2,7 (m, 4H), 3,05 - 3,8 (m, 11H), 5,2 - 5,4 (sl, 1H), 7 až 7,15 (sl, 1 H), 7,15 - 7,4 (m, 6H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príprava 59
Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-23(R)-metyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapcntakos-2-endiovej
Analogickým postupom ako podľa prípravy 15 s použitím 4,9 g (6,32 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 58, ako východiskovej látky sa získa 4,32 g (výťažok 99 %) očakávaného produktu v olejovitej forme.
[a]23 D = -2,8 ° (c = 1,00, CHC13).
'H NMR (CDC13): 1,2 (d, 3H), 1,25 - 2,0 (m, 42H), 2,6 až
2,8 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,2 - 3,55 (m, 6H), 3,6 - 3,85 (m, 1H), 4,75 - 4,95 (sl, 1H), 7,1 - 7,35 (sl, 1H), 7,65 - 7,8 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Príklad 15
Tris(trifluóracetát) N-[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[aminoiminometyl)amino]hexyl]-propándiamidu
Analogickým postupom ako podľa príkladu 1 s použitím 4,3 g (6,27 . 10'3 mól) zlúčeniny, získanej podľa prípravy 59, ako východiskovej látky sa získa po prečistení chromatografiou na silikagéli RP 18 a eluácii zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová 8:1:1 (v/v) 2,1 g (výťažok 46 %) očakávaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky.
[a]23 D = +1,1 ° (c = 1,00, CHjOH).
Ή NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,2 - 1,65 (m, 12H),
1,65 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2 (m, 1H), 2,8 - 3,15 (m, 12H),
3,2 - 3,35 (m, 1H), 6,7 - 7,5 (sl, 3H), 7,62 (t, 1H), 7,7 - 8,2 (m, 6H), 8,3 - 8,8 (sl, 2H).
I3C NMR (D2O): 18,02, 23,71, 26,23, 26,35, 28,56, 28,74, 28,84, 31,23, 39,50, 40,31, 41,88, 44,30, 44,61, 46,10, 48,15, 115,25, 119,11,158,30, 170,02, 170,34.
Imunosuprcsívna účinnosť produktov podľa vynálezu bola preukázaná pomocou testu reakcie vrúbľa voči hostiteľovi. Myšie samce B6D2F1 (krížence prvej generácie C57B1/6 x DBA/2) sa imunodeprimujú intraperitoneálnou injekciou (i. p.) cyklofosfamidu. Po troch dňoch (deň 0 pokusu) dostávali intravenóznou cestou 4 . 107 splenocytov myšej C57B1/6. Potom sa zvieratá rozdelia do skupín po najmenej 8 a sú podrobované dennému ošetrovaniu i. p. cestou odo dňa 1 do dňa 5 a odo dňa 7 do dňa 10. Kontrolná skupina dostáva samotné vehikulum. Mortalita sa sleduje až do dňa 60. Výsledky vyjadrené strednou hodnotou prežitia v dňoch pri uvedenej dávke sú zahrnuté v tabuľke I, kde sú uvedené hodnoty signifikančné podľa Logrankovho testu (pravdepodobnosť nižšia alebo rovnajúca sa 5 %). Na porovnanie sú v tabuľke I uvedené tiež hodnoty dosiahnuté pre známe produkty: 125-deoxyspergualín (15-DSG), cyklosporín A, ktorý je referenčným imunosupresívom, v súčasnosti používaným v terapii a produkt príkladu 1, uvedeného v EP-A-0 105 193. Z tohto porovnania vyplýva, že produkty podľa vynálezu sú až 100-krát účinnejšie ako známe produkty. Produkty podľa vynálezu majú najmä signifikančnú účinnosť od 0,3 mg/kg (menšia testovaná dávka), zatiaľ čo porovnávaný produkt príkladu 1 EP-A-0 105 193 má signifikančnú účinnosť až od 1 mg/kg a cyklosporín A až od 25 mg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu okrem toho majú zreteľne vyššiu stabilitu v roztoku ako známe produkty, najmä 15-deoxyspergualín.
