JPS6348295A - 新規ペプチドおよび誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −［産業上の利用分野］ この発明は、新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その
製法、並びにそれを含む医薬組成物に関するものである
。

［発明の構成］ この発明は、式（１） ［式中、 Ａは水素または置換基、 Ｂはヒドロキシまたは置換基、 但し、ＡおよびＢの少なくとも一方はペプチド残基であ
り、 Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロアリールアルキルであり、後の４個の
置換基は所望によりアリールもしくはヘテロアリール部
が置換されていてもよく、 Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシでＲ
２は水素であるか、または Ｒ１とＲ３は一緒になってオキソを示し、Ｒ３−Ｒ８は
、独立して、水素、ふっ素、塩素、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリール、ア
ラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアル
キルであり、後の４個の置換基は所望によりアリールも
しくはヘテロアリール部が置換されていてもよく、但し
、Ｒ３−Ｒ６の少なくとも１個はふっ素まｆこは塩素で
ある］ で示される化合物またはそのアイソスター形（以下、こ
の発明の化合物という）を提供するものである。

好ましい化合物は、式（１）において、Ｒ３およびＲ４
が両者ともふっ素以外のときＲ５およびＲ６が両者とも
ふっ素ではないものである。

この発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉａ）［式中、 ＲおよびＲｌ’＝　Ｒａは前に定義した意味、Ｘは水素
またはペプチドアミノ末端保護基、Ｙはヒドロキシまた
はペプチドカルボキシ末端保護基、 ＡａおよびＢａの一方はペプチド残基、他方は結合また
はペプチド残基である］ で示される化合物またはそのアイソスター形である。

ペプチドアミノ末端保護基は、例えば、全炭素原子数２
〜１０のアルコキシカルボニル、全炭素原子数２〜２５
のアルカノイル、全炭素原子数４〜８のレクロアルキル
カルボニル、アロイル、または全炭素原子数１〜１０の
アルキルスルホニルであり、好ましくは、全炭素原子数
４〜６のアルコキシカルボニル、特にｔｅｒｔ−ブトキ
ンカルボニル（ＢＯＣ）、または全炭素原子数２〜６の
アルカノイル、特にイソバレロイル（Ｉｖａ）である。

好ましいシクロアルキルカルボニルは、全炭素原子数４
．６または７のものである。好ましいアロイルは、ベン
ゾイルである。好ましいアルキルスルホニルは、炭素原
子数３〜６のものであり、さらに好ましくは分枝状のも
のである。

ペプチドカルボキシ末端保護基は、例えば、ヒドロキシ
、炭素原子数１〜５のアルコキシ、アミノ、炭素原子数
１〜５のアルキルアミノ、アルキル部が独立して炭素原
子数１〜５のジアルキルアミノ、（ｌ−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）アミノまたは（ピリジン−２−イル）
メチルアミノであり、好ましくは、炭素原子数１〜５の
アルコキシ、アミノ、炭素原子数１〜５のアルキルアミ
ノ、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノまた
は（ピリジン−２−イル）メチルアミノであり、特に好
ましくは、炭素原子数１〜３のアルコキシ、特にメトキ
シまたはエトキシである。

ペプチド残基は、１個またはそれ以上のアミノ酸から成
る。ペプチド残基に１個以上のアミノ酸残基がある場合
、それらは通常ペプチド性カルバモイル、すなわち−〇
〇ＮＨ−によって結合される。

しかしながら、この発明の化合物は、所望により、アイ
ソスター形であってよく、すなわち、例えば、１個また
はそれ以上のアイソスター形のペプチド性カルバモイル
を有するか、または天然の対応形がある場合、１個また
はそれ以上の非天然配置のアミノ酸を有する。

アイソスター形のペプチド性カルバモイルは、例えば、
−ＣＨ，Ｎ１（−（還元化）、−ＣＯＣＨｖ−（ケト化
）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（ヒドロキシ化）、−ＣＨ
（ＮＨ２）ＣＨｔ　　（アミノ化）、　　ＣＨｔ　ＣＨ
。

−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｔ　　（炭化水素化）であ
る。好ましいこの発明の化合物は、全体的にアイソスタ
ー形のペプチド性カルバモイルを有していないものであ
る。アイソスター形のペプチド性カルバモイルを有する
場合、好ましくは、１または２個、さらに好ましくは１
個のアイソスター形のペプチド性カルバモイルを有する
。

好ましいペプチド残基は、天然配置の天然アミノ酸残基
から成る。非天然配置のアミノ酸残基がある場合、好ま
しくは、１または２個の非天然配置のアミノ酸残基だけ
を有する。この明細書において用いられるようなアミノ
酸残基は、プロリンおよびヒドロキシプロリンのような
イミノ酸残基を含む。

