JP2579323B2

JP2579323B2 - ジアミン類の選択的アミジン化

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Publication number: JP2579323B2
Application number: JP62226241A
Authority: JP
Inventors: フンベルト・ベー・アルゼーノ; デビッド・ジェイ・モーガンズ，ジュニア
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1997-02-05
Anticipated expiration: 2012-02-05
Also published as: HUT44470A; EP0260118B1; JPS6388166A; HU203221B; ATE70048T1; KR880003974A; ES2037723T3; DE3774975D1; EP0260118A1; GR3003279T3; KR960004900B1

Description

【発明の詳細な説明】［発明の分野］この発明は、ジアミン類の選択的なアミジン化、特に
ω−グアニジノ−α−アミノ酸に関するものであり、そ
れらのアミノ酸類、その官能性誘導体およびそれらを含
んでいるペプチドのような化合物の製造に関するもので
ある。

［背景技術］ヨーロッパ特許出願番号第86302111.9号［事例番号24
840号、ヨーロッパ特許公報196841号（1986年３月21日
出願）］には多数のN^G,N^G′−ジアルキルグアニジノ−
ジペプチド類が開示されており、それらがアンギオテン
シン変換酵素（ACE）阻害剤として有用であることが記
載されている。これらのジペプチド類は、N^G,N^G′−ジ
アルキルアルギニン、N^G,N^G′−ホモアルギニンおよびN
^G,N^G′−ジホモアルギニン等の修飾アミノ酸を含んでい
ると考えられ、（１）それらのアミノ酸の１つをα−ケ
トアミドと還元的に縮合させてジペプチドを作成する方
法、および（２）ω−アミノ基を含んでいる前駆体ジペ
プチド（例えば、オルニチン、リジンまたはホモリジン
由来のジペプチド）をアルキル化ホルムアミジン誘導体
（アミジン化剤）でアルキル化する方法から成る多数の
方法によって製造することができる。これら２つの合成
方法は、（１）出発物質の製造および（２）反応自体
に、ハロゲン化ホルムアミジンまたはアルキルチオホル
ムアミジン（Ｓ−アルキルイソチオ尿素）のようなアル
キル化ホルムアミジン誘導体でω−アミン基をアミジン
化することを含んでおり、前記ヨーロッパ特許出願中で
出発物質の合成として検討されている。

エチルN^G,N^G′−ジテチル−Ｌ−ホモアルギナート塩
酸塩の合成に関してはネスターらが開示している［J.J.
Nestor,Jr.、「ペプチド−ストラクチャー・アンド・フ
ァンクション（Peptide−Structure and Functio
n）」、プロシーディングズ・オブ・エイス・アメリカ
ン・ペプチド・シンポジウム（Proc.Eighth Amer.Pepti
de Symposium）、フラビー（V.J.Hruby）およびリッチ
（D.H.Rich）編、ピアス・ケミカル社（Pierce Chem.C
o.）、ロックホード（Rockford）、IL（1984年）、861
〜４頁］然しながらＳ−アルキルイソチオ尿素をアルキ
ル化剤として使用することには２つの問題点がある。ま
ず第一の所望のω−グアニジノ酸の収率が低いことであ
り、第二には反応副生成物が有害なアルキルメルカプタ
ンであるということである。一般に行われているよう
に、Ｓ−メチルイソチオ尿素を使用すると、メチルメル
カプタン（1ppb濃度で検出し得るガス）が生成する。

ワルター［W.Walter、アンゲバンテ・ヒェミー（Ange
w.Chem.）、67巻、1955年、275頁］は、塩基性条件下で
グリシンにホルムアミジンスルフィン酸を反応させ、Ｎ
−（アミノイミノメチル）グリシン（α−グアニジノ
酸）が36％の収率で得られることを記載している。英国
特許第1587258号［アクチエゼルスカベット・ゲア（Akt
ieselskabet Gea）］には、アンモニアおよび第１級ア
ミンをホルムアミジンスルホン酸と反応させることによ
り、アルキル基またはフェニルアルキル基で単置換また
はジ置換することができるグアニジンの製造を記載して
いる。マリアノフら［C.A.Maryanoff、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、51巻、1986年、1882〜４頁］は、モノ（アルキル
からはアリール）ホルムアミジンスルホン酸を第１級お
よび第２級アミンと反応させるグアニジン類の製造を記
載している。