Produkty podľa vynálezu sú použiteľné v terapii ako liečebné alebo preventívne imunosupresívne prostriedky, najmä v prevencii odmietania allogénnych alebo xenogénnych orgánov, vaskularizovaných alebo nevaskularizovaných reakcií vrúbľa voči hostiteľovi v dôsledku vaskularizovanej alebo nevaskularizovanej transplantácie, pri ošetrovaní geneticky definovaných alebo získaných autoimúnnych chorôb (ako je napríklad roztrúsený lupus erythematosus, roztrúsená mozgovomiechová skleróza, reumatoidná polyartritis), chronických zápalových ochorení, ako sú napríklad kĺbové reumatizmy, rovnako ako pri všetkých imunitných ochoreniach alebo poruchách, ktoré sa javia ako príčiny alebo zodpovedný faktor trvania zhoršeného klinického stavu.
Produkty podľa vynálezu môžu byť tiež podávané ako doplnok protirakovinových cytotoxických liečiv na obmedzenie ich sekundárnych účinkov a ako doplnok k podávaniu produktov, získaných biotechnológiami, hlavne rekombinačných cytokínov, mono- a polyklonálnych protilátok na zníženie výskytu ochranných protilátok produkovaných pacientom.
Produkty podľa vynálezu môžu byť používané na liečebné pôsobenie na parazitózy, najmä v prípade malárie.
Produkty podľa vynálezu môžu byť podávané orálnou cestou, injekčnou cestou (najmä intramuskuláme alebo intravenózne), topickým spôsobom (hlavne vo forme krému na miestnu aplikáciu, očných kvapiek), transdermálnou cestou, rektálnou cestou vo forme čapíkov alebo inhalačné.
Produkty podľa vynálezu nachádzajú tiež použitie ako farmakologické reagencie, najmä pri štúdiu autoimúnnych ochorení.
V tabuľke I sú produkty, uvedené v príkladoch podľa vynálezu, vo forme tris(trifluóracetátu).
Tabuľka I
Oo
IIII II !» > X»-CH ' “1 m
| pr | A | n | chiralita č | ávka ng/kg) | Prežitie (dni) |
| 1 | -ch2- | 6 | racenát | 3 | 60 |
| 2 | -CH,-O- | 6 | racenát | O.3 | 53 |
| 3 | -ch2- | 8 | racenát | 3 | 57 |
| 4 | -CH(OH)- | 6 | znes diastereoizooérov | 3 | 60 |
| 5 | -CH(OH)- | B | znea diaatereoizonérov | 3 | 60 |
| 6 | -CH(OCHt)- | 6 | znes diaatereoizoniérov | 3 | 58 |
| 7 | -CH (OCH-,]- | 8 | zaes díastereoizonérov | - | - |
| B | -CHF- | β | zaes diaatereolzoinérov | - | - |
| 9 | -CHF- | 8 | znes diastereoizonérov | 3 | 60 |
| 10 | jednoduchá | väzba 6 | racenát | 0.3 | 39 |
| 11 | jednoduchá | väzba 8 | racenát | 3 | 60 |
| 12 | -ch2-nh- | 6 | racenát | 1 | 56 |
| 13 | 6 | chlrálny (forná R) | 0.3 | 60 | |
| 15 | -ch2- | 6 | chirálny (forná R) | - | - |
| 15 | DSG | 1 | 43 | ||
| cyklosporín λ | 25 | 36 | |||
| pr | 1 EP-A-0 105 193 | 1 | 32 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina patriaca do rodiny analógov 15-deoxyspergualínu, vyznačujúca sa tým, že je zvolená zo súboru zahrnujúcehoi) zlúčeniny vzorca (I)A predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -CH2-, skupinu CH2O-, skupinu -CH2NH-, skupinu -CH(OH)-, skupinu -CHF- alebo skupinu -CH(OCH3)-, n sa rovná 6 alebo 8, a ii) ich adičné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A predstavuje skupinu CH2 alebo skupinu CH2O a ich adičné soli.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde *C predstavuje uhlík konfigurácie (R) alebo (R,S) a jej adičné soli.
- 4. 15-Deoxyspergualínový analúg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je tris(trifluóracetát)2-[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]-butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminometyl)ammo]hexyl]acetamidu.
- 5. 15-Deoxyspergualínový analúg všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je tris(trifluóracetát)2-[[[4-[[3 (R)-(amino)buty 1] amino] butyl] amino] karbony loxy] -N-[6-[(aminoiminometyl)amino]hexyl]acetamidu.