好ましいペプチド残基は１〜７個のアミノ酸残基を有す
るものである。式（Ｉ）の 部分は、ホモスタチンまたはホモスタチンアミノ酸残基
の誘導体である。好ましくは、これが非対称的に置換さ
れる場合、Ｒが結合する炭素原子で天然スタチンと同一
配置を有する。それが非対称的に置換される場合、Ｒ３
およびＲ７が結合する好ましい炭素原子は、Ｒ配置を有
する。

好ましいアルキルは、炭素原子数１〜５のものであり、
特に好ましくは、分枝状のものであり、特に、イソブチ
ルである。好ましいシクロアルキルは、炭素原子数３〜
７のものであり、特に好ましくは、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルである。好ましいシクロアルキルアル
キルは、シクロアルキルの炭素原子数３〜７、特に好ま
しくは、炭素原子数５または６で、アルキレン部の炭素
原子数１〜５、特に好ましくは、炭素原子数１のもので
ある。好ましいアリールは、フェニルである。

好ましいアラルキルは、炭素原子数７〜１２のフェニル
アルキルであり、特に好ましくは、ベンジルである。好
ましいヘテロアリールは、ピリジニルであり、特に好ま
しくは、４−ピリジニル、チェニル、特に、２−チェニ
ル、またはフリル、特に２−フリルであり、より好まし
くはピリジニルである。好ましいヘテロアリールアルキ
ルは、アルキレン部の炭素原子数１〜６、特に好ましく
は炭素原子数１のものである。好ましいヘテロアリール
アルキルのへテロアリール部は、ヘテロアリールの好ま
しいものとして上記に定義した意味を有する。好ましい
アリールまたはアラルキル部の所望による置換基は、１
または２個の、炭素原子数１〜５のアルキル、炭素原子
数１〜５のアルコキシ、原子番号９〜３５のハロゲン、
ヒドロキンおよび／またはアミノの群であり、好ましく
は、ｌまたは２個の、メヂル、メトキシ、塩素、臭素、
ヒドロキシまたはアミノの群であり、特に好ましくは、
１個のヒドロキシ、アミノ、塩素または臭素であり、保
護に適するならば、保護された形である。

好ましいアルコキシは、炭素原子数１〜５のものであり
、特に好ましくは、メトキシである。好ましいアシルオ
キシは、炭素原子数２〜６のものであり、特に好ましく
はアセトキシである。

好ましいＸは、ペプチドアミノ末端保護基である。

好ましいＹは、ペブヂドカルボキシ末端保護基である。

好ましいＡは、ペプチド残基である。

好ましいＢは、結合手またはペプチド残基である。好ま
しいＢは、ペプチド残基である。

好ましいＡａおよびＢａは、合わせて少なくとも２個、
好ましくは１０個以下のアミノ酸残基を有するものであ
る。これらは、公知のレニン抑制剤における対応する定
義と同様な意味を有する。例えば、 Ａａ：　　　　　　　　　結合手 Ｈｉｓ− Ｐｈｅ− ＝Ｌｅｕ− Ｎ１ｅ− −Ｐｈｅ７Ｐｈｅ− −Ｖａｌ−Ｖａｌ　＝ −Ｐ　ｈｅ　−Ｌ　ｅｕ　− −Ｐｈｅ−Ｎｌｅ− −Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ− −Ｐ　ｒｏ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｈｉｓ　−および Ｂａ：　　　　結合手 ｌ１ｅ− ＝Ｌｅｕ− 一１５＝ Ｖａｌ− −Ｖａｌ−Ｐｈｅ− −Ｖａｌ−Ｔｙｒ　− −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ− −Ｉｌｅ−Ｐｈｅ− −Ｉｌｅ−Ｈｉｓ− −Ａｌａ−Ｐｈｅ− −Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− −Ｌｅｕ−Ｔｙｒ− −Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ− −Ｖａｌ−Ｉ　１ｅ−Ｈｉｓ− −Ｉ　ｌｅ　−Ｈｉｓ　７Ｌｙｓ　− −Ｖａｌ　−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−０好ましいＲは
、アルキルまたはンクロアルキルアルキルである。好ま
しいＲ１は、ヒドロキシまたはＲ３と一緒になったオキ
ソであり、特に好ましくはＲ７と一緒になったオキソで
ある。好ましいＲ３は、ふっ素である。好ましいＲ４は
、水素またはふっ素であり、特に好ましくは、ふっ素で
ある。好ましいＲ５は、ふっ素である。好ましいＲ８は
、水素以外のものであり、特に好ましくは、ふっ素また
はアルキルであり、さらに好ましくは、アルキルである
。好ましくは、４個の置換基Ｒ３〜Ｒ８のうち３個はふ
っ素または塩素であり、４個目は、水素以外のものであ
り、かつふっ素または塩素以外のものであり、特に好ま
しくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はふっ素であり、Ｒ６は
アルキルである。