しかしこれらの文献にホルムアミジンスルホン酸によ
るα，ω−ジアミノ酸またはその官能性誘導体のアミジ
ン化の記載はない。

［発明の要約］この発明は、ジアミン類の選択的なアミジン化に関す
るものであって、特にホルムアミジンスルホン酸とα，
ω−ジアミノ酸またはその官能性誘導体、またはそれを
含んでいる化合物との反応によるω−グアニジノ−α−
アミノ酸またはその官能性誘導体、またはそれらを含ん
でいるペプチドのような化合物の製造に関するものであ
る。

ω−グアニジノ−α−アミノ酸またはその官能性誘導
体を含んでいるペプチド類は、（１）ω−グアニジノ−
α−アミノ酸またはその官能性誘導体をアミノ酸または
その官能性誘導体と結合させてペプチドを作成する方
法、および（２）ω−アミノ基を含んでいる前駆体ペプ
チド（例えばオルニチン、リジンまたはホモリジン由来
のペプチド）をアルキル化ホルムアミジンスルホン酸誘
導体（アミジン化剤）でアルキル化する方法から成る多
数の方法によって製造することができる。

これら２つの合成方法は、（１）グアニジノペプチド
合成の出発物質の製造および（２）グアニジノペプチド
の製造において、何れもアルキル化ホルムアミジンスル
ホン酸誘導体によるω−アミノ基のアミジン化を含んで
いる。これら２つの方法に関しては、この明細書の「式
（III）の化合物の製造」の項においてさらに詳細に説
明する。

式（III）の化合物または製薬上許容し得るその無毒
性塩の製造は、下記の反応式によって図示することがで
きる。

［式中、ＡはＨ、Ｒ（ここでＲは所望により置換を有し
得る低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル
基）、Ｒ−Ｏ−CO−基、ペプチジル残基または（プペチ
ジル残基）−CO−（低級アルキル）基、Ｑはカルボキシ
レート関連基、R¹は所望により置換基を有し得る低級ア
ルキレン基、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立してＨまた
はＲ（ここでＲは所望により置換基を有し得る低級アル
キル基、フェニル基またはアラルキル基）であり、ただ
しR²、R³およびR⁴のうちの少なくとも１つは水素ではな
い］。

この発明のもう一つの態様は、ここに記載の方法にし
たがって製造した式（III）の化合物をアンギオテンシ
ン変換酵素（ACE）阻害剤として使用する用途である。

さらにこの発明の態様は、ACE阻害剤の製造に式（II
I）の化合物を利用する用途である。

［発明の開示］（定義）この発明において、「低級アルキル」の語は、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル等のような１
〜６個の炭素原子を有する分枝鎖式または直鎖式飽和炭
化水素鎖を表す。

「低級アルコキシ」の語は、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシのような−OR基（こ
こで、Ｒは前記の低級アルキルである）を表す。

「低級アルキレン」の語は、エチレン、1,3−プロピ
レン、1,5−ペンチレン等のような２〜６個の炭素原子
を有する分鎖していない飽和炭化水素鎖を表す。

「所望の」または「所望により」の語は、それに続い
て記載した事項ないし状況が起こり、もしく起こらない
ことを表し、その記載は、その事項ないし状況が起こる
事例および起こらない事例を包含する。

「所望により置換されていてもよい」の語を化合物ま
たはその一部に適用する場合は、１またはそれ以上の水
素原子が低級アルキル基または低級アルコキシ基（何れ
の場合も１〜３個の炭素原子を有する）、ハロゲン、ま
たはトリフルオロメチル基によって置換され得ることを
意味する。

「アラルキル」の語は、ベンジル基、４−メトキシベ
ジル基、２−フェニルエチル基等のような所望により置
換基を有し得るフェニル基で置換された１〜３個の炭素
原子を有する低級アルキル基を表す。

