JP2899327B2 - 新規なペプチダーゼ基質類似体 - Google Patents

新規なペプチダーゼ基質類似体

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JP2899327B2 JP1278753A JP27875389A JP2899327B2 JP 2899327 B2 JP2899327 B2 JP 2899327B2 JP 1278753 A JP1278753 A JP 1278753A JP 27875389 A JP27875389 A JP 27875389A JP 2899327 B2 JP2899327 B2 JP 2899327B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は切れ易いアミド結合の窒素原子が、ジフルオ
ロメチレン部分で置き換えられており、その隣接するア
ミド結合のカルボニル部分が末端アミン官能基で置き換
えられているある種のペプチダーゼ基質の新規な類似体
に関し、この新規な類似体はリーニンを阻害する性質を
有しており、高血圧の治療に有用である。
〔課題を解決する手段〕
本発明は次の構造式を有するリーニンの阻害剤に関す
る。
式中R1はα−アミノ酸又はペプチドであって、任意付
加的にその末端窒素原子上に保護基を有することもあり
うるものであり、 R2は飽和ヒドロカルビル部分であるか、又は阻害剤を
酵素の活性位置に向ける役割をする特徴的なα−アミノ
酸の残基であり、 R3は特徴的にα−アミノ酸の残基であるか又は飽和ヒ
ドロカルビル部分であり、 RaとRbは活性強化部分である。
式Ｉに包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定
義及び／又は例示する前に、ペプチド類に関するより基
本的な概念の幾つかを述べることが便利であり、本明細
書で関係する文章及び式の読解及び理解の助けとなり得
る。例えばプロリンを除いて全ての蛋白質で見出される
α−アミノ酸はα−炭素原子上に共通したデノミネータ
ーである遊離カルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有
している。（プロリンではプロリンのα−アミノ基は置
換されているので実際にはα−イミノ酸であるが、便宜
上α−アミノ基と呼ばれる）。付け加えると各々のα−
アミノ酸は特徴的Ｒ基を有しており、Ｒ基は側鎖である
か、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している残基で
ある。例えばグリシンのＲ基残基は水素であり、アラニ
ンはメチルであり、バリンについてはイソプロピルであ
る。（このように本明細書を通じてR2及びR3部分は各示
されたα−アミノ酸に対するＲ−基残基である。α−ア
ミノ酸のこれらの特徴的Ｒ−基はこの技術でよく知られ
ている。
式Ｉの一般概念に包含される化合物の範囲を定義する
便宜の為、並びに本発明で関与する個々の酵素の各々に
関するサブゼネリックな概念により包含される化合物の
範囲を定義する便宜の為に、種々のα−アミノ酸は類似
の機能的特性を付与する種々の群に分類した。これらの
群（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ）及びα−アミノ酸に対して
認められている省略方法は表Ｉ及び表IIに述べられてい
る。
表Ｉ C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、及びそれらのＮ−メチ
ル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、n-Val、β−Val、Me
t、n-Leu及びそれらのＮ−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）、及び
それらのＮ−メチル誘導体類 G:Gly、Sar K:アセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）、カルボベンゾ
キシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバ
レリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOSuc）、１−
アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−アダマンタン
アセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイル（2-CB
Z）、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、
ビス〔（１−ナフチル）メチル〕アセチル（BNMA）、又
は −A-Rz｛式中Ａは Rzは６、10又は12個の炭素原子を含有するアリール基で
あり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであって１〜６
個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであって１〜
６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、アルキル
カルボニルアミノであってアルキル基が１〜６個の炭素
原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びアシルスル
ホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル及びスルホニ
ルアミノカルボニル）であって１〜15個の炭素原子を含
有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換され
ているものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリ
ールを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換
されることが出来る｝、及びこれらと官能基として均等
な他の末端アミノ保護基。
本明細書を通じて、特定の化合物は短縮表現R1R2［CF
2R3NRaRb］を用いて定義できる。この式に於いて大括弧
で括ったCF2R3NRaRb部分は窒素原子がCF2部分で置き換
えられ、そのカルボニル部分がNRaRb部分で置き換えら
れ、そしてR3がそのように修正されたＰ′１アミノ酸の
α炭素原子（図示なし）についている残基又は置換基で
あるＰ′１位置の修正されたα−アミノ酸であることが
明らかである。もちろんR2はP1位置に於けるα−アミノ
酸を表し、R1部分はP2又はP2からP5迄の位置に於けるα
−アミノ酸又はペプチド（４個までのα−アミノ酸から
なるもの）を表し、その末端α−アミノ酸は任意付加的
にその窒素原子上にアミノ保護基を有することもでき
る。例えば CBZ-His−β−Val-Phe-n-Leu-Leu−［CF2‐Gly-NHC
H3］として記載される化合物は、R1部分、即ちヒスチジ
ンの末端α−アミノ酸のα位置に於けるアミノ基が、カ
ルボベンゾキシ（CBZ）保護基を有しており、P4−位置
α−アミノ酸がβ−Valであり、P3位置α−アミノ酸がP
heであり、P2位置のα−アミノ酸がn-Leuであり、Leuは
P1位置のα−アミノ酸であり、Ｐ′１位置のα−アミノ
酸の［CF2GlyNHCH3］部分が、窒素原子がジフルオロメ
チルで置き換えられている場合を表しており、NHCH3はR
aがメチルでRbが水素であるＰ′１位置のα−アミノ酸
（この場合グリシン）のカルボニル部分を置き換えたモ
ノメチルアミノ部分である化合物である。式Ｉの構造の
方法によれば同じ化合物が次の様に記載される。
式中もちろん指定されたシスβ−Val、Phe、n-Leu、L
eu、Gly部分はα−アミノ酸のα−炭素原子についてい
るＲ基残基を表す。
更に特定すれば、本発明によって包含されるリーニン
を阻害する能力のある新規な化合物は式 〔式中R1はP2P3P4P5であるか又はP2P3P4P5Pgであり、
PgはＫ群の末端アミノ保護基であり、好ましくはCBZ、T
ba又はIvaであり、 P2はＣ、Ｅ、又はＦ群のα−アミノ酸であるか又は であり、好ましくはn-Val、n-Leu、His、（３−ピラゾ
リル）Ala又は（４−ピリミジニル）Alaであり、 P3はＥ又はＦ群のα−アミノ酸であるか又は削除され
ており、好ましくはNal（１）、Phe又はＯ−メチルチロ
シンであり、 P4は削除されているかＤ、Ｅ、又はＦ群のα−アミノ
酸であり、好ましくはPro、β−Ala、又はβ−Valであ
り、 P5は削除されているか又はＣ、Ｅ又はＦ群のα−アミ
ノ酸、好ましくはHisであり、 R2はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基、C1〜６アルキ
ル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又は
２−ピリジルメチル、好ましくはLeu又はシクロヘキシ
ルメチルであり、 R3はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基、C1〜６ア
ルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル
又は２−ピリジルメチルであり、好ましくはＥ及びＧ群
の残基であり、最も好ましくは、Gly、Val、n-Val又はn
-Leuであり、 RaはＨであるかＥ、Ｆ、Ｇ群のα−アミノ酸の残基、
C1〜６アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又は
フェネチルであり、好ましくはGly、Leu、n-Val又はIle
であり、 RbはＨであるか、C1〜６アルキル、好ましくはＨであ
り、上記Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＫ群は以下のものから
なる。
C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、及びそれらのＮ−メチ
ル誘導体、 D:Pro及びInd E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、n-Val、β−Val、Me
t、n-Leu及びそれらのＮ−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）、及び
それらのＮ−メチル誘導体類 G:Gly、Sar K:アセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）、カルボベンゾ
キシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバ
レリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOSuc）、１−
アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−アダマンタン
アセチル（AdAc）、２−カルボキシルベンゾイル（2-CB
Z）、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、
ビス〔（１−ナフチル）メチル〕アセチル（BNMA）、及
び −A-Rz｛式中Ａは Rzは６、10又は12個の炭素原子を含有するアリール基
であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであって１〜
６個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであって１
〜６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、アルキ
ルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６個の炭
素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びアシルス
ルホンアミドであって１〜15個の炭素原子を含有するも
のから選ばれる１〜３個の基で適当に置換されているも
のであるが、但しアシルスルホンアミドがアリールを含
有するときはそのアリールは更にフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換されるこ
とが出来る｝である。〕 の化合物、その水和物及び製薬上受入れられる塩であ
る。
Ｋ群が−A-Rz部分を表す場合には、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）
を表し、Rzがアシルスルホンアミド、特にアシルスルホ
ンアミドがアリール部分（好ましくはフェニル）であっ
て、ハロゲンで置換されているものを表すのが好まし
く、好ましい−A-Rz部分は ４−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］フェニルカルボニル、 ４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］フェニルカルボニル、及び ４−［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニ
ルカルボニルである（上記部分はCl−φ−SAC-Bz、Br−
φ−SAC-Bz、及びφ−SAC-Bzと夫々短縮して記載でき
る）。
本発明の化合物は遊離形、即ち両性形、又は塩形、例
えば酸付加塩、アルカリ金属塩又は陰イオン塩（例えば
アンモニウム塩）でありうる。遊離形化合物は技術で知
られた方法で、塩形に、又はその逆に、転換できる。塩
の例はトリフルオロアセテート、塩酸塩、ナトリウム、
カリウム又はアンモニウム塩である。別に述べない限
り、これらのペプチダーゼ基質類似体のα−アミノ酸形
成ブロックは好ましくはそれらのＬ−立体配置である。
勿論、P1のカルボニルが還元型である場合にはそのよう
な化合物は水和物でないことが理解できる。
α−アミノ酸の通常のＲ−残基がOH基を含有する場合
（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである。例えば前記の場合の各々に於いて、−OH
基はエーテルに転換できる。そのように転換されたと
き、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、
そのような基はＯ−メチルセリン、Ｏ−メチルスレオニ
ン、Ｏ−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらの
メチルエーテル含有側鎖は−CH2OMe、 及び−CH2φ−OMe（ｐ）とそれぞれ記される。同様に
他の型の誘導体（Ｎ−アルキル誘導体）も同様に示され
る。
本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及
び環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、
エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む。
アラルキルという用語は、C1-4アルキレン、好ましくは
メチル又はエチルに結合したアリール部分を含む。アリ
ールという用語は、炭素環状及び複素環式部分の両方を
含む。好ましいアラルキル及びアリール部分は、フェニ
ル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、２−ピリ
ジルメチルである。
式Ｉの化合物はリーニンを阻害し、従って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として使用される。それらの最終
用途の為には式Ｉの酵素阻害特性の力価及び他の生化学
的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技
術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途
の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によ
って決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状
態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01
〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予
測される。
好ましい化合物は ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−
イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−
バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸
塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N1−［イソ
アミル−N4−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）
チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキソ−1,4−ペン
タンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−
イソバレリル−［Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ
−バリル］−３−オキソ−2,5−オクタンジアミン塩酸
塩、 １−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−
第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ
−ｎ−バリル］−７−メチル−３−オキソ−2,5−オク
タンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−
第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ
−ｎ−バリル］−６−メチル−３−オキソ−2,5−ヘプ
タンジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−
イソバレリル−Ｌ−（１−ナフチル）アラニン−Ｌ−ｎ
−バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸
塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−
（１−第三ブチルスルホニルメチル−３−フェニルプロ
パノイル）−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキソ−1,4−ペ
ンタンジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−
イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−（Ｎ
−メチル−ｎ−バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタン
ジアミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−
イソバレリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｎ−メチ
ル）−ｎ−バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタンジア
ミン塩酸塩、 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソア
ミル−N4−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−
チロシル−Ｌ−（Ｎ−メチル）−ｎ−バリル］−３−オ
キソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩、 １−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−
第三ブチルアセチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシル−
Ｌ−（Ｎ−メチル）−ｎ−バリル］−６−メチル−３−
オキソ−2,5−ヘプタンジアミン塩酸塩である。
本発明の一般式内の化合物の範囲及びサブゼネリック
群の各々の範囲、並びに好ましい特定化合物を定義した
が、それらが製造される方法を次の一般的及び特定の記
載によって説明する。
一般的に式Ｉの化合物はこの技術で知られている方法
と類似の標準化学反応を用いて製造され得る。標準のヘ
プチド結合技術の適用に必要とされるキーとなる中間体
は式Va又はVbによって表される。
式中 Ｒ′３はR3に定義された通りであるが、但し、Ｈ以外
のものであり、特定の関与するα−アミノ酸の残基の保
護された形態でもあり得、 R2は前に定義した通りであり、Pg及びＰ′ｇはそれぞ
れ保護基であり、好ましくはこれらの中間体から最終化
合物を製造するのに要する反応の場所、性質及び順序に
依存して選択的な除去が容易に出来るように異なるもの
であり、このような選択は当業者によく知られ理解され
た原則に従う。
R3が水素を表す式Ｉの場合には必要な中間体Vaの製造
は反応経路Ａによって表される。R3が水素以外のもので
ある式Ｉの場合に於いて必要な中間体Vbは反応経路Ｂに
描かれる方法によって製造される。
式中Pgはアミン保護基であり、R2及びRaは前に定義し
た通りである。
反応経路Ａの段階を実施するにあたって、保護基がカ
ルバメート、好ましくはPgがベンジルオキシカルボニル
（CBZ）である式VIのアルデヒドから出発するのが好ま
しい。このように保護されたアルデヒドをブロモジフル
オロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと亜鉛
の存在下で縮合反応にかける。好ましくは反応は無水中
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメト
キシエタンなどのなかで、窒素又はアルゴン雰囲気下で
実施する。反応混合物を還流条件下でゆっくりと加熱
し、好ましくは約60℃に約１〜12時間加熱する。このエ
ステルVIIをアミドVIIIに適当なアミン又は液体アンモ
ニアで、無水条件下で、好ましくは無水ジエチルエーテ
ル等の溶媒を用いて処理する。アミド化は−78℃で開始
し、そしてアンモニアで飽和した後に反応混合物をゆっ
くりと室温に温めるか又はRaNH2アミンの添加の後に混
合物をテトラヒドロフラン中で還流する。そのようにし
て形成したアミドを化学的にそのアミドをジボラン、好
ましくはジボラン／ジメチルホルムアミド錯体で窒素雰
囲気下で無水中性溶媒（例えばTHF）中で還流条件下で
反応させることによって還元する。この還元で酸（例え
ばHCl）塩の形で所望のアミンが形成し、これは（通常
のワークアップの後）pH調整によって塩基を生じ、塩基
は適当にＮ−保護基、例えばＰ′ｇがｔ−ブトキシカル
ボニルのもので、アミンを保護する為に標準の反応条件
（例えば(BOC)2O、テトラヒドロフラン、室温）を用い
て適当に保護される。
Ｒ′３が水素以外のものである場合には反応経路Ａの
手順を修正し、反応経路Ｂにしたがって所望の中間体を
製造する。
式中Ｒ′3Mは、有機金属試薬、好ましくは所望のＲ′
３部分に結合しているリチウム又はマグネシウムであ
る。
有機金属試薬でエステルVIIを対応するＲ′３含有ケ
トンに転換することは、反応体を無水条件下で約０℃〜
−80℃で中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触
させることによって実施される。反応した後、温度をゆ
っくりと室温に上昇させ、錯体を加水分解して所望の中
間体ケトンIXを生成し、この化合物をこの技術で良く知
られた還元的アミン化にかける。例えばボルチによって
記載された手順がある（アール エフ ボルチ等、J.A
m.Chem.Soc.93.2897（1971）を参照）。この還元的アミ
ン化は１段階又は２段階で実施される（中間体のイミン
又はエナミンの単離をする）。例えばケトンIXを酢酸ア
ンモニウムと僅かに酸性の条件下でメタノール中で反応
させるとエナミンを生成し、これはナトリウムシアノボ
ロハイドライドで還元したときは所望の生成物を生じ
る。別の方法として、ケトンを直接ナトリウムシアノボ
ロハイドライドと酢酸アンモニウムの存在下で処理して
所望のアミンを生成し（そのHCl塩として）、これを何
れの場合に於いても中和し次にNH2部分を適当な保護基
で保護する。
所望の化合物が両方ともＨ以外であるRa及びRbを含有
する場合には、そのような化合物はこの技術で良く知ら
れた方法で製造される。この反応経路に於いて、（−NR
aP′ｇ）部分の保護基は、標準のアミン脱保護手順によ
って選択的に除去され、（−NHRa）部分を有する中間体
化合物を生じ、これは適当なアシルクロライドと反応さ
れた時に中間体アミド（−NRaCOR′ｂ）部分を生じ、こ
れはボラン、好ましくはボランジメチルスルフィドで還
元したときには所望の（−NRaR′ｂ）（Ｒ′ｂはＨ以外
のRb）を生じる。この反応経路は、Raがエチル（Et）、
そしてRbがメチルである化合物を製造することを示して
いる次の部分構造反応経路によって説明される。
式Ｖ（ａ及びｂ）のキーとなる中間体を得たので標準
のα−アミノ酸又はペプチド結合手順が式Ｉの個々の化
合物を製造する為に実施できる。一般にこの一連の反応
は反応経路Ｃによって描かれる。
式中R1、R2、R3、Ra及びPgは前に定義した通りであ
り、R1OHはRCO2Hと均等であり、Ｒ″ｂはRbであるか又
はＰ′ｇであり、RbとPgは前に定義した通りである。
保護基の開裂はこの技術で知られた任意の標準方法に
よって実施することが出来、例えば後に開示する特定実
施例に説明する通りである。同様にPg保護基の開裂の後
の結合手順はこの技術で良く知られた標準方法にしたが
って実施され得る。
酸化は良く知られたスウェルン酸化で実施できるか、
又はピリジニウムジクロメート又は無水クロム酸−ピリ
ジニウム錯体を用いる修正ジョーンズ反応で、又は1,1,
1−トリアセトキシ−2,1−ベンズオキシドールで実施さ
れ得る。もちろん、α−アミノ酸形成ブロックの残基上
に任意の保護基が存在するならばそのような保護基は酸
化の後に除去され得る。
一般にスウェルン酸化は約２〜10当量のジメチルスル
ホキシド（DMSO）を約１〜６当量の無水トリフルオロメ
チル酢酸［(CF2CO)2O］又は塩化オキサリル［(COCl)2］
と反応させることによって実施され、上記の反応体は不
活性溶媒、例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解さ
れ、上記反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は均等な機
能のガス）の下で、無水条件下で約−80〜−50℃の温度
で実施され、その場でスルホニウムアダクトを形成し、
これに約１当量の適当なアルコールVIが加えられる。
好ましくは、アルコールは不活性溶媒、例えばCH2Cl2
中に溶解されるか、又は最少量のDMSO中に溶解され、反
応混合物は約−50℃に（10〜20分）温められ、次に反応
を約３〜10当量の第３級アミン、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等を加えることによって完了
する。
一般に修正ジョーンズ酸化手順は、アルコールVIをジ
クロロメタン中でピリジニウムジクロメートと、反応体
を水トラップ分子篩粉末、例えば粉砕３オングストロー
ムのモレキュラーシーブ中で接触させることにより、反
応させて実施し、ここで上記の接触を氷酢酸の存在下で
約０〜50℃で、好ましくは室温で行ない、続いて単離
し、任意付加的にアミン保護基を除去する。
別の方法として１〜５当量の無水クロム酸−ピリジン
錯体（即ちその場で生成されるサレット試薬）（フィー
ザーアンドフィーザー「有機合成試薬」第１巻、145
頁、及びサレット等J.A.C.S.25,422（1953））であっ
て、不活性溶媒、例えばCH2Cl2中で不活性雰囲気中で無
水条件下で０℃〜50℃でその場で生成されたものに対し
て、１当量のアルコールVIを加え、反応体を１〜15時間
相互作用させ、続いて単離し、任意付加的にアミン保護
基を除去する。
アルコールVIを所望のケトンに転換する為の別の方法
はペリオダン即ち1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンズ
オキシドール（デス マーチン J.Org.Chem.48,4155
（1983）を参照）を用いる酸化反応である。この酸化は
約１当量のアルコールVIを１〜５当量のペリオダン（好
ましくは1.5当量）と接触させることによって実施さ
れ、この試薬は不活性溶媒中の懸濁液（例えば塩化メチ
レン中）の不活性雰囲気（好ましくは窒素）下の無水条
件下の０℃〜50℃（好ましくは室温）のものであり、反
応体を約１〜48時間相互作用させる。任意付加的にアミ
ン保護基の脱保護はケトンが単離された後に所望により
実施され得る。
〔実施例〕
次の特定の実施例は本発明の化合物を製造する為に与
えられる。
実施例１ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸 エチルエ
ステル 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の2.080g（8.3ミ
リモル）のＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイシナ
ール及び2.230g（11ミリモル）のエチルブロモジフルオ
ロアセテートの混合物を乾燥テトラヒドロフラン（10m
l）中の0.710gの活性化亜鉛ウールの還流している懸濁
液に窒素下で滴下した。滴下速度を温和な混合物の還流
を保持するように調整した。添加完了後溶液を３時間室
温で攪拌した。混合物を20mlの酢酸エチル、塩水、及び
1M KHSO4（20ml）の添加によって停止させた。水層を無
水MgSO4上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマト
グラフィーで精製した（シリカゲル：酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝1:9）。1.130gの期待されるエステルが単
離された。収率36％。無色の油）Rf:0.57（酢酸エチル
／シクロヘキサン＝1:1）。
実施例２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタンアミド 乾燥アンモニアの流れを無水ジエチルエーテル（10m
l）中の0.820g（2.2ミリモル）の４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン酸 エチルエステルの溶液に−78℃
で通じた。飽和の後、温度を室温に攪拌しながら上昇さ
せた。過剰のアンモニアを除去し、溶媒を真空で蒸発さ
せた。残留物をペンタン中に取りだし期待されるアミン
を定量的な収率で固体として生成した。
MS（Cl/NH3）:345（MH+） 実施例３ N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ル−1,4−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中の1M BH3／(CH3)2Ｓ（1ml）の溶液
を窒素下で無水テトラヒドロフラン（10ml）中の0.185g
（0.53ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−
ヘプタンアミドの混合物に加えた。混合物を還流で３時
間加熱した。室温に冷却後、メタノール（3ml）及び1N
HClのジエチルエーテル（6ml）中のものを加えた。溶媒
を真空で除去し、残留物を水中に取りだし、水層をジエ
チルエーテルで洗浄した。水層のpHを10に調節した。ジ
エチルエーテル抽出によって中間体アミンを生じ、これ
を直接そのN-BOC保護形に転換した。［(BOC)2O、テトラ
ヒドロフラン；室温］。期待される第３ブチルカルバメ
ートをクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；酢
酸エチル／シクロヘキサン＝1:1 0.180g 79％収率）。
Rf:0.63（酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）） 実施例４ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチルエ
ステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＬ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニナール及び
エチルブロモジフルオロアセテートから製造された。75
％収率。Rf:0.5（酢酸エチル／シクロヘキサン＝1:1） 分析C21H23NO5F2 計算値Ｃ％:61.91;H％:5.69 N％:3.44 実測値Ｃ％:62.19;H％:5.75; N％:3.55 実施例５ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
４のエステルから製造された。（98％収率） 実施例６ N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
５のアミドから製造された。（64％収率） 実施例７ N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン エタノール（20ml）中のN4−ベンジルオキシカルボニ
ル−N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミ
ン（0.464g,1ミリモル）の溶液を室温で10％炭素上パラ
ジウム（0.020g）の存在下で、窒素雰囲気下で５時間攪
拌した。水素雰囲気を窒素雰囲気と置き換え、触媒を濾
去した。溶媒を真空で除去し、0.030gの期待生成物を残
した。（98％収率） 実施例８ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸 エチルエ
ステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＬ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルバリナール及びエチルブロ
モジフルオロアセテートから製造された。（40％収
率）。
実施例９ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
８のエステルから定量的な収率で生成された。
実施例10 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−1,4−ヘキサンエジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
９のアミドから製造された。（40％収率） Rf:0.50（酢酸エチル／シクロヘキサン＝1:1） 実施例11 N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−メチル−1,4−ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例
10のジカルバメートから定量的な収率で製造された。
実施例12 エチル４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシブタノエート 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ベ
ンジロキシカルボニルグリシナール エチルブロモジフ
ルオロアセテートと亜鉛から33％収率で製造された。R
f:0.45（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝1:
1） 実施例13 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシブタンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
12のエステルから95％収率で生成された。
Rf:0.49（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） 実施例14 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカ
ルボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−
ブタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
13のアミドから48％収率で生成された。
Rf:0.42（シリカゲル：酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） MS（DCl/CXl＋／NH3）:392（MNH+ 4,59）;375（MH+,2
0）;258（15）;241（100） 実施例15 エチル４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシペンタノエート 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ベ
ンジロキシカルボニルアラニナール エチルブロモジフ
ルオロアセテートと亜鉛から50％収率で生成された。
Rf:0.49（シリカゲル4;酸エチル／シクロヘキサン＝1:
1） 実施例16 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシペンタンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
15のエステルから90％収率で生成された。
Rf:0.50（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） MS（DCl/Cl＋／NH3）:392（MNH+ 4,100）;303（MH+,1
3）;212（19）;169（100） 実施例17 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカ
ルボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−
ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
16のアミドから53％収率で生成された。
Rf:0.47（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） MS（DCl/Cl＋／NH3）:406（MNH+ 4,94）;389（MH+,23）;
298（20）;255（100） 実施例18 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルア
ラニン 2N水酸化ナトリウム（11.4ml）中の３−シクロヘキシ
ルアラニン塩酸塩（4.75,22.8ミリモル）の溶液に０℃
で、同時にテトラヒドロフラン（10ml）中のベンジルク
ロロホルメート（3.2ml,36ミリモル）及び2N水酸化ナト
リウム（11.4ml）の溶液を加えた（混合物のpHは2N水酸
化ナトリウムの添加によって９〜10の附近に保った）。
混合物を1.5時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル
（３×20ml）で洗浄した。水層をpH2に3N塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した（３×50ml）。一緒にした有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真
空で溶媒を蒸発させると4.80gの期待される生成物が残
った。（黄色の油69％収率） Rf:0.75（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2） 実施例19 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキ
シル−N,O−ジメチルプロパンヒドロキサメート 無水塩化メチレン（60ml）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルアラニン（4.60mg,15ミ
リモル）の溶液に０℃でジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（3.09g,15ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールハイドレート（2.29g,15ミリモル）を加えた。
0.25時間０℃で攪拌後、N,O−ジメチルヒドロキシアミ
ン塩酸塩（1.46g,15ミリモル）及びＮ−メチルモルホリ
ン（1.51g,15ミリモル）を混合物に加えた。混合物を20
時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。沈殿を濾
去した。溶媒を真空で除去し、混合物をクロマトグラフ
ィで精製した。（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン（2/8））。3.60gの期待されるヒドロキサメートを
生じた。（69％収率）。
Rf:0.38（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1,UV,l2）。
実施例20 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシル−
アラニナール 無水ジエチルエーテル（100ml）中の２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−N,O−ジ
メチルプロパンヒドロキサメート（3.58g,10.3ミリモ
ル）及び水素化リチウムアルミニウム（0.44g,11.6ミリ
モル）の混合物を０℃で１時間攪拌した。1M硫酸水素カ
リウム（25ml）を加えた。混合物を0.5時間攪拌し、ジ
エチルエーテルで抽出した。（２×25ml）。一緒にした
有機相を2NのHClで洗浄し（３×20ml）、水（１×20m
l）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×20m
l）、塩水（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると2.52gの
期待されるアルデヒドを残した。（85％黄色の油）。こ
れを更に精製することなく次の段階で使用した。
実施例21 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エ
チルエステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルアラニナ
ール エチルブロモジフルオロアセテートと亜鉛から37
％収率で生成された。
Rf:0.57（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） 実施例22 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタンアミ
ド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
21のエステルから97％収率で生成された。
Rf:0.53（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DCl/Cl＋／NH3）:402（MNH+ 4,86）;385（MH+,13）;
294（23）;169（40）;126（100） 実施例23 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカ
ルボニル）−５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
22のアミドから51％収率で生成された。
Rf:0.59（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1） 実施例24 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例
23のジカルバメートから86％収率で生成された。
実施例25 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−［Ｎ−イソ
バレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリ
ル］−1,4−ペンタンジアミン 乾燥アセトニトリル（8ml）中の0.325g（0.86ミリモ
ル）のＮ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル
−Ｌ−ｎ−バリンの攪拌溶液に、窒素下で0.090gのＮ−
メチルモルホリンを加えた。生じる溶液を−20℃に冷却
した。イソブチルクロロホルメート（0.117g,0.86ミリ
モル）を冷却した反応混合物に滴下した。10分後、乾燥
アセトニトリル（3ml）中の、0.300g（0.89ミリモル）
のN1−第三ブトキシカルボニル−５−シクロヘキシル−
2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジア
ミンの溶液を冷却混合物に加えた。−20℃で４時間攪拌
後、混合物の温度を室温に上昇させた。攪拌を15時間室
温で続けた。溶媒を次に真空で除去し、生じる残留物を
クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル；酢酸エチル／
シクロヘキサン＝1:1）、表題化合物を61％収率で得
た。Rf:0.16（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝1:1）。
分析C36H58N4O7F2 計算値Ｃ％:62.05;H％ 8.39;N％:8.04 実測値Ｃ％:62.06;H％ 8.30;N％:8.00 実施例26 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−
（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキ
ソ−1,4−ペンタンジアミン 塩化メチレン（5ml）中の0.330g（0.47ミリモル）の
実施例25のアルコールの溶液を塩化メチレン（10ml）中
のピリジニウムジクロメート（0.314g）、3A分子篩（0.