この発明の化合物の好ましい群は、式（Ｉａａ）［式中
、 ＸおよびＹは上記に定義した意味、 ＡａａおよびＢａａの一方は、１〜７個のアミノ酸を有
するペプチド残基、他方は、結合手または１〜７個のア
ミノ酸を有するペプチド残基、Ｒａは、水素、炭素原子
数１−．１０のアルキル、炭素原子数３〜１０のシクロ
アルキル、シクロアルキル部の炭素原子数４〜１０およ
びアルキレン部ｄ炭素原子数１〜５のシクロアルキルア
ルキル、フェニル環が所望によりｌまたは２個の、炭素
原子数１〜５のアルキル、炭素原子数１〜５のアルコキ
シ、原子番号９〜３５のハロゲン、ヒドロキシまたはア
ミノによって置換されていてもよい炭素原子数７〜１２
のフェニルまたはフェニルアルキル、ピリジニル、チェ
ニル、フリル、炭素原子数６〜１１のピリジニルアルキ
ル、炭素原子数５〜ＩＯのチェニルアルキルまたは炭素
原子数５〜１０のフリルアルキル、 Ｒ＋ａはヒドロキシ、炭素原子数１〜５のアルコキシま
たは炭素原子数１〜５のアルカノイルオキンで、Ｒｔａ
は水素であるか、または Ｒ＋ａとＲ２ａは一緒になってオキソを示し、Ｒ，ａ、
ＲｔａおよびＲ５ａは、独立して、ふっ素または塩素で
あり、 Ｒｅａは、水素、ふっ素、塩素、炭素原子数１〜５のア
ルキル、シクロアルキル部の炭素原子数３〜７およびア
ルキレン部の炭素原子数１〜５のシクロアルキルアルキ
ル、フェニル環が所望によりｌまたは２個の、炭素原子
数１〜５のアルキル、炭素原子数ｌ〜５のアルコキン、
原子番号９〜３５のハロゲン、ヒドロキシまたはアミノ
によって置換されていてもよい炭素原子数７〜１２のフ
ェニルまたはフェニルアルキル、ピリジニル、ヂエニル
、フリル、炭素原子数６〜１１のピリジニルアルキル、
炭素原子数５〜１０のヂエニルアルキルまたは炭素原子
数５〜ｌＯのフリルアルキルである］ で示される化合物またはそのアイソスター形である。

この発明の化合物の特に好ましい群は、式（Ｉａａａ） ［式中、 Ｘ、Ｙ、ＡａａおよびＢａａは、上記に定義した意味、
Ｒａａは、炭素原子数１〜１０のアルキルまたは炭素原
子数４〜Ｉ２のシクロアルキルアルキル、Ｒａａａは、
ふっ素、塩素または炭素原子数１〜５のアルキル、 ｒＬａａはヒドロキシで、Ｒ，ａａは水素であるか、ま
たは ＩＬａａとＲｔａａは一緒になってオキソを示し、Ｒ３
ａａ、　ＲａａａおよびＲａａａはふっ素である］で示
される化合物またはそのアイソスター形である。

この発明の化合物のさらに好ましい群は、式（■ａａａ
ａ） ［式中、 Ｒａａ、　Ｒ＋ａａ、　Ｒ，ａａおよびＲｅａａは、上
記に定義した意味、 Ｘａは、水素、全炭素原子数２〜２５のアルコキシカル
ボニルまたは全炭素原子数２〜２５のアルカノイル、 Ｙａは、ヒドロキシ、炭素原子数１〜５のアルコキシ、
アミノ、炭素原子数１〜５のアルキルアミノ、例えば、
イソブチルアミノまたは２−メトキシブチルアミノ、（
１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノまたは（ピ
リジン−２−イル）メチルアミノ、 Ａ　ａａａおよびＢ　ａａａの一方は、１〜７個の自然
な配置の天然アミノ酸を有するペプチド残基で、他方は
、結合手または１〜７個の自然な配置の天然アミノ酸を
有するペプチド残基である］ で示される化合物である。

好ましいＡａａａは、結合手、　’Ｐｈｅ　　Ｐｈｅｓ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−１−Ｐｈｅ”Ｎ１ｅ−１−Ｐ　ｈ
ｅ　−Ｌ　ｅｕ−１−ｖａｌ−１または−Ｈ１ｄ−Ｐ　
ｒｏ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｈｉｓ−であり、特に好ましくは
、結合手、−Ｐ　ｈｅ　７Ｐ　ｈｅ　−または−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−である。

好ましいＢ　ａａａは、結合手、−Ｖ　ａｌ　−’Ｐ　
ｈｅ−１−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−１−Ｌ　ｅｕ　−Ｐ　ｈｅ
−１−Ａｌａ−１−Ｌｅｕ−１−１１ｅ−Ｐｈｅ−また
は−１１ｅ−であり、特に好ましくは、−１１ｅ−１−
Ｌｅｕ−または−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−である。

椎−亀 Ｂ　ＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＨｉｓ＝Ｌ−
ヒスチジン Ｉｖａ−イソバレロイル １１ｅ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ＝Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ＝Ｌ−リシン Ｐｈｅ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン Ｔｙｒ＝Ｌ−ヂロシン Ｖａｌ＝Ｌ−バリン ＢＬＹ＝（２Ｓ）−２−アミノ−（４Ｅ）−ヘキセン酸 スタチン＊＝４−アミノー３−ヒドロキシ−６−メチル
へブタン酸 スタトン＊−４−アミノー３−オキソ−６−メチルへブ
タン酸 ホモスタチン＊＝５−アミノー４−ヒドロキシ−７−メ
ヂルオクタン酸 ホモスタトン＊＝５−アミノー４−オキソ−７−メヂル
オクタン酸 ｃｈ−ホモスタチン＊−５−アミノ−６−シクロへキシ
ル−４−ヒドロキシーヘキザン酸 ｃｈ−ホモスタトン＊＝５−アミノ−６−シクロへキシ
ル−４−オキソ−ヘキセン酸 ＊絶対配置をこの明細書に特別に示した。

この発明の化合物は、例えば両性形のような遊離形また
は例えば酸付加塩形もしくは陰イオン塩形のような塩形
であってもよい。遊離形の化合物は、公知の方法によっ
て塩に転換され、逆もまた同様である。塩形の具体例と
しては、例えばトリフルオロ酢酸エステル、塩酸塩、ナ
トリウム、カリウムまたはアンモニウム塩形である。

この発明の化合物は、２つの対応するペプチド残基また
はその前駆物質をカップリングする工程および必要に応
じて得られた前駆物質形の化合物を目的に応じて転換す
る工程を含む方法によって得られる。

この製造方法は、公知の方法と類似の方法で実施される
。ペプチド残基の前駆物質は、例えば、得ようとするこ
の発明の化合物において分裂するかまたは置換すること
が望まれるペプチドアミノおよび／またはカルボキシ末
端基、またはオキソのような他の官能基に転換すること
が望まれるヒドロキシのような官能基を有する保護形化
合物である。ペプチド残基ば、例えば、得ようとするペ
プチドの長さに応じた単一のアミノ酸残基である。

上記物質は、必要に応じて変更を加えて、アイソスター
形に適用する。

カップリング工程は、良く知られた通常のペプチド合成
方法によって実施される。例えばジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒中で実施される。好ましい温度は、
約０°Ｃ〜約２５℃である。

好ましくは、例えばＮ−メチルモルホリンを用いたアル
カリ性条件で行なう。

所望による転換工程もまた、公知の方法と類似の方法で
実施される。ヒドロキシのケト基への酸化は、例えば、
塩化メチレンのような不活性溶媒中で実施される。酸化
剤は、例えば、二酸化クロムシピリジニウム錯体である
。反応温度は、約Ｏ℃〜約５０℃であり、好ましくは、
室温である。

この発明の化合物は、公知の方法で反応混合物から単離
および精製される。ラセミおよび／またはジアステレオ
異性体混合物は、公知の方法によって分離される。

出発物質の製造は、特別に記載しない限り、常法または
この明細書に記載の方法と類似の方法で実施される。

以下の実施例において、温度は全て、摂氏であり、補正
されていない。得られた化合物の純度は、リクロソルブ
ＲＰ　８カラム（直径４■、長さ２５０　ｍ７１）およ
び流速１　、５　ｍ０１分の、緩衝された溶媒勾配（ア
セトニトリル／水、ｐＨ５８４０分間に１０〜９０％）
を用いて高速液体クロマトグラフィーで得た保持時間に
よって検査した。

（実施例） 実施例１ （ペプチド単位のカップリング） Ｎ−ＢＯＣ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−２，３
，３−トリフルオロホモスタチン−ＯＣ，Ｈ５のジアス
テレオ異性体混合物１５０ｍｇをバリンメチルエステル
８０所と混合し、８０°で２４時間加熱した。混合物を
冷却し、硫酸水素カリウムに注ぎ、エーテルで抽出し、
有機層を乾燥し、濃縮した。溶離剤として塩化メチレン
／エーテル５０：１を用いて、残渣をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理した。２種類のジアステレオ異性体
化合物を得た。すなわち、 異性体Ａ：［α］”−−３２°（ＣＨ７Ｃ１２中でＣ−
０，８’８）、保持時間３８分、 異性体Ｂ：［α］２０＝−２９°（ＣＨ２Ｃ１２中てＣ
−Ｏ’、８５）、保持時間３７．５分。

以下のとおり、出発物質を製造した。

ａ）エタノール１５ｍＱにナトリウム０．８５９を溶解
し、連続してフルオロマロン酸ジエチルエステル５雇お
よびよう化イソブチル４　、５　ｍ（ｌを添加した。混
合物を６０°で１５時間撹拌し、次いで、エーテルで抽
出した。２−フルオロ−２−イソブチル−マロン酸ジエ
チルエステル（ｂ、ｐ、　Ｌ　６　ｍｍ＝　１５５°）
を得た。

ｂ）　ジオキサン１００ｍ１２に上記ジエチルエステル
５．５ｇを溶解し、水６０靜に水酸化ナトリウム０．９
４Ｍを溶解した溶液を添加した。１５時間後、溶液を減
圧濃縮し、水に残渣を溶解し、エーテルで抽出した。水
層はリン酸で酸性化し、エーテルで再抽出した。有機層
は室温で濃縮した。粗２−フルオロー２−イソブチルー
マロン酸モノエチルエステルを得た。

Ｃ）メタノール２５靜に上記モノエチルエステル４．０
５９およびＮ−ＢＯ（、（４，Ｓ、３Ｒ）−２，２−ジ
フルオロスタチン３９を溶解し、トリエチルアミン４ｔ
ｎＱで中和した。１５〜２０°で６時間、約ＩＡの電流
を用いて混合物を電解した。反応混合物をエーテルで希
釈し、硫酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、濃縮し、乾固した。溶離剤としてヘキサン／
エーテルｌ：２を用いて、残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィー処理した。Ｒｆ約０．３５（シリカゲル、エ
ーテル／ヘキサン１＝１）を有するジアステレオ異性体
混合物としてＩＩ−ＢＯＣ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソ
ブチル−２，３’、３−トリフルオロホモスタチン−Ｏ
Ｃｐ　Ｈ５を得た。

以下の方法にしたがって、工程Ｃ）で用いたＮ−ＢＯＣ
−（４，Ｓ、３Ｒ）−２，２−ジフルオロスタチンを得
た。

ａ’）　　テトラヒドロフラン３（ＪｍＱに亜鉛粉末１
，４５９を懸濁し、還流温度まで加熱した。次いで、ブ
ロモジフルオロ酢酸エチルエステル４，４ｇを添加し、
活発な反応が始まる・とすぐに、テトラヒト０’７ラン
５ｍＱにＮ　−Ｂ　ＯＣ−Ｌ　−ｏイシナール２９を溶
解した溶液を滴下した。３０分後、反応混合物を冷却し
、次いで、酢酸エチルで吸収し、２Ｎの酒石酸で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾固
し、溶離剤としてエーテル／ヘキサン２：８を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理した。Ｎ−ＢＯＣ〜
（４９，３Ｒ）＝２．２−ジフルオロスタチンエチルエ
ステル（［αコ”−−１２，２°、エタノール中でｃ＝
０．２９）を得た。

ｂ’）　　メタノール／水にＮ−ＢＯＣ−（４Ｓ、３Ｒ
）−２，２−ジフルオロスタチンエチルエステル１９を
溶解し、濃水酸化ナトリウム水溶液０．２５９と反応さ
せた。２時間後、混合物を２Ｎの酒石酸で酸化し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して乾固した。粗Ｎ−ＢＯＣ−（４Ｓ、３Ｒ）−
２，２−ジフルオロスタチンを得た。

実施例２ ０　ＣＨ９ （酸化による前駆物質の転換） 塩化メチレン２ｍＱに二酸化クロムシピリジニウム錯体
２００ｉｙを溶解した溶液に、実施例６の標記化合物の
異性体Ａ　１０ｍｇを添加した。室温で２４時間後、反
応混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮して乾固し
た。溶離剤としてエーテル／塩化メチレンを用いて、残
渣をシリカゲルでクロマドグラフィー処理した。標記化
合物の異性体Ａを得た（保持時間２３．１分）。

実施例６の標記化合物の異性体Ｂを出発物質とする類似
の方法で標記化合物の異性体Ｂを得た。

実施例３ （保護基を分裂することによる前駆物質の転換）塩化メ
チレン１肩σに実施例１の標記化合物の異性体Ａ３０ｍ
９を溶解し、０〜５°まで冷却し、トリフルオロ酢酸エ
ステル１１１Ｑを添加した。θ〜５゜で２時間後、溶媒
を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した
。標記化合物の異性体Ａを得た。

実施例Ｉの標記化合物の異性体Ｂを出発物質とする類似
の方法で標記化合物の異性体Ｂを得た。

実施例４ Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
ソブチル−２，３，３−トリフルオロホモスタチン−−
ＶａｌＯＣＨｓ （ペプチド単位のカップリング） テトラヒドロフラン１　ｍＱｌ、：Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ
　−Ｐ　ｈｅ　−０４（５６ｍ９を溶解し、０°で、実
施例３の標記化合物（異性体Ａ）５６ＩＩＩｇ、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール３　’ｌａｇおよびジシクロへ
キシルカルボジイミド２９ｍｇを添加した。反応混合物
を減圧濃縮した。２４時間後、溶離剤として塩化メチレ
ン中エーテルの溶媒勾配（０〜２０％）を用いて、生成
物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。標記化
合物の異性体Ａを得た（［α］２０−−２６．２°（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ　ｘ中でｃ＝０．８０５）、保持時間３４０分
）。

実施例３の表記化合物の異性体Ｂを出発物質とする類似
の方法でジアステレオ異性体Ｂを得た。

［α］”−−３３、８°（ＣＨｘ　ＣＩ　を中でｃ＝０
．５３）、保持時間３４，０分。

実施例５ ンーＶａｌ−ＯＨ ジオキサン３ｙｎＱおよび水０　、５　ｍＱに実施例４
の標記化合物の異性体Ａ６８ｍ９を溶解し、ＮａＯＨ水
溶液１４１１１９を用いて室温で１時間処理した。２Ｎ
の酒石酸で混合物を酸化し、酢酸エチルで抽出した。標
記化合物の異性体Ａを得た。

［ｆｆ］”＝　−２９、１°（ＣＨｔＣ’Ｌ中でｃ＝０
．８２）、保持時間２３．１分。

実施例４の標記化合物の異性体Ｂを出発物質とする類似
の方法でジアステレオ異性体Ｂを得た。

［αコ”＝−２６，２°（ＣＨｔＣ１２中でｃ＝１．０
５）。

実施例６ 実施例５の標記化合物の異性体Ａ４８ＩＩ！？、Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル１５Ｒｇ、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１６１１Ｋｇおよびジシクロへキシル
カルボジイミド１３ｍｇを００でテトラヒドロフラン１
１１Ｑに溶解し、減圧濃縮した。室温で１５時間後、塩
化メチレン中エーテルの溶媒勾配（０〜２０％）を用い
て、シリカゲルでクロマトグラフィー処理により粗生成
物を精製した。標記化合物の異性体Ａを得た。

［α］”−−４５，２°（ＣＨ２Ｃ１２中でｃ−０，７
９）、保持時間３６．１分。

実施例５の標記化合物の異性体Ｂを出発物質とする類似
の方法で異性体Ｂを得た。

実施例７ ２．２，３．３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチン
−ブチルアミド６０ｍｇおよびヒドロキシベンゾトリア
ゾール４６ｍｇとＮ−（ビス−（！−ナフチルメチル）
アゼチル）−Ｎｌｅ−ＯＨ７６ｍｇをテトラヒドロフラ
ン１．５ｉ１２中で混合した。０″でＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド３６ｍｇを添加し、混合物を
１５時間撹拌した。溶離剤として塩化メチレン中エーテ
ルの溶媒勾配（０〜１０％）を用いて、シリカで粗生成
物を精製した。無色固体の標記化合物を得た。

［α］　　−一４２．０°（ＣＨ２Ｃ１，中でｃ＝］）
。

実施例８ 実施例７の化合物２８靜を実施例２に記載のコリン試薬
１７０ｍｇで処理した。

［α］　−−３１，６°（ＣＨ２Ｃ１２中でｃ＝０．２
）。

実施例９ チルアミド 実施例７に従って、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｏｒ４１
４３πり、テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチン−ブチ
ルアミド１３５ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾールＩ
　Ｏ４ｒｕｇおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド８１１ｇを反応させた。

［α］　　−−４，，３、３°（ＣＨ，Ｃ１２中でｃ＝
０．１８）。

実施例１０ 旦凡 実施例９の標記化合物２３ｍ１ｊを実施例２に記載のコ
リン試薬２３０叩で酸化した。

「α］　　−−５１，３°（ＣＨ，ＣＩ２中でｃ＝０．
２６）。

実施例１１ 実施例７に従って、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＯＨ９７
ｍ９、ジフルオロ−Ｃｈ−ホモスタチン−ブチルアミド
８．３　Ｈ、ヒドロキシベンゾトリアゾール７０ｍｇお
よびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド５５ｍ
ｇを反応させた。

［α］　　＝−１９，４°（ＣＨ，Ｃ１２中でｃ＝ｏ；
３）。

実施例１２ 実施例２に従った方法を用いて、実施例１１の標記化合
物２５友９をコリン試薬１５０１ｇて酸化した。

［α］　　−−４２，３°（ＣＨ２Ｃｌ２中でｃ＝ｏ、
Ｉ７）。

得られた標記化合物は、対応するエノール形、すなわち
Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（４Ｒ）−３，３−ジフ
ルオロ−ｃｈ−ホモスタチン−ブチルアミドと平衡状態
にあった。

実施例１３ 一α−ピコリン ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｂｌｙ−ＯＨ１６３ｍｊｊ、Ｉ］−テ
トラフルオロ−ｃｈ−ポモスタヂンーＬｅｕ−α−ピコ
リン２１８麹、ヒドロキシベンゾトリアゾール１１６ｍ
ｇおよびＮ、Ｎ’−シンクロへキシルカルボジイミド９
２ｍｇを一緒に塩化メチレン２好中で、室温で１５時間
反応させた。塩化メチレン中メタノールの溶媒勾配（０
，１〜５％）を用いて、シリカケルでクロマトグラフィ
ー処理した後、標記化合物を得た。

［α］”＝−５０，５°（ＣＨ，Ｃ１，中でｃ＝０．３
）。

実施例１４ 一ピコリン 塩化メチレン１ｍＱに実施例１３の標記化合物２０Ｈを
溶解し、実施例２のコリン試薬１５０ｍｇで酸化した。

［α］　　−−１９，４°（ＣＨ，Ｃ１，中でｃ＝０．
１７）。

実施例１〜Ｉ４と類似の方法で、下記化合物を得た。

ｌ　１９１　Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５
Ｓ）ｌＩ この発明の化合物は、医薬活性を有するので有用である
。

特に、この発明の化合物は、レニン抑制剤の効果を有す
る。これは、標準試験により明らかである。すなわち、
この発明の化合物は、ケイ・ムラカミ等著、アナリティ
カル・バイオケミストリー（Ａ　ｎａｌｙｔｉｃａｌ　
Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１１０巻（１９８１
年）、第２３２〜２３９頁による試験方法（合成基質の
濃度が２０μＭから７μＭに低下させた点で変更）、ピ
ー・コルポル等著、ビオシミ力・エト・ビオフィジカ・
アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａ　Ａｃｔａ）、第５２３巻（１９７８年）、第
４８５〜４９３頁による方法で濃度１ｔｊ−５Ｍ〜１０
−１１Ｍて合成オクタペプチド基質に対するマウスの下
あご腺レニン活性およびビオシミ力・エト・ビオフィジ
カ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔａ）（投稿中）のコルポル等の方法によって純粋な
ヒト−４０＝ 一レニン活性の５０％抑制を示す。

ケイ・ボウルセンおよびジエイ・ジョルゲセン、′ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アン
ド・メタボリズム（、Ｌｏｕｒｒｒａｌ　ｏｆ　’Ｃ１
１ｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　
Ｍｅｔａ’ｂｏｌｉ’ｓｍ）、第３９巻（１９７４年）
、第８１６〜８２５頁の抗体トラップ法において、この
発明の化合物は、濃度範囲１０−５Ｍ〜１０−”Ｍでヒ
ト血漿レニン活性を抑制する。

この発明の化合物は、高血圧症およびうっ血性心不全の
予防および処置に有用である。

高血圧症およびうっ血性心不全の予防および処置に好ま
しいものは、実施例１３およびＩ４の標記化合物であり
、特に好ましくは、実施例１４の標記化合物である。

指示される１日の投与量は、約１次９〜約５００ｖｒｇ
であり、化合物的０．２５ｍ９〜約２５０ｒＩｇの投与
量に分割して、または持続放出形態で、例えば経口的に
投与するのが好適である。

この発明の化合物は、遊離形または医薬的に許容される
塩形で投与される。このような塩形は、遊離形と同じ活
性度を有し、従来方法で容易に製造される。この発明は
、医薬的担体または希釈液および遊離形または医薬的に
許容される塩形のこの発明の化合物を含む医薬組成物を
も提供する。