「ω」とは、Ｑから少なくとも隣接した３個の炭素原
子を隔てた、例えばアミノ基グアニジノ基または式（ここで、R²、R³およびR⁴は前記と同意義である）で示される基のような基の位置を示す。

「官能性誘導体」の語をα，ω−ジアミノ酸に適用す
る場合は、例えばカルボン酸基またはα−アミノ基の誘
導体、即ちアミド（例えばペプチドにおける）、エステ
ル、ニトリル、酸塩化物等を表し、特に所望により置換
されていてもよいアミド、エステルまたはニトリル［即
ち、化合物（Ｉ）の−Ｑが、−CNR¹¹R¹²、−COOR¹³また
は−Ｃ≡Ｎ（ここでR¹¹およびR¹²はＨおよびＲ（Ｒは所
望により置換されていてもよい低級アルキル基、フェニ
ル基およびアラルキル基）から選ばれ、R¹³はＲ）］で
ある場合である。この語は、α，ω−ジアミノ酸のカル
ボキシル基がもう１つのα−アミノ酸またはペプチドの
α−アミノ基とペプチド結合を生成する場合、即ちカル
ボキシル基のヒドロキシ部分がペプチジル残基（該ペプ
チジル残基は好ましくは天然に由来しない環式イミノ酸
残基を含んでいる）によって置換される場合を含んでい
る。またこの語は、α−アミン基の水素の１個を置換し
てその窒素とのアミド（例えばペプチド）またはアミン
結合を生成することを表し、例えば化合物（Ｉ）の
（Ａ）が、Ｒ、Ｒ−Ｏ−CO−、ペプチジル残基または
（ペプチジル残基）−CO−（低級アルキル）基（ここで
ペプチジル残基は好ましくは天然に由来しない環式イミ
ノ酸残基を含む）である場合をいう。好ましい（ペプチ
ジル残基）−CO−（低級アルキル）基の配置は、式（式中、Ｒ^★は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
である）で示される。またこの語は、−COOH基およびH₂N−基
が、上記のようにともに官能化されたアミノ酸誘導体を
表す。

「カルボキシレート関連基」の語は、上記のようなカ
ルボン酸基、カルボキシル基またはカルボン酸基の官能
性誘導体を表す。

「製薬上許容し得る無毒性塩」とは、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、りん酸等のような無機酸および酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、しゅう酸、
リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸て調製し、
その遊離塩基の生物学的効果ならびに性質をそのまま保
有し、しかも生物学的またはそれ以外の有害作用のない
塩をいう。

また式（III）の化合物は、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、三水酸化アルミニウ
ム、水酸化マグネシウムのような無機塩基、またはイソ
プロピルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミ
ン、２−ジメチルアミノエタノールまたはトロメタミン
のような有機塩基と塩を作る。

「アミノ酸」とは、天然または天然に由来しないα−
アミノ酸およびその誘導体をいう。好ましい天然アミノ
酸としては、アラニンおよびロイシンのような脂肪族ア
ミノ酸、セリンおよびスレオニンのようなヒドロキシア
ミノ酸、アスパラギン酸およびグルタミンのようなジカ
ルボン酸型アミノ酸およびそのアミド、ヒドロキシリジ
ン、リジン、アルギニンおよびヒスチジンのように塩基
性官能基を有するアミノ酸、フェニルアラニン、チロシ
ンおよびトリプトファンのような芳香族アミノ酸、シス
テインおよびメチオニンのような含硫アミノ酸、プロリ
ンおよびヒドロキシプロリンのようなイミノ酸等が挙げ
られる。天然に由来しない好ましいアミノ酸には、３−
カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（THI
Q）、２−カルボキシ−2,3−ジヒドロインドール、4,5
−トリメチレンプロリン（このものは３−カルボキシ−
２−アゼビシクロ−［3.3.0］−オクタンと同じであ
る）等のようにプロリンから誘導された環式イミノ酸類
等がある。

