CA2434124A1 - Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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sulfonyl
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Michel Bondoux
Christophe Matt
Pierre Dodey
Jean-Michel Luccarini
Jean-Luc Paquet
Didier Pruneau
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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés de la N(phénylsulfonyl)glycyl-glycine, définis par la formule (I) et la description, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Description

Nouveaux dérivés de la N(phén~rlsulfonvl)alyrcine et leur utilisation en théraaeutiaue.
La présente invention concerne de nouveaux composés de la N
(phénylsulfonyl)glycine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour obtenir s des compositions pharmaceutiques.
Ces nouveaux composés sont utiles en thérapeutique, particulièrement pour le traitement de la douleur.
Art antérieur On connaît déjà des composés comportant dans leur structure un ~o groupement du type arylsulfonamide et la glycine. Par exemple on peut citer selon EP 236 163 et EP 236 164 des dérivés N-a-arylsulfonylaminoacyl-p-amidino-phényl alaninamides qui sont des inhibiteurs sélectifs de la thrombine et sont utiles comme anti-thrombotiques. On connaît aussi, selon EP 614 911, des composés de structure assez proche des précédentes, comportant simultanément un groupe arylsulfamoyle 1s et un groupe phénylamidine substitué, qui ont la propriété de se fixer sur les récepteurs du neuropeptide Y et qui peuvent présenter une utilité pour soigner l'hypertension, l'angine de poitrine, !'athérosclérose, la dépression, l'anxiété, l'inflammation, l'allergie ou les surcharges graisseuses.
EP 558 961 suggère également l'utilisation de composés du type 2o arylsulfonamide d'acides aminés substitués pour le traitement de la thrombose en raison de propriétés anticoagulantes.
Des études relatives aux propriétés antithrombotiques de composés présentant dans leur structure un groupe arylsulfonamide et un groupe phénylamidine, ont également été publiées dans Pharmazie 1984 vol. 39 (5) pages 2s 315-317 et Pharmazie 1986 vol 41 (4) p 233-235.
Dans un même domaine d'activité pharmacologique, WO 92/16549 A1 décrit des dérivés de la phénylalanine comportant un groupe arylsulfonamide, qui sont des inhibiteurs de protéinase, notamment des inhibiteurs de la thrombine.
On connaît aussi, selon WO 97/25315, des composés de structure N-30 (arylsulfonyl)amino-acides, utiles pour traiter les maladies inflammatoires.
Dans un domaine thérapeutique différent, WO 00/34313 décrit des peptides qui peuvent comporter en extrémité de chaîne un groupe arylsulfonyl et qui sont revendiqués pour leur aptitude à inhiber la procollagène-C-protéinase. On connaît également par la publication ). Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1986), (9) p 1655-64, 3s des composés de structure proche qui sont présentés comme des inhibiteurs de l'élastase pancréatique porcine.
2 Objet de l'invention L'invention concerne de nouveaux composés comportant l'enchaînement N
(arylsulfonyl)glycyl-glycine substitué, lesdits composés étant notamment utiles en tant que principes actifs de médicaments destinés au traitement de la douleur, s particulièrement les hyperalgésies et les algésies majeures.
Description Selon la présente invention, on propose, en tant que produit industriel nouveau, un composé de N-(phénylsulfonyl) glycine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par io i) les composés de formule w o SO / CHz ~~ ~ / C CHz ) n-Ra I
dans laquelle W représente un atome de chlore, Is X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y et Z représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ou X et W ou X et Y forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent un noyau phényle, 2o R représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe alkyle en Cl-C4 non substitué ou substitué par un groupe phényle, un groupe méthoxy, un groupe pyridinyle, un groupe carboxamide ou un groupe N-méthylcarboxamide, Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe (CHz)m-R'z 25 n et m représentent chacun indépendamment 1, 2, 3 ou 4, Ra et R'a représentent chacun indépendamment un groupe N/
I
R
3 un groupe un groupe un groupe un groupe CH -N N-R
2 ~ 3 R

CH -N

R
s CHZ-~ z CHZ
N
un groupe CH -O-R
2 s un groupe un groupe R

N , ~u R
et 1s R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en Cl-C4 , R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, non substitué
ou substitué par un groupe phényle, 2o R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHCZHS, R, représente un atome d'hydrogène, un groupe // H
-C
NH
4 un groupe ~~ oH
-c NH
z un groupe -C
\
NH
z un groupe lN
-C
\
OU
r un groupe CONHCH3 R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe NHz, ou un groupe alkyle en Cl-1~ , p=4, 5ou6 ü) les sels d'addition des composés de formule I ci-dessus avec un acide.
Selon l'invention, on préconise aussi un procédé pour la préparation des composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition.
1s On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement de pathologies liées à la douleur, notamment les hyperalgésies consécutives à un état inflammatoire ou les algésies majeures liées à d'autres états 2o pathologiques tels que, par exemple, le cancer.
Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en Cl-C4' une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Un groupe alkyle en Ci-C4 est par exemple un groupe méthyle, 2s éthyle, propyle, butyle, 1-méthyl-éthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle ou cyclopropylméthyle.
On entend par groupe alkyle en C~-C4 substitué par un groupe phényle, un groupe alkyle en Cl-C4 dont l'un des atomes d'hydrogène est substitué par un groupe phényle. Un tel groupe est par exemple un groupe phénylméthyle, un groupe 2-(phényl)-éthyle, un groupe 1-(phényl)éthyle, un groupe phénylpropyle ou un groupe phénylbutyle.
Lorsque Rz ou R'2 représentent un cycle pipéridine, éventuellement substitué
par un groupe R3, les positions de liaison sur ce cycle peuvent se faire par l'un s quelconque des sommets substituables.
Lorsque Rz ou R'2 représentent un cycle pyridine, éventuellement substitué
par un groupe R8, les positions de liaison et de substitution peuvent se faire sur l'un quelconque des carbones du cycle.
Lorsque Rz ou R'a représentent un cycle phényle substitué par un groupe R~
o difFérent de H, !a position relative des substituants peut étre ortho, méta ou para, avec une préférence pour la position para.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I contenant au moins une fonction basique sous sa forme non salifiée, avec un acide minéral ou organique. De préférence, ü s'agira de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé
basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, 2o toluènesulfonique, malëique, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique.
Parmi les 1 composés selon la présente invention, on préfère ceux dans lesquels R représente un groupe phényléthyle ou un groupe méthyle ou un groupe acétamide et ceux dans lesquels l'un des substituants Rl ou R2 comprend dans sa 2s structure un groupe 5-imidazolyle ou un groupe « amidinyle », étant entendu que l'on comprend par groupe « amidinyle » un groupe qui contient dans sa structure les atomes liés N--C
NH
Ainsi le groupe « amidinyle » inclut par exemple les groupes amidine, 2-3o imidazolyle ou 4,5-dihydro-2-imidazolyle.
Parmi les composés de l'invention, on préfère aussi ceux dans lesquels W
représente un atome de chlore, X représente un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et Z
représente un atome d'hydrogène.

Selon l'invention, on préconise un procédé général de préparation des composés de l'invention comprenant les étapes consistant à
1) faire réagir le chlorure de benzènesulfonyle de formule x w Y ~ ~ SOzCl z II
dans laquelle W, X, Y, Z sont tels que définis précédemment Io avec une amine de formule RNHZ dans laquelle R représente un groupe te! que décrit précédemment, dans un solvant tel que le dichlorométhane et en présence d'une base aprotique telle que la triéthylamine, pour obtenir un dérivé de formule x Y ~ W
~NH~
Soz R
III
2) faire réagir le composé de formule III obtenu ci-dessus avec l'ester éthylique de la N-(2-chloroacétyl)-glycine ClCHz-CO-NH-CHz-COz-CzHs IV
dans un solvant tel que le diméthylformamide et en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium, pour obtenir un dérivé de formule x w i o o_c2H5 ~ \ /~
Y ~ ~ SOz CHz N
H
O
z V
3) hydrolyser la liaison ester du composé de formule V, par action d'une base forte telle que la potasse en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique miscible, pour obtenir une glycine N-substïtuée de formule VI

x w ! e ~N ~ ~ CHz OH
Y 5Oz CHz N
H
O
VI
4) faire réagir la glycine N-substituée VI obtenue ci-dessus, avec une amine primaire ou secondaire de formule /(CHz ) n-Rb H-N
Ra VII
s dans laquelle n représente 1, 2, 3 ou 4, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CHZ)mR'b dans lequel m représente 1, 2, 3 ou 4 Rb et R'b représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, Io un groupe un groupe CH2 ~ 2 ) P
dans lequel p représente 4, 5 ou 6 ;
R

CH -N
z R .
s dans lequel R4 représente un groupe aminoprotecteur, COCH3, COOCH3, ou un 1s groupe alkyle en Cl-C4 et RS représente un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ;
un groupe J
N
R

dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en Cl-C4 ;
2o un groupe R
a N

dans lequel R$ représente H, Ci-C4 alkyle ou NHRc dans lequel Rc représente un groupe aminoprotecteur ;
un groupe CH -N N-R
2 ~ 3 s dans lequel R3 représente un groupe alkyle en C~-C4 ou un groupe aminoprotecteur ;
un groupe CH -O-R

dans lequel R6 représente H ou CONHC2H5 ;
1o ou un groupe R
dans lequel R~ représente H, CN ou CONHCH3 dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'au moins un agent de couplage comme le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide (EDCI) ou le 1-hydroxy-7-Is azabenzotriazole (HOAT), pour obtenir la glycinamide de formule VIII
x w ~r c Y SOz ~ ~NH~ /NC ~CHz) n-Rb R C Ra ° VIII
dans laquelle Ra, Rb et n conservent la même signification que ci-dessus,
5) si nécessaire, faire réagir le composé de formule VIII obtenu ci-dessus de façon à remplacer le ou les groupes) aminoprotecteurs R3 ou R~ par un atome 2o d'hydrogène, par exemple, si le groupe R3 est un groupe t-butyloxycarbonyl (Boc), par action de l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole et dans un solvant, pour obtenir le composé de formule VIII dans laquelle les substituants conservent la même signification que précédemment à l'exception de R3 et R~
qui représentent un atome d'hydrogène 2s 6) et, ou, si nécessaire, si le groupe R, est présent et représente un groupe cyano, faire réagir le composé de formule VITI
ao) avec l'éthylènediamine, en présence de soufre, pour transformer le groupe R~ en groupe 4,5-dihydro-2-imidazolyle ; ou successivement
6 PCT/FR02/00033 a) avec de l'hydroxyiamine, dans un solvant tel que le DMSO pour transformer le groupe R7 en groupe (amino)(hydroxyimino)méthyl, b) puis avec de l'anhydride acétique, dans un solvant pour convertir le groupe R7 en groupe (acétoxyimino)(amino)méthyl, s c) puis avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que du charbon palladié, dans un solvant tel que le méthanol, pour transformer le groupe R~ en groupe aminoiminométhyl, d) si nécessaire faire réagir le composé ainsi obtenu de façon à remplacer le (ou les) groupes) aminoprotecteurs R3 ou R~ par un atome d'hydrogène to et ainsi obtenir le composé de formule I
w o X \ Soz ~N CHz NH C ~N/ ( CHz ) n -Rz z Y z
7) si nécessaire, faire réagir Je composé de formule I obtenu précédemment, lorsque celui-ci comporte une fonction basique, avec un acide minéral ou organique pour obtenir le sel d'acide.
1s Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule I dans lesquels au moins l'un des substituants Rl et RZ
comporte une fonction amine primaire ou secondaire (notamment les composés de formule I comportant un groupe dans lequel R3 ou R4 ou RS est un atome d'hydrogène), ledit procédé dit en phase solide consistant à
a) fixer une diamine de formule générale ~(CHz ) X-CH- (CHz ) Y-NH-R13 H-R Riz 2s dans laquelle Ril et Rua représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, ou forment ensemble une chaîne alkylène en Cl-C3, x représente 2 ou 3, y représente 0 ou 1 3o R13 représente un groupe aminoprotecteur, tel que par exemple un groupe Fmoc, sur une résine polystyrènique fonctionnalisée à l'aide d'un groupement chloro-trityl représenté par la formule Cl-X
s dans laquelle "Polymer" représente le polymère styrénique, ladite résine étant dénommée en abrégé par la suite Res-CI, en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant de la diamine, pour obtenir la résine greffée de structure /(CHz) x\
Res- ~ -CH (CHz ) Y NH Rl s R Ri /z dans laquelle R11, Ri2, x, y et R13 conservent la même signification que ci-dessus, b) déprotéger la fonction amine protégée par le groupe aminoprotecteur R13, par exemple en faisant réagir la résine de formule XI avec la pipéridine en présence d'un solvant si le groupe R13 est un groupe Fmoc, de façon à obtenir la résine Is greffée de formule Res- ~ (CHz ) X-CI - (CHz ) Y-~z R R
XII
dans laquelle Rll, RiZ, x et y conservent la même signification que précédemment ;
2o c) faire réagir la résine de formule XII avec le chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle en présence d'un solvant et d'une base aprotique, telle que par exemple la düsopropyléthylamine (DIPEA), pour obtenir la résine de formule Res-N (CHz ) X-CH- (CHz ) -NH-SO

R Riz O N
XIII

dans laquelle Ril, Rl2r x et y conservent la même signification que précédemment ;
d) faire réagir la résine de formule XIII avec un alcool de formule générale XIV
HO ( CH ) n-R
s 2 b XIV
dans laquelle n représente 1, 2, 3 ou 4 et Rb représente un groupe CHz-~ z)p dans lequel p représente 4, 5 ou 6 un groupe R