このような医薬組成物は、経腸投与、好ましくは経口投
与用として例えば錠剤の形に、または非経口投与用とし
て例えば注射可能な溶液または懸濁液の形に製剤化する
ことができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａは水素または置換基、 Ｂはヒドロキシまたは置換基、 但し、ＡおよびＢの少なくとも一方はペプチド残基であ
   り、 Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
   アルキル、またはアリール、アラルキル、ヘテロアリー
   ルもしくはヘテロアリールアルキルであり、後の４個の
   置換基は所望によりアリールもしくはヘテロアリール部
   が置換されていてもよく、 Ｒ＿１はヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシで
   Ｒ＿２は水素であるか、または Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になってオキソを示し、Ｒ＿３〜
   Ｒ＿６は、独立して、水素、ふっ素、塩素、アルキル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリ
   ール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリ
   ールアルキルであり、後の４個の置換基は所望によりア
   リールもしくはヘテロアリール部が置換されていてもよ
   く、 但し、Ｒ＿３〜Ｒ＿６の少なくとも１個はふっ素または
   塩素である］ で示される化合物またはそのアイソスター形。
2. （２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、 ＲおよびＲ＿１〜Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項に定義
   した意味、 Ｘは水素またはペプチドアミノ末端保護基、Ｙはヒドロ
   キシまたはペプチドカルボキシ末端保護基、 ＡａおよびＢａの一方はペプチド残基、他方は結合また
   はペプチド残基である］ で示される化合物またはそのアイソスター形である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｎ−ＢＯＣ−（４Ｒ、５Ｓ）−２−イソブチル−
   ２，３，３−トリフルオロホモスタチン−ＶａｌＯＣＨ
   ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（５Ｓ）−２−イソブチ
   ル−２，３，３−トリフルオロホモスタトン−ＶａｌＯ
   ＣＨ＿３、 （４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−２，３，３−トリフ
   ルオロホモスタチン−ＶａｌＯＣＨ＿３、Ｎ−ＢＯＣ−
   Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−２
   ，３，３−トリフルオロホモスタチン−Ｖａｌ−ＯＣＨ
   ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
   ソブチル−２，３，３−トリフルオロホモスタチン−Ｖ
   ａｌ−ＯＨ、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
   ソブチル−２，３，３−トリフルオロホモスタチン−Ｖ
   ａｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−［ビス−（１−ナフチルメチル）アセチル］−Ｎｌ
   ｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２，２，３，３−テトラフルオロ
   −ｃｈ−ホモスタチンブチルアミド、 Ｎ−［ビス−（１−ナフチルメチル）アセチル］−Ｎｌ
   ｅ−（４Ｒ）−２，２，３，３−テトラフルオロ−ｃｈ
   −ホモスタトンブチルアミド、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−２，２
   ，３，３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチンブチル
   アミド、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（５Ｓ）−２，２，３，
   ３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトンブチルアミド
   、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−３，３
   −ジフルオロ−ｃｈ−ホモスタチンブチルアミド、Ｎ−
   ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−（４Ｒ）−３，３−ジフルオ
   ロ−ｃｈ−ホモスタチンブチルアミド、Ｎ−ＢＯＣ−Ｐ
   ｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−２，
   ３，３−トリフルオロホモスタチン−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−
   ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２−イソブチ
   ル−２，３，３−トリフルオロホモスタトン−Ｖａｌ−
   Ｐｈｅ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
   ソブチル−２，３，３−トリフルオロホモスタチン−Ｉ
   ｌｅ−Ｈｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２−イソブチ
   ル−２，３，３−トリフルオロホモスタトン−Ｉｌｅ−
   Ｈｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
   ソブチル−２，３，３−トリフルオロ−ｃｈ−ホモスタ
   チン−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２−イソブチ
   ル−２，３，３−トリフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−
   Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２−イ
   ソブチル−２，３，３−トリフルオロ−ｃｈ−ホモスタ
   チン−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２−イソブチ
   ル−２，３，３−トリフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−
   Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２，２
   ，３，３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチン−Ｉｌ
   ｅ−Ｈｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２，２，３，
   ３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−Ｉｌｅ−Ｈ
   ｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（４Ｒ，５Ｓ）−２，２
   ，３，３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチン−Ｖａ
   ｌ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２，２，３，
   ３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−Ｖａｌ−Ｈ
   ｉｓ−ＯＣＨ＿３、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（５Ｓ）−２，２，３，
   ３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−２−メチル
   ブチルアミン、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（５Ｓ）−２，２，３，３−テト
   ラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−２−メチルブチルア
   ミン、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｂｌｙ−（４Ｒ，５Ｓ）−２，２
   ，３，３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタチン−Ｌｅ
   ｕ−ｄ−ピコリン、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｂｌｙ−（５Ｓ）−２，２，３，
   ３−テトラフルオロ−ｃｈ−ホモスタトン−Ｌｅｕ−ｄ
   −ピコリン から選ばれたものである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
4. （４）遊離形である、特許請求の範囲第１〜３項の何れ
   か１項記載の化合物。
5. （５）医薬的に許容される塩形である、特許請求の範囲
   第１〜３項の何れか１項記載の化合物。
6. （６）特許請求の範囲第１〜３項の何れか１項記載の化
   合物の医薬的に許容される形態と医薬用担体または希釈
   剤を含有してなる、医薬組成物。
7. （７）医薬として使用する、特許請求の範囲第１〜３項
   の何れか１項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿３およびＲ＿４が共にふっ素以外の場合、Ｒ
   ＿５およびＲ＿６が共にふっ素ではない、特許請求の範
   囲第１〜３項の何れか１項記載の化合物。