「ペプチジル残基」とは、アミド（ペプチド）結合に
よって−CO−基または−NH−基（ペプチジル残基部分の
ではない）と結合しているアミノ酸（またはその誘導
体）またはペプチド（またはその誘導体）をいう。

「水と相溶性の有機溶媒」としては（低級アルキル）
アルコール類（例えばメタノール等）およびエーテル類
（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン等）などが挙げられる。

「極性有機溶媒」としてはアセトニトリル等のような
溶媒が挙げられる。

（出発物質）この発明の式（Ｉ）で示される化合物のジアミノ酸は
一般に商業的に入手可能であるか、または通常この技術
分野の当業者周知の方法によって製造が可能である。好
ましいジアミノ酸はアルキレン基に３〜５個の炭素原子
を含んでいるジアミノ酸であって、即ちオルニチン、リ
ジンおよびホモリジンであり、特に好ましいジアミノ酸
はリジンである。ジアミノ酸は不斉であり、（Ｒ）−、
（Ｓ）−および（R,S）−酸として入手できる。この発
明の方法では何れの形態でも同じように適用することが
可能であり、しかもα−炭素の位置にラセミ化を生じな
い。

この発明の式（Ｉ）の化合物を構成するジアミノ酸の
官能性誘導体は、ジアミノ酸から、例えばアルコールに
よるカルボキシル基のエステル化、第３級ブトキシカル
ボニル基によるα−アミン基の保護等、この技術分野の
当業者の通常周知の方法によって容易に製造することが
できる。また、エステル類およびＮα−保護化合物のよ
うな多くの官能性誘導体は、商業的に例えばシグマ・ケ
ミカル社（Sigma Chemical Company）またはその他の生
化学薬品供給業者から入手することが可能である。この
発明の式（Ｉ）の化合物を構成するジアミノ酸のペプチ
ド以外の好ましい官能性誘導体は、ジアミノ酸のエステ
ル類、特に低級アルキルエステル類と、Ｎα−第３級ブ
トキシカルボニル酸および同エステルのようなジアミノ
酸およびそのエステルのＮα−保護誘導体である。

この発明の式（Ｉ）の化合物を構成するジアミノ酸を
含んだペプチド類は、この技術分野の当業者の通常周知
のペプチド合成方法によって製造することができ、ある
いはヨーロッパ特許公開12401号、同65301号、同79022
号、同196841号記載の方法によって製造することが可能
であり、また多数のペプチド類が商業的に入手可能であ
る。好ましいペプチドは、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−アミノペンチル］アラ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸およびそのエステル類、および説明のために引
用した前記ヨーロッパ特許公報196841号にN^G,N^G′−ジ
アルキルグアニジノ−ペプチド類の前駆体として開示さ
れている同様のペプチド類である。

（式（II）の化合物の製造方法）式（II）の化合物は、チオ尿素からスルホン酸を製造
するマリアノフらの方法（またはその目的のためにそこ
に引用されている参考文献）［C.A.Maryanoff、ザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、51巻、1986年、1882〜４頁］またはその変法
により製造することができる。出発物質のチオ尿素は一
般に商業的に入手でき、あるいは当業者周知の通常の方
法によって容易に製造することができる。好ましいチオ
尿素は、式R²HN−Ｃ（Ｓ）−NR³R⁴（ここで、R²およびR
³はそれぞれＲ、R⁴はＨ）であり、さらに好ましいのはR
²およびR³はそれぞれ所望により低級アルキル基で置換
されR⁴はＨであり、特に好ましいのは1,3−ジエチル−
２−チオ尿素である。そのほか好ましいチオ尿素は、R²
が所望により置換され得るフェニル基であってR³および
R⁴がそれぞれ水素である、例えば１−フェニル−２−チ
オ尿素である。チオ尿素およびモリブデン酸アルカリ
（0.001〜0.1当量、0.002〜0.01当量が好ましい）を、
所望により水と相溶性の有機溶媒を含有した水に溶解ま
たは懸濁し、これを０〜15℃、好ましくは０〜５℃に冷
却する。その温度で溶液を液温が20℃、好ましくは10℃
以下に維持させるよう充分に時間をかけて滴下する（原
則的には30分〜４時間、通常約１〜２時間を要する）。
溶液をその温度でさらに30分〜４時間攪拌し（通常約１
〜２時間）、ついで室温に戻るまで放置し、室温でさら
に10〜30時間攪拌する。溶液を０〜20℃、好ましくは０
〜10℃に冷却し（生成物の分解を最小に防ぐために）、
溶液が無色となるかまたは過酸化物試験の結果が陰性と
なるまで重亜硫酸アルカリ塩のような還元剤の充分量を
添加することによって過剰の酸化剤を分解する。スルホ
ン酸の溶液を過して直接使用してもよく、あるいは所
望により酸を単離することもできる。酸の単離を所望す
る場合は、最初に比較的少量の水を使用し（例えば、チ
オ尿素１ミリモル当り水0.5ml）、例えば溶液を凍結乾
燥する溶媒除去のような方法によって酸を単離すること
ができ、ついで固体酸を低級アルキルアルコール（例え
ばメタノール）に溶解し、例えばジエチルエーテルを加
えて沈殿させることができる。もしスルホン酸を直接使
用することが所望ならば、比較的多量の水を使用するこ
とが好ましい（例えばチオ尿素１ミリモル当り水1.2m
l）。

（式（III）の化合物の製造）所望の式（III）の化合物の製造方法は、前駆体であ
る式（Ｉ）の化合物の性質（例えば式（Ｉ）の化合物が
水溶性であるかどうか）によって大きく左右される。式
（Ｉ）の化合物とホルムアミジンスルホン酸との反応は
比較的緩徐であるので、ω−グアニジノ誘導体の生成を
最大とし、α，ω−ビス（グアニジノ）誘導体の生成を
最小とするように条件を選定することが可能である。例
えばこの反応は、反応液に可溶性の補助的な塩基の存在
下（必要ではないが）に進行することができる。補助塩
基を使用しない場合は、過剰のホルムアミジンスルホン
酸がω−アミン基をプロトン化し、その反応性を低下さ
せることが考えられるから、式（Ｉ）の化合物をホルム
アミジンスルホン酸よりも過剰に存在させることが好ま
しい。補助塩基を使用すれば、過剰のホルムアミジンス
ルホン酸を使用して反応速度を高めることができる。し
かし式（Ｉ）の化合物のα−アミンが置換されていない
場合は、α，ω−ビス（グアニジノ）誘導体が生成する
のを避けるため、酸の過剰は最小量にとどめるべきであ
る。同様に式（Ｉ）の化合物に関して例えば不斉炭素原
子の位置でラセミ化を生じない等、ほかに不都合がない
条件である限り、幅広い反応温度（−10℃から溶媒の還
流温度まで原則的には約０℃から室温まで）を用いるこ
とができる。先に引用したマリアノフらの文献記載の全
般的な反応条件を利用できるが、好適な反応条件を決定
するには下記の記載および実施例を参照するとよい。

式（Ｉ）の化合物が水溶性である場合［例えば式
（Ｉ）の化合物がジアミノ酸、エステル化されていない
ペプチド等］は下記に示す方法が好適である。式（Ｉ）
の化合物を充分量の強塩基水溶液に溶解し（好適な強塩
基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、pH約10
〜12、好ましくは10.5〜11の溶液とする。この溶液を激
しく攪拌し、そのpHに保ちながら（例えば強塩基の濃厚
水溶液の適量を添加することにより）好適なスルホン酸
を（例えば上記のように調製した溶液の形で）添加す
る。この添加は１〜72時間、原則的には６〜24時間で行
われる。添加が完了したら、もし添加が冷却下に行われ
たのならほぼ室温に戻し、その温度で反応混合物を５〜
25時間攪拌する。反応時間合計、反応試薬の割合、塩基
の存在の有無等は、α−およびω−窒素原子における相
対的な反応速度によって変化させることができる。式
（III）の生成物は通常の方法またはヨーロッパ特許公
報12401号、同65301号、同79022号および同196841号に
開示された方法によって単離することができる。別法と
して、生成を溶液のまま他の反応に使用することができ
る。例えばω−グアニジノ−α−アミノ酸からＮα−第
３級ブトキシカルボニル誘導体を作成することにより保
護し、得られたｔ−BOCグアニジノアミノ酸を単離す
る。