- 6. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) alebo jej adičnej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II) benzylového, pričom uvedené odstránenie chrániacich skupín zahrnuje najmäa) pôsobenie silnej kyseliny na zlúčeninu vzorca (II), ak aspoň jeden zo symbolov Rb R2 alebo R3 predstavuje skupinu oxykarbonylového typu a/alebob) katalytickú hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (II), ak aspoň jeden zo symbolov Rb R2 alebo R3 predstavuje skupinu benzylového typu, alebo ak A predstavuje skupinu CH(OCH2C6H5), za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli.
- 7. Spôsob podľa nároku 6 s použitím prípravy zlúčeniny vzorca (II), vyznačujúci sa tým, že je zvolený zo súboru zahrnujúcehoa) variant A zahrnujúci stupne spočívajúce v:i) kondenzácii zlúčeniny vzorca (III) kde (III), n je rovné 6 alebo 8,A predstavuje skupinu CH2, CH(OCH3), CH(OCH2C6H5), CHF alebo jednoduchú väzbu.Rj predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny s amínom vzorca (IV) (IV), kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, aktiváciou kyseliny- buď pomocou kondenzačného činidla typu karbodiimidu v prítomnosti nukleofilného činidla v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí 0 až 40 °C,- alebo tvorbou zmiešaného anhydridu pomocou izobutylchlórformiátu v prítomnosti alkalického činidla v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí -35 až +20 °C, v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (III) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (IV), za vzniku zlúčeniny vzorca (II) kde n, A, Rb R2 a R3 majú uvedený význam, ii) odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny II, získanej v stupni (i) pomocou jedného alebo niekoľkých pôsobení silnou kyselinou a/alebo katalytickou hydrogenáciou, s cieľom nahradiť Rb R2 a R3 atómom vodíka a získanie zlúčeniny vzorca (I), kde A predstavuje jednoduchú väzbu, CH2, CHF, CHOCH3 alebo CH(OH) a n sa rovná 6 alebo 8, a iii) ak je to nevyhnutné, získanie zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy a potom získanie ďalších adičných solí z tejto voľnej bázy.b) variant B zahrnujúci stupne spočívajúce vi) reakcii zlúčeniny vzorca (IV) (IV), . 1 U II /K X'Wx /'“i’zS X '., ΖΤΠ ..... . -« ·, (11), cjA predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CH(OCH3), skupinu CH(OH), skupinu CH(OCH2C6H5), skupinu CH2O alebo skupinu CH2NH, n sa rovná 6 alebo 8, a každý zo symbolov Rb R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny typu alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového alebo kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániace skupiny aminoskupiny oxykarbonylového alebo benzylového typu, s kyselinou alebo chloridom kyseliny vzorca (V) (V), kdeX predstavuje atóm chlóru alebo skupinu OH,A predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CH(OCH3) alebo skupinu CH(OCH2C6H5),SK 281058 Β6R4 predstavuje lineárnu alebo vetvenú CrC3alkylovú alebo fenylmetylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle v prítomnosti aktivátora karboxylovej skupiny a nukleofilného činidla, ak X predstavuje skupinu OH, alebo v prítomnosti terciámeho aminu, ak X predstavuje atóm chlóru, pri teplote v rozmedzí 0 až 40 °C a v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (IV) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (V) za vzniku zlúčeniny vzorca (VI)0 0S H •-Z-Zn.·* (VI),1, “h kde A, R2, R3 a R4 majú uvedený význam.ii) zmydelnenie získanej zlúčeniny vzorca (VI) v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (VII) iii) odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II), získanej v stupni (ii), pomocou jedného alebo niekoľkých pôsobení silnou kyselinou a/alebo katalytickou hydrogenáciou, s cieľom nahradiť Rb R2 a R3 atómom vodíka a získanie zlúčeniny vzorca (I), kdeA predstavuje skupinu CH2NH a n sa rovná 6 alebo 8, a iv) ak je to nevyhnutné, získanie zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy pôsobením silnej bázy a potom získanie ďalších adičných solí z tejto voľnej bázy, ad) variant D zahrnujúci stupne spočívajúce vi) reakcii aminu vzorca (IV) (VII), ¥ ΐ [“ h *Í “j kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, s uhličitanom vzorca (X) (IV), kde A, R2 a R3 majú uvedený význam, iii) kondenzácia získanej zlúčeniny vzorca (VII) s amínom vzorca (VIII) (X).''