CZ287985B6 - Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu - Google Patents
Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287985B6 CZ287985B6 CZ1995502A CZ50295A CZ287985B6 CZ 287985 B6 CZ287985 B6 CZ 287985B6 CZ 1995502 A CZ1995502 A CZ 1995502A CZ 50295 A CZ50295 A CZ 50295A CZ 287985 B6 CZ287985 B6 CZ 287985B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- preparation
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 aminoiminomethyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical class NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 37
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 12
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 40
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 40
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 6
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N (1s)-1-aminopropan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)O MXZROAOUCUVNHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ADLPNADGKPULBG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C(=O)OC ADLPNADGKPULBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOGDBLLFCKENM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[benzyl-[3-(carboxyamino)butyl]amino]butylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(C(=O)O)=O)CC1=CC=CC=C1 LSOGDBLLFCKENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIMSVNWXQPKAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[benzyl-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl]amino]butylamino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCCNC(=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIMSVNWXQPKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKQBWBTVKAESJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[benzyl-[3-(carboxyamino)propyl]amino]butylamino]-2-fluoro-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC(C(NCCCCN(CCCNC(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O JKKQBWBTVKAESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUYGQDTFHXMSY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[benzyl-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]amino]butylamino]-2-fluoro-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)C(=O)NCCCCN(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NQUYGQDTFHXMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHUWFBTQONAMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-fluoro-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(F)C(O)=O MBHUWFBTQONAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCZOUOODZKRAK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 GXCZOUOODZKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLIBEMQWBLTLNE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-azidobutyl(benzyl)amino]butanenitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 CLIBEMQWBLTLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRGXNZCPDOJBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XTRGXNZCPDOJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISVMMLMWIMNNG-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(3-cyanopropyl)amino]butan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 UISVMMLMWIMNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOLTPCHSZCOGI-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(3-hydroxybutyl)amino]butanenitrile Chemical compound N#CCCCN(CCC(O)C)CC1=CC=CC=C1 HWOLTPCHSZCOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUINDXXXBKXQIK-UHFFFAOYSA-N CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(OCC)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(NC(=O)O)CCN(CCCCNC(OCC)=O)CC1=CC=CC=C1 QUINDXXXBKXQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKQTDRXEXQJHH-UHFFFAOYSA-N CCC(NCCCCCCCCNC=NN)NCCCCNCCC(C)N Chemical compound CCC(NCCCCCCCCNC=NN)NCCCCNCCC(C)N HWKQTDRXEXQJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZCIBNKCMPUSNBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-aminobutylamino)butyl]-N'-[6-(hydrazinylmethylideneamino)hexyl]-2-hydroxypropanediamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)C(O)C(=O)NCCCCCCNC=NN ZCIBNKCMPUSNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLSMZHQQXKPQX-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)C(OC)C(=O)NCCCCCCNC=NN Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)C(OC)C(=O)NCCCCCCNC=NN NFLSMZHQQXKPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYDUVBMNUEMQL-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)NCC(=O)NCCCCCCNC=NN Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CC(N)CCNCCCCNC(=O)NCC(=O)NCCCCCCNC=NN QOYDUVBMNUEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N [(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C NLKBUJQLMRHSKP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglycine Chemical group NC(O)C(O)=O ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- BOICGADXWRVKJG-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol;ethyl acetate Chemical compound N.CCO.CCOC(C)=O BOICGADXWRVKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- REXQYHKFINRJMM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxycarbonyloxyacetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)OC1=CC=CC=C1 REXQYHKFINRJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- DIUMTAGYVCAZRM-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-cyanopropan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C DIUMTAGYVCAZRM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CCZUYJZXWSXNJJ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-(benzylamino)butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)CCNCC1=CC=CC=C1 CCZUYJZXWSXNJJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JOFFSNZHLGGAJC-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-aminobutan-2-yl]carbamate Chemical compound NCC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C JOFFSNZHLGGAJC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-KRWDZBQOSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRRCZYRQHMADMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[4-aminobutyl(benzyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 GRRCZYRQHMADMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYYJGJJCYWYGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[benzyl(3-cyanopropyl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)CCN(CCCC#N)CC1=CC=CC=C1 AEYYJGJJCYWYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHQAFKGOAHGKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[benzyl-[4-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)butyl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCC(C)NC(=O)OC(C)(C)C)CCCCN1C(=O)COC1=O OAHQAFKGOAHGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXKZRRFJUMOJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n'-[6-[(2-aminoacetyl)amino]hexyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)NCCCCCCNC(=O)CN WOXKZRRFJUMOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Analog 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH.sub.2.n.-, skupinu -CH.sub.2.n.O-, skupinu -CH.sub.2.n.NH-, skupinu -CH(OH)-, skupinu -CHF- nebo skupinu -CH(OCH.sub.3.n.)- a n znamená 6 nebo 8, a jeho adiční soli. Uvedený analog může být připraven zejména tak, že se ve sloučenině obecného vzorce II, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH.sub.2.n.-, skupinu CHF, skupinu -CH(OCH.sub.3.n.), skupinu -CH(OH)-, skupinu -CH(OCH.sub.2.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n.), skupinu -CH.sub.2.n.O- nebo skupinu -CH.sub.2.n.NH-, n znamená 6 nebo 8 a R.sub.1 .n.až R.sub.3 .n.znamenají ochranné skupiny amino-funkce, odstraní ochranné skupiny a získaná volná báze se případně převede na její adiční sůl. Předmětem vynálezu je také meziprodukt obecného vzorce II a použití uvedeného analogu pro přípravu léčiva určeného k léčení poruch imunity a malárie.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového analogu 15-deoxyspergualinu, způsobu jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu při přípravě léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 15-deoxyspergualin, který byl původně studován s ohledem na jeho protinádorovou účinnost, má dobrou účinnost i jako imunosupresivní Činidlo. Tento typ účinnosti je popsán v četných publikacích, mezi které patří zejména „Deoxyspergualin in lethal murine graft-versushost-desease“, Transplantation sv. 51, 712-715, č. 3, březen 1991, a „15-deoxyspergualin: From Cytostasis to Immunosuppression“, Behring Inst. Mitt. č. 82,231-239 (1988).
15-Deoxyspergualin nemá bohužel uspokojivou chemickou stabilitu a hledají se proto jeho stabilnější deriváty, například získané náhradou alfa-hydroxyglycinového zbytku 15deoxyspergualinu různými alfa- nebo omega-aminokyselinami anebo modifikací řetězce nesoucího guanidinovou skupinu. Příklady takových modifikací je možno nalézt v patentových dokumentech EP-A-0 181 592 nebo EP-A-0 105 193.
V rámci vynálezu jsou nyní navrženy nové produkty, jejichž obecná struktura zůstává příbuzná 15-deoxyspergualinu a které jsou chemicky stabilní a mají vyšší imunosupresivní účinnost než dosud známé produkty s touto účinností. Produkty podle vynálezu se od známých produktů odlišují zejména jejich chemickou strukturou dosaženou inverzí amidové vazby, spojující guanidinový zbytek s centrálním řetězcem molekuly, charakterem centrálního řetězce a zavedením rozvětveného řetězce s chirálním centrem do spermidinové části molekuly.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je analog 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I
ve kterém znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CH2O-, skupinu -CH2NH-, skupinu -CH(OH)~, skupinu -CHF- nebo skupinu -CH(OCH3)- a n znamená 6 nebo 8, a jeho adiční soli.
-1 CZ 287985 B6
Výhodně je předmětem vynálezu analog 15-deoxyspergualinu výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém A znamená skupinu -CH2- nebo skupinu -CH2O- a n znamená 6 a jeho adiční soli.
Výhodně je předmětem vynálezu analog 15-deoxyspergualinu výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém A znamená skupinu -CH2 nebo skupinu -CH2O-, a jeho adiční soli.
Výhodně je předmětem vynálezu analog 15-deoxyspergualinu výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém C má konfiguraci (R) nebo konfiguraci (S,S), a jeho adiční soli.
Výhodně je předmětem vynálezu analog 15-deoxyspergualinu, kterým je tris(trifluoracetát) 2[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)aminojhexyljacetamidu.
Výhodně je předmětem vynálezu analog 15-deoxyspergualinu, kterým je tris(trifluoracetát)-2[[[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)aminojhexyljacetamidu.
Adičními solemi se rozumějí adiční soli s kyselinou, získané reakcí minerální nebo organické kyseliny s analogem 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I. Mezi minerální kyseliny, které jsou výhodné pro použití v rámci přípravy uvedených adičních solí, patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Výhodné organické kyseliny vhodné pro přípravu uvedených adičních solí zahrnují kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu citrónovou a kyselinu trifluoroctovou.
S ohledem na přítomnost asymetrického uhlíku v molekule, který je běžným způsobem označen jako *C, a na charakter skupiny A mohou mít sloučeniny obecného vzorce I jeden nebo dva chirální uhlíkové atomy. Pokud A znamená skupinu -CH2-, -CH2O- nebo skupinu -CH2NH-, zahmuje vynález mezi sloučeninami obecného vzorce I racemáty, ve kterých má asymetrický uhlík konfiguraci (R,S) a enantiomery, ve kterých má asymetrický uhlík konfiguraci (R) nebo konfiguraci (S). Pokud A znamená skupinu -CH(OH), -CHF- nebo skupinu -CH(OCH3)-, zahrnuje vynález mezi sloučeninami obecného vzorce I majícími v tomto případě dvě chirální centra, v podstatě ekvimolámí směs čtyř diastereomerů, „himeracemátů“ (R,S)-A-(R)-*C, (R)A-(S,R)-*C, a každý ze čtyř diastereomerů.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I a jeho adiční soli, jehož podstata spočívá v tom, že se ve sloučenině obecného vzorce II
(Π), ve kterém
A' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu CHF, skupinu -(CH(OCH3), skupinu -CH(OH)-, skupinu -CH(OH)- případně chráněnou benzylovou skupinou, tedy skupinu -CH(OCH2C6H5), skupinu -CH2O- nebo skupinu -CH2NH-2CZ 287985 B6 n znamená 6 nebo 8 a
Ri, R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu, odstraní ochranné skupiny a volná báze sloučeniny obecného vzorce I se případně převede na jeho adiční sůl.
V případě, kdy alespoň jeden zRb R2 a R3 znamená ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového nebo benzyloxykarbonylového typu, provádí se odstranění ochranných skupin vhodně působením silné kyseliny na sloučeninu obecného vzorce II.