CH -N
z R
s dans lequel R4 représente un groupe aminoprotecteur, C0CH3, C00CH3, 1s ou un groupe alkyle en Cl-C4 et RS représente un groupe alkyie en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ;
un groupe N/
R

dans lequel R3 représente un groupe aminoprotecteur ou un groupe alkyle en Ci-2o un groupe R
8 N
dans lequel R$ représente H, Cl-C4 alkyle ou NHRc dans lequel Rc représente un groupe aminoprotecteur, un groupe CHz- ~ -R3 2s dans lequel R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe aminoprotecteur, en présence d'un solvant, de triphénylphosphine et d'un agent de couplage tel que le düsopropylazodicarboxylate (DIAD) pour obtenir la résine grefFée de formule XV
/soz Res- ~ ( CHz ) X -CI - ( CHz ) Y -N
Caf Rli Riz ( CHz ) n -R
b s dans laquelle Ril, Rlz, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment ;
e) faire réagir la résine de formule XV avec le thiophénol en présence d'un solvant et de triéthylamine de façon à éliminer le groupe 2-nitrobenzènesulfonyle et 1o obtenir la résine grefFée de formule Res- ~ (CHz ) X CI - (CHz ) y-NH- (CHz ) n'-'-Rb R R
11 1 z XVI
dans laquelle Ril, Rlz, x, y, n et Rb conservent la même signification que précédemment ;
fj faire réagir la résine de formule XVI avec l'acide de formule VI obtenu selon les étapes 1 à 3 du procédé général décrit précédemment, en présence d'un solvant et d'agents de couplage tels que le düsopropylcarbodümide (DIC) et l'hydroxybenzotriazole (NOB'~, pour former la liaison amide et obtenir la résine 2o de formule XVII
Res ! CHz ) X ! CHz ) O H
~CH~ ~N/C\C/N\C/CHz~ / SOz Hz II N
O
Rll Riz ! CHz ) n-Rb R
Y
XVII
dans laquelle W, X, Y, Z, Rll, Riz, Rb, x, y et n conservent la même signification que 2s précédemment ;

g) faire réagir la résine de formule XVII avec l'acide trifluoroacétique en présence d'un solvant, de façon à rompre la liaison de greffage sur la résine et, simultanément, éliminer s'il existe, un groupement aminoprotecteur compris dans le groupe Rb et ainsi obtenir le composé de formule XVTII selon l'invention, sous s forme de sel avec l'acide trifluoroacétique w o X \ SOZ\N/CHz ~ /NH~ ~C\ / (CHz) n-Rb / R p ( CHZ ) y - j H- ( CHz ) X -NH-Rli Y
Ria XVIII
dans laquelle R, Rll, Ri2, x, y et n conservent la même signification que 1o précédemment et Rb représente un groupe CH2-~ a)P
dans lequel p représente 4, 5 ou 6 15 un groupe R
n CH -N
z R
s dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène, COCH3, COOCH3, ou un groupe alkyle en Cl-C4 et RS représente un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un groupe phényle ;
2o un groupe N/
R

dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 un groupe R
/ a N

dans lequel R$ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou NHz un groupe CH -N N-R
2 ~ 3 s dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 .
En variante du procédé sur phase solide décrit ci-dessus, certains composés selon l'invention peuvent être préparés en effectuant les étapes consistant à
a) faire réagir une résine greffée de formule XII obtenue selon l'étape (b) du o procédé décrit ci-dessus, avec un acide de formule HOOC-R
XIX
dans laquelle Rb représente un groupe N-Boc-pipéridine, dans un solvant et en présence d'agents de couplage tels que le düsopropylcarbodümide et le 1-hydroxybenzotriazole, pour obtenir la résine de formule XX
Res- ~ (CHZ ) X CI - (CH2 ) Y-NH- -R
R R O

dans laquelle R11, Rlz, R6, x et y conservent la même signification que dans les composés de départ ;
2o b) réduire la fonction amide de la résine greffée de formule XX par action du complexe borane-diméthylsulfure, en présence d'un solvant, pour obtenir la résine de formule XXI
Res- ~ (CHz ) X-CI - (CH2 ) Y-NH-CHZ Rb R R

2s dans laquelle R11, Riz, x, y et Rb conservent la même signification que précédemment ;
c) faire réagir l'amine supportée de formule XXI, avec l'acide de formule VI
obtenu selon les étapes 1 à 3 du procédé général, dans des conditions opératoires 3o analogues à celles décrites pour réaliser l'étape f du procédé en phase solide précédent et obtenir ainsi la résine de formule Res (CH ) ~ H W
\" / (CHz\ ~C~ ~N~ ~CHz SOz X
N I H N C C ~N~
ii Rii Riz ( CHz ) n-Rb z 0 R
z Y
XXII
dans laquelle Ril, R12, x, y, Rb conservent la même signification que précédemment, 5 et R représente un groupe alkyle en Cl-C4, éventuellement substitué par un groupe phényle, d) faire réagir la résine ainsi obtenue avec l'acide trifluoroacétique, de façon à
rompre la liaison de greffage sur la résine et éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir le composé de formule XXIII selon l'invention, sous io forme de son sel avec l'acide trifluoroacétique X \ 50z~N~CHz ~ /NH~ C~ / (CHz) ~N
l ~HZ ~
R 0 ( CH2 ) Y - i H- ( CHz ) x -NH-Rli Y z Riz XXIII
15 Dans la partie expérimentale relatant les synthèses effectuées en phase solide, les groupements aminoprotecteurs ainsi que certains solvants et certains réactifs seront désignés en abrégé de façon conventionnelle Fmoc = 9-fluorenylméthyloxycarbonyl Boc = 1,1-diméthyléthoxycarbonyl 2o DIPEA = N,N-düsopropyléthylamine DIC = düsopropylcarbodümide DIAD = düsopropylazodicarboxylate HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate DCM = dichlorométhane THF = tétrahydrofurane DMF = diméthylformamide Le support solide (résine) est, sauf indication contraire, un polymère styrénique (PS) réticulé à l'aide de 1 % de divinylbenzène et fonctionnalisé
par un groupe chlorotrityl. Ce support solide permet de fixer une amine substituée RNHZ en formant la résine substituée ~l + NH2-R ~ L~H-R
s Pour simplifier le texte, le support solide sera par la suite noté Res-, précédé
de la position de substitution sur R.
A titre d'exemple, le composé de formule S ~ ~ N CH -NH

1o dans laquelle PS représente le support polystyrène sera dénommé : 4-(aminométhyl)-1-Res-pipéridine.
Dans les descriptions de modes opératoires relatifs à des synthèses en phase solide, les dispositifs d'agitation sont toujours des agitateurs à mouvement orbital, sans agitateur à l'intérieur du vase de réaction.
15 L'identification et la pureté des nouveaux composés préparés en phase solide sont déterminés au moyen d'une analyse par couplage LC/MS
(chromatographie en phase liquide couplée à un spectromètre de masse). Sauf indication contraire, la chromatographie est réalisée sur une chaîne Hewlett Packard HP1100 équipée d'une colonne 50x4,6 mm remplie de phase stationnaire de type 2o silice greffée C1B, 3,5 ou 5 pm (par exemple référencée SYMMETRY chez WATERS).
La colonne est thermostatée à 30 °C. La phase mobile, réglée sur un débit de 0,4 ou 1 ml/mn, est un gradient des solvants A et B suivants A : eau distillée contenant 0,05 % d'acide trifluoroacétique B : acétonitrile contenant 0,05 % d'acide trifluoroacétique Les différentes conditions de gradient mises en oeuvre pour les analyses sont les suivantes (les valeurs indiquées dans le tableau sont la proportion en %
de solvant B dans le mélange A + B).
t mn 0 5 6 7 8 9 10 12 colonne dbit ml/mn Grad. 25 90 90 25 25 I 1 A

Grad. 30 90 90 30 30 I 1 B

Grad. 30 90 90 30 30 II 1 C

Grad. 30 30 90 30 30 III 0 4 D

Colonne I: colonne 50x4,6 mm, silice greffée Ci8 3,5p.m (SYM M ETRY/WATERS) Colonne II: colonne 50x4,6 mm, silice greffée Cl8 5p.m (SYMMETRY/WATERS) Colonne III : colonne 50x3 mm, silice greffée Cl$ ODB 3~.m (UPTISPHERE) Le spectrographe de masse est un appareil PERICIN.ELMER SCIEX API 150 MCA avec détection par ionisation positive APCI+.
Le résultat analytique, indiqué LC/MS après chaque préparation ou exemple 1s mentionne les conditions de l'analyse (Grad. X) et le temps de rétention du composé exprimé en mn et fraction de mn.
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de préparation ainsi que des résultats d'essais pharmacologiques réalisés avec des composés selon l'invention. Ces exemples non limitatifs n'ont pour but que l'illustration de l'invention 2o et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée.
Parmi les abréviations utilisées dans les descriptions suivantes, mM signifie millimole (10-3 mole).
PREPARATION I
2s 2,4-dichloro-3-méthyl-N-(2-phényléthyl)-benzènesulfonamide On prépare une solution de 59,6 g (0,23 mole) de chlorure de 2,4-dichloro-3-méthylbenzènesulfonyle dans 500 ml de dichlorométhane et on ajoute 25,2 g (0,25 mole) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 31,4 ml (0,25 mole) de 2-phényléthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 3o heures à température ambiante, puis lavé successivement avec une solution normale d'acide chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résïdu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 63,9 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
81 %).
s F=75°C
PREPARATION II
N-[2-[[(2,4-dïchloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]glycine, éthyl ester 1o On ajoute 24,05 g (0,174 M) de carbonate de potassium, puis 31,23 g (0,174 M) de l'ester éthylique de la N-chloroacétylglycine à une solution de 47 g (0,139 M) du composé obtenu selon la préparation I dans 300 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 28 heures puis versé sur de l'eau.
15 Le précipité formé est séparé par filtration puis repris en solution dans l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par une solution normale d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à
l'eau.
Aprés séchage sur sulfate de sodium puis concentration sous pression réduite, on obtient un solide que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi 20 45,4 g du produit attendu sous forme d'un soude blanc (rendement = b7 %).
F = 100 °C
PREPARATION III
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-25 phényléthyl)amino]acétyl]glycine On prépare une solution de 48,7 g (99,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation II dans 150 ml de dioxanne, on ajoute 150 ml d'une solution normale de soude puis on agite le mélange à 50 °C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris à l'eau et acidifié
3o à l'aide d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait à
l'acétate d'éthyle, la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 37 g du produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement 81 °lo).
35 F = 110 °C

PREPARATION IV
Acide [3-[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 2,61 g (15 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique s de l'acide (3-aminopropyl)carbamique dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 1 g (5,1 mM) de 4-(bromométhyl)benzonitrile en suspension dans 10 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité à reflux dans du solvant pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque Io (98/2/0,2 ; v/v/v). On obtient ainsi 1,3 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88%).
F=64°C
PREPARATION V
is Acide [4-[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]butyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (4-aminobutyl)carbamique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
20 F = 48-50 °C
PREPARATION VI
Acide [4-[[(4-cyanophényl)méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]-2s butyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 0,4 g (0,871 mM) de l'acide obtenu selon la préparation IIT, dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,18 g (0,958 mM) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide (EDCI), puis 0,13 g (0,958 mM) de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). Le mélange réactionnel est 3o agité à température ambiante pendant 20 minutes puis on ajoute 0,1 g (1 mM) de triéthylamine et 0,29 g (0,958 mM) de l'amine obtenue selon la préparation V.
On agite le mélange pendant 48 heures à température ambiante puis on le verse sur de l'eau. Après décantation et élimination de la phase aqueuse, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu 3s est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,48 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 74 %).
F=87%

Acide [4-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichioro-3-méthylphényl)sulfonyl] (2-phényléthyt) amino]acétyl]amino]-acétyl]amino] butyl] carbamique, 1,1- diméthyléthy) ester On prépare une solution de 0,45 g (0,604 mM) du composé obtenu selon la 1o préparation VI, dans 10 ml de DMSO et on ajoute 0,15 g (2,1 mM) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,427 g (4,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute à nouveau 0,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,427 g de triéthylamine et on agite encore pendant 24 heures. Le mélange est ensuite versé sur de l'eau et il se forme un 15 précipité que l'on filtre, rince à l'eau et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 0,43 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
F = 102 °C
PREPARATION VIII
2o Acide [4-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]-amino]acëtyl] amino]butyl] carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester On ajoute 175 mg (1,6 mM) d'anhydride acétique à une solution de 0,42 g (0,54 mM) du composé obtenu selon la préparation VII dans 20 ml de dichlorométhane. Après 20 heures sous agitation à température ambiante (20 à

°C) on lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,43 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement : 97 %).
3o F = 100 °C

PREPARATION IX
Acide [4-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthyiphényl)sulfonyl](2-phényléthyi)amino]acétyl]amino]acétyl]-amino]butyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 0,39 g (0,476 mM) du composé obtenu selon la préparation VIII dans 30 ml de méthanol et on ajoute 40 mg de charbon platiné
(à
5 % de Pt). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 4 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est 1o purifié par chromatographie sur gel de silice grefFé NH2 (Lichroprep NHZ-40-63 p.m), en éluant à l'âide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 100 %).
F=122°C
Exemple 1 N-[2-[(4-aminobutyl)[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide, bis trifluoroacétate On prépare un mélange de 0,36 g (0,473 mM) du composé obtenu selon la 2o préparation IX et de 0,051 g (0,473 mM) d'anisole et on ajoute 1,5 ml d'acide triffuoroacétique. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à
température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. On ajoute ensuite 5 ml de toluène au résidu et l'on concentre à nouveau sous pression réduite afin de chasser l'excédent d'acide trifluoroacétique. Le résidu solide est trituré avec de l'éther 2s diéthylique et la phase liquide est éliminée. Le produit solide résiduel est repris en solution dans 10 ml d'eau distillée et fa solution est filtrée et lyophilisée.
On obtient ainsi 0,28 g du produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 67 %).
F=123°C
PREPARATION X
Acide [3-[[(4-cyanophényl)méthyi][2-[[Z-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]propyl]-carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 45 %).
F=80°C
PREPARATION XI
Acide [3-[[[4-amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](phényléthyl)amino]acétyl]amino]-acétyl]amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester Io En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
F = 112 °C
PREPARATION XII
Acide [3-[[[4-[[(acétyloxy)imino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]-acétyl]amino]propyl]carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F=92°C
PREPARATION XIII
2s Acide [3-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]-amino]propyl]carbamique, i,i-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon la préparation XII, on obtient le produit attendu sous forme d'un 3o solide blanc (rendement = 69 %).
F = 106 °C
Exemple 2 N-[2-[(3-aminopropyl)[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-35 oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthy1)-amino]acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc fin et léger (rendement = 93 %).
F=128°C
PREPAitATION XIV
4-[[[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]benxonitrile On prépare une solution de 1,96 g (15,3 mM) de 1-(3-aminopropyl)pyrrolidine dans 25 ml de toluène et on ajoute 2 g (15,3 mM) de 4-lo cyanobenzaldéhyde. La solution est chauffée à reflux sous agitation et l'eau formée par la réaction est éliminée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. La réaction dure environ 6 heures. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite et le résidu est repris en solution dans 25 ml de méthanol. On ajoute 0,58 g (15,3 mM) de borohydrure de sodium et on maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant Is 20 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau 2 fois, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 95 %).
2o RMN (1H, 300 MHz, CDCI3 ) : 7,78 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ;
2,49 (m, 2H) ; 2,35 (m, 6H) ; 1,62 (m, 6H).
PREPARATION XV
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-2s oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation XIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 69 %).
30 F=88°C
Exemple 3 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-35 phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F=92°C
Exemple 4 N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propy!]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide o En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
F=90°C
Exemule 5 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]
amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).
F = 105 °C
Exemple 6 2s N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]
amino]-2-oxoéthy!]-2-[[(2,4-dichtoro-3-méthylphényl)sutfonyl](2-phényléthyl)amïno]acétamide, dichlorhydrate On prépare une solution de 80 mg (0,11 mM) du composé obtenu selon l'exemple 5 dans 5 ml de méthanol et on ajoute 1 ml d'une solution saturée de 3o chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le mélange est agité pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris en solution dans 5 cm3 d'eau distillée, la solution est filtrée puis lyophilisée. On obtient ainsi 88 mg du produit attendu sous forme d'un fin solide blanc (rendement = 100 %).
F=145°C

PREPARATION XVI
4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]méthyl]benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1-(2-aminoéthyl)pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune s (rendement = 77 %).
RMN (1H, 300 MHz) : 7,7 (d, 2H) ; 7,5 (d, 2H) ; 3,77 (s, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ;
1,66 (m, 4H) 1o PREPARATION XVII
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxo-éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
1s obtenu selon la préparation XVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
F=65°C
Exemple 7 20 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dïchloro-3-métlZyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un 2s solide blanc (rendement = 97 %).
F=85°C
Exemple 8 N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][2-(1-3o pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dïchloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
3s F = 82 °C

Exemple 9 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
F=106°C
1o Exemple 10 N-j2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu 1s selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 94 %).
F = 140 °C
PREPARATION XVIII
20 4-[[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]méthyl]benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1-(4-aminobutyl)pyrrolidine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 81 %).
RMN (1H, 300 MHz, CDCI3) : 7,77 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 3,75 (s, 2H) ; 2,38 25 (m, 8H) ; 1,67 (m, 4H) ; 1,44 (m, 4H~
PREPARATION XIX
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]-~-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-3o amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation XVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc cassé (rendement = 62 %).
F=70°C

Exemple 11 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).
F=92°C
1o Exemple 12 N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyi](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
Is obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F=88°C
Exemple 13 2o N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide 2s blanc amorphe (rendement = 40 %).
F = 155 °C
Exemple 14 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-3o amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 100 %).
35 F = 155 °C

PREPARATION XX
4-[[[4-(diméthylamïno)butyl]amino]méthyl]benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N-diméthyl-1,4-butanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile s jaune (rendement = 77 %).
RMN (1H, 300 MHz, CDCI3) : 7,76 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 2,49 (m, 2H) ; 2,14 (m, 2H) ; 2,08 (s, 6H) ;
1,39 (m, 4H).
1o PREPARATION XXI
N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl][4-(diméthylamino)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyi)amino]-acétamide En opérant de façon analogue à la préparatïon VI, au départ du composé
1s obtenu selon la préparation XX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 68 %).
F=60°C
Exemgle 15 2o N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][4-(diméthyl-amino)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyiphënyl)-sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un 2s solide blanc (rendement = 93 %).
F=92°C
Exemple 16 N-[2-[[[4-j[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][4-30 (diméthylamino)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 100 %).
3s F = 55 °C

Exemple 17 N-[2-[((4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyt](4-(diméthylamino)butyl]-amino]-2-oxoéthyl]-2-([(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phénytéthyl)amino] acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 16, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 83 %).
F=78°C
1o Exemple i8 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(diméthylamino)butyl]-amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu ~s selon l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 91 %).
F=148°C
PREPARATION XXII
20 4-[[[3-(diméthylamino)propyl]amino]méthyl]benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de N-N-diméthyl-1,3-propanediamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 40 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 7,91 (d, 2H) ; 7,53 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,3 25 (m, 1H) ; 2,48 (t, 2H) ; 2,21 (t, 2H) ;
2,08 (s, 6H) ; 1,53 (m, 2H).
PREPARATION XXIII
N-(2-[((4-cyanophényl)méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxo-3o éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyt](2-phénytéthyl)amino]-acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).
35 F = 70 °C

Exemple 19 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][3-(diméthyl-amino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)-sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXIII, on obtient ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F = 56-58 °C
Io Exemple 20 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phënyl]mëthyl][3-(dimëthyl-amino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)-sulfonyl](2-phénytéthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu z5 selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %).
F = 142 °C
Exemule 21 ao N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide 2s blanc (rendement = 71 %).
F=90°C
Exemple 22 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)-so propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-(2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre amorphe blanche (rendement = 73 %).
F=114°C

Exemple 23 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(dïméthylamino)propyi]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 22, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 98 %).
F = 157 °C
1o PREPARATION XXIV
Acide 4-[[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]méthyl]-1-pipéridine-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de l'ester t-butylique de l'acide 4-(aminométhyl)-1-pipéridinecarboxylique, on obtient le produit 1s attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 88 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 7,76 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 3,90 (d, 2H) ; 3,74 (s, 2H) ; 2,66 (m, 1H) ; 2,30 (d, 2H) ;
1,68 (d, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; 1,37 (s, 9H) ;
0,95 (m, 2H).
PREPARATION XXV
Acide 4-[[[(4-cyanophényl)méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]-méthyl]-1-pipéridine carboxylique, l,1-diméthyléthyl ester 2s En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXIV, on obtient (e produit attendu sous forme d'une huile visqueuse (rendement = 84 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 8,88 (m, 1H) ; 8,54 (m, 2H) ; 8,43 (d, 1H) ; 8,2Z
(d, 1H) ; 8,08 (d, 2H) ; 7,83 (m, 5H) ; 5,52 (s, 1H) ; 5,37 (s, 1H) ; 4,82 (d, 2H) ; 4,75 (d, 1H) ; 4,58 (m, 3H) ; 4,14 (m, 2H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,86 (d, 2H) ; 3,40 (m, 3H) ;
3,05 et 2,96 (2s, 3H) ; 2,22 (m, 2H) ; 2,045 (d, 9H) ; 1,68 (m, 2H).
PREPARATION XXVI
Acide 4-[[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-3s dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]-acétyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige amorphe (rendement = 84 %).
F = 100 °C
PREPARATION XXVII
Acide 4-[[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phény!]méthyl][Z-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétylJ-amino]acétyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyl-1 o éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 110 °C
PREPARATION XXVIII
Acide 4-[[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]-amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester 2o En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F=140°C
Exemple 24 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl](4-pipéridinyléthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphény!)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino] acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu 3o selon la préparation XXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
F = 130 °C

PREPARATION XXIX
Acide 4-([[(2,4-dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-1-pipéridine-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 5,36 g (25 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-1-pipéridinecarboxylique dans 60 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 6,66 g (25 mM) de chlorure de 2,4 dinitrobenzènesulfonyle dans 40 ml de dichlorométhane, puis 2,52 g (25 mM) de pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis lavé successivement avec une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 1o une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau pure. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ~en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 6,9 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 62 %).
F=148°C
PREPARATION XXX
Acide 4-[[[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]butyl]amino]-méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester, chlorhydrate 2o a) on prépare une solution de 1,33 g (3 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1,57 g (6 mM) de triphénylphosphine, une solution de 1,13 g (6 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (4-hydroxybutyl)carbamique dans 20 ml de toluène puis 1g (6 mM) de diéthylazodicarboxylate. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. On ajoute alors 10 g de gel de silice pour chromatographie et on concentre sous pression réduite.
Le résidu poudreux est ensuite soumis à une chromatographie préparative sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (4/6 ; v/v). On obtient ainsi 1,86 g de l'ester 1,1-3o diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-amino]butyl][(2,4-dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-1-pipéridine-carboxylique mis en réaction ensuite sans purification complémentaire b) le composé obtenu ci-dessus est mis en solution dans 20 ml de dichlorométhane puis on ajoute 0,6 g (6 mM) de triéthyiamine et 0,36 g (3, 9 mM) d'acide thioglycolique. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis lavé avec une solution de soude diluée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu mélangé est agité avec 25 ml d'éther éthylique et le mélange est filtré. Le solide est éliminé et on ajoute au filtrat 1 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le précipité
formé est filtré et séché. On obtient ainsi 0,85 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 67 %).
F = 156 °C
PREPARATION XXXI
1o Acide 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl-éthyl)amino]acétyl]amino]acétyl][4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-amino]butyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
Is obtenu selon la préparation )00C, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 63 %).
Exemple 25 N-[2-[(4-aminobutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-2o dichtoro-3-méthylphényt)sutfonyt](2-phénytéthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %).
25 F = 90 °C
PREPARATION X~CII
Acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester 3o a) on prépare une solution de 0,444 g (1 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIX dans 5 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,48 g (2 mM) d'acétate de 4-iodobutyle et 0,69 g (5 mM) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution 0,1 N d'acide 3s chlorhydrique, une solution saturée de bicarbonate de soude puis à l'eau.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel se silice en éluant à
l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,23 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl][(2,4 dinitrophényl)sulfonyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxyüque sous forme d'une s huile jaune orangée (rendement = 41 %) b) le composé obtenu ci-dessus est ensuite traité par l'acide thioglycolique selon un procédé analogue à la préparation X30C (b), ia purification étant faite sur le composé non salifié, au moyen d'une chromatographie sur gel de silice en éluant à t'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (8/2/0,5 ; v/v/v).
1o Le produit est obtenu sous forme d'une huile rouge (rendement = 91 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 3,98 (t, 2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 2,66 (m, 2H) ; 2,51 (m, 2H) ; 2,39 (d, 2H) ; 1,99 (s, 3H) ; 1,67-1,53 (m, 5H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1,38 (s, 9H) ;
0,95 (m, 2H).
15 PREPARATION X~CIII
Acide 4-[[[4-(acétyloxy)butyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)-sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de la 2o préparation ?OCXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide mal cristallisé (r endement = 42 %).
RMN (1H, 300 MHz, DMSO) : 8,18 (m, 1H) ; 7,86 (d, 1H) ; 7,57 (d, 1H) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,04 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 3,93 (m, 4H) ; 3,45 (m, 2H) ;
3,24 (m, 2H) ; 3,13 (m, 2H) ; 2,74 (t, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H) ;
1,96 (s, 25 3H) ; 1,76 (m, 1H) ; 1,55 (m, 4H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,35 (s, 9H) ; 0,98 (m, 2H).
Exemple 26 N-[2-[(4-hydroxybutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-3o acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de la préparation X~CIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F=80°C

PREPARATION ~CXIV
Acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl]amino]méthyl]-1-pipéridine-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester a) on prépare une solution de 0,64 g (3 mM) de l'ester 1,1-diméthyléthylique de s l'acide 4-(aminométhyl)-1-pipéridinecarboxylique dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,55 g (4 mM) de carbonate de potassium et 0,7 g (2,5 mM) de N-(4-bromobutyl)phtalimide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris en solution dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution saturée 1o de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/düsopropylamine (90/10/2 ; v/v/v), on obtient le N-[4-[[[1-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-4 pipéridinyl]méthyl]amino]butyl]phtalimide sous forme d'un solide mal cristallisé
1s (rendement = 49 %).
b) on prépare une solution de 0,49 g (1,18 mM) du composé obtenu ci-dessus dans ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,15 g (1,5 mM) de triéthylamine et 0,24 g (1,4 mM) de chloroformiate de benzyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 heures à température ambiante, puis dilué
2o par 60 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient 25 ainsi 0,51 g de N-[4-[[[1-(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-4-pipéridinyl]méthyl]
[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]butyl]phtalimide (rendement = 78 %).
c) 0,11 g (0,2 mM) du composé obtenu ci-dessus sont dissous dans 1 ml d'éthanol et on ajoute 0,02 g (0,4 mM) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est chauffé
pendant 3 heures à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu est 3o purifié par chromatographie en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/düsopropylamine (9/1/0 ; v/v/v). On obtient ainsi 66 mg d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[(4-aminobutyl)[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique (rendement = 78 %).
d) on prépare une solution de 0,17 g (0,4 mM) du composé obtenu selon l'étape 3s ~ précédente dans 1 ml de pyridine et on ajoute 51 mg (0,5 mM) d'anhydride acétique. Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante puis dilué avec 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée en milieu acide, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, on obtient 0,18 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl][(phénylméthoxy) s carbonyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique (rendement = 96 %) e) on prépare une solution de 1,04 g du composé obtenu selon l'étape précédente dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg de charbon palladié à 10 % Pd. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique pendant 3 heures puis le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est 1o concentré sous pression réduite et on obtient ainsi 0,58 g du composé
attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 79 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,80 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 3,88 (m, 2H) ; 2,99 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,46 (m, 2H) ; 2,36 (d, 2H) ; 1,87 (s, 3H) ; 1,64 (m, 3H) ; 1,50 (m, 4H) ; 1,38 (s, 9H) ; 0,96 (m, 2H).
1s PREPARATION X)OCV
Acide 4-[[[4-(acétylamino)butyl][2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)-sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester 2o En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation ~CXIV (e), on obtient le produit attendu sous forme d'un produit pâteux (rendement = 87 %).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) : 8,16 (m, 1H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,82 (m, 1H) ; 7,57 (d, 2H) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,04 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 3,95 (m, 4H) ; 3,46 (m, 4H) ;
2s 3,23 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,04 (m, 2H) ; 2,73 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ;
1,78 (s, 3H) ; 1,52 (m, 5H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,37 (s, 9H) ; 1,02 (m, 2H).
Exemple 27 N-[2-[[4-(acétylamino)butyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthy1]-2-30 [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation )OOCV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
3s F = 100 °C

N-méthyl-4-[([3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]benzamide En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de N-(3-aminopropyl)pyrrolidine et de 4-formyl-N-méthyl-benzamide, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 35 %).
RMN iH (300 MHz, DMSO) : 8,36 (m, 1H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,37 (d, 2H) ; 3,7 (s, 2H) ; 2,76 (d, 3H) ; 2,46 (m, 8H) ; 2,26 (m, iH) ; 1,63 (m, 4H) ; 1,55 (m, 2H).
Exemple 28 io 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétyl]amino]acétyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]-N-méthyl-benzamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation )OCXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un i5 solide blanc cassé (rendement = 31 %).
F=80°C
Exemple 29 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthy1)-2o amino]acétyl] amino]acétyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]méthyl]-N-rncthyl-benzamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 28, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 86 %).
25 F = 110 °C
PREPARATION X)OCVII
6-amino-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]nicotinamide On prépare une solution de 0,8 g (6,24 mM) de 1-(3-aminopropyl)pyrrolidine 3o dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,89 g (18,7 mM) de triéthylamine et 1,2 g (6,24 mM) de chlorure de 6-aminonicotinoyle (sous forme de chlorhydrate).
Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est isolé par filtration, rincé avec du dichlorométhane puis séché. On obtient 0,75 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 50 %).
3s F=90°C

PREPARATION )O(XVIII
6-amino-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-3-pyridineméthanamine On prépare une suspension de 0,73 g (2,94 mM) du composé obtenu selon la préparation )00C1/II dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à
goutte 10,3 ml (20,6 mM) d'une solution 2M de complexe borane/sulfure de diméthyle dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à
température ambiante. On ajoute 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N, puis 15 ml d'eau, puis 100 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
io par chromatographie sur silice greffée NHa (Lichroprep NHZ) en éluant à
l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,15 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).
F = 45-47 °C
Exemple 30 N-[2-[[(6-amino-3-pyridinyl)méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé
obtenu selon la préparation )OOCVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
F=80°C
Exemple 31 2s N-[2-[[(6-amino-3-pyridinyl)méthyl][3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 30, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F=142°C
Exemple 32 N-[2-[bis[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-3s dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de bis[3-(diméthylamino)propyl~amine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 47 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 8,15 (m, 1H) ; 7,86 (d, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 7,12 (m, 5 3H) ; 7,0 (m, 2H) ; 4,17 (s, 2H) ; 4,0 (d, 2H) ; 3,49 (t, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 2,71 (t, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,19 (m, 4H) ; 2,11 (s, 6H) ; 2,09 (s, 6H) ; 1,15 (m, 4H).
Exemule 33 N-[2-[bis[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-lo dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 32, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin léger blanc (rendement = 90 %).
15 F = 100 °C
PREPARATION XXXIX
Acide 4-[[[2-j[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl][3-(diméthylamino)propyl]-2o amino]méthyl]benzènecarboximidique, éthyl ester, chlorhydrate.
On pr épare une solution de 0,8 g (1,215 mM) du composé obtenu selon la préparation XXIII dans 50 ml d'éthanol. Cette solution est refroidie à 0 °C dans un bain de glace puis saturée par un courant de chlorure d'hydrogène gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 48 heures à température ambiante 2s puis concentré sous pression réduite. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché. On obtient 0,65 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 68 %).
F = 45-46 °C
3o Exemple 34 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphény!)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)-propyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide On prépare une solution de 0,057 g (0,95 mM) d'éthylènediamine dans 30 35 ml d'éthanol. On ajoute, goutte à goutte, à la température de reflux de l'éthanol, 0,64 g (0,91 mM) du composé obtenu selon la préparation XXXIX en solution dans 50 ml d'éthanol, on maintient le mélange réactionnel à reflux pendant 48 heures puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est s purifié par chromatographie sur silice greffée NH~ en éluant à l'aide d'un mélange toluène/2-propanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 0,18 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc crème (rendement = 31 %).
F=75°C
1o Exemule 35 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)-propyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu Is selon l'exemple 34, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 93 %).
F = 14~ °C
PREPARATION XL
2o N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4 düchloro-3-mét:ylphényl)sulfonyl](2-phényléthy!)a:r~ino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4 (méthylaminométhyl)benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
2s F = 72 °C
Exemple 36 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-3o amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F=97°C

Exemple 37 N-[2-[[[4-[[(acétoxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl]méthyl-amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 36, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 82 %).
F=50°C
1o Exemple 38 N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
1s obtenu selon l'exemple 37, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe (rendement = 95 %).
F = 102 °C
Exemple 39 2o N-[2-[[[4-(aminoirninométhyl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[[(~,4-dichloro-3-mëthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 38, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc 25 amorphe (rendement = 88 %).
F = 130 °C
PREPARATION XLI
Acide 4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-3o phényléthyl)amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]benzene-carboximidique, éthyl ester, chlorhydrate.
En opérant de façon analogue à la préparation XXXIX, au départ du composé
obtenu selon la préparation XL, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %).
35 F = 47-48 °C

Exemple 40 2-[[2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo-éthyl]acétamide s En opérant de façon analogue à l'exemple 34, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru (rendement = 17 %).
F=80°C
1o Exemple 41 2-[[2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu 1s selon l'exemple 40, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 90 %).
F=100°C
PREPARATION XLII
2o N-[2-[[(4-cyanophényl)méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-iréthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de 4-(aminométhyl)-benzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).
2s F = 82 °C
Exemple 42 N-[2-[[[4-[amino(hydroxyimino)méthyl]phényl]méthyl]amino]-2-oxo-éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-3o acétamide En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XLII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F=100°C

Exemple 43 N-[2-[[[4-[[(acétyloxy)imino](amino)méthyl]phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide s En opérant de façon analogue à la préparation VIII, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 42, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 50 %).
F=104°C
1o Exemple 44 N-2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du composé
~s obtenu selon l'exemple 43, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 91 %).
F = 130 °C
Exemple 45 2o N-2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 44, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 25 (rendement = 83 %).
F = 140 °C
PREPARATION XLIII
Acide 4-[[[(9H-fluoren-9-yl-méthoxy)carbonyl]amino]méthyl]-1-3o pipéridine carboxylique, 1,1-diméthyléthylester ou [4-(Fmoc-aminométhyl)-1-Boc-pipéridine]
On prépare une solution de 8,66 g (40,5 mM) de 4-(aminométhyl)-1-Boc-pipéridine dans 100 ml de DCM. On ajoute 5,26 g (40,5 mM) de DIPEA et une solution de 10,47 g (40,5 mM) de chloroformate de 9H fluoren-9-yle (ou Fmoc-CI) 3s dans 50 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, lavé par une solution saturée d'hydrogénosulfate de potassium puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 16,9 g du composé attendu qui est utilisé
sans autre purification pour l'étape suivante.

Acide (4-pipéridinylméthyl)carbamique, 9H-fluoren-9-yl-méthyl ester (ou : 4-(Fmoc-aminométhyl)pipéridine), trifluoroacétate On prépare une solution de 0,5 g (1,15 mM) du composé obtenu selon la préparation XLIII dans 10 ml de DCM et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le 1o mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans.du toluène et à
nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est trituré dans 10 ml d'éther éthylique et le solide cristallisé formé est séparée par filtration, lavé avec 5 ml d'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,45 g du produit ts attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
F = 167 °C
PREPARATION XLV
Acide [(1-Res-4-pipéridinyt)méthyl]carbamique, 9H fluoren-9-yl-méthyl 2o ester (ou : 4-(Fmoc-amino-méthyl)1-Res-pipéridine) On prépare une suspension de 5,36g de résine fonctionnalisée (copolymère styrène à 1 % de~divinylbenzène fonctionnalisé par un groupe chlorotrityl, chargé à
2,05 mM/g en chlore actif obtenu auprès de la société Novabiochem) soit 11 mM, dans 40 ml de DCM. On ajoute 5,69 g (44 mM) de DIPEA, puis une solution de 7,43 25 g (16,5 mM) du composé obtenu selon la préparation XLIV. Le mélange réactionnel est agité à l'aide d'un agitateur orbital pendant 18 heures à température ambiante.
La résine est séparée par filtration et rincée successivement par 10 ml de DMF, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM, 10 ml de méthanol, 10 ml de DCM et 10 ml d'éther éthylique. Après séchage, la résine est utilisée directement pour réaliser l'étape 30 suivante.
PREPARATION XLVI
Acide 2-[[[(1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]carbonyl]-1-pipéridine carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester ou [N-[(1-Res-4-pipéridinyl)-35 méthyl]-1-Boc-2-pipéridinecarboxamide]

On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la préparation XLV (taux de greffage : 1,27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à

de pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à
température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement avec 3 m!
de DMF, 3 ml de DCM, puis 3 ml de DMF, et remise en suspension dans 5 ml de DMF.
On ajoute alors 0,155 g (1,2 mM) de DIPEA, 0,138 g (0,6 mM) d'acide N-Boc-2-pipéridinecarboxylique, 0,076 g (0,6 mM) de HOBT et 0,075 g (0,6 mM) de DIC.
Le mélange est agité pendant 22 heures à température ambiante puis filtré. La résine est Lavée successivement par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de 1o méthanol, 3 ml de THF et 5 ml de DCM, puis séchée. La résine sèche est utilisée directement pour l'étape suivante.
PREPARATION XLVII
Acide 2-[[[(1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]méthyl]-1-pipéridine Is carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester ou 2-[[[(1-Res-4-pipéridinyl) méthyl]amino]méthyl]-1-Boc-pipéridine On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVI dans 2 ml de THF et on ajoute 0,083 g (0,8 mM) de triméthyle borate puis 2 ml d'une solution 2M du complexe borane/sulfure de diméthyle dans 20 l'éther éthylique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 23 heures.
La résine est séparée par filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis 3 ml de THF
et remise en réaction en présence de 2 ml de THF, 0,083 g (0,8 mM) de triméthylborate et 2 ml de la solution 2M du complexe borane/sulfure de diméthyle dans l'éther, pendant 72 heures à température ambiante. La résine est séparée par 25 filtration, lavée par 3 ml de DCM, puis par 3 ml de THF et agitée en présence de 2 ml de THF et 0,47 g (8 mM) de propylamine pendant 24 heures. La résine est filtrée, lavée par 3 ml de DMF, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF, 3 ml de méthanol, 3 mi de THF et 4 ml de DCM. Après séchage, la résine est utilisée directement à
l'étape suivante.
PREPARATION XLVIII
Acide 2-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl-éthyl)amino]acétyl]amino]acétyl][(1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]-méthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVII dans 4 ml de DMF. On ajoute une solution de 0,081 g (0,6 mM) de HOBT dans 1 ml de DMF, 0,076 g (0,6 mM) de DIC, 0,159 g (1,2 mM) de DIPEA
puis une solution de 0,276 g de l'acide obtenu selon la préparation III dans 1 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à 50 °C puis 10 heures à
température ambiante. La résine est séparée par filtration et lavée successivement avec 4 ml de DMF, 4 ml de DCM puis 4 ml de DMF. LA résine est ensuite soumise à
un nouveau cycle de couplage avec l'acide, dans les mêmes conditions, puis lavée par 4 ml de DMF, 4 ml de méthanol, 4 mi de THF, 4 ml de méthanol, 4 mi de THF
et 4 ml de DCM et séchée.
Exemple 46 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-oxo-2-[(2-pipéridinylméthyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]-acétamide, bis trifluoroacétate On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation XLVIII dans 4 ml de DCM et on ajoute 0,4 ml d'acide trifluoroacétique.
Le mélange est agité pendant 1,S heures à température ambiante puis la résine est filtrée et rincée à l'aide de 5 ml de DCM puis 5 ml de méthanol. Les filtrats réunis sont concentrés sous flux d'azote et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie préparative HPLC, à l'aide d'une colonne 250x20 mm chargée de 2o phase stationnaire INERTSIL PREP. ODS obtenue auprès de la société G.L.
Sciences Ine., et en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile en gradient et en présence de 0,05 % d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 117 mg du produit attendu.
LC/MS (Grad. C) : 2,32 mn En suivant le cycle des étapes de la préparation XLVI à l'exemple 46 et en 2s modifiant la nature de !'acide mis en oeuvre lors de la préparation XLVI, on obtient les composés des exemples suivants Exemple 47 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-30 oxo-2-[bis(4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]acétamide, bis trifluoro-acétate LC/MS (Grad C) : 2,17 mn Exemule 48 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[(1-méthyl-4-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo-éthyl]acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 2,20 mn Exemple 49 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[(1-éthyl-4-pipéridine)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-lo acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad C) : 2,30 mn PREPARATION IL
N-[(1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]-2-nitro-benzènesulfonamide is On prépare une suspension de 0,158 g (0,2 mM) de la résine obtenue selon la préparation XLV (le taux de greffage est de 1,27 mM/g) dans 5 ml d'une solution à 20 % de pipéridine dans la DMF. Le mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 5 heures puis filtré. La résine est lavée sur filtre par 2 ml de DMF
puis 2 ml de DCM, puis mise en suspension dans 5 ml de DCM. On ajoute 0,077 g 20 (0,6 mM) de DIPEA puis une solution de 0,133 g (0,6 mM) de chlorure de 2-nitro-b~nzènesulfonyle dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION L
Acide 4-[2-[[(2-nitrophényl)sulfonyl][1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]-amino]éthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la 3o préparation IL dans 1 ml de THF et on ajoute 0,52 g (2 mM) de triphénylphosphine en solution dans 2 ml de THF, puis une solution de 0,46 g (2 mM) de l'ester 1,1 diméthyléthylique de l'acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridinecarboxylique dans 1 ml de THF, puis 0,20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange est agité pendant 30 mn à
température ambiante et on ajoute à nouveau 0,20 g (1 mM) de DIAD. Le mélange 3s est agité à température ambiante pendant 20 heures. La résine est filtrée, lavée par 2 ml de DCM puis 2 ml de THF et soumise à un nouveau cycle d'alkylation dans les mêmes conditions. La résine est ensuite séparée et lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine greffée ainsi obtenue est utilisée à l'étape suivante.
PREPARATION LI
Acide 4-[2-[[(1-Res-4-pipéridinyl)méthyl]amino]éthyt]-i-pipéridine-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une suspension de 0,2 mM de ia résine obtenue selon ia préparation L dans 5 ml de DMF. On ajoute 0,22 g (2 mM) de thiophénol puis 0,12 g (1,2 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures à température ambiante, puis la résine est séparée par filtration et rincée successivement avec chaque fois 2 ml de DMF, méthanol et THF. On la soumet une seconde fois au cycle réactionnel décrit ci-dessus et on fa lave sur fritre successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM. La résine ainsi obtenue est utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LII
Acide 4-[2-[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl-éthyi)amino]acétyl]amino]acétyl][(1-Res-4-pipéridiny!)méthyl]amino]-2o éthyl]-1-pipéridinecarboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XLVIII, au départ de la résine obtenue selon la préparation LI, on obtient la résine attendue.
Exemule 50 2s 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-oxo-2-[[2-(4-pipéridinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]-acétamide, bis trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 46, au départ du composé obtenu selon la préparation LII, on obtient le produit attendu.
3o LC/MS (Grad B) : 2,22 mn En opérant de façon analogue à la série des étapes allant de la préparation L
à l'exemple 50 et en modifiant la nature de l'amino-alcool introduit à la préparation L, on obtient les composés selon l'invention suivants :

Exemple 51 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N- j2-oxo-2-[[2-(1-pipéridinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthy1]-acétamide, bis trifluoroacétate 5 LC/MS (Grad B) : 2,45 mn Exemple 52 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-oxo-2-[ j2-(1-pyrrolinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]éthyl]-1o acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,42 mn Exemele 53 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-i5 [[2-(hexahydro-iH azepin-1-yl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo-éthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,57 mn Exemple 54 20 2-j[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-j2-j j(1-méthyl-3-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino;-2-oxo-éthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,35 mn 25 Exemple 55 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[ j(1-méthyl-2-pipéridinyl)méthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,43 mn Exemple 56 2-[ j(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[(3-aminopropyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,20 mn Exemple 57 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[3-(diméthylamino)propyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]
acétamide, bis trifluoroacétate s LC/MS (Grad A) : 2,78 mn Exemple 58 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2 [[2-[méthyl(phénylméthyl)amino)éthyl](4-pïpéridinylméthyl)amino]-2 io oxoéthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 2,78 mn Exemple 59 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-is [[2-(4-méthyl-1-piperazinyl)éthyl](4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxo-éthyl] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad B) : 1,93 mn Exemple 60 20 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-oxo-2-[(4-pipéridinylméthyl)(4-pyridinylméthyl)amino]éthyl]-acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,75 mn N-Res-1,4-butanediamine On prépare une suspension de 7,32 g (15 mM) de résine fonctionnalisée (analogue à celle mise en oeuvre pour la préparation XLV) dans 60 ml de DCM.
On ajoute 3,88 g (30 mM) de DIPEA et 2,65 g (30 mM) de 1,4-butanediamine. Le 3o mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement par chaque fois 15 ml de DCM, méthanol, DCM et éther éthylique. Elle est ensuite utilisée pour l'étape suivante.
PREPARATION LIV
3s N-Res-N'-[(2-nitrophényl)sulfonyl]-1,4-butanediamine On prépare une suspension de 0,2 mM de la résine obtenue selon la préparation LIII, dans 5 ml de DCM et on ajoute 0,077 g (0,6 mM) de DIPEA, puis 0,133 g (0,6 mM) de chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle dans 2 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité 30 heures à température ambiante puis filtré. La s résine est lavée successivement par chaque fois 2 ml de DMF, méthanol, THF, méthanol, THF et DCM, puis utilisée pour l'étape suivante.
En opérant ensuite de façon analogue aux étapes décrites pour les préparations L, LI, LII et l'exemple 50, au départ de la résine obtenue selon la préparation LIV et en modifiant de façon appropriée la nature de l'alcool lors de la 1o première étape, on obtient les composés selon l'invention suivants Exemple 61 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(diméthylamino)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino]
is acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,72 mn Exemple 62 N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-2o [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino]
acÉ~amide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,70 mn Exemple 63 2s N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl) amino]
acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,80 mn 3o Exemple 64 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(1-pipéridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,88 mn Exemple 65 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-pipéridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichlpro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate s LC/MS (Grad A) : 2,72 mn Exemple 66 N-[2-[(4-aminobutyl)(3-pipéridinylméthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4 dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amïno] acétamide, bis io trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : Z,72 mn Exemple 67 N-[2-[(4-aminobutyl)[(1-méthyl-3-pipéridinyl)méthyl]amino]-2-oxo 1s éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphény!)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,75mn Exemple 68 2o N-[2-[(4-aminobutyl)[(1-méthyl-2-pipéridinyl)méthyl]amino]-2-oxo-é~~; y!]-~-[[(2,4-dichlpro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthy!)amino]
acétamide, bïs trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,8Zmn 2s Exemple 69 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(hexahydro-iH-azepin-1-yl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino] acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,98mn Exemple 70 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-méthyl-1-piperazinyl)éthyl]amino]-2-oxo-éthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate 3s LC/MS (Grad A) : 2,48mn Exemple 71 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-(4-pyridinyl)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino) acétamide, bis trifluoroacétate s LC/MS (Grad C) : 3,02mn Exemple 72 N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(4-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
io acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,73mn Exemple 73 N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(3-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-1s [[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,75mn Exemple 74 2o N-[2-[(4-aminobutyl)[3-(2-pyridinyl)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,77mn 25 Exemule 75 N-[2-[(4-aminobutyl)[2-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]éthyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényl-éthyl)amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,93mn Exemple 76 N-[2-[(4-aminobutyl)(3-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,97mn Exemple 77 N-[2-[(4-aminobutyl)[4-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-amino]acétamide, trifluoroacétate 5 LC/MS (Grad D) : 6,12mn Exemple 78 N-[2-[(4-aminobutyl)[3-[[(méthoxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)-1o amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,82mn Exemple 79 N-[2-[(4-aminobutyl)[4-[[(méthoxy)carbonyl]amino]butyl]amino]-2-15 oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthy1)-amino]acétamide, trifluoroacétate LC/MS (Grad D) : 5,82mn Exemple 80 2o N-[2-[(4-aminobutyl)(3-aminopropyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate LC/MS (Grad A) : 2,65mn 25 PRÉPARATION LV
5-[3-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]propyl]-1-(triphénylméthyl)-1-H
imidazole En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1-(4 aminobutyl)pyrrolidine et de 1(triphénylméthyl)-1-H-imidazole-5-propanal, on 30 obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 35 %).
nD~2 = 1,596 PRÉPARATION LVI
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2 35 oxo-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-5 yl]propyl]amino]éthyl]acétamide.

On prépare une solution de 1,84 g (4mM) de l'acide obtenu selon la préparation ITI
dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute une solution de 1,97 g (4 mM) de l'amine obtenue à la préparation LV dans 20 ml d'acétonitrile, puis 1,67 g (4,4 mM) de HBTU (hexafluoro phosphate de O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N°-tétraméthyluronium) puis 0,59 g (4,4 mM) de HOBT et 0,57 g (4,4 mM) de düsopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, puis concentré
sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'aide d'une solution de soude diluée, puis à
l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est 1o purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ;v/v). On obtient ainsi 3,6 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 87 %).
F=72°C
i5 Exemple 81 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[3-(iH-irr~idazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]acétamide On prépare une solution de 3,6 g (3,86 mM) du produit obtenu selon la préparation 2o LV, dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,42 g (3,86 mM) d'anisole puis ml d'acide tr ifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heure à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On ajoute 100 ml de toluène au résidu et on concentre à nouveau sous pression réduite afin d'entraîner l'acide trifluoroacétique. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/1 ;
v/v/v). On obtient ainsi 2,1 g du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 78 %).
F = 114 °C
3o Exemple 82 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon 3s l'exemple 81, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).

F = 122 °C
PREPARATION LVII
2,4-dichloro-N,3-diméthyl-benzènesulfonamide s En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de chlorhydrate de méthylamine et d'un excès de triéthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %) F = 112 °C
l0 PREPARATION LVIII
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]-glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 1s (rendement = 51 %) F=120°C
PREPARATION LIX
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]-2o glycine On prépûre une solution de 4,65 g (11 mM) de l'ester obtenu selon 1û
préparatio;;
LVIII dans 100 ml de THF et on ajoute une solution de 0,96 g (23 mM) de lithine dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 50 °C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et acidifié à 5 °C
2s avec une solution 1N d'acide chlorhydrique. Le mélange est extrait par du DCM et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,79 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F=154°C
PREPARATION LX
Acide [(4-cyanophényl)méthyl]méthylcarbamique, phénylméthyl ester On prépare un mélange de 7 g (47,9 mM) de [(4-cyanophényl)méthyl]méthanamine dans 60 ml de DCM et on ajoute 5,8 g (57,5 mM) de triéthylamine. Le mélange est 3s refroidi à 0 °C et on ajoute goutte à goutte une solution de 9,8 g (57,5 mM) de chloroformate de benzyle dans 20 ml de DCM. Le mélange est ensuite agité

pendant 20 heures à température ambiante puis lavé par une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par de l'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré
sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi s 11,4 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 87 %).
np2Z = 1,564 PREPARATION IJCI
Acide [[4-(4,5-dihydro-1H imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthyl-1o carbamique, phénylméthyl ester On prépare un mélange de 11,3 g (40 mM) du composé obtenu selon la préparation LX dans 40 ml d'éthylènediamine et on ajoute 0,64 g (20 mM) de fleur de soufre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 100 °C puis refroidi.
On ajoute de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à
l'eau, 1s séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/5/0,05 ; v/v /v). On obtient ainsi 11 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
F=84°C
2o PREPARATION I.XII
acide ~,5-dihydro-2-[4-[[méthyl[(phénylmétho~,r)carbonyl]amino]-méthyl]phényl]-iH imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 3,22 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXI dans 45 ml de DCM, et on ajoute 1,34 g (11 mM) de N,N
2s diméthylaminopyridine, puis, goutte à goutte, une solution de 2,4 g (11 mM) de dé
tert-butyl Bicarbonate dans 45 ml de DCM. Le mélange réactionnel est agité
pendant 2 heures à température ambiante puis lavé à I°aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé
dans 3o I°éther isopropylique puis filtré et séché. On obtient ainsi 4 g du produit attendu sous forme de fins cristaux blancs (rendement = 94 %).
F = 124 °C

PREPARATION LXIII
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[(méthylamino)méthyl]phényl]-1H-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester s On prépare un mélange de 4,23 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation LXII dans 80 ml de méthanol et on ajoute 0,4 g de charbon palladié (à 10 %
Pd).
Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par o chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/10/0,1 ; v/v/v). On obtient ainsi 2,5 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 90 %).
F=65°C

Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl) sulfonyl] methyl-amino] acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus 2o selon les préparations LIX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (r endement = 90 %).
F=61 °C
Exemple 83 2s 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIV, on obtient après purification par chromatographie sur gel se silice 30 (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ; 95/5/0,1 ; v/v/v), le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
F=72°C

Exemple 84 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dïhydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-acétamide, chlorhydrate s En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 83, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %).
F = 162 °C
1o PREPARATION LXV
2,4-dichloro-3-méthyl-N-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de tert-butylamine, on obtient fe produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F = 150 °C
~5 PREPARATION I.XVI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][1,1-diméthyléthyl]-amino]acétyl]glycine, éthyl ester On prépare une solution de 3 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation 2o LXV dans 80 ml de DMF anhydre et on ajoute 0,264 g (11 mM) d'hydrure de sodium. Le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,98 g (11 mM) de l'ester éthylique de la N-(2-iodo-acétyl)glycine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à
température ambiante puis versé sur de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle, La 25 phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient ainsi 1,87 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %).
F=180°C
PREPARATION LXVII
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][1,1-diméthyléthyl]amino]
acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu 3s selon la préparation LXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %).