«MI » W (VIII), kde n sa rovná 6 alebo 8 a R[ predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, za podmienok rovnakých ako vo variante A za vzniku zlúčeniny vzorca (II) •k,Ko e ''./‘'«'‘“«’-.x r''“!’'(Π),U Ä Cl» l, kde A, n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam, iv) odstránenie chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II), získanej v stupni (iii) pomocou jedného alebo niekoľkých pôsobení silnej kyseliny a/alebo katalytickou hydrogenáciou; s cieľom nahradiť Rb R2 a R3 atómom vodíka a získanie zlúčeniny vzorca (I), kdeA predstavuje jednoduchú väzbu, CH2, CHF, COHCH3 alebo CH(OCH), n sa rovná 6 alebo 8, av) ak je to nevyhnutné, získanie zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy pôsobením silnej bázy a potom získanie ďalších adičných solí z tejto voľnej bázy,c) variant C zahrnujúci stupne spočívajúce vi) acylácii koncovej skupiny NH2 bázy vzorca (IX) kde R5 predstavuje CrC3 alkyl alebo fenylmetylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčného prostredia v pomere 1 mól zlúčeniny vzorca (IV) na asi 1 mól zlúčeniny vzorca (X) za vzniku zlúčeniny vzorca (XI) kde R2, R3 a R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny vzorca (Xľ)-'“A ľ I •i '«>(Xľ), kde R2 a R3 majú uvedený význam, ii) zmydelnení získanej zlúčeniny vzorca (XI) alebo (Xľ) v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (XII)0Q11IIZ\-. -S, (XII), ;C«J kde R2 a R3 majú uvedený význam, a iii) kondenzácii získanej zlúčeniny vzorca (XII) s amínom vzorca (VIII) (K).kde R] predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny a n sa rovná 6 alebo 8, chlórformiátom alebo symetrickým uhličitanom v inertnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti (15 až 25 °C), a ii) amínolýze získanej zlúčeniny amínom vzorca (IV) (VIII), Nj kde n sa rovná 6 alebo 8 a R] predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, za rovnakých podmienok ako vo variante A za vzniku zlúčeniny vzorca (II) v I j. ’ (IV), «, “i kde každý zo symbolov R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny vzorca (II)-X— i Oj kde n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam a A predstavuje skupinu-CH2NH-, kde n, Rb R2 a R3 majú uvedený význam a A predstavuje skupinu CH2O, iv) odstránení chrániacich skupín zo zlúčeniny vzorca (II), získanej v stupni (iii), pomocou jedného alebo niekoľkých pôsobení silnou kyselinou a/alebo katalytickou hydrogenáciou, s cieľom nahradiť Rb R2 a R3 atómom vodíka a získať zlúčeninu vzorca (I), kdeA predstavuje skupinu CH2O a n sa rovná 6 alebo 8, a (II),SK 281058 Β6 iv) ak je to nevyhnutné, získaní zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy pôsobením silnej bázy a potom získaní ďalších adičných solí z tejto voľnej bázy.
- 8. Terapeutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že v spojení s fyziologicky prijateľným nosičom obsahuje aspoň jednu zlúčeninu zvolenú zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny vzorca (I) a ich netoxické adičné soli podľa nároku 1.
- 9. Medziprodukt na syntézu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je zvolený zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny vzorca (II)k.II oo i CM, kdeA predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu CH2, skupinu CHF, skupinu CH(0CH3), skupinu CH(OH), skupinu CH(OCH2C6H5), skupinu CH2O alebo skupinu CH2NH, n sa rovná 6 alebo 8, a každý zo symbolov Rb R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny typu alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového alebo benzylového.
- 10. Použitie imunosupresívnej látky zvolené zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny vzorca (I) a ich netoxické adičné soli podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie v terapii porúch imunity.