V případě, kdy alespoň jeden z Rb R2 a R3 znamená ochrannou skupinu amino-skupiny benzylového typu a A' znamená skupinu -CH(OCH2C6H5)-, provádí se odstranění ochranných skupin výhodně katalytickou hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce II:
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3- nebo skupinu -CH(OH) a n znamená 6 nebo 8 a jeho adiční soli, jehož podstata spočívá v tom, že kyselina obecného vzorce III
(ΙΠ), ve kterém A' znamená skupinu -CHr-, skupinu -CH(OCH2C6H5)-, skupinu CHF nebo jednoduchou vazbu, n znamená 6 nebo 8 a R] znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofilního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce IV
CM,
(IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejně nebo odlišné znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu, přičemž se na 1 mol kyseliny obecného vzorce III použije 1 mol aminu obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
II II II
I *2 CHj
(«>, ve kterém A', n, Rb R2 a R3 mají výše uvedené významy, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3 nebo skupinu -CH(OH) a n znamená 6 nebo 8, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na volnou bázi působením silné kyseliny a tato volná báze se potom převede na jinou adiční sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3- nebo skupinu -CH(OH)- a n znamená 6 nebo 8, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce IV x<ch2>4
HjN
CM
(IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochranné skupiny amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V
(V), ve kterém X znamená atom chloru nebo skupinu OH, A' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CHF-, skupinu -CH(OCH3)- nebo skupinu -CH(OCH2C6H5>- a R» znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle v přítomnosti aktivačního činidla karboxylové skupiny a nukleofilního činidla v případě, kdy X znamená skupinu OH, nebo v přítomnosti terciárního aminu v případě, kdy X znamená atom chloru, při teplotě 0 až 40 °C a při poměru 1 mol aminu obecného vzorce IV a 1 mol sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
-4CZ 287985 B6
ve kterém A', R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, načež se získaná sloučenina obecného vzorce VI zmýdelní v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
<CM254\ / I *2
CHj (VII), ve kterém A', R2 a R3 mají výše uvedené významy, a získaná kyselina obecného vzorce VII se kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofilního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylchlorformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém n znamená 6 nebo 8 a Ri znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II » o o
11 «2
I CMS on, ve kterém A', n, Rb R2 a R3 mají výše uvedené významy, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3- nebo skupinu -CH(OH)- a n znamená 6 nebo 8, a případně se sloučenina obecného vzorce I převede na volnou bázi působením silné báze, načež se volná báze převede na jinou adiční sůl.
-5CZ 287985 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2NH- a n znamená 6 nebo 8, jehož podstata spočívá v tom, že se koncová skupina -NH2 báze obecného vzorce IX
(IX), ve kterém Ri znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu a n znamená 6 nebo 8, acyluje chlorformiátem nebo symetrickým uhličitanem, například bis(4-nitrofenyl)karbonátem, v inertním rozpouštědle při teplotě 15 až 25 °C, načež se získaná sloučenina aminolyzuje aminem obecného vzorce IV „
V | | *3 *2 CM, (IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochranné skupiny amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
(II), ve kterém n, R,, R2 a R3 mají výše uvedené významy a A' znamená skupinu -CH2NH-, a ve sloučenině obecného vzorce II se odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2NH- a n znamená 6 nebo 8, a případně se sloučenina obecného vzorce I převede na volnou bázi působením silné báze, načež se volná báze převede na jinou adiční sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CHr- a n znamená 6 nebo 8, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce IV
(IV),
-6CZ 287985 B6 ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, uvede v reakci s uhličitanem obecného vzorce X
(X\ ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylmethylovou skupinu, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem a při poměru 1 molu aminu obecného vzorce IV a 1 molu sloučeniny obecného vzorce X, za vzniku sloučeniny XI (XD, ve kterém R2, R3 a R5 mají výše uvedené významy, nebo sloučeniny obecného vzorce XI' o
,Λ,ζκ i I »2 CMJ
(XI’), ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy, načež se sloučenina obecného vzorce XI nebo ΧΓ zmýdelní v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
II
I | *2 t»3 (XHX ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy, a získaná sloučenina obecného vzorce XII se kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofilního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce VIII
<CH2>n\
(VIII), ve kterém R] znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu a n znamená 6 nebo 8, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II » o o ll II II «2
I CH, ve kterém n, Rb R2 a R3 mají výše uvedené významy a A' znamená skupinu -CH2O-, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silnou kyselinou nebo/a katalytickou hydrogenaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2O- a n znamená 6 nebo 8, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na volnou bázi působením silné kyseliny a tato volná báze se potom převede na jinou adiční sůl.
Ochranné skupiny Rb R2 a R3, které budou nahrazeny atomy vodíku, tvořeny ochrannými skupinami pro aminoskupinu typu známého v oblasti chemie peptidů pro dočasné chránění ne zcela substituovaných aminoskupin. Mezi skupinami, které vyhovují pro tento účel, lze použít
a) skupiny oxykarbonylového typu, jako například alkoxykarbonylovou skupinu a benzyloxykarbonylovou skupinu: Boc - terc.butoxykarbonyl; Fmoc - 9-fluorfenylmethyloxykarbonyl; Foc - fiirfiiryloxykarbonyl; Z - benzyloxykarbonyl; Z(p-Cl) - 4-chloroxykarbonyl; nebo Z(pOMe) - 4-methoxybenzyloxykarbonyl; nebo skupinu benzylového typu, jako například Bn fenylmethyl. Výhodnými ochrannými skupinami pro aminoskupinu jsou skupiny Boc a Bn.
Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro přípravu analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I, kterým je sloučenina obecného vzorce II
Íl 0 0
I *2
I CH, (Π) ve kterém A' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu CH(OCH3), skupinu -CH(OH), skupinu -CH(OCH2C6H5)-, skupinu -CH2O- nebo skupinu -CH2NH-, n znamená 6 nebo 8 a Rb R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu.
-8CZ 287985 B6
Předmětem vynálezu je rovněž použití analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I a jeho netoxické adiční soli pro přípravu léčiva určeného k léčení poruch imunity.
Předmětem vynálezu je konečně použití analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I pro přípravu léčiva určeného k léčení malárie.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude blíže pochopen v souvislosti s dále uvedenými příklady a výsledky farmakologických testů, získanými pro sloučeniny podle vynálezu, v porovnání s výsledky pro známé produkty podle dřívějšího stavu techniky.
V experimentální části se „přípravky“ vztahují na meziprodukty a příklady na produkty podle vynálezu.
Pokud sloučeniny obsahují ve struktuře asymetrický uhlík, pak absence zvláštního označení znamená, že se jedná o v podstatě ekvimolámí směs obou enantiomerů (racemát).
Pokud jsou tytéž sloučeniny označeny symbolem (R) nebo (S) těsně za označením polohy substituentu, znamená to, že uhlík nesoucí tento substituent má konfiguraci (R) nebo (S) v souladu s pravidly podle Cahna, Ingolda a Preloga.
Pokud sloučeniny obsahují ve struktuře dvě centra symetrie, pak absence zvláštního označení znamená, že se jedná o směs čtyř diastereoizomerů.
Spektrální charakteristiky signálů nukleární magnetická resonance (NMR) jsou uvedeny pro proton (’H) nebo při isotop 13 uhlíku (13C): uvádí se chemický posun, vztažený na signál TMS, forma signálu (s pro singlet, d pro dublet, t pro triplet, q pro kvadruplet, m pro multiplet, sl při široký signál) a počet protonů, jichž se signál týká. Spektra *H NMR byla měřena při 300 MHz.
Příprava 1
4-[N-(3-hydroxybutyl)-N-(fenylmethyl)-amino]-butannitril
a přidá se 3,56 g (34 x 10'3mol) uhličitanu sodného, 1,06 g (7 x 10'3mol) jodidu draselného a pak 7,4 g (70 x 10'3 mol) 4-chlorbutyronitrilu a roztoku v 10 ml butanolu. Reakční směs se 20 h udržuje za míchání na teplotě refluxu. Po ochlazení se přefiltruje a nerozpustný podíl se promyje 60 ml ethyletheru. Spojený filtr se zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu.
Získaný roztok se extrahuje 50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové; vzniklá kyselá vodná fáze se promyje 2krát 50 ml dichlormethanu, pak se zalkalizuje pomalým přídavkem 50 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Produkt se z vodné fáze extrahuje 3krát 50 ml dichlormethanu. Získaná organická fáze se suší nad uhličitanem draselným a pak se zahustí za sníženého tlaku. Získaná žlutá kapalina (7 g) se pak předestiluje ve vakuu a získá se 6,02 g (výtěžek 87 %) očekávaného produktu.
Teplota varu 160 až 170 °C/0,05 mm Hg (0,05 mm Hg odpovídá přibližně 0,066 Pa).
-9CZ 287985 B6
Příprava 2
3-[N-(3-kyanpropyl)-N-(fenylmethyl)amino]-l-methylpropylester kyseliny methansulfonové
Připraví se roztok 9,11 g (37 x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 1, ve 150 ml bezvodého ethyletheru a ochladí na 0°C. Pak se přidá 11,23 g (111 x 10‘3mol) triethylaminu a pak po kapkách 4,66 g (40 x 10'3 mol) methansulfonylchloridu. Po skončení přídavku se směs 1 h míchá při 0 °C a pak 15 h při teplotě místnosti. Pomalu se přidá 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se reakční směs extrahuje 3krát 50 ml ethyletheru. Organická fáze se spojí a vysuší nad uhličitanem draselným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 11,7 g (výtěžek 98 % surového produktu) očekávaného produktu ve formě žlutého viskózního oleje. Produkt se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň, ale může být získán v čisté formě chromatografií na silikagelu a elucí směsí n-heptan/ethylether 7:3 (v/v).
‘H-NMR (CDCI3): 1,33 (d, 3H), 1,76 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,28 (m, 5H).
Příprava 3
3-[N-(3-kyanpropyl)-N-(fenylmethyl)-amino]-l-methyl-l-azidopropan
Připraví se roztok 10,59 g (33 x 10'3 mol) produktu podle přípravy 2 v 70 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 6,43 g (100 x 10’3 mol) azidu sodného. Reakční směs se míchá 15 h při 45 až 50 °C a pak se ochladí; přidá se 100 ml vody a pak se směs extrahuje 100 ml ethyletheru. Dekantovaná vodná fáze se znovu extrahuje 3krát 30 ml ethyletheru a spojená organická fáze se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se kapalný zbytek čistí chromatografií na silikagelu aeluuje směsí n-heptan/ethylether 7:3 (v/v). Získá se tak 7,8 g (výtěžek 78%) očekávaného produktu ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Ή NMR (CDCIj): 1,22 (d, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,50 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
Příprava 4
1,1-dimethylethylester kyseliny 9-kyan-3-methyl-6-(fenylmethyl)-2,6-diazanonanové
Do hydrogenační láhve o objemu 250 ml se vloží 3,00 g (11 x 10’3 mol) produktu, získaného podle přípravy 3, a 2,85 g (13 x 10‘3 mol) diterc.butyldikarbonátu (produkt vzorce O[CO C(CH3)3]2 v roztoku ve 30 ml bezvodého ethylacetátu a přidá se 0,3 g 10% palladia na uhlí. Směs se za míchání hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 2 x 105 Pa po dobu 15 h. Pak se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zahustí za sníženého tlaku.
Získaný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí n-heptan/ethylether 45:55 (v/v). Získá se tak 3,47 g (výtěžek 91 %) očekávaného produktu ve formě bezbarvého viskózního oleje.
‘H NMR (CDCI3): 1,06 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,45-1,80 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,48 (m, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,70 (sl, 1H), 5,08 (sl, 1H), 7,27 (m, 5H).