F = 178 °C
PREPARATION LXVIII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthytphényf)sulfony(][i,i-diméthyféthyl]amino]-N-s [2-oxo-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-iH imidazol-5-yl] propyl] amino] éthyt] acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXVII, on obtient ie produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %).
1o F = 85 °C
Exemple 85 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphény()sulfonyl]amino]-N-[2-[[3-(iH
imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]
1s acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc (rendement = 67 %).
F=88°C
Exerr:ple 86 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyt]amino]-N-[2-[[3-(iH
imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]
acétamide, dichlorhydrate 2s En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 85, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement = 75 %).
F=55°C
PREPARATION LXIX
2,4-dichloro-N-(2-méthoxyméthyl)-3-méthyl-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-méthoxyéthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 78 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) b : 8.00 (s, 1H, NH) ; 7.83 (d, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ;
3.27 (t, 2H) ; 3.07 (s, 3H) ; 3.02 (t, 2H) ; 2.49 (s, 3H).

PREPARATION LJOC
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]
acétyl]glycine, ethyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu s selon la préparation LXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).
F = 108 °C
PREPARATION ~OCI
io N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]
acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %).
15 F=140°C
PREPARATION L~OfII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N-[2-oxo-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-20 5-yl]propyl]amino]éthyl]acétamide.
En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin jaune (rendement = 66 %).
F=50°C
Exemple 57 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N-[2-[[3-(iH-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]acétamide 3o En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 70 %).
F=50°C

Exemple 88 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N-[2-[[3-(iH-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxo-éthyl]acétamide, dichlorhydrate s En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 87, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %).
F=92°C
1o PREPARATiON L~CIII
2,4-dichloro-3-méthyl-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl)-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-(3-pyridinyl)éthylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
I5 F = 106 °C
PREPARATION UOCIV
N-2-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridïnyl)éthyl]-amino]acétyl]glycine, 1,1-diméthyléthyl ester 2o En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé
obtenu selon la préparation LXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 36 %).
F=130°C
25 PREPARATION L)OCV
N-2-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]-amino]acétyl]glycine, chlorhydrate On prépare une solution de 0,53 g (1,02 mM) de l'ester obtenu selon la préparation LXXIV dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 10 ml d'une solution saturée de 3o chlorure d'hydrogène dans le dioxane. Le mélange réactionnel est agité
pendant 10 jours à température ambiante puis le précipité formé est filtré et rincé avec du dichlorométhane et séché. On obtient ainsi 0,43 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F= 154°C

PREPARATION L)OCVI
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]amino]-N-[2-oxo-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-iH-imidazol-5-yl]propyl]amino]éthyl]acétamide.
s En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ du composé
obtenu selon la préparation LXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
F=82°C
1o Exemple 89 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyrïdinyl)éthyl]amino]-N-[2-[[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon ~5 la préparation LXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 99 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) b : 8.28 (m, 2H) ; 8.21 (m, 1H) ; 7.84 (d, 1H) ; 7.56 (d, 2H) ; 7.07 (t, 1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 4.21 (d, 2H) ; 3.98 (dd, 2H) ; .49 (t, 2H) ; 3.27 (d, 4H) ; 3.15 (s, 4H) ; 3.03 (2 H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.49 (m 2H) ; 2.34 (s, 3H) ; 1.88 20 (m, 6H) ; I.53 (m, 4H).
Exemple 90 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(3-pyridinyl)éthyl]amino]-N-[2-[[3-(iH-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-2s oxoéthyl]acétamide, tris trifluoroacétate On prépare une solution de 0,14 g (0,202 mM) du composé obtenu selon l'exemple 89, dans 2 ml de méthanol et on ajoute 50 8.1 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 mn à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 ml d'eau et la solution obtenue est 30 lyophilisée. On obtient ainsi 0,17 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %).
F=60°C
PREPARATION L.)OCVII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]acétamide 3s En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-aminoacétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %).

F=180°C
PREPARATION L.)OCVIII
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-5 amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 76 %).
F = 190 °C
PREPARATION UOCIX
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]acétyl]
glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ de la préparation LXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
43 %).
F=94°C
PREPARATION LX)OC
Acidc 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-uxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]
phényl]-4,5-dihydro-1H-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester 2s En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations LXXIX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).
F = 118 °C
Exemple 91 2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %).
F = 130 °C
PREPARATION L)OOCI
N-méthyl-2,3,4-trichlorobenzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation LVII, au départ de chlorure de 2,3,4-trichlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide 1o beige (rendement = 53 %).
F = 134 °C
PREPARATION L)OOCII
N-[2-[méthyl-[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXI et de N-(iodoacétyl)glycinate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F = 140 °C
~'REPARATION L)00(III
N-[2-[méthyl-[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre 2s blanche (rendement = 93 %).
F = 13~ °C
PREPARATION L)OOCIV
2-[méthyl[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-oxo-2-[[4-(1-3o pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-iH-imidazol-5-yl]propyl]-amino]éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 68 %).
35 F = 120 °C

Exemple 92 N-[2-[[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2 oxoéthyl]-2-[méthyl[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide, bïs trifluoroacétate s En opérant de façon analogue à l'exemple 81, mais en purifiant le composé
brut à
l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 ; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 71 %).
F=76°C
1o PREPARATION L)00(V
N-(2-propényl)-2,4-dichloro-3-méthylbenzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ d'allylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %).
F=91 °C
PREPARATION IJOOCVI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]acétyl]-glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu 2o selon la préparation LXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (r endement = 87 %).
F=81 °C
PREPARATION L)OOCVII
2s N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]acétyl]-glycine, En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
3o F=138°C
PREPARATION L)00(VIII
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-oxo-2-[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl][3-[1-(triphénylméthyl)-1H imidazol-5-yl]-3s propyl]amino]
éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %).
F=60°C
Exemple 93 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[3-(iH-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amïno]-2-oxoéthyl]-acétamide o En opérant de façon analogue à l'exemple 81, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 75 %).
F=50°C
Exemple 94 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[3-(1H-imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F=90°C
PREPARATION L.)OOCIX
N-méthyl-2,6-dichlorobenzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation LVII, au départ du chlorure de 2,6-benzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 99 %).
F = 115 °C
PREPARATION XC
N-[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXIX, on obtient le produit attendu, utilisé sans purifrcation complémentaire pour l'opération suivante.

PREPARATION XCI
N-[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XC, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc s écru (rendement = 76 %).
F = 157 °C
PREPARATION XCII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino] acétyl]
lo amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-1H-imidazole-1 carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXIV, au départ du composé
obtenu selon la préparation XCI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
~s F=88°C
Exemple 95 2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, 2o trifluoroacétate Ec. cpérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XCII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %).
F=96°C
2s PREPARATION XCIII
~y~-oxo-N-[3-(4-pyridinyl)propyl]-1-pyrrolidinebutanamide En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ d'acide y oxo-1-pyrrolidinebutanôique et de 4-pyridinepropanamine, on obtient le produit attendu 3o sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).
F = 110 °C
PREPARATION XCIV
N-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-pyridinepropanamine 3s On prépare une solution de 640 mg (2 mmoles) du composé obtenu selon la préparation XCIII dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre et on ajoute 505 mg (13 mmoles) d'hydrure de lithium-aluminium. Le mélange est agité à reflux pendant heures. On ajoute ensuite 20 ml de tétrahydrofurane puis 1 g de sulfate de sodium hydraté. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu huileux est purifié
par s chromatographie sur gel de silice greffé Cl$ en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (90/10/5 ; v/v/v). On obtient ainsi 320 mg du produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement : 20 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 : 9.94 (s, 1H) ; 8.80 (d, 2H) ; 8.73 (s, 2H) ; 7.79 (d, 2H) ; 3.52 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 2.90 (m, 8H) ; 1.92 (m, 6H) ; 1.64 (m, 4H).
Exemple 96 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-oxo-2-[[3-(4-pyridinyl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu Is selon la préparation LIX et de l'amine obtenue selon la préparation XCIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 35 %).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 : 8.45 (m, 2H) ; 8.02 (t, 1H) ; 7.88 (d, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.94 (t, 2H) ; 3.25 (m, 4H) ; 2.88 (s, 3H) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.40 (m, 6H) ; 1.85 (m, 2H) ; 1.65 (s, 4H) ; 1.41 (m, 4H).
Exc.;,pl~ 97 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-j2-oxo-2-[[3-(4-pyridinyl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]éthyl]acétamide, dichlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ de l'acide obtenu selon l'exemple 96, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 68%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 : 10.95 (m, 2H) ; 8.81 (t, 2H) ; 8.12 (t, 1H) ; 7.98 (dd, 2H) ; 7.89 (d, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ; 4.00 (s, 4H) ; 3.96 (t, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ;
3.33 (m, 4H) ; 3.07 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) ; 2.49 (s, 3H) ;
1.92 (m, 6H) ; 1.62 (m, 4H).
PREPARATION XCV
4-[[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]méthyl]phénol En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ de 1-(4-aminobutyl)pyrrolidine et de 4-(triméthylsilyloxy)benzaldéhyde, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 99%) RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8 : 7.03 (d, 2H) ; 6.62 (d, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 2.2-2.6 s (m, 8H) ; 1.55-1.8 (m, 4H); 1.3-1.5 (m, 4H).
Exemple 98 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[(4 hydroxyphényl)methyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]
1o acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 96, au départ de l'amine obtenue selon la préparation XCV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%).
F=104°C
PREPARATION XCVI
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXXXIX, au départ de N-méthyl-2-chlorobenzènesulfonamide, on obtient le produit attendu, utilisé sans purification 2o complémentaire pour la synthèse suivante.
PREPARATION XCVII
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu 2s selon la préparation XCVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 74 %).
F = 132 °C
PREPARATION XCVIII
3o Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2-chlorophényl) sulfonyl]méthylamino] acétyl]-amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-1H-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation XCVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide 35 blanc (rendement = 45 %).
F=82°C

Exemple 99 2-[[(2-chlorophényl)sulfony!]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydrô-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate s En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F=100°C
1o PREPARATION IC
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,3,4-trichlorophényl) sulfonyl]méthylamino]
acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-1H
imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu 1s selon la préparation UOOCIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F=94°C
Exemple 100 20 2-[[(2,3,4-trichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dc:~ydra-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation IC, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 2s (réndement = 60 %).
F=95°C
PREPARATION C
2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]amino]-N-méthyl-acétamide 3o En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-amino-N-méthyl-acétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
76 %).
F=148°C

PREPARATION CI
N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-(méthylamino)-2-oxoéthyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à (a préparation II, au départ du composé obtenu s selon la préparation C, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
F = 140 °C
PREPARATION CII
1o N-[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-(méthylamino)-2-oxo-éthyl]amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ du composé obtenu selon la préparation CI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 81 %).
1 s F = 205 °C
PREPARATION CIII
Acide 2-[4-[8-[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-2-méthyl-3,6,10-trioxo-2,5,8,11-tétraazadodec-1-yl]phényl]-4,5-dihydro-1H-imidazole-1-2o carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester L~. or'rant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du ccrnposé
obtenu selon la préparation CII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).
F = 105 °C
Exemple 101 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl][2-[[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H
imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]amïno]-2-oxo-éthyl]amino]-N-méthyl-acétamide, trifluoroacétate 3o En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
F = 106 °C

PREPARATION CIV
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-2-propénylamino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester s En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation UOOCVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %).
F = 70 °C
1o Exemple 102 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo-éthyl]acétamide En opérant de façon analogue à l'exemple 1 et en ajoutant de l'ammoniaque, au 15 départ du composé obtenu selon la préparation CIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F = 90 °C
Exemple 103 20 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]2-propénylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-ûit~ydro-iH-imidazol-2-yl)Phényl]méthyl]méthylamir~o]-'~_oxo-éthyl]acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 102, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 2s (rendement = 54 %).
F=125°C
PREPARATION CV
Acide 2-[4-[8-[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-2-méthyl-3,6-3o dioxo-11-oxa-2,5,8-triazadodec-1-yl]phényl]-4,5-dihydro-iH imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ de l'acide obtenu selon la préparation UOCI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
35 F = 80 °C

EXemple 104 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide s En opérant de façon analogue à l'exemple 102, au départ du composé obtenu selon la préparation CV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 99 %).
F=76°C
1o Exemple 105 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-méthoxyéthyi)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon is l'exemple 104, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
F=130°C
PREPARATION CVI
2o N-méthyl-2,3-dichlorobenzènesulfonamide En opcïa~.t de façon analogue à la préparation LVII, au départ de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu qui est utilisé sans purification complémentaire dans la synthèse suivante.

N-2-[[(2,3-dïchlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXXXII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CVI, on obtient le produit attendu qui est utilisé
sans 3o purification complémentaire dans la synthèse suivante.
PREPARATION CVIII
N-2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation LIX, au départ dû composé obtenu 3s selon la préparation CVII, on obtient (e produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).

F=147°C
PREPARATION CIX
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,3-dïchlorophényl)sulfonyl]méthylamino] acétyl]
s amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-iH-imidazole-1 carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
1o F=88°C
Exemple 106 2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4,5-dihydro-iH-imidazole-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]2-oxoéthyl]acétamide, i5 trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F = 100°C
PPE~'ARATION CX
N-[2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue aux préparations UOOCIX à XCI, au départ de chlorure de 2,4-dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme 2s d'un solide blanc (rendement = 30 %).
F = 179 °C
PREPARATION CXI
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]
3o acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXIV, au départ du composé
obtenu selon la préparation CX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %).
35 F = 72 °C

Exemple 107 2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl] méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH imidazol-2-yl)phenyl]methyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate s En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
F=90°C
1o Exemule 108 2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[méthyl[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation LVI, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LIX et de N-méthyl-1-pyrrolidinebutanamide, on obtient le Is produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 91 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) â : 8.01 (m, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.94 (m, 2H) ; 3.26 (m, 6H) ; 2.91 (s) et 2.80 (s) (total 3H) ; 2.88 (s, 3H) ;
2.50 s, 3H) ; 2.38 (m, 2H) ; 1.65 (s, 4H) ; 1.44 (m, 4H).
2o Exemple 109 2-[[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[methyl[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, fumarate On prépare une solution de 127 mg (0,25 mM) du composé obtenu selon l'exemple 108 dans 6 ml de méthanol et on ajoute 29 mg (0,25 mM) d'acide fumarique. Le 2s mélange réactionnel est agité 15 mn puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est dissout dans 10 ml d'eau puis lyophilisé. On obtient ainsi 145 mg du produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 93 %).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 : 8.04 (m, 1H) ; 8.01 (d, 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; 5.51 (s, 2H) ; 4.00 (s, 2H) ; 3.95 (t, 2H) ; 3.28 (m, 2H) ; 2..87 (m, 12H) ; 2.49 (s, 3H) ;
30 1.81 (s, 4H) ; 1.49 (m, 4H).
PREPARATION CXII
N-[2-[méthyl(1-naphtalénylsulfonyl)amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation CX, au départ du chlorure de 1-3s naphtalènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 40 %).

F=120°C
PREPARATION CXIII
Acide 4,5-dihydro-2-[4-j[méthylj2-[[2-[méthyl(1-naphtalénylsulfonyl) s amino]acétyl]amino]méthyl]phényl]-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).
o F=90°C
Exemple 110 N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[méthyl(1-naphtalénylsulfonyl)amino]acétamide, is trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
F = 115 °C
PRÉPARATION CXIV
N-[2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl)amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation CX, au départ du chlorure de 2-naphtalènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc 2s (rendement = 54 %).
F=185°C
PRÉPARATION CXV
Acide 4,5-dihydro-2-[4-[[méthyl[2-[[2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl) 3o amino]acétyl]amino]méthyl]phényl]-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %).
35 F=89°C

Exemple 111 N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-2-[méthyl(2-naphtalénylsulfonyl)amino]acétamide, tri-fluoroacétate s En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).
F = 101 °C
1o PREPARATION CXVI
N-cyclopropyl-2,6-dichlorobenzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation LXX)CIX, au départ de cyclopropanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
1s F=76°C
PREPARATION CXVII
N-[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester 2o En opérant de façon analogue à la préparation XC, au départ du composé
obtenu selon 1û préparation CXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un sclide jaune (rendement = 76 %).
F = 125 °C
2s PREPARATION CXVIII
N-[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation XCI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %).
3o F = 164 °C
PREPARATION CXIX
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]
amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-3s iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
F=66°C

Exemple 112 2-[cyclopropyl[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]-acétamide, trïfluoroacétate 1o En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 118 °C

N-cyclopropyl-2,3-dichlorobenzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation CVI, au départ de cyclopropanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement =

%).
2o F = 140 °C
PREPARATION CXXI
N-[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophënyl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester 2s En opérant de façon analogue à la préparation XC, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 155 °C
3o PREPARATION CXXII
N-[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation XCI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 72 %).
3s F = 174 °C

PREPARATION CXXIII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]
amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-iH-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester s En opérant de façon analogue à la préparation XCII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F=98°C
1o Exemple 113 2-[cyclopropyl[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifiuoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la i5 préparation CXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
F=88°C
PREPARATION CXXIV
20 2-chloro-N-cyclopropyl-benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation CXVI, au départ de chlorur e de chlorobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 117 °C
PREPARATION CXXV
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation CXXIV, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
F=98°C
PREPARATION CXXVI
N-[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]acétyl]glycine En opérant de fiaçon analogue à la préparation XCI, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 72 %).
F = 125 °C
PREPARATION CXXVII
Acide 2-[4-[[[2-[[2-[[(2-chlorophényl)sulfonyt]cyctopropylamino]acétyl]
amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-1H imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthytéthyl ester 1o En opérant de façon analogue à la préparation CXII, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
F=70°C
Exemple 114 2-[[(2-chlorophényl)sulfonyl]cyclopropylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la 2o préparation CXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rerûement = 76 %).
F=106°C
PREPARATION CXXVIII
2s 2-[[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation CXVI, au départ de 2-aminoacétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %).
F=164°C
PREPARATION CXXIX
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu 3s selon la préparation CXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %).

F=178°C
PREPARATION CX~C
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-s acétyl]glycine, En opérant de façon analogue à la préparation UOCV, au départ du composé
obtenu selon la préparation CXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 99 %).
RMN 1H (250 MHz, DMSO) 8 : 8.61 (t, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 7.61 (m, 2H) ; 7.52 (dd, 1H) ; 7.10 (s, 1H) ; 4.21 (s, 2H) ; 4.08 (s, 2H) ; 3.74 (d, 2H).

Acide 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]
amino]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phényl]-4,5-dihydro-is 1H-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations CXXX et LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 15 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 : 7.47 (m, 5H) ; 7.32 (m, 2H) ; 7.21 (m, 2H) ; 5.75 (s, 2o 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.26 (s, 2H) ; 4.1 (m, 4H) ; 3.96 (m, 4H) ; 2.87 (s, 3H) ; 1.27 (s, 9H).
Exemple 115 2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,6-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-2s (4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
3o F=124°C
PREPARATION CX~OCII
2-[[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétamide En opérant de façon analogue à la préparation CVI, au départ de 2-3s aminoacétamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %).

F = 152 °C
PREPARATION C~OCITI
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-acétyl]glycine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation C?OCXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 46 %).
F=208°C
PREPARATION CX~CIV
N-[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]acétyl]-glycine, En opérant de façon analogue à la préparation L)OCV, au départ du composé
obtenu selon la préparation CX?CXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 99 %).
F = 110 °C
PREPARATION CX)OCV
2o Acide 2-[4-[[[2-[[2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl) sulfo~:y~l]a:vina]acétyl]amino]acétyl]méthylamino]méthyl]phény!]-~,5-dihydro-1H-imidazole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des composés obtenus selon les préparations CX?OCIV et LXTII, on obtient le produit attendu sous forme 2s d'un solide blanc (rendement = 64 %).
F = 118 °C
Exemule 116 2-[(2-amino-2-oxoéthyl)[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]amino]-N-[2-[[[4-30 (4,5-dihydro-iH imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxo-éthyl]acétamide, trifluoroacétate En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation C)OCXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
35 F = 122 °C

Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau 1 dans le cas où R représente un groupe phényléthyle, dans le tableau 2 dans le cas où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. et dans le tableau 3 dans le cas où le substituant X est s difFérent d'un groupe méthyle.
TABLEAU I
cl o H3C \ SO2~ /CHz NH ~"~ / tCH2 ) n-R
N ~ CHz Ex R,, R2 n Sel -(CHZ)4-NHZ / \ ~NH 1 TFA
~

NHZ

2 -(CH~)3-NHz / \ ~NH 1 TFA
~

NHz -(CHZ)3 N~ / \ N OH
~

NHZ

,N-O-COCH3 -(CHZ)3 N~ / \ C 1 ~

NHZ

~ NH
-(CHZ)3 N, / / \ C 1 ~

NH
g -(cH2)3 N\~ / \ c' 1 2HC1 NHz 7 =(CHZ)2 N, / / \ CN OH

N HZ

,N-O-COCH3 8 =(cH2)2 N~ / \ ~ 1 ~

NHZ

,NH
-(cHZ)Z N~ / \ c 1 ~

NHZ

1O -(cH2)2 N'~ / \ ~NH 1 2HCI

NHZ

N-OH
11 -(~Hz)4 N~ / \ ~ 1 NHZ

,N-O-COCH3 12 -(cHz)4 N~ / \ c 1 ~

NHz NH
13 -(cHZ>4 N~ / \ ~ 1 NHZ

NH
14 -(cH2)4 N~ / \ 1 2HC1 NHZ

,N-OH
15 -(CHa)4-N(CH3)z ~ \ c I 1 I ~

NHz ,N-O-COCH3 16 -(CHz)4-N(CH3)~ ~ \ 1 NHz 17 -(CHZ)a-N(CHs)z / \ NH
~

NHZ

18 -(CHZ)4-N(CH3)Z / \ NH 1 2HCI

NHz 19 -(CHZ)s-N(CH3)2 / \ CN-OH

NHz 20 -(CH~)3-N(CH3)Z / \ N-OH 1 2HCI

NHz / \ ,N-O-COCH3 C
~

NHZ

Z

,NH
22 -(CHz)s-N(CH3)z'/ \ ~NH
z 23 -(CHz)3-N(CH3)z/ ~ NH 1 HCI

~NHz NH
24 -CHz~N-H / ~ c,' 1 2TFA
NHz 25 -(CHz)4-NHz --~N-H 1 2TFA

26 -(CHz)4-OH ~N-H 1 1TFA

27 -(CHz)4-NH-COCH3~N-H 1 1 TFA

2$ -(CHz)3 N~ / ~ CONH-CH3 1 29 -rcH2)3 N~ / ~ coNH-cH3 1 1HCI

N
3~ -~cHz)3 N~ ~ / NHz 1 31 -~cHz)3 N'J y / NH2 1 2HCI

32 - CHz 3-N CH3 -CHz-N CH3 z 2 z 33 -(CHz)3-N(CH3)z-CHz-N(CH3)z 2 2HCI

N
34 -(CHz)3-N(CHs)z~ / c,' ~ 1 N

N
35 -(CHz)3-N(CH3)z~ / c,' ~ 1 2HCI
N

N-OH
36 -CH3 ~ ~ c,' NHZ

,N-O-COCH3 37 =CH3 ~ ~ 1 NHz NH
38 -CH3 ~ ~ 1 39 -CH3 ~ ~ NH 1 1HCI

NHz 40 -CH3 \ ~ ~N~ 1 N

41 -CH3 ~ ~ N~ 1 1HCI
N

NH
42 H ~ ~ 1 43 H ~ ~ c 1 ' NHZ

NH
44 H ~ ~ 1 NHz 45 H ~ ~ NH 1 1HCI

NHz 46 -CH2~ --~N-H 1 2TFA

N
H

47 -CHZ--( ,N-H --( ,N-H 1 2TFA

48 -cHz--CN-cH3 --CN-H 1 2TFA

4g -CHZ--( ,N-CZHS--( ,N-H 1 2TFA

50 -(~HZ)z~N-H --( ,N-H 1 2TFA

51 -(cHz)Z N~ N-H 1 2TFA

52 -(cHZ>2 N~ N-H 1 2TFA

53 -(cHz)Z N~ N-H 1 2TFA

54 -CH~-CH ~N-H 1 2TFA

55 -cHZ'~ --~N-H 1 2TFA

56 -(CHa)3 NHz N-H .