- 11. Použitie látky zvolenej zo súboru zahrnujúceho zlúčeniny vzorca (I) a ich netoxické adičné soli podľa nároku 1 na prípravu liečiv na použitie v terapii malárie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9402125A FR2716451B1 (fr) | 1994-02-24 | 1994-02-24 | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR9406706A FR2716452B1 (fr) | 1994-02-24 | 1994-06-01 | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK24795A3 SK24795A3 (en) | 1995-09-13 |
| SK281058B6 true SK281058B6 (sk) | 2000-11-07 |
Family
ID=26230971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK247-95A SK281058B6 (sk) | 1994-02-24 | 1995-02-23 | Analógy 15-deoxyspergualínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na tento spôsob, terapeutický prípravok obsahujúci tieto analógy a ich použitie v terapii |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637613A (sk) |
| EP (1) | EP0669316B1 (sk) |
| JP (1) | JP2874839B2 (sk) |
| KR (1) | KR100188991B1 (sk) |
| CN (1) | CN1148378C (sk) |
| AT (1) | ATE156117T1 (sk) |
| AU (1) | AU691847B2 (sk) |
| CA (1) | CA2143216C (sk) |
| CZ (1) | CZ287985B6 (sk) |
| DE (1) | DE69404624T2 (sk) |
| DK (1) | DK0669316T3 (sk) |
| ES (1) | ES2106480T3 (sk) |
| FI (1) | FI950728A (sk) |
| FR (1) | FR2716452B1 (sk) |
| GR (1) | GR3025164T3 (sk) |
| HK (1) | HK1000489A1 (sk) |
| HU (1) | HUT70958A (sk) |
| NO (1) | NO302816B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ270449A (sk) |
| RU (1) | RU2113431C1 (sk) |
| SK (1) | SK281058B6 (sk) |
| TW (1) | TW317562B (sk) |
| UA (1) | UA37217C2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US5834421A (en) * | 1997-02-27 | 1998-11-10 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| US5985824A (en) * | 1997-02-27 | 1999-11-16 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| US20020142000A1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-10-03 | Digan Mary Ellen | Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor |
| DE19923961A1 (de) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Euro Nippon Kayaku Gmbh | Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen |
| MX339759B (es) * | 2010-07-29 | 2016-06-08 | Fournier Lab Sa | Compuesto para el tratamiento/prevencion de enfermedades inflamatorias oculares. |
| FR2963238B1 (fr) * | 2010-07-29 | 2012-12-28 | Fournier Lab Sa | Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
-
1994
- 1994-06-01 FR FR9406706A patent/FR2716452B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-26 AT AT94403019T patent/ATE156117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-26 ES ES94403019T patent/ES2106480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-26 DK DK94403019.6T patent/DK0669316T3/da active
- 1994-12-26 DE DE69404624T patent/DE69404624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-26 EP EP94403019A patent/EP0669316B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-20 AU AU10288/95A patent/AU691847B2/en not_active Ceased
- 1995-02-03 NZ NZ270449A patent/NZ270449A/en unknown
- 1995-02-17 UA UA95028166A patent/UA37217C2/uk unknown
- 1995-02-17 FI FI950728A patent/FI950728A/fi unknown
- 1995-02-22 NO NO950664A patent/NO302816B1/no unknown
- 1995-02-22 CN CNB951021621A patent/CN1148378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-22 CA CA002143216A patent/CA2143216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 RU RU95102479A patent/RU2113431C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 SK SK247-95A patent/SK281058B6/sk unknown
- 1995-02-23 US US08/393,330 patent/US5637613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 JP JP7035079A patent/JP2874839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 HU HU9500556A patent/HUT70958A/hu unknown
- 1995-02-24 CZ CZ1995502A patent/CZ287985B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-24 TW TW084101713A patent/TW317562B/zh active
- 1995-02-24 KR KR1019950003654A patent/KR100188991B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-24 GR GR970402798T patent/GR3025164T3/el unknown
- 1997-11-04 HK HK97102082A patent/HK1000489A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6112911B2 (sk) | ||
| JP2945261B2 (ja) | １５−デオキシスペルグアリン類似体、それらの製造方法および治療法での使用 | |
| SK281058B6 (sk) | Analógy 15-deoxyspergualínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na tento spôsob, terapeutický prípravok obsahujúci tieto analógy a ich použitie v terapii | |
| RU2181123C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного | |
| EP0513016A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| US5883132A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation | |
| JP2860778B2 (ja) | １５−デオキシスペルグアリン類似体、その製造方法および治療薬 | |
| FR2716451A1 (fr) | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| FR2730488A1 (fr) | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |