JPS6388166A - ジアミン類の選択的アミジン化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ この発明は、ジアミン類の選択的なアミジン化、特にω
−グアニジノ−α−アミノ酸に関するものであり、それ
らのアミノ酸類、その官能性誘導体およびそれらを含ん
でいるペプチドのような化合物の製造に関するものであ
る。

［背景技術］ ヨーロッパ特許出願番号第８６３０２１１１゜９号［事
例番号２４８４０号、ヨーロッパ特許公報１９６８４１
号（１９８６年３月２１日出願）］には多数のＮ　Ｏ、
Ｎ　Ｏ−ジアルキルグアニジノ−ジペプチド類が開示さ
れており、それらがアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ
）阻害剤として有用であることが記載されている。これ
らのジペプチド類は、Ｎ　’、　Ｎ　”−ジアルキルア
ルギニン、Ｎ　′，Ｎ″　”−ホモアルギニンおよびＮ
ｏ、Ｎｏ’−ジホモアルギニン等の修飾アミノ酸を含ん
でいると考えられ、（１）それらのアミノ酸の１つをα
−ケトアミドと還元的に縮合させてジペプチドを作成す
る方法、および（２）ω−アミン基を含んでいる前駆体
ジペプチド（例えば、オルニチン、リジンまたはホモリ
ジン由来のジペプチド）をアルキル化ホルムアミジン誘
導体（アミジン化剤）でアルキル化する方法から成る多
数の方法によって製造することができる。これら２つの
合成方法は、（１）出発物質の製造および（２）反応自
体に、ハロゲン化ホルムアミジンまたはアルキルチオホ
ルムアミジン（Ｓ−アルキルイソチオ尿素）のようなア
ルキル化ホルムアミジン誘導体でω−アミン基をアミジ
ン化することを含んでおり、前記ヨーロッパ特許出願中
で出発物質の合成として検討されている。

エチルＮｏ、Ｎ’（１’−ジエチル−し−ホモアルギナ
ート塩酸塩の合成に間してはネスターらが開示している
［Ｊ、Ｊ、　Ｎｅ５ｔｏｒ、　Ｊｒ、、「ベプチドース
トラクチャー・アンド・ファンクシラン（Ｐｅｐｔ　１
ｄｅ−５ｔｒｕ−ｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎ）Ｊ＋１０シーディングズ・オプ・エイス・アメリカ
ン・ペプチド・シンポジウム（Ｐｒｏｃ、　Ｅｉｇｈｔ
ｈ　Ａｒｎｅｒ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ）、フラビー（Ｖ、Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ）およびリッチ
（Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈ）編、ピアス・ケミカル社（Ｐｉｅ
ｒｃｅ　Ｃｈｅｗ、　ＣＯ、）、ロヴクホード（Ｒｏｃ
ｋｆｏｒｄ　）、ＩＬ（１９８４年）、８６１〜４頁］
、然しながらＳ−アルキルイソチオ尿素をアルキル化剤
として使用することには２つの問題点がある。まず第一
に所望のω−グアニジノ酸の収率が低いことであり、第
二には反応副生成物が有害なアルキルメルカプタンであ
るということである。一般に行われているように、Ｓ−
メチルイソチオ尿素を使用すると、メチルメルカプタン
（ｌｐｐｂ濃度で検出し得るガス）が生成する。

ワルター［胃、　Ｗａｌｔｃｒ、アンゲバンテ・ヒエミ
ー（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｆｆｌ、）、６７巻、１９５
５年、２７５頁コは、塩基性条件下でグリシンにホルム
アミジンスルフィン酸を反応させ、Ｎ−（アミノイミノ
メチル）グリシン（α−グアニジノ酸）が３６％の収率
で得られることを記載している。英国特許第１５８７２
５８号［アクチェゼルス力ベット・ゲア（Ａｋｔｉｅｓ
ｅｌｓｋａｂｅｔ　Ｇｅａ）］には、アンモニアおよび
第１級アミンをホルムアミジンスルホン酸と反応させる
ことにより、アルキル基またはフェニルアルキル基で単
置換またはジ置換することができるグアニジンの製造を
記載している。マリアミノら［Ｃ，Ａ、　Ｍａｒｙａｎ
ｏｆｆ、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、５１巻、１９
８６年、１８８２〜４頁］は、モノ（アルキルまたはア
リール）ホルムアミジンスルホン酸を第１級および第２
級アミンと反応させるグアニジン類の製造を記載してい
る。

しかしこれらの文献にホルムアミジンスルホン酸による
α、ω−ジアミノ酸またはその官能性誘導体のアミジン
化の記載はない。

［発明の要約］ この発明は、ジアミン類の選択的なアミジン化に関する
ものであって、特にホルムアミジンスルホン酸とα、ω
−ジアミノ酸またはその官能性１月導体、またはそれを
含んでいる化合物との反応によるω−グアニジノ−α−
アミノ酸またはその官能性誘導体、またはそれらを含ん
でいるペプチドのような化合物の製造に関するものであ
る。

ω−グアニジノ−α−アミノ酸またはその官能性誘導体
を含んでいるペプチド類は、（１）ω−グアニジノ−α
−アミノ酸またはその官能性誘導体をアミノ酸またはそ
の官能性誘導体と結合してペプチドを作成する方法、お
よび（２）ω−アミノ基を含んでいる前駆体ペプチド（
例えばオルニチン、リジンまたはホモリジン由来のペプ
チド）をアルキル化ホルムアミジンスルホン酸誘導体（
アミジン化剤）でアルキル化する方法から成る多数の方
法によって製造することができる。

これら２つの合成方法は、（１）グアニジノペプチド合
成の出発物質の製造および（２）グアニジノペプチドの
ｖＪ造において、何れもアルキル化ホルムアミジンスル
ホン酸誘導体によるω−アミノ基のアミジン化を含んで
いる。これら２つの方法に関しては、この明細書の「式
（１１）の化合物の製造ノの項においてさらに詳細に説
明する。

式（璽）の化合物または製薬上許容し得るその無毒性塩
の製造は、下記の反応式によって図示することができる
。

ＡＨＮ−ＣＨ−Ｑ ■ Ｎ　Ｈｘ　　　＋　　　Ｓ　Ｏｘ　Ｈ→（＋）　　　　
　　　（！ｌ） Ａ　Ｉ−Ｉ　Ｎ　−ＣＨ−Ｑ →　　　　　昌 ［式中、層よＩＬ　Ｒ（ここでＲは所望により置換基を
打し得る低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル
基）１、Ｒ−０−ＣＯ−基、ペプチジル残基または（ペ
プチジル残基）−ＣＯ−（低級アルキル）基、Ｒ’は所
望により置換基を有し得る低級アル−キレ亭。

Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して１１またはＲ
（ここでＲは所望により置換基を有し得る低吸アルキル
基、フェニル基またはアラルキル基）であり、ただしＲ
２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素では
ない］。

この発明のもう一つの態様は、ここに記載の方法にした
がって製造した式（１）の化合物をアンギオテンシン変
喚酵素（ＡＣＥ）阻害剤として使用する用途である。

さらにこの発明の態様は、ＡＣＥ阻害剤の製造に弐口口
の化合物を利用する用途である。

［発明の開示］ （定Ｒ”） この発明において、［低級アルキル」の語は、メチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル等のような１〜６
個の炭素原子を有する分枝鎖式または直鎖式飽和炭化水
素鎖を表す。

「低級アルコキシ」の語は、メトキシ、エトキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−へキシルオキシのような一〇Ｒ基（こ
こで、Ｒは前記の低級アルキルである）を表す。

「低級アルキレン」の語は、エチレン、１．３−プロピ
レン、１，５−ベンチレン等のような２〜６個の炭素原
子を有する分類していない飽和炭化水素鎖を表す。

「所望の」または「所望により」の話は、それに続いて
記載した事項ないし状況が起こり、もしくは起こらない
ことを表し、その記載は、その事項ないし状況が起こる
事例および起こらない事例８０ｔ６・　　　い−、：６
よ５、 「所望により置換され−」の語を化合物またはその一部
に適用する場合は、１またはそれ以上の水素原子が低級
アルキル基または低級アルコキシ基（何れの場合も１〜
３個の炭素原子を有する）、ハロゲン、またはトリフル
オロメチル基によって置換され得ることを意味する。

「アラルキル」の語は、ベンジル基、４−メトキシベン
ジル基、２−フェニルエチル基等のような所望により置
換基を有し得るフェニル基で置換された１〜３個の炭素
原子を有する低級アルキル基を表す。

「ω」とは、Ｑから少なくとも隣接した３個の炭素原子
を隔てた、例えばアミノ基、グアニジノ基または式 （ここで、Ｒ１、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義である
） で示される基のような基の位置を示す。

「官能性誘導体」の語をα、ω−ジアミノ酸に適用する
場合は、例えばカルボン酸基またはα−アミノ基の誘導
体、即ちアミド（例えばペプチドにおける）、エステル
、ニトリル、酸塩化物等を表し、特に所望により置換さ
れていてもよいアミド′、エステルまたはニトリル［即
ち、化合物（りの−Ｑが、−ＣＯＮ　ｆｌｌｌＲ”、−
ｃｏｏｒｔ１３または−ＣＥＮ（：こで［１１１および
Ｒ１１はＨおよびＲ（Ｒは所望により置換されていても
よい低岐アルキル基、フェニル基およびアラルキル基）
から選ばれ、Ｒ′３はＲ）］である場合である。この語
は、α、ω−ジアミノ酸のカルボキシル基がもう１つの
α−アミノ酸またはペプチドのα−アミン基とペプチド
結合を生成する場合、即ちカルボキシル基のしドロキシ
部分がペプチジル残基（該ペプチジル残基は好ましくは
天然に由来しない環式イミノ酸残基を含んでいる）によ
って置換される場合を含んでいる。またこのＲ５は、α
−アミン基の水素の１個を置換してその窒素とのアミド
（例えばペプチド）またはアミン結合と生成することを
表し、例えば化合物（１’）の（Ａ）が、ｌ”（、Ｒ−
０−ＣＯ−１ぺ７チジル残基または（ペプチジル残基）
−ＣＯ−（低級アルキル）基（ここでペプチジル残基は
好ましくは天然に由来しない環式イミノ酸残基を含む）
である場合をいう、好ましい（ペプチジル残基）−ＣＯ
−（低級アルキル）基の配置は１式 （式中、Ｒ”は１〜５個の炭素原子と有する７′ルキル
基である） で示される。またこの話は、−ＣＯＯＨ基およびＨ，Ｎ
−基が、上記のようにともに官能化されたアミノ酸誘導
体を表す。

「カルボキシレート関連基」の語は、上記のようなカル
ボン酸基、カルボキシル縫またはカルボン酸基の官能性
誘導体を表す。

「製薬上許容し得る無毒性塩」とは、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、組成、りん酸等のような無８！酸および酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、しゆう酸、
リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、クエン酸、安、ワ、香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−）−
ルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸て調製
し、その遊離塩基の生物学的効果ならびに性質をそのま
ま保有し、しかも生物学的またはそれ以外の有害作用の
ない塩をいう。

また式（１）の化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、三水酸化アルミニウム、水
酸化マグネシウムのような無機塩基、またはイソプロピ
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、２−
ジメチルアミンエタノールまたはトロメタミンのような
有機塩基と塩を作る。

「アミノ酸」とは、天然または天然に由来しないα−ア
ミノ酸およびその誘導体をいう、好ましい天然アミノ酸
としては、アラニンおよびロイシンのような脂肪族アミ
ノ酸、セリンおよびスレオニンのようなヒドロキシアミ
°ノ酸、アスパラギン酸およびグルタミンのようなジカ
ルボン酸型アミノ酸およびそのアミド、ヒドロキシリジ
ン、リジン、アルギニンおよびヒスチジンのように塩基
性官能基を有するアミノ酸、フェニルアラニン、千ロジ
ンおよびトリプトファンのような芳香族アミノ酸、シス
ティンおよびメチオニンのような合綴アミノ酸、プロリ
ンおよびヒドロキシプロリンのようなイミノ酸等が挙げ
られる。天然に由来しない好ましいアミノ酸には、３−
カルボキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン（ＴＨＩＱ）、２−カルボキシ−２，３−ジヒドロイ
ンドール、４゜５−トリメチレンプロリン（このものは
３−カルボキシ−２−アザビシクロ−［３，３，０］−
オクタンと同じである）等のようにプロリンから誘導さ
れた環式イミノ酸類等がある。

「ペプチジル残基」とは、アミド（ペプチド）結合によ
って−Ｃ〇−基または−ＮＨ−基（ペプチジル残基部分
のではない）と結合しているアミノ酸（またはその誘導
体）またはべ１チド（またはその誘導体）をいう。

「水と相溶性の有機溶媒」としては（低級アルキル）ア
ルコール類（例えばメタノール等）およびエーテル類（
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン等）などが埜げられる。・「極性有機溶媒」として
はアセトニトリル等のような溶媒が挙げられる。

（出発物質） この発明の式（夏）で示される化合物のジアミノ酸は一
般に商業的に入手可能であるか、または通常この技術分
野の当業者周知の方法によって製造が可能である。好ま
しいジアミノ酸はアルキレン基に３〜５個の炭素原子を
含んでいるジアミノ酸であって、即ちオルニチン、リジ
ンおよびホモリジンであり、特に好ましいジアミノ酸は
リジンである。ジアミノ酸は不斉であり、（Ｒ）−５（
Ｓ）−および（Ｒ，Ｓ）−酸として入手できる。この発
明の方法では何れの形態でも同じように適用することが
可能であり、しかもα−炭素の位置にラセミ化を生じな
い。

この発明の式（＋）の化合物を構成するジアミノ酸の官
能性誘導体は、ジアミノ酸から、例えばアルコールによ
るカルボキシル基のエステル化、第３級ブトキシカルボ
ニル基によるα−アミン基のｃＡ譚等、この技術分野の
当業者の通常周知の方法によって容易にｔ８ｉ造するこ
とができる。また、エステル類およびＮα−保護化合物
のような多くの官能性誘導体は、商業的に例えばシグマ
・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＣＯｍ
ｐａｎｙ）またはその他の生化学薬品供給業者から入手
することが可能である。この発明の式（Ｉ）の化合物を
構成するジアミノ酸のペプチド以外の好ましい官能性誘
導体は、ジアミノ酸のエステル類、特に低級アルキルエ
ステル類と、Ｎα−第３級ブトキシカルボニル酸および
同エステルのようなジアミノ酸およびそのエステルのＮ
α−保護誘導体である。

この発明の式（１）の化合物を構成するジアミノ酸を含
んだペプチド類は、この技術分野の当業者の通常周知の
ペプチド合成方法によって製造することができ、あるい
はヨーロッパ特許公報１２４０１号、同６５３０１号、
同７９０２２号、同１９６８４１号記載の方法によって
製造することが可能であり、また多数のペプチド類が商
業的に入手可能である。好ましいペプチドは、（Ｓ）−
２−［（Ｓ　）−Ｎ−［（Ｓ　）−１−力ｌレボキシー
５−アミノペンチルコアラニルコー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびそのエ
ステル類、および説明のために引用した前記ヨーロッパ
特許公［１９６８４１号にＮ′，Ｎ″”−ジアルキルグ
アニジノ−ペプチド類の前駆体として開示されている同
様のペプチド類である。

（式（ｎ）の化合物の製造方法） 式（ＩＩ）の化合物は、チオ尿素からスルホン酸を製造
するマリアノフらの方法（またはその目的のためにそこ
に引用されている参考文献）　　［Ｃ，Ａ。

５ｌａｒｙａｎｏｆｆ、ザ・ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）
、５１巻、１９８６年、１８８２〜４頁］またはその変
法により製造することができる。出発物質のチオ尿素は
−ｍに商業的に入手でき、あるいは当業者周知の通常の
方法によって容易に製造することができる。

好ましいチオ尿素は、式Ｒ’ＨＮ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ’Ｒ
’（ここで、ＲｚおよびＲ３はそれぞれＲ，Ｒ’はＨ）
であり、さらに好ましいのはＲ２およびＲ３はそれぞれ
所望により低級アルキル基でｒｌｌｔａされＲ４はＨで
あり、特に好ましいのは１．３−ジエチル−２−チオ尿
素である。そのほか好ましいチオ尿素は、Ｒ２が所望に
より置換され樽るフェニル基であってＲ３およびＲ４が
それぞれ水素である、例えば１−フェニル−２−チオ尿
素である。チオ尿素およびモリブデン酸アルカリ（０，
００１〜０．１当量、０．００２〜０，０１当量が好ま
しい）を、所望により水と相溶性の有機溶媒を含有した
水に溶解または懸濁し、これを０〜１５℃、好ましくは
０〜５℃に冷却する。その温度で溶液を激しく撹拌し、
その溶液に約３当盆の過酸化水素を８！温が２０℃、好
ましくは１０℃以下に維持されるよう充分に時間をかけ
て滴下する（原則的には３０分〜４時間、通常約１〜２
時間を嬰する）、溶液をその温度でさらに３０分〜４時
間撹拌しく通常約１〜２時間）、ついで室温に戻るまで
放置し。

室温でさらに１０〜３０時間撹拌する。溶液を０〜２０
℃、好ましくは０〜１０℃に冷却しく生成物の分解を最
小に防ぐために）、溶液が無色となるかまたは過酸化物
試験の結果が陰性となるまで重亜硫酸アルカリ塩のよう
な還元剤の充分量を添加することによって過剰の酸化剤
を分解する。スルホン酸の溶液を一過して直接使用して
もよく、あるいは所望により酸を単離することもできる
。