-10CZ 287985 B6
Příprava 5
1.1- dimethylethylester kyseliny 10-amino-3-methyl-6-(fenylmethyl)-2,6-diazadekanové
Do hydrogenačního přístroje se vloží suspenze 2g Raneyova niklu ve 180 ml bezvodého ethanolu. Tato suspenze se sytí probubláváním plynného amoniaku po dobu 10 min, pak se přidá
2.95 g (8x10’3 mol) produktu, získaného podle přípravy 4, v roztoku ve 20 ml bezvodého ethanolu. Pak se reakční směs podrobí hydrogenaci za tlaku 106 Pa po dobu 15 h při 40 °C.
Po ochlazení se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbylý olej se přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí methanol/32% amoniak 100:1 (v/v). Získá se tak 2,7 g (výtěžek 91 %) očekávaného produktu ve formě bezbarvého viskózniho oleje.
*H NMR (CDC13): 1,04 (d, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,30-1,75 (m, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,25 -2,70 (m, 4H), 3,43 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 5,74 (sl, 1H), 7,30 (m, 5H).
Příprava 6 l-( 1,1 -dimethylethyl)-l 4-ethylester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 2oxo-2,4,1 l-triazatetradec-2-enové
1,05 g (8 x 10'3 mol) ethylesteru kyseliny malonové (monoester) se rozpustí v 15 ml bezvodého chloroformu, směs se ochladí na 0 °C a přidá se 1,65 g (8x10‘3 mol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,108 g (0,8 x 10’3 mol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Poté, co se směs 0,5 h míchá při 0 °C, přidá se roztok 1,5 g (4,19 x 10‘3 mol) bis-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)imino]methyl]biskarbamové v roztoku v 5 ml bezvodého chloroformu. Pak se směs ponechá za míchání po dobu 48 h při teplotě místnosti, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za středního tlaku a elucí pomocí směsi hexan/ethylacetát 1:1 (v/v). Získá se tak 1,95 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
‘HNMR (CDCIj): 1,30 (t, 3H), 1,35-1,65 (m, 26H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,4 (td, 2H), 4,2 (q, 2H),
7.1- 7,2 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 7 l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-12-oxo-2,4,l 1triazatetradec-2-enové
1.95 g (4,15 x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 6, se rozpustí v 15 ml dimethoxyethanu a přidá se 8,5 ml IN vodného roztoku NaOH. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 25 ml vody a 25 ml chloroformu a směs se mírně okyselí na pH = 2 pomocí IN vodného roztoku HC1. Směs se extrahuje několikrát chloroformem, pak se organická fáze vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 1,8 g (výtěžek 100%) očekávaného produktu ve formě hustého oleje žluté barvy.
’HNMR (CDCI3): 1,35-1,65 (m, 26H), 3,3-3,45 (m, 6H), 7,05 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 9-11,5 (sl, 2H).
-11CZ 287985 B6
Příprava 8
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-23-methyl12,14-dioxo-20-(fenylmethyl)-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 6, avšak s použitím 6,21 g (14 x 10’3 mol) produktu získaného podle přípravy 7 a 4,7 g (13 x 10’3 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 10-amino3-methyl-6-(fenylmethyl)-2,6-diazadekanové a po přečištění chromatografií na silikagelu a eluci směsí ethylacetát/ethanol 9:1 (v/v), se získá 8,5 g (výtěžek 81 %) očekávaného produktu ve formě oranžového oleje.
*H NMR (CDClj): 1,01-1,03 (d, 3H), 1,23-1,70 (m, 41H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,05-3,3 (m, 6H), 3,35-3,45 (td, 2H), 3,6-3,8 (m, 3H), 5,1-5,4 (sl, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H), 7,55 (sl, 1H), 7,75 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 9
Hydrochlorid bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]23-methyl-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
8,5 g (10,9x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 8, se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se 0,57 g chloridu palladia a 0,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak hydrogenuje 8 h za atmosférického tlaku. Odfiltruje se katalyzátor, kteiý se promyje malým množstvím ethanolu a pak se vzniklý filtrát zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 7,8 g (výtěžek 98 %) očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDCI3): 1,10 (d, 3H), 1,25-1,9 (m, 41H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,80-3,55 (m, 10H), 3,75 (sl, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,23 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příklad 1
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminomethylamino]hexyl]propandiamidu
7,8 g (10,8 x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 9, se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a přidá se 40 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí středotlakou chromatografií na roubovaném silikagelu RP 18 (granulometrie 5 až 20 mikrometrů) a selucí směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 8:1:1 (v/v). Takto získané čisté frakce se spojí a lyofilizují. Lyofilizát se pak vyjme do 100 ml vody a roztok se promyje dvakrát 100 ml ethylacetátu, pak se vodná fáze znovu lyofilizuje. Tato operace se opakuje dvakrát k odstranění kyseliny trifluoroctové. Získá se 4,5 g (výtěžek 57 %) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
'H NMR (DMSO d6): 1,15-1,20 (d, 3H), 1,25-1,5 (m, 8H), 1,5-1,85 (m, 4H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,85-3,2 (m, 12H), 3,25-3,35 (m, 1H), 6,8-7,55 (sl, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,9-8,1 (m, 5H), 8,5-8,75 (sl, 3H).
,3C NMR (D2O): 18,01, 23,71, 26,21, 26,24, 26,35, 28,56, 28,84, 31,22, 39,51, 40,31, 41,88, 44,30,44,60,46,10, 48,14, 157,55, 170,01,170,34.
-12CZ 287985 B6
Příprava 10
1, 1-dimethylethylester kyseliny 3-methyl-l 0-[2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl]-6-(fenylmethyl)2,6-diazadekanové
Připraví se roztok 3 g (8,6 x 10'3 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 10-amino-3-methyl-6fenylmethyl-2,6-diazadekanové v 50 ml bezvodého toluenu a přidá se roztok 1,8 g (8,6 x 10’3 mol) methylesteru kyseliny fenoxykarbonyloxyoctové v 10 ml bezvodého toluenu a pak 1,08 g (10,7 x 10’3 mol) triethylaminu. Směs se přivede na 60 °C a na této teplotě udržuje za míchání po dobu 48 h. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát 1:1 (v/v). Získá se tak 3,1 g (výtěžek 82 %) produktu ve formě žlutého viskózního oleje.
'HNMR (CDCI3): 1,0-1,1 (d, 3H), 1,4-1,7 (m, 15H), 2,35-2,50 (m, 3H), 2,50-2,65 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 5,35 (sl, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H).
Příprava 11
1—(1,1-dimethylethylester kyseliny 3-methyl-6-(fenylmethyl)-13-oxa-12-oxo-2,6,l 1triazapentadekanové
3,1 g (7,1 x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 10, se rozpustí ve 20 ml dimethoxyethanu a pak se přidá 21 ml IN vodného roztoku NaOH. Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a pak se přidá 75 ml vody a 75 ml dichlormethanu. Směs se okyselí na pH = 2 pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promývají jednou roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a pak zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 3 g (výtěžek 93 %) očekávaného produktu ve formě hustého žlutého oleje.
'HNMR (CDCI3): 1,15 (d, 3H), 1,2-2,2 (m, 15H), 2,35-2,55 (t, 2H), 2,7-2,9 (t, 2H), 2,9-3,3 (m, 4H), 3,5-3,75 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,4-7,8 (m, 5H), 12,3 (sl, 1H).
Příprava 12
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-2,4-methyl2 l-(fenylmethyl)-l 4-oxa-l 2,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 6, avšak s použitím dichlormethanu jako rozpouštědla a 3 g (6,65 x 10’3 mol) kyseliny, získané podle přípravy 11, a 2,61 g (6,65 x 10'3 mol) bis(l, 1dimethylethyl)esteru kyseliny [[(6-aminohexyl)imino]methyIen]biskarbamové jako výchozích látek se získá po přečištění chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát 3:7 (v/v) 4 g (výtěžek 76 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
'HNMR (CDClj): 0,9-1,1 (d, 3H), 1,25-1,75 (m, 41H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,1-3,2 (sl, 2H), 3,2-3,35 (q, 2H), 3,35-5,45 (t, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,3-5,6 (sl, 2H), 6,3 (sl, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 13
Tris(trifluoracetát) 2-[[[4—N-[3-(amino)butyl]-N'-[fenylmethyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]acetamidu
Analogickým postupem jako v příkladu 1, avšak s použitím 4g produktu, získaného podle přípravy 12, jako výchozí látky a po přečištění chromatografií na sloupci roubovaného silikagelu RP18 a eluci směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 7,5:2:0,5 (v/v) se získá 4,2 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu ve formě hustého oleje.
-13CZ 287985 B6 ’Η NMR (CDC13): 1,1-1,2 (d, 3H), 1,2-1,6 (m, 10H), 1,65-2,2 (m, 4H), 2,9-3,2 (m, 12H), 3,2-
3,35 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,8-7,3 (sl, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,85-8,1 (m, 3H),
9,8 (s, 1H).
Příklad 2
Tris(trifluoracetát) 2-[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(ammoiminomethyl)amino]hexyl]acetamidu
4.2 g (5,05 x 10’3 mol) produktu, získaného podle přípravy 13, se rozpustí v 275 ml methanolu, pak se přidá 0,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, pak 0,25 g chloridu palladia. Směs se poté hydrogenuje za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti po dobu 14 h. Reakční směs se přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se vyjme do 100 ml vody a 1 ml kyseliny trifluoroctové, pak se roztok promyje 3krát 75 ml ethylacetátu a lyofilizuje. Získá se tak 3,9 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
’H NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,25-1,70 (m, 12H), 1,70-1,9 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 11H), 4,3 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 5H), 7,6-7,75 (t, 1H), 7,85-7,95 (t, 1H), 7,95-8,20 (sl, 3H), 8,70-8,90 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,02, 23,65, 26,19, 26,28, 26,76, 28,56, 28,93, 31,22, 39,77, 40,59, 41,88, 44,61,46,11,48,22,63,76,157,54, 158,21,171,45.
Příprava 14
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-25-methyl-22fenylmethyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Stejným postupem jako podle přípravy 6, avšak s použitím 2,1 g (4,45 x 10’3 mol) 1-(1,1dimethylethyl)esteru kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 4-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-enové a 1,55 g (4,45 x 10‘3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 5, jako výchozích látek se po přečištění chromatografií na silikagelu a eluci směsí ethylacetát/ethanol/amoniak 7:3:0,1 (v/v) získá 3,26 g (výtěžek 93 %) očekávaného produktu ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCI3): 1,02 (d, 3H), 1,2-1,8 (m, 45H), 2,55-2,8 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 6H), 3,38 (td, 2H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H), 5-5,3 (sl, 1H), 7,1-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (sl, 1H), 7,7-7,8 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 15
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-25-methyl14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
3.2 g (4,06 x 10’3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 14, se rozpustí v 75 ml ethanolu a přidá se 0,25 g 5% palladia na uhlí. Směs se podrobí hydrogenaci při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 12 h. Katalyzátor se odfiltruje a směs zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 2,15 g (výtěžek 74 %) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCI3): 1,15 (d, 3H), 1,25-1,8 (m, 45H), 2,55-2,7 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,39 (td, 4H), 3,65-3,8 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,05 (sl, 1H), 7,55 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H),
11,5 (s, 1H).