式（Ｉ）の化合物の塩基水溶液に対する溶解度が充分
でない場合は（式（Ｉ）の化合物をあまり希釈すると反
応が甚だしく遅延するので、希釈し過ぎないことが一般
に望ましい）、前項記載の塩基水溶液に代えて、水およ
び水と相溶性の有機溶媒の混合液例えば水／メタノール
混合液の塩基溶液を使用することができる。

式（Ｉ）の化合物の塩基水溶液に対する溶解度が低い
場合、例えばペプチドジエステルのように化合物がイオ
ン化し得るアミンまたはカルボン酸基を欠いている場合
は、その代わりに、スルホン酸も溶解し得る極性有機溶
媒を使用することができる。好ましい溶媒はアセトニト
リルであり、好ましい塩基（使用する場合）は、少なく
ともトリエチルアミンと同等の塩基性を有する非反応性
有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン等のような第３級アミン類である。式（Ｉ）の化
合物を溶媒に溶解し、激しく攪拌しながらスルホン酸を
（固体または溶液の形で）添加する。反応条件に関して
は前記水性溶媒の場合と同様であり、またその際の説明
は非水溶媒の場合にも適用し得る。

以上説明した方法は、特に式（Ａ）［式中、R⁵は水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキ
シ基、または所望により１または２個の低級アルキル基
で置換し得るアミノ基、R⁶およびR⁷は（１）水素または好ましくは低級アルキル［所望によ
り好ましくはフェニル基またはナフチル基でω−置換さ
れていてもよく、または（好適さの程度は劣るが）ジ
（低級アルキル）グアニジノ基でω−置換されていても
よい］基、または（２）下式（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義）であり、R⁶およびR⁷の何れか１つは（１）で、他は
（２）であり、また下式で示さる基はアミノ酸残基であって、イミノ酸残基、好
ましくは下記の下位基が１個の窒素原子および９個までの環炭素原子を含んで
成る複素環残基を形成する環式イミノ酸残基のうちから
選ばれたアミノ酸残基であり、特に該環式イミノ酸残基
はプロリン、ヒドロキシプロリンまたはプロリン同族
体、もしくはそれらから誘導された残基であり、R¹⁰は
水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、または
所望により１または２個の低級アルキル基を有し得るア
ミノ基である］で示されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および製薬
上許容し得るその無毒性塩の製造に適用することができ
る。

冒頭に記載した［（Ｉ）＋（II）→（III）］で示さ
れる反応を最後の段階として適用するこの発明の特徴的
な方法は（ａ）下式［式中、Ｒ^６★およびＲ^７★のうちの１つは−（CH₂）
ｎ−NH₂であって、Ｒ^６★およびＲ^７★の他方は（１）
である］で示されるペプチド、好ましくは（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−アミノペンチ
ル］アラニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸およびそのエステルを、下式（式中、R²、R³およびR⁴は前記と同意義である）で示されるアルキル化剤でアルキル化することを含んで
いる。

式（Ａ）の化合物の製造のため、この発明の方法によ
って製造し得る化合物［一般式（III）の化合物］を利
用する方法として、さらに（ｂ）下式［式中、R⁶は上記（２）の基である］で示されるアミノ酸誘導体を、下式で示されるα−ケト酸誘導体と還元条件下に縮合させて
式（Ａ）の化合物を製造し、または（Ｃ）下式で示されるα−ケト酸誘導体を、下式［式中、R⁷は上記（２）の基である］で示されるペプチドと還元条件下に縮合させて式（Ａ）
の化合物を製造し、または（ｄ）下式で示されるアミノ酸誘導体を、下式で示されるプロリンまたはプロリン同族誘導体と縮合さ
せて式（Ａ）の化合物を製造し、または（ｅ）下式［式中、R⁷は上記（２）の基と同意義である］で示されるペプチド誘導体を、下式（式中、Ｐは塩素、臭素またはヨードの中から選ばれた
ハロゲン、またはスルホニルオキシ基である）で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ａ）の化
合物を製造し、または（ｆ）下式［式中、R⁶は上記（２）の基と同意義である］で示されるアミノ酸誘導体を、下式［ここで、Ｐは（ｅ）段階の場合と同意義である］で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ａ）の化
合物を製造し、または（ｇ）下式（式中、Ｒ^５★およびＲ^10★は水酸基、低級アルコキシ
基またはベンジルオキシ基であって、Ｒ^５★およびＲ
^10★の少なくとも１つは低級アルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基である）で示される化合物を加水分解して、式（Ａ）（ここで、
R⁵およびR¹⁰は水酸基である）の化合物とし、または（ｈ）下式（式中、Ｒ^５★およびＲ^10★は水酸基、低級アルコキシ
基またはベンジルオキシ基であって、Ｒ^５★およびＲ
^10★の少なくとも１つはベンジルオキシ基である）で示される化合物を水素化分解（還元的解裂）して、式
（Ａ）の化合物（ここで、R⁵およびR¹⁰の少なくとも１
つは水酸基である）とし、または（ｉ）式（Ａ）の化合
物を塩基と反応させて、式（Ａ）の化合物の塩を作成
し、または（ｊ）式（Ａ）の化合物を酸と反応させて、
式（Ａ）の化合物を酸付加塩を作成し、（ｋ）下式（式中、Ｒ^５★およびＲ^10★の少なくとも１つは水酸基
であり、他方は水酸基、低級アルコキシ基またはベンジ
ルオキシ基である）で示される化合物を、低級アルカノールまたはベンジル
アルコールでエステル化し、または（ｌ）アンモニア、低級アルキルアミンまたはジ（低
級アルキル）アミンを、下式（式中、Ｒ^５★およびＲ^10★は水酸基、塩素、臭素、低
級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイル
オキシ基、または所望により１または２個の低級アルキ
ル基で置換し得るアミノ基であって、Ｒ^５★およびＲ
^10★の少なくとも１つは水酸基、塩素、臭素、低級アル
コキシ基、ベンジルオキシ基または低級アルカノイルオ
キシ基である）で示されるジペプチド誘導体でアシル化し、そして（ｍ）式（Ａ）で示されるペプチドの酸付加塩を塩基
で処理して、式（Ａ）のペプチドまたは該塩基の塩へ変
換し、（ｎ）塩基から誘導された式（Ａ）のペプチドの塩を
酸で処理して、式（Ａ）の遊離ペプチドまたは該酸の酸
付加塩へ変換し、（ｏ）式（Ａ）のペプチドの塩、好ましくは可溶性塩
を、式（Ａ）のペプチドの他の塩、好ましくは該可溶性
塩よりも溶解性の低い塩へと変換することから成る各段
階を含んでいる。

（ａ）、（ｅ）および（ｆ）のアルキル化段階では遊
離アミノ基を有するアミノ酸誘導体またはペプチドを好
適なアルキル化剤でアルキル化する。

（ａ）段階では、ペプチドをこの発明の方法にしたが
いホルムアミジンスルホン酸誘導体でアルキル化する。
この反応は前記した一般的な反応条件にしたがって実施
される。

（ｅ）段階では、ペプチドがこの発明の方法にしたが
って調製されたアルキル化グアニジノ基を含んでいる場
合、ペプチドを好適な溶媒に溶解し、水または有機溶媒
中で塩基性条件下に好適なα−ハロゲン化カルボン酸
（エステルまたはアミド）またはα−スルホニルオキシ
酸カルボン酸（エステルまたはアミド）でアルキル化す
る。温度は０゜〜70℃、好ましくはほぼ室温で行う。α
−ハロゲンは塩素、臭素またはヨードであり、またはＰ
が低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリール（炭
素原子６〜12個）スルホニルオキシ基であることもでき
る。