57 ~~)3~(~~ ~N-H 1 2TFA

H3 /~
58 (cHz)2 N ~N-H 1 2TFA

59 -(cHZ>Z ~N-cH3 ~N-H 1 ~TFA

60 -cHz ~~~N --( N-H 1 2TFA

61 -(cHz)z N(CN3)z -CHZ-NHZ 3 2TFA

62 - t~~~ 3 N 3> -CHz-NHz 3 2TFA
z 63 -(cHz>z N~ -CHz-NHz 3 2TFA

64 -(cH2)z N~ -CHz-NHz 3 2TFA

65 -CHz-NHz 3 2TFA

-~~H )Z~N

H
66 N -CHz-NHz 3 2TFA

Ha 67 NcH3 _CHz_NHz 3 2TFA

68 -cH2--~~ -CHz-NHZ 3 2TFA
N

69 -(cHZ~2 N~ -CHz-NHz 3 2TFA

7p -(cHz~z ~N-CH3 -CHz-NHz 3 2TFA

71 -(cH2)2 \ ~N -CHz-NHz 3 2TFA

72 -(cNz)3 \ ~N -CHz-NHz 3 2TFA

73 -(cHz)3 \ ~ -CHz-NHz 3 2TFA
N

74 -(~Hz)3 N ~ -CHZ-NHa 3 2TFA

75 -(cH2)2 O--NH-C2H5-CHz-NHz 3 1TFA

76 -(cH2)3 O- NH-czHS-CHz_NHz 3 1TFA

77 -(cH2)4 O--NH-C2H5-CHZ-NHz 3 1TFA

-~cHZ~3 NHZ O-cH3-CHZ-NHZ 3 1TFA

%9 (CHz)4 NH--O-cH3 0 -CHZ-NHa 3 1TFA

gp -(cH2)3 NHz -CHI-NHz 3 2TFA

N
1. -(ONz) N~ ~ z \

2 '-(CHz) N~ ~ z \ N ~HC~

Tableau 2 Cl H3C \ SOZ~N/CH2 NH\CH~N~ (CHZ ) n Rz Cl Ex R Ri R2 n Sel 83 CH3 CH3 / \ ~ N, 1 , JN

84 CH3 CH3 / \ ~ N, 1 HCI
JN

85 H -(CH2)4 N~ .~ 2 ~ N 2 86 H -(CH2)4 N~ ~ ~ ~ , 2 2HCI
N

87 -CHI-CHI-0-CH3-(CHz)4 N~ ~ Z ~ , 2 N

88 -CH2-CHa-0-CH3-(CH2)4 N~ ~ 2 ~ ~ 2 2 HCI
N

89 -cxz-cx~ (CH2)4 N~ ~ Z ~ 1 2 \ ~ N

90 -N -(CH2)4 N~ ~~~ 2 3TFA
-cH2_~ \ 2 \ N
~

91 -CHI-CO-NH2 CH3 ~ ~ c'N~ 1 TFA
,, N

Ex R R1 RZ n Sel 93 -CHZ-CH=CHz -(CH2)4 N~ ~ z ~

N

94 -CH2-CH=CHZ -(CH2)4 N

96 CH3 -(CH2)4 N~ N
\ /

97 CH3 -(CH2)4 N~ 3 2HC1 /N

98 CH3 -(CH2)4 N~ o \ /

101 -CHz-CO-NH-CH3CH3 / \ ~ N, 1 TFA
-~N

102 -CHZ-CH=CHI CH3 ~ ~ ~N~ 1 N

103 -CH2-CH=CHz CH3 ~ ~ ;N~ 1 HCI
N

104 CHI-CHz-O-CH3CH3 ~ ~ N~ 1 N V

105 CHI-CHZ-O-CH3CH3 ~ ~ c'N~ 1 HC!
~N

108 CH3 CH3 -~'N~ 3 z 109 CH3 CH3 -~-N~ 3 Fumarate z Tableau 3 Y

N/ II ~ ~ ~~ ~ TFA
H N
z O
Ex : X Y Z R

114 ~ H H H

115 H H CI CH~CONHz Note : tous les composés cités dans le tableau 3 sont sous forme de sel avec l'âcide trifluoroacétique Activité biologique Les composés de la présente invention ont été évalués pour leur propriété
analgésique dans le test de douleur induite par le formaldéhyde chez la souris (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test:
characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352). En résumé, une administration de formaldéhyde (0,92 % dans le sérum physiologique) est effectuée dans la patte arrière et la durée de léchage, qui reflète l'intensité de la douleur, est enregistrée de 0 à 5 min (lare phase) et de 15 à 30 min (2~de phase) après l'injection. Le pourcentage d'inhibition de la seconde phase de léchage induite par le formaldéhyde est donné, pour quelques composés selon l'invention, dans le tableau suivant Exemple Dose (mg/kg)Voie % d'inhibition d'administrationde la de phase de lcha e 14 10 i.p. 93 82 10 i.p. 63 84 30 i.p; 57 25 30 s.c. 87 23 30 s.c. 98 24 10 s.c. 76 35 10 s.c. 92 s i.p. : intrapéritonéale s.c. : sous-cutanée Ces résultats témoignent d'une baisse très sensible de la douleur après administration des composés.
io ~ui~e aux résultats de l'essai précédent, ies composés selon l'inve~ition ont été soumis à un test visant à démontrer leur mode d'action et mettant en jeu le récepteur B1 de la bradykinine.
Ce test utilise la veine ombilicale humaine et est réalisé selon le protocole suivant 1s Des cordons ombilicaux humains de 15-25 cm de long sont récupérés juste après la délivrance et placés immédiatement dans un flacon contenant une solution de Krebs de composition (en mM): NaCI 119, KCI 4.7, KHaP04 1.18, MgS04 1.17, NaHC03 25, CaCl2 2.5, Glucose 5.5, EDTA 0.026 puis stockés à 4°C.
Le cordon est disséqué sous solution de Krebs afin de dégager la veine ombilicale.
2o La veine est nettoyée de tout tissu adhérent et coupée en petits anneaux de mm de large. L'endothélium est enlevé précautionneusement par introduction dans la lumière du vaisseau d'un fin cathéter n°1, rendu légèrement abrasif.
Afin d'induire l'expression du récepteur Bl de la bradykinine , les segments de veine sont mis à incuber à 37°C dans une cuve de 25 ml pendant 16 heures dans un milieu de culture EMEM oxygénée par un mélange 95% OZ + 5% CO~ auquel on ajoute des antibiotiques: pénicilline 10000 UI/ml et streptomycine 10000 UG /
ml.
Le lendemain, les anneaux de veine sont montés sur un support en acier inoxydable, relié à un capteur isométrique et placés dans une cuve à organes isolés s de 8 ml thermostatée à 37 °C, contenant de la solution de Krebs oxygénée par un mélange 95 % O~ + 5 % COa .
Après une période de repos d'une heure pendant laquelle les anneaux sont rincés 5 à 6 fois avec la solution de Krebs (maintenue à 37 °C pendant toute la manipulation et oxygénée par le mélange 95 % OZ + 5 % COa), la veine est soumise 1o progressivement à une tension de 1 g. Lorsque la tension est stable, après 45 min environ, la solution de Krebs est remplacée par une solution hyperpotassique (KPSS : à température de 37°C) de même composition, mais contenant du mM et pas de NaCI.
Après une série de rinçages, repos et réajustement de la tension, la contraction Is maximale de chaque segment est déterminée par une nouvelle dépolarisation avec la solution de KPSS.
Après une nouvelle période de repos pendant laquelle la tension à 1g est réajustée constamment, les composés suivants sont ajoutés dans le bain d'organe isolé
Mépyramine (1 pM ), Atropine (1 pM ), Indométacine (3 ~rM), LNA (30 pM ), 2o Captopril (10 pM), DL-Thiorphan (1 pM ) et Nifédipine (0.1 pM ).
~0 ï~~inutes ûprès, la molécule à tester ou le solvant de la molécule est ajouté dans le bain d'organe isolé. Les molécules sont étudiées à 10 NM ; si une molécule présente un degré d'activité suffisant, elle est étudiée à des concentrations plus faibles (ex :1 - 0.1 - 0.01 NM).
25 Après 15 minutes d'incubation, les segments de veine sont contractés par l'ajout de concentrations croissantes de des-Argl°-Kallidin (0.1 nM à 30000 nM) dans la cuve.
Les EC5° (concentrations effectives d'agoniste requises pour produire 50% de la réponse maximale obtenue avec le KPSS ) sont calculées par la méthode des moindres carrés.
3o Le pKB = [-log KB] est obtenue à partir de l'équation Kg= [A] / (concentration ratio-1) où [A] est la concentration d'antagoniste et la (concentration ratio) représente le rapport entre l'ECS° en présence d'antagoniste, et l'ECS° en l'absence d'antagoniste.
Selon ce test, les composés selon l'invention cités dans la description présentent un 35 pKB compris entre 7 et 9.

Les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de diverses formes de douleur telles que l'hyperalgésie inflammatoire, l'allodynie, la douleur neuropathique associée, par exemple, au diabète, à des neuropathies (constriction du nerf sciatique, lombalgies), à toute forme de traumatisme, à
une s intervention chirurgicale (extraction dentaire, ablation des amygdales), à
une cystite interstitielle, à une maladie inflammatoire du colon, à un cancer.
Par ailleurs, il a été vérifié que certains composés de la présente invention réduisent significativement la migration de neutrophiles induite par injection intra-pleurale de carragénine chez la souris selon les modalités précédemment décrites (A.L.F. Sampaio, G.A. Rae, & M.G.M.O. Henriques. Participation of endogenous endothelins in delayed eosinophil and neutrophil recruitment in mouse pleurisy.
Intlamm. Res., 49, 170-176, 2000).
Ainsi, les composés de la présente invention peuvent-ils être utiles aussi pour traiter toute pathologie associée à un recrutement de neutrophiles comme par ~s exemple, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques, les maladies inflammatoires du colon, la polyarthrite rhumatôide.
L'activité des composés selon l'invention, mise en évidence au cours des tests biologiques, est significative de propriétés antalgiques et permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique.
Selon !'invention, on préconise l'utilisation des composés définis par la formule I, ainsi que de leurs sels avec des acides non toxiques, en tant que principes actifs de médicaments destinés à un traitement chez les mammifères, notamment chez l'homme, vis à vis de la douleur ou de certaines maladies 2s généralement caractérisées par une migration massive de neutrophiles.
Parmi les maladies qui peuvent être traitées au moyen d'une administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins l'un des composés de formule I, on peut citer les hyperalgésies inflammatoires, les douleurs neuropathiques, les douleurs associées à un traumatisme ou à un cancer, les maladies inflammatoires 3o du côlon, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, les obstructions pulmonaires chroniques ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë.
La dose de principe actif dépend du mode d'administration et du type de pathologie ; elle est généralement comprise entre 0,05 et 10 mg/kg. En fonction du traitement envisagé, les composés de formule I ou leurs sels pourront être associés 3s à d'autres principes actifs, et seront formulés avec des excipients couramment utilisés.

Dans le but d'obtenir une action rapide, notamment lorsqu'il s'agit de traiter une douleur, le mode d'administration du médicament se fera de préférence par injection, par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Composé de N-(phénylsulfonyl) glycine caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par i) les composés de formule :
dans laquelle W représente un atome de chlore, X représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore, Y et Z représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ou X et W ou X et Y forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils se rattachent un noyau phényle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou un groupe alkyle en C1-non substitué ou substitué par un groupe phényle, un groupe méthoxy, un groupe pyridinyle, un groupe carboxamide ou un groupe N-méthylcarboxamide, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe (CH2)m-R'2 n et m représentent chacun indépendamment 1, 2, 3 ou 4, R2 et R'2 représentent chacun indépendamment un groupe un groupe un groupe un groupe un groupe un groupe un groupe un groupe R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, non substitué
ou substitué par un groupe phényle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe un groupe un groupe CONHCH3 R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, ou un groupe alkyle en C1-p=4,5 ou 6 i) les sels d'addition des composés de formule I ci-dessus avec un acide.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe phénylméthyle.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle en C1-C4.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe (CH2)m-R'2 m représente 1, 2, 3 ou 4, R'2 représente un groupe un groupe R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe COCH3, un groupe COOCH3, ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe phényle, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CONHC2H5, R8 représente un atome d'hydrogène, p = 4, 5 ou 6.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en que R2, représente un groupe un groupe un groupe et R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, de préférence méthyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 , de préférence méthyle, R7 représente un atome d'hydrogène, OU
un groupe CONHCH3 R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe NH2,
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 ou comprennent dans leur structure un groupe « amidinyle ».
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente un groupe phénylamidine.
Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 comprend un groupe 2-imidazolyle.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés suivants N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, dichlorhydrate N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]
acétamide, dichlorhydrate N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)phényl]méthyl](4-pipéridinyléthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2phényléthyl)amino]
acétamide, bis trifluoroacétate N-[2-[(4-aminobutyl)(4-pipéridinylméthyl)amino]-2-oxoéthyl]-2-[[(2,4-dichloro-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]acétamide, bis trifluoroacétate 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phényl]méthyl][3-(diméthylamino)propyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl]méthylamino]-N-[2-[[[4-(4,5-dihydro-imidazol-2-yl)phényl]méthyl]méthylamino]-2-oxoéthyl]acétamide, chlorhydrate 2-[[(2,4-dichloro-3-méthylphényl)sulfonyl](2-phényléthyl)amino]-N-[2-[[3-(1H
imidazol-5-yl)propyl][4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]-2-oxoéthyl]acétamide, dichlorhydrate
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 9, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide.
11. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
12. Utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies inflammatoires.
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