-14CZ 287985 B6
Příklad 3
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[8-[(aminoiminomethyl)amino]oktyl]-propandiaminu
Analogickým postupem jako v příkladu 1, avšak s použitím 2,15 g (3,01 x 103 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 15, jako výchozí látky a po přečištění na silikagelu RP18 a eluci směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 7,5:2:0,5 (v/v) se získá 2,05 g (výtěžek 90 %) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
*H NMR (DMSO) d6): 1,18 (d, 3H), 1,2-1,65 (m, 16H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,8-2 (m, 1H), 2,8-
3,1 (m, 12H), 3,25-3,3 (m, 1H), 6,8-7,5 (sl, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,85-8,1 (m, 5H), 8,45-8,68 (m, 3H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,69, 26,24, 26,51, 26,69, 28,60, 28,92, 28,96, 32,21, 39,49, 40,46, 41,97,44,31,44,59,46,10,48,14,157,89,169,96,170,34.
Příprava 16
Bis( 1,1-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbony 1] amino]-23-methyl-20(fenylmethyl)-l 3-(fenylmethoxy)-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
2,78 g (5,05 x 10’3 mol) l-(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-13-fenylmethoxy)-12-oxo-2,4,l l-triazatetradec-2-endiové se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF). Roztok se ochladí na -25 °C a přidá se 1,02 g (10,1 x 10'3 mol) N-methylmorfolinu a 0,69 g (5,05 x 10‘3 mol) isobutylchlorformiátu. Okamžitě se vytvoří bílá sraženina. Směs se míchá 0,5 h a pak se přidá 1,76 g (5,05 x 10'3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 5, v roztoku v 10 ml THF. Směs se míchá 1 h a pak se zahustí za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu a eluuje směsí methylcyklohexan/ethylacetát 7,5:2,5 (v/v). Získá se 3,76 g (výtěžek 86 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (CDCI3): 1,04 (dd, 3H), 1,2-1,8 (m, 41H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,5-3,75 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,3-5,5 (sl, 1H), 6,95 (sl, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,3 (t, 1),11,5 (s, 1H).
Příprava 17
Bis( 1,1-dimethylethylester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 3-hydroxy-23methyl-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15, avšak s použití 3,76 g (4,35 x 10'3 mol) produktu, získaného podle přípravy 16, jako výchozí látky, se získá 3,05 g (kvantitativní výtěžek) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
'H NMR (CDClj): 1,15 (d, 3H), 1,25-1,75 (m, 24H), 2,55-2,7 (m, 4H), 3,1-3,35 (m, 4H), 3,353,45 (td, 2H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,75-^1,85 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
-15CZ 287985 B6
Příklad 4
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]-2-hydroxy-propandiamidu
Analogickým postupem jako v příkladu 1 s použitím 3,03 g (4,32 x 10'3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 17, jako výchozí látky a po přečištění chromatografii na silikagelu RP 18 a elucí směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 8:1:1 (v/v) se získá 1,89 g (výtěžek 60%) bílé pevné látky.
'HNMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,2-1,65 (m, 12H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,85-2 (m, 1H), 2,8-
3,15 (m, 10H), 3,2-3,35 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,85-8,05 (m, 5H), 8,45-8,65 (m, 3H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,66, 26,19, 26,28, 26,31, 28,55, 28,94, 31,21, 39,22, 40,00, 41,87, 44,59,46,09,48,12, 73,13,157,23,171,20,171,53.
Příprava 18 l-( 1, l-dimethylethyl)-l 6-ethylester kyseliny 3-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 5fenylmethoxy-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-enové
2,6 g (10,9 x 10’3 mol) ethylesteru kyseliny 2-fenylmethoxypropandiové se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a směs se ochladí na 0°C, přidá se 4,34 g (22x10‘3 mol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,57 g (4 x 10'3 mol) 1- hydroxybenzotriazolu a směs se udržuje za míchání 0,5 h, pak se přidá 4,21 g (10,9 x 10'3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(8aminooktyl)imino]methylen]biskarbamové v roztoku v 15 ml dichlormethanu a směs se ponechá za míchání při teplotě místnosti po dobu 48 h. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu s elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát 7:3. Získá se tak 2,7 g (výtěžek 40,8 %) očekávaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (CDC13): 1,25-1,6 (m, 33H), 3,25 (td, 2H), 3,39 (td, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,44 (s, 1H),
4,54 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 8,28 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 19
1-(1,1 -dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 5-fenyl- methoxy-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 7 s použitím 2,7 g (4,45 x 10'3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 18, jako výchozí látky se získá 2,55 g (výtěžek 99%) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (CDCI3): 1,2-1,7 (m, 30H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,41 (s, 1H), 4,71 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,3-11,8 (sl, 1H).
-16CZ 287985 B6
Příprava 20
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 5-fenylmethoxy-25-methyl-22-fenylmethyl-l 4,16-dioxo-2,4,13-17,22,26-hexaazaheptakos-2endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 16 s použitím 2,55 g (4,4 x 10’3 mol) produktu, získaného podle přípravy 19, a 1,54 g (4,4 x 10'3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 5, jako výchozích látek se získá 3,5 g (výtěžek 89 %) očekávané produkty ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDClj): 1,04 (dd, 3H), 1,2-1,7 (m, 45H), 2,3-2,65 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,39 (td, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,6-3,75 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,35-5,5 (sl, 1H), 6,85-7,1 (sl, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 21
Bis( 1,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l5-hydroxy25-methyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15 s použitím 3,5 g (3,92 x 10‘3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 20, jako výchozí látky se získá 2,4 g (výtěžek 85 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDCh): 1,15 (d, 3H), 1,2-1,8 (m, 46H), 2,55-2,75 (m, 4H), 3,2-5,45 (m, 6H), 3,653,8 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,75-4,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příklad 5
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-hydroxy-N'-[8-[(aminoiminomethyl)amino]oktyl]-propandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 2,4 g (3,29 x 10‘3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 21 jako výchozí látky se získá po přečištění chromatografií na silikagelu RP18 selucí směsí voda/acetonitril/kyselína trifluoroctová 8:1,5:0,5 2,27 g (výtěžek 89,5%) očekávaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky.
‘H NMR (DMSO d6): 1,15-1,65 (m, 19H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,85-2 (m, 1H), 2,85-3,2 (m, 10H), 3,2-3,35 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 6,7-7,5 (sl, 3H), 7,59 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 6H), 8,45-8,7 (m, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,65, 26,32, 26,49, 26,61, 28,60, 28,95, 29,04, 31,21, 39,20, 40,15, 41,97,44,59, 46,09, 48,12, 73,14,157,56,171,15,171,53.
Příprava 22
Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-13-methoxy23-méthyl-20-fenylmethyl-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle příkladu 16 s použitím 3g (6,3 x 10‘3 mol) 1—(1,1—dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 3-methoxy-l 2-oxo-
2,4,1 l-triazatetradec-2-endiové a 2,2 g (6,3 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 5 jako výchozích látek se získá 3,6 g (výtěžek 68 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
-17CZ 287985 B6 *H NMR (CDClj): 1,05 (dd, 3H), 1,2-1,8 (m, 41H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,1-3,8 (m, 12H), 4,1 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 8,29 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 23
Hydrochlorid bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-
13-methoxy-23-methyl-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Připraví se roztok 3,3 g (4,1 x 10’3 mol) sloučeniny, získané podle přípravy 22, ve 100 ml ethanolu a přidá se 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 mg 10% palladia na uhlí. Směs se podrobí hydrogenací po dobu 2 h při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 2,92 g (výtěžek 94,8 %) očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (CDC13): 1,1-2,3 (m, 44H), 2,8-3,6 (m, 11H), 3,4-3,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,9 (m, 1H). 7,6 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 9,3 (m, 1H), 9,9 (m, 1H), 11,4 (s, 1H).
Příklad 6
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]-2-methoxypropandiamidu
Analogickým postupem jako v příkladu 1 s použitím 2,7 g (3,6 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 23 jako výchozí látka a po přečištění chromatografií na silikagelu RP18 a eluci směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 8:1,5:0,5 (v/v) se získá 2,11 g (výtěžek 78%) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
’H NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,4 (m, 12H), 1,75-1,95 (2m, 1H), 3,0 (m, 11H), 3,3 (s, 3H),
4,1 (s, 1H), 7,1 (sl, 3H), 7,6 (t, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,6 (m, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,68 26,18, 26,29, 26,32, 28,55, 28,92, 31,21, 39,21, 39,99, 41,87, 44,60,46,10,48,11, 58,65, 82,43,157,54,165,65, 169,96.
Příprava 24
1—(1,l-dimethylethyl)-l6-methylester kyseliny 3—[[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l5methoxy-14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 18 s použitím 3,5 g (23,65 x 10'3 mol) methylesteru kyseliny 2-methoxypropandiové a 7g (18,1 x 10’3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(8-aminooktyl)imino]methylen]biskarbamové jako výchozích látek se získá 8,6 g (výtěžek 95 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
*HNMR (CDCI3): 1,2-1,65 (m, 30H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,38 (td, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,6 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
-18CZ 287985 B6
Příprava 25
1-(1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 5-methoxy-
14-oxo-2,4,13-triazahexadec-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 7 s použitím 8,6 g (16,7 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 24 jako výchozí látky se získá 8,2 g (výtěžek 98%) očekávaného produktu ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (CDCI3): 1,25-1,7 (m, 30H), 3,2-3,45 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 6,9-7,1 (sl, 1H), 8,25-8,45 (sl, 1H), 11,3-11,9 (sl, 1H).
Příprava 26
Bis( 1,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1,l-<jimethylethoxy)karbonyl]amino]-l5-methoxy25-methyl-22-fenylmethyl-l 4,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 16 s použitím 4 g (8 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle příprav 25 jako výchozí látky se získá 4,8 g (výtěžek 72 %) očekávaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (CDCI3): 1,05 (dd, 3H), 1,2-1,8 (m, 45H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,3-3,6 (m, 7H), 3,6-3,75 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 5,35-5,55 (sl, 1H), 6,75-7 (m, 2H), 7,2-7,35 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 27
Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-15-methoxy25-methyl-l 4,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 23 s použitím 4,8 g (5,76 x 10'3mol) sloučeniny získané podle přípravy 26 jako výchozí látky se získá 4,15 g (výtěžek 97%) očekávaného produktu ve formě oleje.
’HNMR (CDCI3): 1,15 (d, 3H), 1,25-1,8 (m, 45H), 1,9-2,1 (sl, 1H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,65-3,8 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,8^1,9 (sl, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,2-7,35 (m, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příklad 7
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-methoxy-N'-[8-[(aminoiminomethyl)amino]oktyl]propandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použití 4,15 g (5,58 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 27 jako výchozí látky se získá 3,8 g (výtěžek 86,5 %) očekávaného produktu ve formě amorfní bílé pevné látky.
*H NMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,2-1,35 (m, 8H), 1,35-1,65 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,85-2 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 10H), 3,25-3,4 (m, 4H), 4,08 (s, 1H), 6,6-7,5 (sl, 3H), 7,62 (t, 1H), 7,9-8,1 (m, 6H), 8,5-8,7 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,67, 26,33, 26,50, 26,63, 28,60, 28,94, 28,93, 29,01, 31,21, 39,18, 40,14,41,97,44,59,46,09,48,11, 58,68, 82,44,157,54,169,60, 169,97.