573g）及び氷酢酸（0.010ml）の混合物に加えた。攪拌
を室温で15時間続けた。粗混合物をクロマトグラフィー
で精製し（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン＝
1:1）表題化合物を白色固体として76％収率で得た。
Rf:0.67（シリカゲル；酢酸エチル） 分析C36H56N4O7F2 計算値Ｃ％:62.23;H％:8.12;N％:8.06 実測値Ｃ％:62.31;H％:8.06;N％:8.16 実施例27 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N4−［Ｎ−イ
ソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシル−Ｌ−ｎ−
バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタンジアミン塩酸塩 ジエチルエーテル（10ml）及びテトラヒドロフラン
（1ml）中の塩化水素飽和溶液中の実施例26のケトン0.2
07g（0.3ミリモル）の混合物を室温で15時間攪拌した。
その時間に白色の沈殿が形成した。溶媒を真空で除去し
た。残留物をジエチルエーテル中に取りだし、蒸発乾固
した（３回）。残留物をエタノール／ジエチルエーテル
から再結晶し、0.128gの表題化合物を生成した。68％収
率。
Rf:0.65（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2）。
分析C31H48N4O5F2,HCl（1.25 H2O） 計算値Ｃ％:56.96;H％:7.94;N％:8.57 実測値Ｃ％:56.89;H％:7.99;N％:8.51 実施例28 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソア
ミルペンタンアミド テトラヒドロフラン（5ml）中の４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（0.20
7g;0.5ミリモル）及びイソアミルアミン（0.087g;1ミリ
モル）の混合物を還流で15時間窒素下で加熱した。ジエ
チルエーテルを加えた。有機溶液を0.1N HClで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空で溶
媒を除去すると残留物が残り、これをクロマトグラフィ
ーで精製した（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝1.1）。0.170gの期待されるアミドが単離された。
（75％収率）。
実施例29 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカ
ルボニル）−５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−N1−イソアミル−1,4−ペンタンジア
ミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
28のアミドから製造された。
実施例30 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−イソアミル
−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例
29のジカルバメートから定量的収率で生成された。
実施例31 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−イソアミル
−N4−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシ
ル−Ｌ−ｎ−バリル］−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
30のアミンとＮ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チ
ロシル−Ｌ−ｎ−バリンから60％収率で生成された。
実施例32 N1−（第三ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−N1−イソアミル−N4−［Ｎ−イソ
バレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリ
ル］−３−オキソ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手順によって実施例
31のアルコールから生成された。
実施例33 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−N1−イソアミ
ル−N4−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロ
シル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキソ−1,4−ペンタン
ジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例27に記載した手順によって実施例
32のカルバメートから製造された。
実施例34 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸 水（1ml）中の0.023g（0.55ミリモル）のLiOH,H2Oの
溶液を０℃でジメトキシエタン（DMU）（3ml）中の４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル
エステル（0.206g,0.5ミリモル）の混合物に０℃で加え
た。温度をゆっくりと室温に上昇させ混合物を室温で15
時間攪拌した。混合物を次に水（5ml）で希釈し、ジエ
チルエーテル（10ml）で洗浄した。水層を約pH2に、0.1
N HClで酸性にし、ジエチルエーテル（２×10ml）で抽
出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4
上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除去すると期待さ
れる酸が生成し、ジエチルエーテル／ペンタンで再結晶
した。
実施例35 ７−ベンジルオキシカロボニルアミノ−８−シクロヘキ
シル−5,5−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−４−オクタ
ノン 無水ジエチルエーテル（20ml）中のｎ−プロピルマグ
ネシウムブロマイド（９ミリモル）の急速攪拌溶液に無
水ジエチルエーテル（10ml）中の0.641g（2.25ミリモ
ル）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シク
ロヘキシル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタ
ン酸の溶液を滴下した。混合物を酸の添加が完了した
後、２時間窒素下で還流した。粗生成物を氷及び0.2N H
Cl（50ml）の混合物に注いだ。層を分離し、水層をジエ
チルエーテルで抽出した（３×20ml）。一緒にした有機
相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真
空で溶媒を除去すると油が残った。残留物をクロマトグ
ラフィーで精製し（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘ
キサン＝1:1）、期待されるケトンを生じた。
実施例36 N5−（第三ブトキシカルボニル）−N2−ベンジルオキシ
カルボニル−１−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−2,5−オクタンジアミン メタノール（7ml）中の７−ベンジルオキシカロボニ
ルアミノ−８−シクロヘキシル−5,5−ジフルオロ−６
−ヒドロキシ−４−オクタノン（0.235g,0.46ミリモ
ル）、酢酸アンモニウム（0.354g,4.6ミリモル）、及び
ナトリウムシアノボロハイドライド（0.020g,0.32ミリ
モル）の混合物を室温で窒素下で20時間攪拌した。混合
物を1N HCl（4ml）の添加によって酸性にし溶媒を真空
で除去した。残留物を水中に取り出した。水層をジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層のpHを10に調節した。ジエ
チルエーテル抽出物は遊離アミンを与え、これをそのN-
BOC保護形に直接転換した。［(BOC)2O,1.5当量；テトラ
ヒドロフラン，室温］。期待されるカルバメートをクロ
マトグラフィーで精製した。（シリカゲル；酢酸エチル
／シクロヘキサン＝1:1）。
実施例37 N5−（第三ブトキシカルボニル）−１−シクロヘキシル
−4,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−2,5−オクタンジ
アミン 表題化合物は実施例７に記載した手順によって実施例
36のジカルバメートから定量的収率で生成された。
実施例38 N5−（第三ブトキシカルボニル）−１−シクロヘキシル
−4,4−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N2−［Ｎ−イソ
バレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリ
ル］−2,5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例25に記載した手順によって実施例
37のアミンとＮ−イソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）チ
ロシル−Ｌ−ｎ−バリンから製造された。
実施例39 N5−（第三ブトキシカルボニル）−１−シクロヘキシル
−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−イソバレリル−Ｌ−
（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−ｎ−バリル］−３−オキ
ソ−2,5−オクタンジアミン 表題化合物は実施例26に記載した手順によって実施例
38のアルコールから製造された。
実施例40 １−シクロヘキシル−4,4−ジフルオロ−N2−［Ｎ−イ
ソバレリル−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシル−Ｌ−ｎ−
バリル］−３−オキソ−2,5−オクタンジアミン塩酸塩 表題化合物は実施例27に記載した手順によって実施例
39のカルバメートから製造された。
上の述べた技術に従い、並びに他の知られた技術を用
いて、並びに上記の病気の処置に有用であることが知ら
れている化合物との比較によって、本発明を実施する為
に適当な材料が当業者に入手可能であると信じられる。
もちろん本発明の化合物の最終用途に於いて、化合物は
適当な製剤、例えば、経口投与の為に、錠剤、カプセ
ル、又はエルキシルに、又は非経口投与の為には滅菌溶
液又は懸濁液に処方されるのが好ましい。本発明の化合
物は処置を必要とする患者（動物及び人）に１日数回与
えられる分割投与で投与できる。上に述べたように、投
与量は病気のひどさ、患者の体重、及び当業者が認める
ことのできる他の要因に依存して変化する。
上に記載された化合物は典型的には以下に述べる製剤
組成物に処方される。
式Ｉの化合物、化合物の混合物、又は製薬上受入れら
れる塩は生理学的に受入れられるビヒクル、担体、賦形
剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと共に、認め
られた製薬実施法で要求される単位投与形にコンパウン
ドされる。これらの組成物又は製剤の活性物質の量は示
された範囲の適当な投与量が得られるような量である。
錠剤、カプセルなど中に入れられる助剤の例は次のも
のである。結合剤、例えばトラガカントガム、アラビア
ゴム、コーンスターチ、又はゼラチン；賦形剤、例えば
微結晶セルロース；崩壊剤、例えばコーンスターチ、予
備ゼラチン化澱粉、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム；甘味剤、例えば蔗糖、乳糖、又
はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント、冬緑油、
又はチェリー。投与単位がカプセルの時、上の種類の物
質の他、液体担体、例えば脂肪油を含有し得る。被膜と
して、又は投与単位の物理的形態をそれ以外に変更する
為に種々の他の物質が存在できる。例えば、錠剤はシエ
ラック、砂糖又は両方で被覆できる。シロップ又はエル
キシルは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤とし
てのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び香味剤、
例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有し得る。
注射要滅菌組成物は、活性物質を賦形剤、例えば注射
用水、天然の植物油例えば胡麻油、ココナツ油、ピーナ
ッツ油、綿実油等、又は合成の脂肪賦形剤、例えばオレ
イン酸エチル等に溶解又は懸濁することによって慣用の
製剤方法で処方できる。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等を
必要に応じて入れることが出来る。
本発明は特定の具体例について記載されたが、更に変
更することが可能であって、この出願は、一般的に本発
明の原理に従う、発明の任意の変更、使用又は適合化を
含めることを意図しており、そして、本発明が属する技
術の内の知られた又は通常の実施法内のものとして、こ
の開示から変更すもの、及び前に記載した本質的な特徴
に適用するものを含めるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開87／4349（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．29（30），ｐ．3687− 3690（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 271/20,271/22 C07K 5/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 R1は、P2P3P4P5であり、ここで P2は、n-Val、n-Leu、His、（３−ピラゾリル）Ala、又
    は（４−ピリミジニル）Ala及びそのＮ−メチル誘導体
    類から選ばれるアミノ酸残基であり、 P3は、Nal（１）、Phe又は（ｐ）H3C‐Ｏ−φ−CH2−か
    ら選ばれるアミノ酸残基又はＯ−メチルチロシン残基で
    あり、 P4は、Pro、β−Ala又はβ−Valから選ばれるアミノ酸
    残基であるか、又は何も存在しない記号を表わし、 P5は、Hisであるか又はなにも存在しない記号を表わ
    し、それらは、CBZ、Tba又はIva保護基を含有すること
    もありうるものであり、 Raは、Ｈであるか、Gly、Val、n-Val又はn-Leuから選ば
    れるアミノ酸のＲ基残基、又はC1〜C6アルキルであり、 RbはＨ又はC1〜C6アルキルであり、 R2はＥ又はＦ群のα−アミノ酸の残基、C1〜C6アルキ
    ル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又は
    ２−ピリジルメチルであり、 R3はＥ、Ｆ又はＧ群のα−アミノ酸の残基、C1〜C6アル
    キル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル又
    は２−ピリジルメチルであり、 上記Ｅ、Ｆ、Ｇ群は以下のものからなる。 E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、n-Val、β−Val、Me
    t、n-Leu及びそれらのＮ−メチル誘導体類 F:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾリル）
    Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal（１）、及び
    それらのＮ−メチル誘導体類 G:Gly、Sar〕の化合物、その水和物、又は製薬上受入れ
    られる塩。
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