酸の単離を所望する場合は、最初に比較的少量の水を使
用しく例えば、チオ尿素１ミリモル当り水０．５ｍ　ｌ
　）　、例えば溶液を凍結乾燥する溶媒除去のような方
法によって酸を単離することができ。

ついで固体酸を低級アルキルアルコール（例えばメタノ
ール）に溶解し、例えばジエチルエーテルを加えて沈殿
させることができる。もしスルホン酸を直接使用するこ
とが所望ならば、比較的多量の水を使用することが好ま
しい（例えばチオ尿素１ミリモル当り水１．２ｍ　ｌ　
）　。

（穴口１の化合物の製造） 所望の式（厘）の化合物の製造方法は、前駆体である式
（１）の化合物の性質（例えば式（１＞の化合物が水溶
性であるかどうか）によって大きく左右される０式（１
）の化合物とホルムアミジンスルホン酸との反応は比較
的緩徐であるので、ω−グアニジノ誘導体の生成を最大
とし、α、ω−ビス（グアニジノ）誘導体の生成を最小
とするように条件を選定することが可能である０例えば
この反応は、反応液に可溶性の補助的な塩基の存在下（
必要ではないが）に進行することができる。

補助塩基を使用しない場合は、過剰のホルムアミジンス
ルホン酸がω−アミン基をプロトン化し。

その反応性を低下させることが考えられるから、式（厘
）の化合物をホルムアミジンスルホン酸よりも過剰に存
在させることが好ましい、補助塩基を使用すれば、過剰
のホルムアミジンスルホン酸を使用して反応速度を高め
ることができる。しかし式（１）の化合物のα−アミン
がπ換されていない場合は、α、ω−ビス（グアニジノ
）誘導体が生成するのを避けるため、酸の過剰は最小量
にとどめるべきである。同様に式（１）の化合物に関度
（−１０℃から溶媒の還流温度まで原則的には約Ｏ℃か
ら室温まで）を用いることができる。先に引用したマリ
アノフらの文献記載の全般的な反応条件を利用できるが
、好適な反応条件を決定するには下記の記載および実施
例を参照するとよい。

式（１）の化合物が水溶性である場合［例えば式（１）
の化合物がジアミノ酸、エステル化されていないペプチ
ド等］は下記に示す方法が好適である０式（＋）の化合
物を充分量の強塩基水溶液に溶解しく好適な強塩基は、
水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム等）、ｐＨ約１０〜１２、好ましくは１
０．５〜１１の溶液とする。この溶液を激しく撹拌し、
そのｐＨに保ちながら（例えば強塩基の濃厚水溶液の適
量を添加することにより）好適なスルホン酸を（例えば
上記のように［１した溶液の形で）添加する。この添加
は１〜７２時間、原則的には６〜２４時間で行われる。

添加が完了したら、もし添加が冷却下に行われたのなら
ほぼ室温に戻し、その温度で反応混合物を５〜２５時間
撹拌する０反応時間合計、反応試薬の割合、塩基の存在
の有無等は、α−およびω−窒素原子における相対的な
反応速度によって変化させることができる０式（璽）の
生成物は通常の方法またはヨーロッパ特許公報１２４０
１号、同６５３０１号、同７９０２２号および同１９６
８４１号にｊ剤示された方法によって単離することがで
きる。別法として、生成物を溶液のまま他の反応に使用
することができる０例えばω−グアニジノ−α−アミノ
酸からＮα−第３級ブトキシカルボニル誘導体を作成す
ることにより保護し５、得られたｔ−ＢＯＣグアニジノ
アミノ酸を単離する。

式（１）の化合物の塩基水溶液に対する溶解度が充分で
ない場合は（式（１＞の化合物をあまり希釈すると反応
が甚だしく遅延するので、希訳し過ぎないことが一最に
望ましい）、前項記載の塩基水溶液に代えて、水および
水と相溶性の有機溶媒の混合液、例えば水／メタノール
混合液の塩基溶液を使用することができる。

式（口の化合物の塩基水溶液に対する溶解度が低い場合
、例えばペプチドジエステルのように化合物がイオン化
し得るアミンまたはカルボン酸基を欠いている場合は、
その代わりに、スルポン′酸も溶解し得る極性有機溶媒
を使用することができる。好ましい溶媒はアセトニトリ
ルであり、好ましい塩基（使用する場合）は、少なくと
もトリエチルアミンと同等の塩基性を有する非反応性有
機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン等のような第３級アミン類である０式（＋）の化合
物を溶媒に溶解し、激しく撹拌しながらスルホン酸を（
固体または溶液の形で）添加する０反応条件に関しては
前記水性溶媒の場合と同様であり、またその際の説明は
非水溶媒の場合にも適用し得る。

以上説明した方法は、特に式（Ａ） 早“　　　Ｒａ　Ｒ１ ［式中、Ｒ５は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオ
キシ基、または所望により１または２個の低級アルキル
基で直換し得るアミノ基、Ｒ６およびＲ７は （１）水累または好ましくは低級アルキル［所望ニジノ
褪でω−置換されていてもよい］基、または（２）下式 （式中　１：ｊ　１．　Ｒ２，Ｒ５およびＲ４は前記と
同意義） であり、Ｒ６およびＲ７の何れか１つは（１）で、池は
（２）であり、また 下式 で示される基はアミノ酸残基であって、イミノ酸残基、
好ましくは下記の下位基 Ｒ″Ｒ９ −Ｎ−Ｃ）（− が１個の窒素原子および９個までの環炭素原子を含んで
成る複素環残基を形成する環式イミノ酸残基のうちから
遊ばれたアミノ酸残基であり、特に該環式イミノ酸残基
はプロリン、ヒドロキシプロリンまたはプロリン同族体
、もしくはそれらから誘導された残基であり、 Ｒｌｏは水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基
、または所望により１または２個の低級アルキル基を有
し得るアミノ基である〕 で示されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および製薬
上許容し得るその無毒性塩の”ＪＪ？ｉに適用すること
ができる。

冒頭に記載した［（＋）＋（ｎ）→　（■）］で示され
る反応を最後の段階として適用するこの発明の特徴的な
方法は、 （ａ）　　下式 ［式中、ＲゝおよびＲ”のうちの１つは−（ＣＨ，）ｎ
−ＮＨ，であって、Ｒ６およびＲ７の他方は（１）であ
る〕 で示されるペプチド、好ましくは（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−アミノペンチル
コアラニルコー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸およびそのエステルを、下式（式
中、Ｒ２、Ｒ］およびＲ４は前記と同Ｈｎである） で示されるアルキル化剤でアルキル化することを含んで
いる。

式（Ａ）の化合物の製造のため、この発明の方法によっ
て製造し得る化合物［−最式（１）の化合物］を利用す
る方法として、さらに （ｂ）　　下式 ％式％ ［式中、Ｒ６は上記（２）の基である］で示されるアミ
ノ酸誘導体を、下式 で示されるα−ケト酸誘導体と還元条件下に縮合させて
式（Ａ）の化合物を製造し、または（Ｃ）　　下式 ％式％ で示されるα−ケト酸誘導体を、下式 Ｒ？　　　　　　ＲＩＩ　Ｒｌ ｌ　　　　　　　ｌｌ Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１’［式中、
Ｒ７は上記（２）の基であるコで示されるペプチドと還
元条件下に縮合させて式（Ａ）の化合物を製造し、また
は （ｄ）　　下式 ％式％ で示されるアミノ酸誘導体を、下式 で示されるプロリンまたはプロリン同族ＩＡ導体と縮合
させて式（Ａ）の化合物を製造し、または（ｅ）　　下
式 ［式中、Ｒ７は上記（２）の基と同２Ｎであるコで示さ
れるペプチド誘導体を、下式 ％式％ （式中、Ｐは塩素、臭素またはヨードの中から選ばれた
ハロゲン、またはスルホニルオキシ基である） で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ａ）の化
合物を製遺し、または （ｆ）　　下式 ％式％ ［式中、Ｒ６は上記（２）の基と同意義である］で示さ
れるアミノ酸誘導体を、下式 ［ここで、Ｐは（ｅ）段階の場合と同意義である］で示
されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ａ）の化合物
を！＋２遺し、または （ｇＪ　　下式 （式中、Ｒ−およびＲ１０”は水酸基、低級アルコキシ
基またはベンジルオキシ基であって、Ｒ５”およびＲ１
ｏ＊の少なくと６１つは低級アルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基である） で示される化合物を加水分解して、式（Ａ）（ここで、
Ｒ％およびＲ１１１は水酸基である）の化合物とし、ま
たは （ｈ）　　下式 （式中、Ｒ−およびＲ１００は水酸基、低級アルコキシ
基またはベンジルオキシ基であって、ＲおよびＲ１０”
の少なくとも１つはベンジルオキシ基である） で示される化合物を水素化分解く還元的解裂）して、式
（Ａ）の化合物（ここで、Ｒ％およびＲ１０の少なくと
も１つは水酸基である）とし、または（ｉ）　　式（Ａ
）の化合物を塩基と反応させて、式＜Ａ）の化合物の塩
を作成し、または（ｊ）　　式（Ａ）の化合物を酸と反
応させて、式（Ａ）の化合物の酸付加塩を作成し、 （ｋ）　　下式 （式中、Ｒ−およびＲ＋−の少なくとも１つは水酸基で
あり、他方は水酸基、低級アルコキシ基またはベンジル
オキシ基である） で示される化合物を、低級アルカノールまたはベンジル
アルコールでエステル化し、またはく１）アンモニア、
低級アルキルアミンまたはジ（低級アルキル）アミンを
、下式 （式中、Ｒ”およびＲ””は水酸基、塩素、臭素、低級
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオ
キシ基、または所望により１または２個の低級アルキル
基で置換し得るアミノ基であって、Ｒ−およびＲＩＯ″
の少なくとも１つは水酸基。

塩素、臭素、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基また
は低級アルカノイルオキシ基である）で示されるジペプ
チド誘導体でアシル化し、そして 侮）　式（Ａ＞で示されるペプチドの酸付加塩を塩基で
処理して、式（Ａ）のペプチドまたは該塩基の塩へ変換
し、 （ｎ）　　塩基から誘導された式＜Ａ）のペプチドの塩
を酸で処理して、式（Ａ）の１１１１Ｍペプチドまたは
鎖酸の酸付加塩へ変換し、 （ｏ）　　式（Ａ）のペプチドの塩、好ましくは可溶性
塩を、式（Ａ）のペプチドの他の塩、好ましくは該可溶
性塩よりも溶解性の低い塩へと変換することから成る各
段階を含んでいる。

（ａ）、（ｅ）および（ｆ）のアルキル化ＷＩ　ＦＪで
は遊離アミン基を有するアミノ酸誘導体またはベプ・千
ドを好適なアルキル化剤でアルキル化する。

（ａ）段階では、ペプチドをこの発明の方法にしたがい
ホルムアミジンスルホン酸誘導体でアルキル化する。こ
の反応は前記したー最的な反応条件にしたがって実施さ
れる。

（ｅ）段階では、ペプチドがこの発明の方法にしたがっ
てＤＱｔ！されたアルキル化グアニジノ基を含んでいる
場合、ペプチドを好適な溶媒に溶解し、水または有機溶
媒中で塩基性条件下に好適なα−ハロゲン化カルボンｉ
！＋（エステルまたはアミド）またはα−スルホニルオ
キシ酸カルボン酸（エステルまたはアミド）でアルキル
化する。温度は０゜〜７０℃、好ましくはほぼ室温で行
う、α−ハロゲンは塩素、臭素またはヨードであり、ま
たはＰが低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ル（炭素原子６〜１２個）スルホニルオキシ基であるこ
ともできる。

（ｆ）段階では、アルキル化剤はα−ハロゲン化アシル
またはａ−スルホニルオキシアシルアミノＩ！！２誘導
体であって、反応は、アルキル化の対象物を含有してい
る水またはその他の溶媒中に、塩基性条件下でアルキル
化剤を添加することによって実施する０反応温度は一２
０°〜７０℃、好ましくはほぼ室温で行われる。置換基
Ｒ７の選択にともなってアシル化剤の性質が変わる１例
えば、α−クロロまたはα−ブロモアセチル化アミノ酸
類がアルキル化剤として使用できる。アルキル化の対象
物（アミノ酸またはその誘導体）は、この発明に記載し
た方法にしたがって調製したアルキル化グアニジノ基を
含んでいる。

（ｆ）段階のアルキル化剤は遊離酸、またはそのエステ
ルまたはアミドの形で使用できる。またこれらすべての
アルキル化段階において、アミノ酸またはペプチド誘導
体もそのエステルまたはアミドの形で提供することがで
きる。

（ｂ）段階および（ｃ）段階は還元的縮合を含んでいる
。この２つの段階は何れもα−ケトＦ誘導体を遊離アミ
ノ基［（ｂ）段階はアミノ酸の、また（ｃ）段階はペプ
チドのアミン基］と縮合させる、これら２つの段階では
、アミン基を含んだフラグメント（アミノ酸またはその
誘導体、またはペプチド）が何れもこの発明方法にした
がって調製されたアルキル化グアニジノ基を含んでいる
。

反応は水溶液、所望によりほぼ中性の水溶液または好適
な有機溶媒中で行われる。好適な溶媒を例示すれば、ア
セトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、
ＴＨＦまたはジオキサンのような環式エーテル類、メタ
ノール、エタノール、インプロパツールのような低級ア
ルカノール類。

ベンゼン、トルエンのような炭化水素類等またはそれら
の混合溶媒が挙げられる０反応条件は、シッフ縮合の反
応条件に該当する。

縮合生成物であるシッフ塩基を直接還元するため、水素
化ホウ素銘体（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）
のような還元剤の存在下に反応を行うことができる０反
応は０°〜４０℃、好ましくはほぼ室温で進行する。

（ｂ）および（ｃ）の還元条件下の縮合段階において、
α−ケト酸誘導体は遊Ｍ酸またはエステルの形で使用で
きることが判明した。アミノ酸誘導体またはペプチド誘
導体は、遊離酸またはエステルまたはアミドまたはヒド
ロキサム酸の形で使用できる。

（ｄ）段階は古典的なペプチド結合の作成である。この
段階は、さまざまな方法でカルボキシル基を活性化する
ことによって達成できる。最も避けなければならない重
要な問題は、反応中に生じるアミノ酸のラセミ化である
。ラセミ化によって、しばしば分離が非常に困難な幾つ
かの生成物を生じる。カルボキシル基の好適な活性形態
は、カルボン酸塩化物（ただしこの場合、時折ラセミ化
を生じる）、ニトロ基置換アリール（６〜１２個の炭素
原子）エステル類、特にｐ−ニトロフェニルエステル、
シアノメチルエステル類および千オニステル類等である
。これらの活性化誘導体は、プロリン、プロリン誘導体
、プロリン同族体またはその誘導体のアミノ官能基また
はイミノ官能基と何れも円滑に反応する。

また、カルボキシル基活性化中間体の合成を経由しない
別法を利用することも可能である。この方法は、好まし
くはジシクロアルキル（３〜７Ｉｌ！Ｉの炭素原子から
成る）カルボジイミドのようなカルボジイミド類、特に
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ　）を脱水
剤として使用する方法を含んでいる。

このｉ合反応条件は、−ｍに温度およびラセミ化に敏感
な化合物に適用する技術上周知の方法に用いられる条件
に該当する。

（ｇ）段階は、Ｒ’−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｒ’・で示
される下位構造の低級アルコキシまたはベンジルエステ
ルを１つまたは２つとも加水分解することから成る。ペ
プチド結合−〇〇−Ｎ（Ｒ”）に影響を与えず、または
所望の目的生成物がジアステレオマー生成物である場合
、そのジペプチドをラセミ化しない任立の通常の加水分
解条件を使用することができる。（ｇ）段階の加水分解
は酸性または塩基性条件下で行われ、生物学的に活性形
態と考えられるジカルボン酸形態を与える。加水分解の
反応温度はＯ°〜７０℃であって、水を含有する不活性
溶媒または水中で反応を行う、使用する酸は一般に０．
１〜２規定規定上する０反応が塩基性条件下で行われる
場合は、使用する塩基は０．１〜２規定規定上溶液とす
る。ジカルボン酸を得るため反応を塩基性条件下で実施
した場合は、反応混合物を塩酸、酢酸または硫酸のよう
な酸で酸性にしなければならない、酸性にするときペプ
チド結合（特にジペプチドが鏡像異性形態で存在する場
合）は温度に対して敏感なので−２０゜〜４０℃で酸性
にしなければならない、−２０゜〜３０℃の温度が好ま
しい。

（ｇ）段階の酸加水分解に好適な酸は無機または有機酸
である。無８１酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸またはりん酸等が使用できる。

有機酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
クエン酸またはしゆう酸等が酸加水分解に使用できる。

塩基性加水分解には、無機塩基として水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を使用できる。

有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等が使用できる。

式（Ａ）のアミドは、水または水を含有する不活性有機
溶媒中で塩基または酸を触媒として使用する自体公知の
方法で加水分解して、式（Ａ）のジペプチドとすること
ができる０反応は−２０゜〜１００℃で進行する。

（ｈ）段階はベンジルエステルの水素化分解である。水
素化分解では低級アルコキシ基が離脱されないことから
、式（Ａ）で示される２つのモノエステル、即ちＲ％が
水酸基でＲ”が低級アルコキシ基である化合物、および
Ｒ５が低級アルコキシ基でＲ”が水酸基である化合物の
製造に最も適した方法であることは自明のことである。

モノエステル類はプワドラッグであると考えられている
。

水素化分解は、−ｍに貴金属、好ましくは担体上に被着
させた貴金属（例えばパラジウム、白金またはロジウム
を炭素のような担体上に被着させる）の存在で水素によ
り、あるいはラネーニッケルの存在で水素により接触的
に行われる。炭素のような不活性担体は、一般に５〜３
０％、好ましくは１０％の貴金属（特にパラジウム）を
含有する０反応温度はＯ°〜４０℃、好ましくはほぼ室
温で、大気圧下もしくは超大気圧下（１０気圧まで）で
行われる１反応時間は一般に３０分〜２４時間の範囲で
ある。

（ｋ）のエステル化段階は古典的なエステル化方法によ
って行われる。この反応では、無機または有機強酸の存
在で水を除去することによって、低級アルカノールまた
はベンジルアルコールを式（Ａ）のジペプチドと反応さ
せる。この反応に使用できる無機酸は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等である。有ｌＩＳ酸としては、トリフルオロ
酢酸および過フルオロスルホン酸、トルエンスルポン酸
のようなスルホン酸類等が使用できる。また式（Ａ）の
エステル類はジアゾアルカン類を使用してｙ８！Ｌｉｔ
することができ、特にメチルエステルを得る場合はジア
ゾメタンを使用できる０反応は通常不活性溶媒中で行う
、そのほか別法として、式（Ａ）の化合物の金属塩をハ
ロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反応
させ、対応する低級アルキルエステルまたはベンジルエ
ステルを作成する方法を利用できる。ジペプチドのナト
リウム塩またはセシウム塩、もしくはその他の金属塩を
使用し、エステルを好収率で得ることができる。また１
、８−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７〜エ
ンまたはトリ（低級アルキル）アミン、特にトリエチル
アミンのような第３級アミンの塩類は、溶解性が一層良
好であることから使用できる。

（ｋ）段階のもう一つの変法は、式（Ａ）の化合物のハ
ロゲン化アシルまたはハロゲン化ジアシルを低級アルカ
ノールまたはベンジルアルコールと反応させることによ
って、エステル化を行う方法である。この反応は速やか
にエステルを生成する。この反応で、１モルのハロゲン
化アシルは少なくと６２モルの低級アルカノールまたは
ベンジルアルコールと反応し、反応は円滑に進行して対
応するジエステルが得られる０反応を促進する好ましい
！ぶ様として、０℃より低い温度で塩化千オニルと低級
アルカノールまたはベンジルアルコールとの付加物を作
成することによって速やかに反応し、エステルが生成す
る。

もう一つの変法として、式（Ａ）のジペプチドの混合酸
無水物をアルカノールまたはベンジルアルコールと反応
させる。ピリジンのような第３ｖｊＬ有機塩基類を触媒
として反応を行う。

式（Ａ）　（ここで、Ｒ５およびＲＩＯの少なくとも１
つは所望により１または２個の低級アルキル基で置換し
得るアミノ基である）で示されるジペプチドのアミド類
［（１）段階］は、アミド類を製造する通常の方法で製
造される　Ｒ％およびＲ＋　１１の１つだけが所望によ
り置換されたアミノ基である場合は化合物はモノアミド
であり、Ｒ５およびＲ１１１が両方とも所望により置換
されたアミノ基である場合はこれらのジペプチドはジア
ミドである。

アンモニア、または低級アルキルアミンまたはジアルキ
ルアミン類は、アシル化誘導体として作用する式（Ａ＞
の誘導体、特に低級アルキルエスチルまたは酸塩化物ま
たは酸無水物と直接反応することができる。アンモニア
および低級アルキルアミン類（第１級アミン）およびジ
（低級アルキル）アミン類（第２級アミン）は、これら
のアシル化剤と非常に円滑に反応する。ｌｌ！２無水物
の場合は水溶液中でも反応を行うことができる。ハロゲ
ン化アシルとの反応の場合は２モルのアミンまたはアン
モニアが必要で、その１モルは反応中部生成した塩化水
素と結合し、したがって残りの１モルだけがアシル化さ
れる。アシル化剤が酸無水物である場合は生成する遊離
酸が弱酸であるので、弱塩基と弱酸との塩が解離し、過
剰の酸無水物と加熱するとアシル化されたアミンが生成
するから、アミンまたはアンモニアは１モルだけ使用す
ればよい、したがって、この方法の場合はすべてのアミ
ンをアミドへ変換することができる。エステルをアシル
化剤として使用する場合らアミンとエステルとは約１：
１のモル比で反応する。このアシル化は非水溶液、即ち
ＤＭＦのような不活性溶媒またはメタノール（またはエ
タノール）のような低級アルカノール類等の溶液中で進
行する０反応温度は一２０°〜＋４０℃、好ましくは約
３５℃で行う。

（ｍ）、（ｎ）および（０）の゛変換段階は、通常不活
性溶媒中、−２０〜５０℃、好ましくは一１０〜３０℃
の温度で行われる。（ｍ）段階では、ペプチドの酸付加
塩（１塩基酸塩または２塩基酸塩）を塩基の好適な当量
で処理し、ペプチドの１塩基酸塩、遊離ペプチドを作成
し、もしくは該塩基との塩を作成する。（ｎ）段階では
ペプチドのｊ−基との塩を出発物質とし、酸の好適な当
量で処理して１塩基酸塩、遊離ペプチドまたは酸付加塩
（プロトン化した窒素を１または２個含んでいる）を作
成する。

（０）段階では、ペプチドの塩を無機または有機塩と反
応し、溶解度がそれより低い塩として沈殿させる（複分
解）、別法として、好適な負荷をおこなったイオン交換
樹脂でこの交換を行うことができる。

式（Ａ）の遊離ペプチドは、任意のカルボキシル基が解
離しくＣＯｏ−）、またイミノ基たは＝Ｎ−Ｒ”ｌがプ
ロトンと会合している双性イオンの形で存在しているこ
とは明らかである。

また５式（Ａ）のペプチド類またはその前駆体は周知の
固層手法、特に水のような極性溶媒によってｂ）潤し得
るポリアミド樹脂を固層として使用して製造することが
できる０合成が完結した後はペプチドを加水分解、水素
化分解またはエステル交換によってポリアミドから分取
する。

（ａ）〜（０１段階の出発物質は何れも文献上周知であ
り、周知の出発物質から周知の方法によって製造でき（
例えばヨーロッパ特許出願第１２４０１号、同第６５３
０１号および同第７９０２２号）、またはこの明細書の
「出発物質」の節の記載にしたがって製造することがで
きる。

式（Ａ）の化合物はＡＣＥ阻害剤であって、デカペプチ
ドであるアンギオテンシンＩからアンギオテンシン■へ
の変換を遮断し、非常に強力な降圧物質である。即ちＡ
ＣＥ阻害剤はアンギオテンシンパの生合成を阻害するこ
とによって、特にアンギオテンシン「が関与する高血圧
動物およびヒトにおいて血圧を低下する。またＡＣＥは
血管拡張物質であるプラディキニンを減成する。したが
ってＡＣＥ阻害剤はアンギオ゛テンシン■を抑制するだ
けでなく、ブラディキニン効果を増強することによって
血圧を低下することができる。これらの事実とその他の
可能性ある作用機序との間の相対的な重要性に関しては
なお完全に解明されたわけではいないが、多数の動物モ
デルによってＡＣＥ阻害剤が有効な降圧剤であることが
知られており、また臨床的にも例えば多くの悪性腎性高
血圧または本態性高血圧の患者において、ＡＣＥｆｆｌ
害剤は有用である。

〔実施例］ 以下に実施例をあげてこの発明を説明する。これらの実
施例は、最良の実施態様を示したものであって発明の範
囲を限定するものではない。

製造例１ この製造例はベンジル−Ｎ“−第３級ブチルオキシカル
ボニル−Ｎｏ、Ｎｏ’−ジエチル−し−ホモアルギニル
ーＬ−プロリナートの合成を示したものである。

Ｎ２−第３級ブチルオキシカルボニル−Ｎ　’、　Ｎ　
”−ジエチル−Ｌ−ホモアルギニン塩酸塩　７６０ｍｇ
（２ミリモル）をＤＭＦ　　５ｍｌに溶解した。ジシク
ロへキシルカルボジイミド４５０ｍｇ（２，２ミリモル
）および１−ヒＶ口キシベンゾトリアソール（ＨＯＢＴ
）２９９ｍｇ　（２，２ミリモル）をこのＤＭＦ溶液に
添加した。ペンジループロリ　。

ナート塩酸塩５３１ｍｇ（２，２ミリモル）をこの溶液
に添加した。Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ８〜９に調節
しな０反応混合物を室温で１夜撹拌し、−過した。Ｐ液
を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した
。水層を濃縮乾固し、溶出液としてジクロロメタン／メ
タノール（９：１）からジクロロメタン／メタノール（
４：ｌ）までの濃度勾配を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに掛けた。濃縮した分画から白色泡状の
生成物を得た。　　［α］２ラーー５２．９°。

製造例２ この製造例は、ベンジル〜Ｎ、−［Ｎ’−（１−工トキ
シカルボニル−３′−オキソ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−（Ｎ′，Ｎ″”−ジエチルホモアルギニル）］−
］シープロリナーの合成を示したものである。

塩酸飽和酢酸エチル溶液３ｍｌを使用して　ベンジルＮ
−第３級ブチルオキシカルボニル−Ｎｏ。

Ｎｏ’−ジエチル化−ホモアルギニルーＬ−プロリナー
ト１．３ｇ（２，２ミリモル）を脱保護した。脱保護し
たペプチドをジエチルエーテルで滴定し、エーテルをデ
カントして除き、残留物を乾燥して油状物１．１２を得
た。この油を無水エチルアルコール５ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミンでｐＨ８〜９に調節した。３−ベンゾイ
ル−アクリル酸エチル０．５３ｇ　（２，５９ミリモル
）をこれに添加した。

反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮乾固した
。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。

水層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムに掛け、ジクロロ
メタン／メタノール（４：１）で溶出した。

好適な分画を濃縮し、白色泡状の生成物を得た。

製造例３ ベンジル　１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン
−３−（Ｓ）−カルポキシラートートシラート［ヨネダ
ら（Ｎ、　Ｙｏｎｅｄａ）、ケミカル・アンド・ファー
マシューティカル・ビュレティン（ＣｈｅＩＩｌ、　Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）、３１巻、３１２頁、１９８３年］１３．
１７ｇをＣＨＣｌ１３０ｍ　ｌに懸濁しな、ｐＨ７とな
るまでＮ−メチルモルホリンを加えた。これに、ジシク
ロへキシルカルボジイミド６．８ｇおよびピルビン酸３
．１７　ｇを一５℃で添加した０反応混合物を一５０℃
で１時間撹拌し、さらにＯ’Ｃで４８時間撹拌した０反
応混合物を一過し、Ｐ液を濃縮乾固して半固体を得た。

この固体をシリカゲルカラムに掛け、酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１）で溶出し、ベンジルＮ−ビルボイル−（
３）−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−８
−カルボキシラードを黄色の油状物として得た。

［α］！！’＝−１０，３°。

実施例Ｉ Ｎ、Ｎ’−ジエチルホルムアミジンスルホン酸の製造 Ａ、　　１．３〜ジエチル−２−チオ尿素（８５ｇ、６
４３ミリモル）およびモリブデン酸ナトリウム・２水和
物（４１５ｍｇ、１．７ミリモル）を水（８５０ｍｌ）
に溶解し、得られた溶液をＯ〜−５℃に冷却した。この
溶液を３′時間撹拌し、温度を１０℃以下に保ちながら
過酸化水素（１５％、４１０ｍ１．１８０８ミリモル）
を滴下した０滴下終了後、その温度で溶液を１時間撹拌
し、さらに室温で２０時間撹拌した。ついで反応混合物
を１０℃以下に冷却し、固体の重亜硫酸ナトリウムを添
加することにより過剰の過酸化物を分解したく溶液の黄
色が消失したら添加を終了する）、ついでＮ、Ｎ’−ジ
エチルホルムアミジンスルホン酸の溶液と一過し、さら
に処理を加えることなくそのままグアニジノアミノ酸の
製造に使用した（実施例２参照）、別法として、溶液を
凍結乾燥して水を除去し、凍結乾燥生成物をメタノール
に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させ固体のＮ、Ｎ−
ジエチルホルムアミジンスルホン酸が得られる。

Ｂ、　　１．３−ジエチル−２−チオ尿素（本実施例Ａ
の方法）に代えて。

１．３−ジメチル−２−チオ尿素、 １．３−ビス（２，２，２−）リフルオロエチル）−２
−チオ尿素、および １．３−ジー正プロピルー２−チオ尿素からそれぞれ対
応する Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミジンスルホン酸、Ｎ、Ｎ
−ビス（２，２，２−１−リフルオロエチル）ホルムア
ミジンスルホン酸、または Ｎ、Ｎ’−ジー正プロピルホルムアミジンスルホン酸 が得られる。

Ｃ０同様に、１．３−ジエチル−２−チオ尿素の代わり
に１−フェニル−２−チオ尿素を使用し、本実施例Ａと
同様の方法を用い（水の代わりにメタノール／水を溶媒
とする）、Ｎ−フェニルホルムアミジンスルホン酸が得
られる。

実施例２ Ｎａ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ　Ｏ，Ｎ　”−ジ
エチル−（Ｒ）−ホモアルギニ７（ＢＯＣ−Ｄｅｈ）の
製造 Ａ、　　（Ｒ）−リジン塩酸１！！（１０４ｇ、５６９
ミリモル）に充分量の１０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて溶液のｐＨを１０．６５とした。この溶液を水浴
で冷却し、激しく撹拌しながら実施例１のＡで作成した
Ｎ、Ｎ’−ジエチルホルムアミジンスルホン酸の溶液を
２時間かかって滴下した。

滴下中、濃厚水酸化ナトリウム水溶液（２０％）を加え
ることによってｐｔ−ｒを１０．６５±０．０５に保っ
た０滴下終了後、溶液を撹拌しながら室温に戻し、室温
で１夜撹拌した。この時点で、所望によりｐ４ａ、ｐ４
ａ”−ジエチル−（Ｒ）−ホモアルギニンを溶液から分
離することができる。黙しながら、この酸は通常Ｎα−
ｔ−ＢＯＣ誘導体合成に使用するので、単離することな
く都合よく使用することができる。

反応混合液を０℃に冷却し、ジオキサン（ＩＬ）を加え
、撹拌しながらこれにジー第３級ブチルジカルボン酸（
２００ｇ、９１５ミリモル）のジオキサン（２００ｍｌ
）溶液を滴下した。混合物に１０％水酸化ナトリウム水
溶液を添加してｐ　Ｈを１０．０±０．３に保ちながら
室温で３時間撹拌した。ついで溶液をｒ過し、−過ケー
キをメタノールで洗浄した。洗浄液をＰ液と合わせて、
得られた溶液をその半盪まで濃縮した。ついで溶液を酢
酸エチルで抽出しく２Ｘ１００ｍ＋）、ＺＯ％塩酸水溶
液でｐＨ６，４として、もう−度酢酸エチルで抽出した
（２Ｘ１００ｍｌ）、ついで得られた水溶液を蒸発乾固
し、５０℃で最小量のエタノールに残留物を溶解し、こ
れを−過した。溶液にシリカゲル（６００ｇ）を加え、
蒸発乾固した。

固体をアセトニトリルで飽和したシリカゲル（２ｋｇ）
カラムに加え、これをアセトニトリル（２１）、アセト
ニトリル／水９５：５（８１）、アセトニトリル／水９
０：１０（８１＞、アセトニトリル／水８５：１５（８
１）およびアセトニトリル／水８０：２０（１６１）で
溶出した。純粋なり０Ｃ−Ｄｅｈを含有している分画を
まとめ（シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより検定
、アセトニトリル／水８０：２０で溶出）、、ｉ発乾固
し、もう−変温メタノールに溶解してｒ過し、Ｐ液を蒸
発し、エーテルで破砕し、真空下に屹燥した。純粋なり
０Ｃ−Ｄｅｈ　　１６０ｇを得た。

ｍｐ８９〜９１℃。

Ｂ、同様に、本実施例Ａｉ＞方法にしたがい、（Ｒ）−
リジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−オルニチン塩酸塩を使
用して、Ｎａ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎｏ、ｐ４
ａ’−ジエチル−（Ｓ）−アルギニンを得た。

ＩＲ：３２００．１６９０ｃｍ−’。

Ｃ１同様に、本実施例Ａの方法にしたがい、Ｎ、Ｎ’−
ジエチルホルムアミジンスルホン酸の溶液の代わりにＮ
−フェニルホルムアミジンスルホン酸の溶液を使用して
、Ｎａ−第３級カルボニル−Ｎａ−フェニル−（Ｒ）−
ホモアルギニンを得た。

ｍ／ｓ　［ＭＨ”］３６５゜ 実施例３ Ｎ−［Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−（Ｎ′，Ｎ″”−ジエチルホモアルギ
ニル）〕−し−ププロンの製 造ベンジルＮ−［Ｎａ−（１−エトキシカルボニル−３
−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−（Ｎ′，Ｎ″
”−ジエチルホモアルギニル）］−し−プロリナート４
００ｒｒ＋ｇを、濃硫酸１．６％を加えた酢酸１５ｍ１
に溶解した。１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを添加
した０反応混合物を大気圧下、室温で１．５時間水素化
した後、セライト（商ｆ５　：　Ｃｅ１ｉｔｅ＞で濾過
し、０℃で希水酸化アンモニウム溶液でＰＨ３〜４に中
和した。Ｐｉをアンバーライト（商標：　Ａｍｂｅｒｌ
　１ｔｅ）　Ｘ　Ａ　Ｄカラムに掛け、水／エチル・ア
ルコールの濃度勾配によって溶出した。好適な分画を濃
縮して油約２００ｍｇを得た。この油をさらにリクロプ
レプ（商５．　：　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）　Ｐ　Ｒ−
１８［直径：２０〜４０μ、ニー・メルク社（Ｅ。

Ｍｅｒｃｋ）コのカラム（２，５Ｘ　１００ｃｍ）を使
用し、８０％ＣＨ３ＣＮ　：　２０％Ｈｉｄ（ＮＨ４Ａ
ｃ０．０３Ｍ、ｐＨ７）を溶出液とする調製用逆層ｓｐ
ｔ、Ｃ（１７ｍｌ／分）に掛けて精製し、一方の異性体
８０ｍｇおよび他方の異性体４０ｍｇを得た。これらの
化合物は、１個のフェニルプロピル残基の位置において
異性体を生じ、ラセミ形態でもあるいは分割形態でも使
用することができる。

同様に、さらに通常のけん化段階を加えることによって
対応するジカルボン酸を得ることができる。

実施例４ （Ｓ　）−２−［（Ｓ　）−Ｎ−［（Ｓ　）−１−カル
ボキシ−５−Ｎ′，Ｎ″”−ジエチルグアニジノベンチ
ルコアラニル］−１，２，３，４−テトラヒトロインキ
ノリン−３−カルボン酸の製造 Ａ、　　（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カ
ルボキシ−５−アミノペンチル］アラニル］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボンＭ（
前記、ヨーロッパ特許公報１２４０１号、同６５３０１
号、同７９０２２号によって調製）１１．４ミリモルを
含有する水溶液に固体水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１
０，３に調節した。撹拌しながら、これにＮ、Ｎ’−ジ
エチルホルムアミジンスルホンａ（Ｉｇ、５．５ミリモ
ル）を−度に加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐ
　Ｈ１０，７に調節した。さらにＮ、Ｎ’−ジエチルホ
ルムアミジンスルホン酸（４，６ｇ、２５．５ミリモル
）を少量づつ３０時間かかつて添加し、必要に応じて２
０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１０，６〜
１０．９に維持した。出発ペプチドが完全に消費し尽く
されたら（ＴＬＣ″Ｃ確認）、反応混合物を氷酢酸でｐ
Ｈ４，５の酸性とした。得られた溶液をリコプレプ（商
標：　Ｌｉｃｈｏｐｒｅｐ）　Ｃ１８カラムを使用し、
アセトニトリル／水性酢酸アンモニウム（０，０５Ｍ、
ｐＨ４，５）を溶出液とする調製用逆層ＨＰＬＣに掛け
て精製した。好適なカラム分画（ＴＬＣ：ｉたはＨＰＬ
Ｃにより確認）から、当業者周知の通常の手技により、
精製したグアニジノペプチドを単離した（ｍｐ１４０〜
１５０℃）。

特に前記した（ｍ）、（ｎ）または（０）の相互変換段
階は、グアニジノペプチドの遊離塩基、グアニジノペプ
チドの塩またはグアニジノペプチドの酸付加塩の単離に
好適な手段を提供する。

Ｂ、ベンジル（Ｓ　）−２−［（Ｓ　）−Ｎ−［（Ｓ　
）−１−メトキシカルボニル−５−アミノヘンチルコア
ラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボキシラード（前記、ヨーロッパ特許公報１
２４０１号、同６５３０１号および同７９０２２号によ
って調ｇｌ）＜１４．６５ｇ、３０．５ミリモル）のア
セトニトリル（１１５ｍｌ）溶液を室温で撹拌しながら
、これにＮ、Ｎ’−ジエチルホルムアミジンスルホンｎ
　（４，９４ｇ、２７．４ミリモル）を−度に添加しな
、室温で１夜撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムに
掛け、アセトニトリル／酢酸／水の混合液で溶出して精
製した。好適な分画（ＴＬＣで確認）から、当業者周知
の標準的な手技により、精製したベンジル（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−５
−Ｎ’。

Ｎ”−ジエチルグアニジノベンチルコアラニル］−１，
２，３，４−テトラヒトロインキノリン−３−カルボキ
シラードを単離しな。

ベンジル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−メ
トキシカルボニル−５−Ｎ′，Ｎ″”−ジエチルグアニ
ジノベンチルコアラニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボキシラードを０．６３Ｎ
水酸化ナトリウムで１時間加水分ドし、ついで１Ｍ酸で
ｐＨ４の酸性とした０反応混合物をアンバ−ライト（商
標）ＸＡＤ−２１！ｌ脂カラムに掛け、水、ついで水／
エタノールの１δ度勾配で溶出した。

得られた租製物をさらにリコプレプ（商標）ＲＰ−１８
（２０〜４０μ、ニー・メルク社）カラム＜２．５Ｘ１
００ｃｍ）を使用し、１８％ＣＨ，ＣＮニア２％Ｈ，ｏ
（ＮＨａＯＡｃｏ、０３Ｍ、ｐＨ７）を溶出液とする調
製用逆層ＨＰＬＣ（１７ｍ　ｌ／分）によって精製し、
表記の化合物を得た。ｍｐ１４０〜１５０℃、前記した
（ｍ）、（ｎ）または（０）の相互変換段階は、表記化
合物の遊離塩基、表記化合物の塩または表記化合物の酸
付加塩の単離に好適な手段を提供する。

実施例５ 製造した化合物について、製造方法およびそれぞれの物
理定数を下表に示した。

ＣＨｓ　　　　ＴＨＩＱ　　　　　ＣｚＨ５Ｃ２ＨＩ　
　　Ｈ（ｄ）ｍｐ＋４０−１５０℃（ｆ）　　ＰＮ２：
ｍ／ｓ：［ＭＩＩ］　４７６（ｃ）　　ｍｐ　＋４２−
１５２℃ （ｅ）　　　ＮＭｎ確認 （ｈ）　　　ＮＭｎ確認 ＣＨ）　　　ＴＨＩＱ　　　　　Ｃ１−ｈ　　　　ｎ−
ＣｔＨｔ　　Ｈ（ｄ）（ｆ） （ｃ） （ｅ） （ｈ） （ｇ） ＣＨｓ・　　　ＴＨＩＱ　　　　ＣＦ、ＣＨｉ　　ＣＦ
、ＣＨ２Ｈ（ｄ）　　ｍ／ｓｌｌＩｇ円１．０］　Ｃｉ
ｆ）（ｇ）　　　ＮＭｎ確認 ＣｘＨｓ　　　　　ＴＨＩ’Ｑ　　　　　　　　ＣｔＨ
ｓ　　　　　　　ＣｚＨｓ　　　　Ｈ（ａ）　　　　［
Ｍ＋Ｈ］”４９０（ｇ）　　［Ｍ＋Ｈ］”Ｉｔ９０ ＣＨ＞　　７−ＣＨｌ−ＴＨＩＱ　　　ＣｌＨ％　　　
　Ｃ１Ｈｓ　　　Ｈ（ｄ＞＜ｇ） ＣＨ３７−ＣＩ−ＴＨＩＱ　　　Ｃ，Ｈ，Ｃ２Ｈ５Ｈ（
ｊ）（ｇ） ＣＨ，プロリン−Ｎ−イル　　　ｃ２ｄｉｓ　　　　　
Ｃ，ｌ−１１１−１（ｄ）ＣｘＨｓプロリン−Ｎ−イル
　　ＣｘＨ５ＣｚＨｓ　　　Ｈ（ｄ）　　　［Ｍ＋Ｈ］
＋躬８（ｆ）　　　ＮＭｎ確認 ＣＨ３プロリン−Ｎ−イル　ＣＦ３ＣＨ２ＣＦｓＣＨｚ
　　Ｈ（ａ）　　　［Ｍ＋Ｈ］＋デ２（ｆ）　　　ＮＭ
ｎ確認 ＣＨｓ　　２−カルボキンイ　　　Ｃ２Ｈ＠　　　　Ｃ
ｌＨ％　　　Ｈ（ｄ）　　　［Ｍ＋Ｈ］＋帽ＣＨ，ＴＨ
ＩＱ　　　　　ＣＨ，ＣＨ，Ｈ（ｄ）（ｆ） （ｃ） （ｅ） （ｈ） ４Ｈ’ｆ出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）イ
ンコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）（ａ）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＨ、Ｒ（ここでＲは所望により置換されて
   いてもよい低級アルキル基、フェニル基またはアラルキ
   ル基）、Ｒ−Ｏ−ＣＯ−基、ペプチジル残基または（ペ
   プチジル残基）−ＣＯ−（低級アルキル）基、Ｑはカル
   ボキシレート関連基、 Ｒ＾１は所望により置換されていてもよい低級アルキレ
   ン基である］ で示される化合物またはその官能性誘導体を、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立し
   てＨまたはＲであり、ただしＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
   ４のうちの少なくとも１つは水素ではない） で示されるホルムアミジンスルホン酸でアルキル化して
   、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は前記と同意義である） で示される化合物を作成し、所望により （ｂ）式（III）の化合物の酸付加塩を塩基で処理して
   式（III）の化合物またはその該塩基付加塩へ変換し、 （ｃ）式（III）の化合物の塩基から誘導された塩を酸
   で処理して遊離の式（III）の化合物または式（III）の
   化合物の該酸付加塩へ変換し、 （ｄ）式（III）の化合物の塩、好ましくは可溶性塩を
   、式（III）の化合物の他の塩、好ましくは該可溶性塩
   よりも溶解性の低い塩へと変換することを含んで成る式
   （III）の化合物または製薬上許容し得るその無毒性塩
   の製造方法。 （２）ＡがＨまたはＲ−Ｏ−ＣＯ−（ここでＲは特許請
   求の範囲第１項の記載と同意義）である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 （３）ＡがＨである特許請求の範囲第２項記載の方法。 （４）Ａが第３級ブトキシカルボニル基である特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 （５）Ｑが−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ（ここでＲは特
   許請求の範囲第１項の記載と同意義）である特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 （６）Ｒ＾１が−（ＣＨ＿２）ｎ−であり、ｎが３〜５
   の整数である特許請求の範囲第５項記載の方法。 （７）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ独立して所望によ
   り置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ＾４
   が水素である特許請求の範囲第６項記載の方法。 （８）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ所望により置換さ
   れていてもよいエチル基である特許請求の範囲第１、５
   、６または７項記載の方法。 （９）Ｒ＾２が所望により置換されていてもよいフェニ
   ル基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれ水素である
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 （１０）Ｒ＾２がフェニル基である特許請求の範囲第９
   項記載の方法。 （１１）式（ I ）の化合物がリジンである特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 （１２）式（II）のホルムアミジンスルホン酸がＮ，Ｎ
   ′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸である特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 （１３）Ａが（ペプチジル残基）−ＣＯ−（低級アルキ
   ル）−、Ｑが−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ、Ｒ＾１が−
   （ＣＨ＿２）ｎ−（ここでｎは３〜５の整数）である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 （１４）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ独立して所望に
   より置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ＾
   ４が水素である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 （１５）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれエチル基である
   特許請求の範囲第１４項記載の方法。 （１６）式（ I ）の化合物が、（Ｓ）−２−［（Ｓ）
   −Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−アミノペンチル
   ］−アラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−３−カルボン酸またはその塩、またはそのモノ
   エステルまたはジエステルである特許請求の範囲第１３
   項記載の方法。 （１７）式（II）のホルムアミジンスルホン酸がＮ，Ｎ
   ′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸である特許請求
   の範囲第１６項記載の方法。 （１８）（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カ
   ルボキシ−５−Ｎ′，Ｎ″−ジエチルグアニジノペンチ
   ル］アラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−３−カルボン酸または製薬上許容し得るその無
   毒性塩を製造する特許請求の範囲第１７項記載の方法。 （１９）式（III）の化合物からＮ°，Ｎ°′−ジアル
   キルグアニジノペプチドを製造する特許請求の範囲第１
   −１８項の何れか１項記載の方法。 （２０）ＡＣＥ阻害剤を製造することから成る特許請求
   の範囲第１−１９項の何れか１項記載の方法。 （２１）式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中、Ｒ＾５は水酸基、低級、アルコキシ基、ベンジ
   ルオキシ基、または所望により１または２個の低級アル
   キル基を有し得るアミノ基、 Ｒ＾６およびＲ＾７は （１）水素または好ましくは低級アルキル［所望により
   好ましくはフェニル基またはナフチル基でω−置換され
   ていてもよく、またはジ（低級アルキル）グアニジノ基
   でω−置換されていてもよい］基または （２）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は所望により置換されていてもよい低級
   アルキレン基、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ
   ＨおよびＲ（ここで、Ｒは所望により置換されていても
   よい低級アルキル基、フェニル基およびアラルキル基）
   から選ばれ、ただしＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の少な
   くとも１つは水素でなく、ｎは３〜５の整数で、好まし
   くは４である） であり、Ｒ＾６およびＲ＾７の何れか１つは（１）で、
   他は（２）であり、また下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基はアミノ酸残基であって、イミノ酸残基、
   好ましくは下記の下位基 ▲数式、化学式、表等があります▼ が１個の窒素原子および９個までの環炭素原子を含んで
   成る複素環残基を形成する環式イミノ酸残基のうちから
   選ばれたアミノ酸残基であり、特に該環式イミノ酸残基
   はプロリン、ヒドロキシプロリンまたはプロリン同族体
   、もしくはそれらから誘導された残基であり、 Ｒ＾１＾０は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキ
   シ基、または所望により１または２個の低級アルキル基
   を有し得るアミノ基である］ で示されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の製造方法
   であって、さらに （ｂ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾６は上記（２）の基である］ で示されるアミノ酸誘導体を、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるα−ケト酸誘導体と還元条件下に縮合させ（
   ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１
   ＾０は前記と同意義である）、 または （ｃ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるα−ケト酸誘導体を、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾７は上記（２）の基である］ で示されるペプチドと還元条件下に縮合させ（ここで、
   Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は前
   記と同意義である）、 または （ｄ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるプロリンまたはプロリン同族誘導体と縮合さ
   せ（ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９
   およびＲ＾１＾０は前記と同意義である）、または （ｅ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾７は上記（２）の基と同意義である］ で示されるペプチド誘導体を、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐは塩素、臭素またはヨードの中から選ばれた
   ハロゲン、またはスルホニルオキシ基である） で示されるアルキル化剤でアルキル化し（ここで、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は前記と
   同意義である）、または （ｆ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾６は上記（２）の基と同意義である］ で示されるアミノ酸誘導体を、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｐは段階（ｅ）の場合と同意義である］ で示されるアルキル化剤でアルキル化し（ここで、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は前記と
   同意義である）、 または （ｇ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊は水酸基
   、低級アルコキシ基またはベンジルオキシ基であって、
   Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊の少なくとも１つ
   は低級アルコキシ基またはベンジルオキシ基である） で示される化合物を加水分解して、式（Ａ）（ここで、
   Ｒ＾５およびＲ＾１＾０は水酸基である）の化合物とし
   、または （ｈ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊は水酸基
   、低級アルコキシ基またはベンジルオキシ基であって、
   Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊の少なくとも１つ
   はベンジルオキシ基である） で示される化合物を水素化分解（還元的解裂）して、式
   （Ａ）の化合物（ここで、Ｒ＾５およびＲ＾１＾０の少
   なくとも１つは水酸基である）とし、または （ｉ）式（Ａ）の化合物を塩基と反応させて、式（Ａ）
   の化合物の塩を作成し、または （ｊ）式（Ａ）の化合物を酸と反応させて、式（Ａ）の
   化合物の酸付加塩を作成し、 （ｋ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊の少なく
   とも１つは水酸基であり、他方は水酸基、低級アルコキ
   シ基またはベンジルオキシ基である） で示される化合物を、低級アルカノールまたはベンジル
   アルコールでエステル化し、または （ｌ）アンモニア、低級アルキルアミンまたはジ（低級
   アルキル）アミンを、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾０＾＾＊は水酸基
   、塩素、臭素、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、または所望により１または
   ２個の低級アルキル基を有し得るアミノ基であって、Ｒ
   ＾５＾＾＊およびＲ＾１＾１＾＾＊の少なくとも１つは
   水酸基、塩素、臭素、低級アルコキシ基、ベンジルオキ
   シ基または低級アルカノイルオキシ基である） で示されるジペプチド誘導体でアシル化し、そして （ｍ）式（Ａ）で示されるペプチドの酸付加塩を塩基で
   処理して、式（Ａ）のペプチドまたは該塩基の塩へ変換
   し、 （ｎ）塩基から誘導された式（Ａ）のペプチドの塩を酸
   で処理して、式（Ａ）の遊離ペプチドまたは該酸の酸付
   加塩へ変換し、 （ｏ）式（Ａ）のペプチドの塩、好ましくは可溶性塩を
   、式（Ａ）のペプチドの他の塩、好ましくは該可溶性塩
   よりも溶解性の低い塩へと変換する各段階を含んで成る 式（Ａ）で示されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤ま
   たは製薬上許容し得るその無毒性塩を製造する特許請求
   の範囲第１−２０項の何れか１項記載の方法。