-19CZ 287985 B6
Příprava 28
1-(1,l-dimethylethyl)-14-ethylester kyseliny 13-fluor-6-fenylmethyl-12-oxo-2,6,l 1-triazatetradekandiové
Připraví se roztok 1,3 g (8,7 x 10'3 mol) ethylesteru kyseliny 2-fluorpropandiové ve 30 ml dichlormethanu a 3 ml dimethylformamidu a přidá se 2,2 g (13,5 x 10'3 mol) 1,1-karbonyldimidazolu. Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, pak se přidá 3 g (8,7 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 5 v roztoku v 10 ml dichlormethanu. Směs se udržuje za míchání po dobu 48 h při teplotě místnosti. Pak se zahustí za sníženého tlaku a čistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetát/cyklohexan 6:4 (v/v). Získá se tak 2,3 g (výtěžek 55,6 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (CDC13): 1,04 (d, 3H), 1,2-1,7 (m, 18H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 5H), 4,25-4,4 (m, 2H), 5,25 (d, 2H), 6,7 (sl, 1H), 7,3 (m, 5H).
Příprava 29 l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 13-fluor-6-fenylmethyl-12-oxo-2,6,l 1-triazatetradekandiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 7 s použitím 2,25 g (4,7 x 10‘3 mol) produktu získaného podle přípravy 28 jako výchozí látky se získá 1,44 g (výtěžek 68%) očekávaného produktu ve formě bílého prášku.
Teplota tání 50 °C.
*H NMR (CDCI3): 1,1 (d, 3H), 1,4-2,1 (m, 15H), 2,7-3,5 (m, 7H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H),
5.4 (m, 1H), 6,3-6,8 (m, 1H), 7,4 (m, 5H).
Příprava 30
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 3-fluor-23methyl-20-fenylmethyl-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 16 s použitím 670 mg (1,5 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 29 a 530 mg (1,5 x 10'3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[6aminohexyl)iminomethylen]biskarbamové jako výchozích látek se získá 570 mg (výtěžek 49 %) očekávaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR (CDCI3): 1,0-1,1 (d, 3H), 1,2-1,7 (m, 41H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 9H), 5,07-5,2 (dd, 1H), 6,8-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,29 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 31
Hydrochlorid bis(l,ldimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]13-fluor-23-methyl-l 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 23 s použitím 560 mg (0,7 x 10‘3mol) produktu získaného podle přípravy 30 jako výchozí láky se získá 484 mg (výtěžek 93 %) očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (CDClj): 1,1-2,1 (m, 44H), 3,0-3,8 (m, 11H), 4,8 (m, 1H), 5,4-5,6 (d, 1H), 8 (m, 1H),
8.5 (m, 1H), 9,7 (m, 1H), 10,7 (m, 1H), 11,3 (s, 1H).
-20CZ 287985 B6
Příklad 8
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-fluor-N'-[6-[(aminoiminomethyl)amíno]hexyl]propandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 460 mg (0,62 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 31 jako výchozí látky se získá 350 mg (výtěžek 67%) očekávaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky.
*H NMR (DMSO d6): 1,1 (d, 3H), 1,2-1,6 (m, 12H), 1,7-1,9 (2m, 2H), 2,8-3,2 (m, 10H), 3,27 (m, 1H), 5,1-5,28 (d, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,6 (t, 1H), 7,95 (s, 3H), 8,35-8,65 (m, 4H).
I3C NMR (DMSO d6): 17,89, 22,83, 25,67, 25,81, 25,86, 28,34, 28,68, 30,40, 37,87, 38,45, 40,64, 43,17,44,38,46,43, 86,46,156,51,170,12,170,14.
Příprava 32
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-l 5-fluor-25methyl-22-fenylmethyl-l 4,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 16 s použitím 670 mg (1,1 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 29 a 571 mg (1,1 x 10’3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(8aminooktyl)imino]methylen]biskarbamové jako výchozích látek se získá 1 g (výtěžek 83,3 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDCL3), 1,06 (d, 3H), 1,2-1,8 (m, 45H), 2,5 (m, 4H), 3,2-3,8 (m, 9H), 5,1-5,2 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 8,23 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 33
Hydrochlorid bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-
15-fluor-25-methyl-l 4,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 23 s použitím lg (1,2 x 10‘3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 32 jako výchozí látky se získá 746 mg (výtěžek 81 %) očekávaného produktu ve formě hydroskopické bílé pevné látky.
*H NMR (CDC13): 1,1-2,1 (m, 48H), 2,8-3,5 (m, 9H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,9 (sl, 1H), 5,6 (d, 2H), 7,9 (sl, 1H), 8,5 (m, 1H), 11,4 (m, 1H).
Příklad 9
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-fluor-N'-[8-[(aminoiminomethyl)aminojoktyljpropandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 740 mg (0,96 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 33 jako výchozí látky se získá 400 mg (výtěžek 54 %) očekávaného produktu ve formě amorfní bílé pevné látky.
‘H NMR (DMSO d6): 1,1-1,6 (m, 19H), 1,75-1,95 (2m, 2H), 2,8-3,2 (m, 10H), 3,3 (m, 1H), 5,12-5,28 (d, 1H), 7,1 (sl, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,3-8,6 (m, 4H).
-21CZ 287985 B6 13C NMR (D2O): 18,01, 23,65, 26,19, 26,48, 26,57, 28,59, 28,88, 28,91, 28,94, 31,21, 39,30, 40,22, 41,97,44,59,46,10,48,09, 87,27, 89,27,156,81,170,12, 170,14.
Příprava 34 l-(l,l-dimethylethyl)-13-ethylester kyseliny 3-methyl-6-fenylmethyl-12-oxo-2,6,l 1-triazatridekandiové
7g (20 xl0'3mol) sloučeniny získané podle přípravy 5 se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se 5,25 g (52 x 10‘3 mol) triethylaminu a pak pomalu 3,56 g (26 x 10’3 mol) ethoxalylchloridu za chlazení na vodní lázni o teplotě 10 °C. Po skončení přídavku se míchá 15 min, pak se směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát 4:6, pak 1:9 (v/v). Získá se tak 6,8 g (výtěžek 75,7 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDCI3): 1,0 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 18H), 2,3-2,65 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 5,2-5,4 (sl, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H).
Příprava 35 l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-methyl-6-fenylmethyl-12-oxo-2,6,l 1-triazatridekandiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 7 s použitím 6,8 g (15,14 x 10'3mol) sloučeniny získané podle přípravy 34 jako výchozí látky se získá 6,4 g (kvantitativní výtěžek) očekávaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCI3): 1,1 (d, 3H), 1,3-1,9 (m, 15H), 2,5-3,45 (m, 8H), 3,5-3,7 (m, 1H), 5,3-5,6 (sl, 1H), 7,25-7,6 (m, 5H), 7,7-8 (sl, 1H).
Příprava 36
Bis( 1,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1 ,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-22-methyl-l9fenylmethyl-12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 18 s použitím 4g (9,5 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 35 a 3,4 g (9,5 x 10’3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(6— aminohexyl)imino]methyl]biskarbamové jako výchozích látek se získá 1,46 g (výtěžek 20 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (CDCI3): 1,05 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 41H), 2,3-2,6 (m, 4H), 3,1-3,35 (m, 4H), 3,40 (td, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 5,3-5,5 (sl, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,3 (t,lH), 11,5 (s, 1H).
Příprava 37
Bis( 1,1 -dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-22-methyl12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15 s použitím 1,46 g sloučeniny získané podle přípravy 36 jako výchozí látky se získá 1,25 g (výtěžek 97,5 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDCI3): 1,2 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 41H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,25-3,85 (m, 8H), 4,85 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
-22CZ 287985 B6
Příklad 10
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexy 1] ethandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 1,25 g sloučeniny získané podle přípravy 37 se získá 580 mg (výtěžek 43 %) očekávaného produktu ve formě amorfní bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO de): 1,2 (d, 3H), 1,25-1,65 (m, 12H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 10H), 3,2-3,4 (m, 1H), 6,8-7,5 (sl, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,9-8,1 (sl, 4H), 8,5-8,7 (sl, 2H), 8,71 (t, 1H), 8,77 (t, 1H).
13C NMR (D2O): 18,00, 23,77, 26,13, 26,23, 26,41, 28,54, 28,82, 31,21, 39,54, 40,31, 41,88, 44,61,46,09,48,12,157,55,161,65, 161,98.
Příprava 38
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24-methyl-21fenylmethyl-14,15-dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 18 s použitím 2,73 g (6,47 x 10‘3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 35 a 2,5 g (6,47 x 10‘3 mol) bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny [[(8— aminooktyl)imino]methylen]biskarbamové jako výchozích látek se získá 2 g (výtěžek 39 %) očekávaného produktu ve formě žlutého oleje.
’H NMR (CDClj): 1,05 (d, 3H), 1,1-1,8 (m, 45H), 2,3-2,7 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,4 (td, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,6-3,75 (m, 1H), 5,3-5,5 (sl, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,35-7,6 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 39
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24-methyl14,15-dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15 s použitím 2g (2,53 x 10'3mol) sloučeniny získané podle přípravy 38 jako výchozí látky se získá 1,75 g (výtěžek 99%) očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDC13): 1,2 (dd, 3H), 1,2-1,8 (m, 45H), 2,45-2,9 (m, 4H), 3,1-3,8 (m, 8H), 4,7-4,85 (sl, 1H), 7,4-7,5 (sl, 1H), 7,7-7,85 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Přikladli
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[8-[(aminoiminomethyl)amino]oktyljethandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 1,75 g (2,5 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 39 jako výchozí látky se získá 250 mg (výtěžek 13,5 %) očekávaného produktu ve formě bílé amorfní pevné látky.
-23CZ 287985 B6 ’Η NMR (DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,2-1,6 (m, 16H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 10H), 3,2-3,35 (m, 1H), 6,7-7,4 (sl, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,85-8,05 (sl, 4H), 8,4-8,6 (sl, 2H), 8,7 (ζΙΗ), 8,77 (t,lH).
,3C NMR (D2O): 15,00, 20,77, 23,12, 23,51, 23,74, 25,60, 25,91, 25,94, 25,98, 28,20, 36,53, 37,45,38,97, 41,60,43,09,45,11,157,45,161,55,161,88.
Příprava 40
Bis( 1, 1-dimethylethy l)ester kyseliny 3—[[(1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24-methyl-21 fenylmethyl-12,15-dioxo-2,4,11,14,16,21,25-heptaazahexakos-2-endiové
2g (4,8 xl03mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 13-amino-3[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-12-oxo-2,4,ll-triazatridec-2-enové se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a za teploty místnosti se po částech přidá 1,6 g (5,3 x 10'3 mol) bis(4-nitrofenyl)karbonátu. Směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti 5 h, pak se přidá 1,68 g (4,8 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 5 v roztoku v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 16 h při teplotě místnosti, pak se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí ethylacetát/cyklohexan 4:6 (v/v), pak ethylacetát/ethanol 9:1 (v/v). Získá se tak 2,59 g (výtěžek 68 %) očekávaného produktu ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (CDC13): 1,0-1,1 (d, 3H), 1,2-1,8 (m, 41H), 2,3-2,7 (2m, 4H), 3,1-3,4 (m, 8H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,45 (s, 1H).
Příprava 41
Hydrochlorid bis(l,l-dimethylethyl)esteru kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]24-methyl-12,15-dioxo-2,4,11,14,16,21,2 5-heptaazahexakos-2-endiové
Roztok 2,52 g (3,2 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 40 ve 40 ml ethanolu se podrobí hydrogenací za atmosférického tlaku v přítomnosti 200 mg 10% palladia na uhlí a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové. Po 5 h reakce se odfiltruje katalyzátor a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody a dichlormethanu a okyselí na pH 2. Po dvou extrakcích vodou se spojená vodná fáze lyofilizuje. Získaná amorfní pevná látka (2,2 g) se bez dalšího přečištění zpracuje v následující přípravě.
‘H NMR (CDCI3): 1,0-1,1 (d, 3H), 1,15-1,7 (m, 39H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 9H), 3,2-3,4 (2m, 2H), 3,6 (s, 2H), 7,3 (m, 2H), 8,2 (t, 2H), 7,8 (t, 1H), 9 (m, 1H), 11 (s, 1H).
Příklad 12
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[[[[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]amino]karbonyl]methyl]močoviny
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 2,2 g sloučeniny získané podle přípravy 41 jako výchozí látky se získá 1 g (výtěžek 43 %) očekávaného produktu ve formě amorfní bílé pevné látky.
’H NMR (DMSO d6): 1,1-1,65 (m, 15H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 3,0 (m, 10H), 3,3 (m, 1H),
3.6 (s, 2H), 4,5-5,5 (sl, 3H), 6,0-6,4 (m, 2H), 6,9-7,5 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (t, 1H), 8 (s, 2H),
8.6 (m, 2H).
-24CZ 287985 B6 ’3C NMR (D2O): 18,01, 23,69, 26,20, 26,31, 27,20, 28,56, 29,02, 31,22, 39,85, 39,95, 41,87, 43,98,44,59,46,10,48,26, 157,90, 161,07,173,72.
Příprava 42
1,1-dimethylethylester kyseliny (2-hydroxy-l(R)-methyl-ethyl)karbamové
Připraví se roztok 24,3 g (0,323 mol) 2-(R)-amino-propanolu ve 450 ml tetrahydrofuranu a 8 ml vody. Přidá se 32,6 g (0,323 mol) triethylaminu a pak pomalu roztok 70,5 g (0,323 mol) diterc.butyldikarbonátu (tj. O[CO C(CH3)3]2 ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje 1 h za míchání při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do 400 ml ethyletheru a promyje 2krát 100 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceného chloridem sodným, a pak roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 200 ml cyklohexanu a nechá vykrystalovat. Surový produkt se nakonec překrystaluje ze 350 ml cyklohexanu a získá se 49,3 g (výtěžek 87 %) očekávaného produktu ve formě bílých kiystalů.
Teplota tání 60 °C.
[a]22 D = +12,1° (c = 1,00, CHCI3).
Příprava 43
1,1-dimethylethylester kyseliny (2-(methylsulfonyloxy)-l (R)-methyl-ethyl)karbamové g (0,314 mol) produktu získaného podle přípravy 42 se rozpustí v 600 ml dichlormethanu a přidá se 90 g (0,89 mol) triethylaminu. Směs se ochladí na -5 °C a pomalu se přidá roztok 51 g (0,045 mol) methansulfonylchloridu ve 100 ml dichlormethanu. Pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a udržuje se za míchání po dobu 15 h. Reakční směs se pak vlije do 200 ml ledové vody. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 79 g (kvantitativní výtěžek) surového očekávaného produktu ve formě oranžových krystalů, které se použijí jako takové v další operaci. Produkt je možno přečistit překrystalováním z heptanu.
Teplota tání 76 °C.
[a]23 D = +29,7° (c = 1,02, CHClj).
Příprava 44
1,1-dimethylethylester kyseliny (2-kyan-l(R)-methyl-ethyl)karbamové g (0,31 mol) sloučeniny získané podle přípravy 43 se rozpustí v 600 ml dimethylsulfoxidu a přidá se 40,5 g (0,62 mol) kyanidu draselného. Reakční směs se udržuje 15 h za míchání při 50 °C. Směs se ochladí a hydrolyzuje 600 ml ledové vody. Pak se extrahuje 4krát 500 ml ethyletheru a organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění za sníženého tlaku se surový produkt přečistí chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát 8:2 (v/v). Získá se tak 42 g oleje, který krystalizuje. Po překiystalování ze směsi methylcyklohexanu a isopropyletheru se získá 33 g (výtěžek 57 %) očekávaného produktu ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 70 °C.
[a]23 D = +93,2° (c = 1,00, CHClj).
-25CZ 287985 B6
Příprava 45
1,1-dimethylethylester kyseliny (3-amino-l(R)-methyl-propyl)karbamové
Připraví se roztok 23,64 g (0,128 mol) sloučeniny získané podle přípravy 44 v 500 ml ethanolu a přidá se 10 ml IN roztoku NaOH a 7 g Raneyova niklu. Směs se míchá pod tlakem vodíku 20.105 Pa po dobu 48 h. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát neutralizuje přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí methylcyklohexan/ethylacetát/amoniak 7,5:2:0,5 (v/v). Získá se tak 10 22,1 g (výtěžek 91,5 %) očekávaného produktu, který krystalizuje.
Teplota tání 73 °C.
[a]23,5 D = +12,0° (c = 1,00, CHClj).
Příprava 46
1,1-dimethylethylester kyseliny [3-(fenylmethylamino)-l(R)-methyl-propyl]karbamové
Připraví se roztok 22,1 g (0,117 mol) sloučeniny získané podle přípravy 45 ve 300 ml ethyletheru 20 a přidá se 20 g molekulárního síta 3 A a pak 12,47 g (0,117 mol) benzaldehydu. Směs se udržuje h za míchání při teplotě místnosti, pak se odfiltruje molekulární síto a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 32,6 g iminového meziproduktu, který se rozpustí ve 350 ml ethanolu. Po částech se přidá roztok 6,7 g (0,177 mol) borohydridu sodného za udržování teploty na asi 10 °C. Pak se směs udržuje 3 h za míchání, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se 25 vyjme do 500 ml ethyletheru a organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po překrystalování zbytku z cyklohexanu se získá 32,5 g (výtěžek
%) očekávaného produktu ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání 79 °C.
[a]23 D = -5,2° (c = 2,00, CHC13).
Příprava 47
1,1-dimethylethylester kyseliny 9-kyan-3(R)-methyl-6-fenyl-methyl-2,6-diazanonanové
Připraví se roztok 32 g (0,115 mol) sloučeniny získané podle přípravy 46 a 18,2 g (0,175 mol) 4chlorbutyronitrilu ve 300 ml butanolu. Přidá se 14,6 g (0,138 mol) uhličitanu sodného a 4,8 g jodidu draselného a směs se za míchání udržuje 15 h na teplotě refluxu. Pak se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu a elucí směsí methylcyklo40 hexan/ethylacetát 8:2, pak 1:1 (v/v). Získá se tak 39 g (výtěžek 98 %) očekávaného produktu ve formě žlutého velmi viskózního oleje.
[a]23 D = -6,9° (c = 2,00, CHC13).
Příprava 48
1,1-dimethylethylester kyseliny 10-amino-3(R)-methyl-6-fenylmethyl-2,6-diazadekanové
Analogickým postupem jako podle přípravy 45 s použitím tlaku vodíku 3,5 x 105 Pa a 32,8 g 50 (95 x 10‘3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 45 jako výchozí látky se získá 33 g (výtěžek
%) očekávaného produktu ve formě bezbarvého viskózního oleje.
[a]23 D = -l,9° (c=l,00, CHC13).
-26CZ 287985 B6 'H NMR (CDCh): 1,04 (d, 3H), 1,35-1,8 (m, 17H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,62-3,8 (m, 1H), 5,6-5,8 (sl, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H).
Příprava 49
1,1-dimethylethylester kyseliny 10-amino-3(S)-niethyl-6-fenylmethyl-2,6-diazadekanové
Analogickým sledem reakcí jako podle příprav 42 až 48 s použitím 2(S)-aminopropanolu jako výchozí látky se získá očekávaný chirální derivát o konfiguraci S.
[a]23o = +1,6° (c = 1,20; CHC13).
Příprava 50
1,1-dimethylethylester kyseliny 3(R)-methyl-l 0-[2,4-dioxooxazolidin-3-yl]-6-fenylmethyl2,6-diazadekanové
Analogickým postupem jako podle přípravy 10 s použitím 1,8 g (5,5 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 48 jako výchozí látky se získá očekávaný produkt ve formě bílých krystalů s výtěžkem 90 %.
Teplota tání 62 °C.
[a]23 D = -l° (c = 1,00; CHC13).
Příprava 51
1,1-dimethylethylester kyseliny 3(S)-methyl-l 0-[2,4-dioxooxazolidin-3-yl]-6-fenylmethyl2,6-diazadekanové
Stejným postupem jako podle přípravy 50 s použitím sloučeniny podle přípravy 49 jako výchozí látky se získá očekávaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
[a]22 D = +0,5° (c = 1,00; CHC13).
'H NMR (CDClj): 1,05 (d, 3H), 1,35-1,65 (m, 15H), 2,35-2,65 (m, 4H), 3,4-3,75 (m, 5H), 4,67 (s, 2H), 5,2-5,4 (sl, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Příprava 52 l-(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny 3(R)-methyl-6-fenylmethyl-13-oxa-12-oxo-2,6,l 1triazapentadiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 11 s použitím 2g (4,6 xl0‘3mol) sloučeniny získané podle přípravy 50 jako výchozí látky se získá 2,1 g (výtěžek 99%) očekávaného produktu ve formě amorfních bílých krystalů.
[a]22 D = -3,9° (c = 1,00; CHC13).
’H NMR (CDC13): 1,17 (d, 3H), 1,25-2,1 (m, 15H), 2,35-3,3 (m, 8H), 3,45-3,7 (m, 1H), 4-4,35 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 1H), 7,15-7,8 (m, 6H), 12,1-12,7 (sl, 1H).
-27CZ 287985 B6
Příprava 53
1-(1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3(S)-methyl-6-fenylmethyl-13-oxa-12-oxo-2,6,lltriazapentandiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 52 s použitím sloučeniny získané podle přípravy 51 jako výchozí látky se získá očekávaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
[α]22ο = +6,0° (c = 0,41; CHC13).
Příprava 54
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24(R)-methyl21-fenylmethyl-l 4-oxa-l 2,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 16 s použitím 2,08 g (4,61 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 52 jako výchozí látky se získá 3,6 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
[a]22 D = -2,3° (c = 1,00; CHC13).
’H NMR (CDC13): 1,01 (d, 3H), 1,3-1,8 (m, 41H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,5-2,65 (m, 1H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,65-3,8 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,35-5,6 (m, 2H), 6,25-6,4 (sl, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
Příprava 55
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino-24(S)-methyl21-fenylmethyl-l 4-oxa-l 2,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle příprava 54 s použitím 1,56 g sloučeniny získané podle přípravy 53 jako výchozí látky se získá 2,02 g (výtěžek 74 %) očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
[a]22 D = +1,8° (c = 1,00; CHC13).
Příprava 56
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3—[[(1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24(R)-methyl14-oxa-l 2,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15 s použitím 3,6 g (4,5 xl0‘3mol) sloučeniny získané podle přípravy 54 jako výchozí látky se získá 3,2 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
[a]22o = -4,4° (c = 1,00; CHC13).
’H NMR (CDC13): 1,18 (d, 3H), 1,25-1,95 (m, 42H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,1-3,45 (m, 6H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,65^1,8 (sl, 1H), 5,8-6,1 (sl, 1H), 6,4-6,6 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
-28CZ 287985 B6
Příprava 57
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-24(S)-methyl14-oxa-12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 56 s použitím 2,0 g (2,5 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 55 jako výchozí látky se získá očekávaný produkt ve formě žlutého oleje.
[a]2 d = +5,8° (c = 1,00; CHC13).
Příklad 13
Tris(trifluoracetát) 2-[[[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]acetamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 3,2 g (4,56 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 56 jako výchozí látky se získá 2,48 g (výtěžek 73 %) očekávaného produktu ve formě amorfní bílé pevné látky.
[a]22 D = +1,1° (c = 2,00; CH3OH).
lHNMR (DMSO d6): 1,18 (d, 3H), 1,25-1,65 (m, 12H), 1,65-1,86 (m, 1H), 1,85-2,0 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 10H), 3,2-3,35 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 6,8-7,3 (sl, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,9-8,05 (sl, 4H), 8,5-8,7 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,01, 23,64, 26,19, 26,28, 26,76, 28,56, 28,93, 31,21, 39,77, 40,58, 41,87, 44,60,46,10,48,21,63,75,157,55,157,89,171,44.
Příklad 14
Tris(trifluoracetát) 2-[[[4-[[3(S)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]acetamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 13 s použitím 1,75 g (2,5 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 57 jako výchozí látky se získá 1,5 g (výtěžek 82%) očekávaného produktu ve formě amorfní pevné látky.
[a]22 D = -0,95° (c = 2,00; CH3OH).
Příprava 58
Bis(l,l-<iimethylethyl)ester kyseliny 3-[[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-23(R)-methyl12,14-dioxo-20-fenylmethyl-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 18 s použitím 4,88 g (11 x 10‘3mol) sloučeniny získané podle přípravy 7 a 2,75 g (7,88 x 103 mol) sloučeniny získané podle přípravy 48 jako výchozích látek se získá 4,9 g (výtěžek 80 %) očekávaného produktu ve formě viskózního oleje.
[a]23 D = -4,1° (c = 1,00; CHC13).
*H NMR (CDCl3): 1,02 (d, 3H), 1,25-1,85 (m, 41H), 2,25-2,7 (m, 4H), 3,05-3,8 (m, 11H), 5,25,4 (sl, 1H), 7-7,15 (sl, 1H), 7,15-7,4 (m, 6H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
-29CZ 287985 B6
Příprava 59
Bis( 1, l-dimethylethyl)ester kyseliny 3-[[( 1, l-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-23(R)-methyl12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakos-2-endiové
Analogickým postupem jako podle přípravy 15 s použitím 4,9 g (6,32 x 10'3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 58 jako výchozí látky se získá 4,32 g (výtěžek 99 %) očekávaného produktu v olejovité formě.
[a]23o = -2,8° (c = 1,00; CHC13).
’H NMR (CDC13): 1,2 (d, 3H), 1,25-2,0 (m, 42H), 2,6-2,8 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,2-3,55 (m, 6H), 3,6-3,85 (m, 1H), 4,75-4,95 (sl, 1H), 7,1-7,35 (sl, 1H), 7,65-7,8 (sl, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (sl, 1H).
Příklad 15
Tris(trifluoracetát) N-[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminomethyl)aminojhexylj-propandiamidu
Analogickým postupem jako podle příkladu 1 s použitím 4,3 g (6,27 x 10’3 mol) sloučeniny získané podle přípravy 59 jako výchozí látky se získá po přečištění chromatografií na silikagelu RP18 a elucí směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 8:1:1 (v/v) 2,1 g (výtěžek 46%) očekávaného produktu ve formě transparentní amorfní pevné látky.
[a]23 D = +1,1° (c = 1,00; CH3OH).
’HNMR(DMSO d6): 1,2 (d, 3H), 1,2-1,65 (m, 12H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,85-2 (m, 1H), 2,8-
3,15 (m, 12H), 3,2-3,35 (m, 1H), 6,7-7,5 (sl, 3H), 7,62 (t, 1H), 7,7-8,2 (m, 6H), 8,3-8,8 (sl, 2H).
13C NMR (D2O): 18,02, 23,71, 26,23, 26,35, 28,56, 28,74, 28,84, 31,23, 39,50, 40,31, 41,88, 44,30,44,61,46,10,48,15,115,25,119,11,158,30, 170,02,170,34.
Imunosupresivní účinnost produktů podle vynálezu byla prokázána pomocí testu reakce roubu vůči hostiteli. Myší samci B6D2F1 (kříženci první generace C57B1/6 xDBA/2) se imunodeprimují intraperitoneální injekcí (i.p.) cyklofosfamidu. Po třech dnech (den 0 pokusu) dostávají intravenózní cestou 4xl07 spenocytů myší C57B1/6. Pak se zvířata rozdělí do skupin po nejméně 8 a jsou podrobovány dennímu ošetření i.p. cestou ode dne 1 do dne 5 a dne 7 do dne
10. Kontrolní skupina dostává samotné vehikulum. Mortalita se sleduje až do dne 60. Výsledky, vyjádřené střední hodnotou přežití ve dnech při uvedené dávce, jsou shrnuty v tabulce I, kde jsou uvedené hodnoty signifikantní podle Logrankova testu (pravděpodobnost nižší nebo rovná 5 %). Pro srovnání jsou v tabulce I uvedeny rovněž hodnoty dosažené pro známé produkty: 15deoxyspergualin (15-DSG), cyklosporin A, který je referenčním imunosupresivem, v současnosti používaným v terapii, a produkt příkladu 1, uvedeného vEP-A-0 105 193. Z tohoto srovnání vyplývá, že produkty podle vynálezu jsou až lOOkrát účinnější než známé produkty. Produkty podle vynálezu zejména vykazují signifikantní účinnost od 0,3 mg/kg (menší testovaná dávka), zatímco srovnávaný produkt příkladu 1 EP-A-0 105 193 vykazuje signifikantní účinnost až od 1 mg/kg a cyklosporin A až od 25 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu kromě toho mají zřetelně vyšší stabilitu v roztoku než známé produkty, zejména 15-deoxyspergualin.
-30CZ 287985 B6
Produkty podle vynálezu jsou použitelné v terapii jako léčebné nebo preventivní imunosupresivní prostředky, zejména v prevenci odmítání allogenních nebo xenogenních orgánů, vaskularizovaných nebo nevaskularizovaných, reakce roubu vůči hostiteli v důsledku vaskularizované nebo nevaskularizované transplantace, při ošetřování geneticky definovaných nebo získaných autoimunních nemocí (jako je například roztroušený lupus arythematosus, roztroušená mozkomíšní skleróza, rheumatoidní polyarthritis), chronických zánětlivých onemocnění, jako jsou například kloubové rheumatismy, stejně jako při všech imunitních onemocněních nebo poruchách, které se jeví příčinou nebo odpovědným faktorem trvání zhoršeného klinického stavu.
Produkty podle vynálezu mohou být rovněž podávány jako doplněk protirakovinných cytotoxických léčiv k omezení jejich sekundárních účinků a jako doplněk k podávání produktů, získaných biotechnologiemi, zejména rekombinančních cytokinů, mono- a polyklonálních protilátek ke snížení výskytu ochranných protilátek, produkovaných pacientem.
Produkty podle vynálezu mohou být používány k léčebnému působení na parazitózy, zejména v případě malárie.
Produkty podle vynálezu mohou být podávány orální cestou, injekční cestou (zejména intramuskulámě nebo intravenózně), topickým způsobem (zejména ve formě krému pro místní aplikaci, očních kapek), transdermální cestou, rektální cestou ve formě čípků nebo inhalačně.
Produkty podle vynálezu nacházejí rovněž použití jako farmakologické reagencie, zejména při studiu autoimunních onemocnění.
V tabulce I jsou produkty, uvedené v příkladech podle vynálezu, ve formě tris(trifluoracetátu).
Tabulka I
| Př- | A | n | chiralita | účinnost dávka (mg/kg) | přežití (dny) | |
| 1 | -ch2- | 6 | racemát | 3 | 60 | |
| 2 | -ch2-o- | 6 | racemát | 0,3 | 53 | |
| 3 | -ch2- | 8 | racemát | 3 | 57 | |
| 4 | -CH(OH)- | 6 | směs diastereoizomerů | 3 | 60 | |
| 5 | -CH(OH)- | 8 | směs diastereoizomerů | 3 | 60 | |
| 6 | -CH(OCH3)- | 6 | směs diastereoizomerů | 3 | 58 | |
| 7 | -CH(OCH3)- | 8 | směs diastereoizomerů | - | - | |
| 8 | -CHF- | 6 | směs diastereoizomerů | - | - | |
| 9 | -CHF- | 8 | směs diastereoizomerů | 3 | 60 | |
| 10 | jednoduchá vazba | 6 | racemát | 0,3 | 38 | |
| 11 | jednoduchá vazba | 8 | racemát | 3 | 60 | |
| 12 | -CHr-NH- | 6 | racemát | 1 | 56 | |
| 13 | -CHr-O | 6 | chirální (forma R) | 0,3 | 60 |
-31CZ 287985 B6
Tabulka I - pokračování
| př. | A | n | chiralita | účinnost dávka (mg/kg) | přežití (dny) |
| 15 15-DSG cyklosporin A př. 1 EP-A-0105193 | -CH2- | 6 | chirální (forma R) | 1 25 1 | 43 36 32 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Analog 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I ω, ve kterém znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2~, skupinu -CH2O_, skupinu -CH2NH-, skupinu -CH(OH)-, skupinu -CHF- nebo skupinu -CH(OCH3)- a n znamená 6 nebo 8, a jeho adiční soli.
- 2. Analog 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2- nebo skupinu -CH2O- a n znamená 6, a jeho adiční soli.
- 3. Analog 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2- nebo skupinu -CH2O-, a jeho adiční soli.
- 4. Analog 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém *C má konfiguraci (R) nebo konfiguraci (R,S), a jeho adiční soli.
- 5. Analog 15-deoxyspergualinu podle nároku 1, kterým je tris(trifluoracetát) 2—[[[4—[[3— (amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl]acetamidu.
- 6. Analog 15-deoxyspergualinu podle nároku 1, kterým je tris(trifluoracetát) 2-[[[4-[[3(R)— (amino)butyl]amino]butyl]amino]karbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminomethyl)amino]hexyl)acetamidu.-32CZ 287985 B6
- 7. Způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho adiční soli, vyznačený tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II *1^ o 0II II “2ICH, (Π), ve kterémA' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu CHF, skupinu -(CH(OCH3), skupinu -CH(OH)-, případně chráněnou benzylovou skupinou, skupinu -CH2O- nebo skupinu -CH2NHn znamená 6 nebo 8 aRi, R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu, odstraní ochranné skupiny a volná báze sloučeniny obecného vzorce I se případně převede na její adiční sůl.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že v případě, kdy alespoň jeden z Rb R2 aR3 znamená ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového nebo benzyloxykarbonylového typu, provádí se odstranění ochranných skupin působením silné kyseliny na sloučeninu obecného vzorce II.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že v případě, kdy alespoň jeden z Rb R2 aR3 znamená ochrannou skupinu amino-skupiny benzylového typu a A' znamená skupinu -CH(OCH2C6H5)-, provádí se odstranění ochranných skupin katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce II.
- 10. Způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3 nebo skupinu -CH(OH) a n znamená 6 nebo 8 a jeho adiční soli, vyznačený tím, že se kyselina obecného vzorce III *1%UU o o r 11 11 (ΙΠ), ve kterém A' znamená skupinu -CHr·, skupinu -CH(OCH2C6H5)-, skupinu CHF nebo jednoduchou vazbu, n znamená 6 nebo 8 a R] znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofílního činidla v organickém rozpouštědle a při-33CZ 287985 B6 teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce IVV | | *3 *2 CM, (IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu, přičemž se na 1 mol kyseliny obecného vzorce ΠΙ použije 1 mol aminu obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Π “ 0 0II II II xim MM z tr hh ‘ h «2ICH, (II), ve kterém A', n, Rb R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3 nebo skupinu -CH(OH) a n znamená 6 nebo 8, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na volnou bázi působením silné kyseliny a tato volná báze se potom převede na jinou adiční sůl.
- 11. Způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3- nebo skupinu-CH(OH}-a n znamená 6 nebo 8, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce IV (IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochranné skupiny amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V (V),-34CZ 287985 B6 ve kterém X znamená atom chloru nebo skupinu OH, A' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CHF-, skupinu -CH(OCH3)~ nebo skupinu -CH(OCH2C6H5)- a R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylmethylovou skupinu, v organickém rozpouštědle v přítomnosti aktivačního činidla karboxylové skupiny a nukleofilního činidla v případě, kdy X znamená skupinu OH, nebo v přítomnosti terciárního aminu v případě, kdy X znamená atom chloru, při teplotě 0 až 40 °C a při poměru 1 mol aminu obecného vzorce IV a 1 mol sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI «2 «3 (VI), ve kterém A', R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, načež se získaná sloučenina obecného vzorce VI zmýdelní v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII o oNO X «»« N I 5 l«2 ca (VII), ve kterém A', R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy, a získaná kyselina obecného vzorce VII se kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofilního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylchlorformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce VIII (Vili), ve kterém n znamená 6 nebo 8 a Ri znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II-35CZ 287985 B6 ve kterém A', n, Rb R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CHF-, skupinu -CHOCH3- nebo skupinu -CH(OH)- a n znamená 6 nebo 8, a případně se sloučenina obecného vzorce I převede na volnou bázi působením silné báze, načež se volná báze převede na jinou adiční sůl.
- 12. Způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2NH- a n znamená 6 nebo 8, vyznačený tím, že se koncová skupina -NH2 báze obecného vzorce IXII (IX), ve kterém Ri znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu a n znamená 6 nebo 8, acyluje chlorformiátem nebo symetrickým uhličitanem, například bis(4-nitrofenyl)karbonátem, v inertním rozpouštědle při teplotě 15 až 25 °C, načež se získaná sloučenina aminolyzuje aminem obecného vzorce IVV i | *3 *2 CM, (IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochranné skupiny amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIHIIHHI CH, («),-36CZ 287985 B6 ve kterém n, Rb R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy a A' znamená skupinu -CH2NH-, a ve sloučenině obecného vzorce II se odstraní ochranné skupiny působením silné kyseliny nebo/a katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2NH- a n znamená 6 nebo 8, a případně se sloučenina obecného vzorce I převede na volnou bázi působením silné báze, načež se volná báze převede na jinou adiční sůl.
- 13. Způsob přípravy analogu 15-deoxyspergualinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2O- a n znamená 6 nebo 8, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce IV (CHCM (IV), ve kterém R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu, uvede v reakci s uhličitanem obecného vzorce X ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylmethylovou skupinu, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem a při poměru 1 mol aminu obecného vzorce IV a 1 mol sloučeniny obecného vzorce X, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (XD, ve kterém R2, R3 a R5 mají v tomto nároku uvedené významy, nebo sloučeniny obecného vzorce XI' (Xi‘),-37CZ 287985 B6 ve kterém R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy, načež se sloučenina obecného vzorce XI nebo ΧΓ zmýdelní v organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΠ (XII), ve kterém R2 a R3 mají v tomto nároku uvedené významy, a získaná sloučenina obecného vzorce XII se kondenzuje, po aktivaci kondenzačním činidlem karbodiimidového typu v přítomnosti nukleofilního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě 0 až 40 °C nebo isobutylformiátem v přítomnosti alkalického činidla v organickém rozpouštědle při teplotě -35 až 20 °C, s aminem obecného vzorce VIII (Vlil), ve kterém Ri znamená ochrannou skupinu amino-skupiny oxykarbonylového nebo benzylového typu a n znamená 6 nebo 8, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ve kterém n, R|, R2 a R3 mají v tomto nároku uvedený význam a A' znamená skupinu -CH2O-, načež se v získané sloučenině obecného vzorce II odstraní ochranné skupiny působením silnou kyselinou nebo/a katalytickou hydrogenací za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2O- a n znamená 6 nebo 8, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na volnou bázi působením silné kyseliny a tato volná báze se potom převede na jinou adiční sůl.
- 14. Meziprodukt pro přípravu analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je sloučenina obecného vzorce II-38CZ 287985 B6 C*3 (II), ve kterém A' znamená jednoduchou vazbu, skupinu -CHr-, skupinu -CHF-, skupinu CH(OCH3), skupinu -CH(OH), skupinu -CH(OCH2C6H5)-, skupinu -CH2O- nebo skupinu -CH2NH-, n znamená 6 nebo 8 a Rb R2 a R3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají ochrannou skupinu amino-skupiny alkyloxykarbonylového, benzyloxykarbonylového nebo benzylového typu.
- 15. Použití analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho netoxické adiční soli pro přípravu léčiva určeného k léčení poruch imunity.
- 16. Použití analogu 15-deoxyspergualinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho netoxické adiční soli pro přípravu léčiva určeného k léčení malárie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9402125A FR2716451B1 (fr) | 1994-02-24 | 1994-02-24 | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR9406706A FR2716452B1 (fr) | 1994-02-24 | 1994-06-01 | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ50295A3 CZ50295A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ287985B6 true CZ287985B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=26230971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995502A CZ287985B6 (cs) | 1994-02-24 | 1995-02-24 | Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637613A (cs) |
| EP (1) | EP0669316B1 (cs) |
| JP (1) | JP2874839B2 (cs) |
| KR (1) | KR100188991B1 (cs) |
| CN (1) | CN1148378C (cs) |
| AT (1) | ATE156117T1 (cs) |
| AU (1) | AU691847B2 (cs) |
| CA (1) | CA2143216C (cs) |
| CZ (1) | CZ287985B6 (cs) |
| DE (1) | DE69404624T2 (cs) |
| DK (1) | DK0669316T3 (cs) |
| ES (1) | ES2106480T3 (cs) |
| FI (1) | FI950728A (cs) |
| FR (1) | FR2716452B1 (cs) |
| GR (1) | GR3025164T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000489A1 (cs) |
| HU (1) | HUT70958A (cs) |
| NO (1) | NO302816B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270449A (cs) |
| RU (1) | RU2113431C1 (cs) |
| SK (1) | SK281058B6 (cs) |
| TW (1) | TW317562B (cs) |
| UA (1) | UA37217C2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US5834421A (en) * | 1997-02-27 | 1998-11-10 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| US5985824A (en) * | 1997-02-27 | 1999-11-16 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
| US20020142000A1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-10-03 | Digan Mary Ellen | Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor |
| DE19923961A1 (de) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Euro Nippon Kayaku Gmbh | Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen |
| MX339759B (es) * | 2010-07-29 | 2016-06-08 | Fournier Lab Sa | Compuesto para el tratamiento/prevencion de enfermedades inflamatorias oculares. |
| FR2963238B1 (fr) * | 2010-07-29 | 2012-12-28 | Fournier Lab Sa | Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
-
1994
- 1994-06-01 FR FR9406706A patent/FR2716452B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-26 AT AT94403019T patent/ATE156117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-26 ES ES94403019T patent/ES2106480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-26 DK DK94403019.6T patent/DK0669316T3/da active
- 1994-12-26 DE DE69404624T patent/DE69404624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-26 EP EP94403019A patent/EP0669316B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-20 AU AU10288/95A patent/AU691847B2/en not_active Ceased
- 1995-02-03 NZ NZ270449A patent/NZ270449A/en unknown
- 1995-02-17 UA UA95028166A patent/UA37217C2/uk unknown
- 1995-02-17 FI FI950728A patent/FI950728A/fi unknown
- 1995-02-22 NO NO950664A patent/NO302816B1/no unknown
- 1995-02-22 CN CNB951021621A patent/CN1148378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-22 CA CA002143216A patent/CA2143216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 RU RU95102479A patent/RU2113431C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 SK SK247-95A patent/SK281058B6/sk unknown
- 1995-02-23 US US08/393,330 patent/US5637613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 JP JP7035079A patent/JP2874839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 HU HU9500556A patent/HUT70958A/hu unknown
- 1995-02-24 CZ CZ1995502A patent/CZ287985B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-24 TW TW084101713A patent/TW317562B/zh active
- 1995-02-24 KR KR1019950003654A patent/KR100188991B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-24 GR GR970402798T patent/GR3025164T3/el unknown
- 1997-11-04 HK HK97102082A patent/HK1000489A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890002104B1 (ko) | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| HUT60462A (en) | Process for producing biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA2434124A1 (fr) | Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique | |
| PL198394B1 (pl) | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| EP0614886A1 (en) | Compound capable of intracerebral residence and use thereof | |
| JPH06509347A (ja) | 抗生物質ａ４０９２６のアミド誘導体類 | |
| JP3889623B2 (ja) | 置換ジアゼパン類 | |
| AU664124B2 (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics | |
| CZ287985B6 (cs) | Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu | |
| US5212173A (en) | Alkylaminoalkylamine and ether compounds, processes and intermediates for their preparation, and medicaments containing them | |
| JP2860778B2 (ja) | １５−デオキシスペルグアリン類似体、その製造方法および治療薬 | |
| JPH03500880A (ja) | レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物 | |
| US5883132A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation | |
| EP0015673B1 (en) | 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them | |
| AU717834B2 (en) | Preparation of optically active (S)-(-) and (R)-(+)- deoxyspergualin and novel intermediates thereof | |
| US5424464A (en) | p-[Bis(2-chloroethyl)amino]phenylalanine compounds | |
| WO1998042700A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| PT946497E (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de nmda | |
| MXPA96002559A (en) | New derivatives of piperidine with activityantagonist | |
| JPH05178806A (ja) | オキシアミノ酸残基を含む新規ペプタイドおよびそれを含有する免疫増強剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060224 |