（ｆ）段階では、アルキル化剤はα−ハロゲン化アシ
ルまたはα−スルホニルオキシアシルアミノ酸誘導体で
あって、反応は、アルキル化の対象物を含有している水
またはその他の溶媒中に、塩基性条件下でアルキル化剤
を添加することによって実施する。反応温度は−20゜〜
70℃、好ましくはほぼ室温で行われる。置換基R⁷の選択
にともなってアシル化剤の性質が変わる。例えば、α−
クロロまたはα−ブロモアセチル化アミノ酸類がアルキ
ル化剤として使用できる。アルキル化の対象物（アミノ
酸またはその誘導体）は、この発明に記載した方法にし
たがって調製したアルキル化グアニジノ基を含んでい
る。

（ｆ）段階のアルキル化剤は遊離酸、またはそのエス
テルまたはアミドの形で使用できる。またこれらのすべ
てのアルキル化段階において、アミノ酸またはペプチド
誘導体もそのエステルまたはアミドの形で提供すること
ができる。

（ｂ）段階および（ｃ）段階は還元的縮合を含んでい
る。この２つの段階は何れもα−ケト酸誘導体を遊離ア
ミノ基［（ｂ）段階はアミノ酸の、また（ｃ）段階はペ
プチドのアミノ基］と縮合させる。これら２つの段階で
は、アミノ基を含んだフラグメント（アミノ酸またはそ
の誘導体、またはプペチド）が何れもこの発明方法にし
たがって調製されたアルキル化グアニジノ基を含んでい
る。反応は水溶液、所望によりほぼ中性の水溶液または
好適な有機溶媒中で行われる。好適な溶媒を例示すれ
ば、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類、THFまたはジオキサンのような環式エーテル類、
メタノール、エタノール、イソプロパノールのような低
級アルカノール類、ベンゼン、トルエンのような炭化水
素類等またはそれらの混合溶媒が挙げられる。反応条件
は、シッフ縮合の反応条件に該当する。

縮合生成物であるシッフ塩基を直接還元するため、水
素化ホウ素錯体（例えば水素化シアノホウ素ナトリウ
ム）のような還元剤の存在下に反応を行うことができ
る。反応は０゜〜40℃、好ましくはほぼ室温で進行す
る。

（ｂ）および（ｃ）の還元条件下の縮合段階におい
て、α−ケト酸誘導体は遊離酸またはエステルの形で使
用できることが判明した。アミノ酸誘導体またはペプチ
ド誘導体は、遊離酸またはエステルまたはアミドまたは
ヒドロキサム酸の形で使用できる。

（ｄ）段階は古典的なペプチド結合の作成である。こ
の段階は、さまざまな方法でカルボキシル基を活性化す
ることによって達成できる。最も避けなければならない
重要な問題は、反応中に生じるアミノ酸のラセミ化であ
る。ラセミ化によって、しばしば分離が非常に困難な幾
つかの生成物を生じる。カルボキシル基の好適な活性形
態は、カルボン酸塩化物（ただしこの場合、時折ラセミ
化を生じる）、ニトロ基置換アリール（６〜12個の炭素
原子）エステル類、特にｐ−ニトロフェニルエステル、
シアノメチルエステル類およびチオエステル類等であ
る。これらの活性化誘導体は、プロリン、プロリン誘導
体、プロリン同族体またはその誘導体のアミノ官能基ま
たはイミノ官能基と何れも円滑に反応する。

また、カルボキシル基活性化中間体の合成を経由しな
い別法を利用することも可能である。この方法は、好ま
しくはジシクロアルキル（３〜７個の炭素原子から成
る）カルボジイミドのようなカルボジイミド類、特にジ
シクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）を脱水剤として
使用する方法を含んでいる。

この縮合反応条件は、一般に温度およびラセミ化に敏
感な化合物に適用する技術上周知の方法に用いられる条
件に該当する。

（ｇ）段階は、R⁵−CO−または−CO−R¹⁰で示される
下位構造の低級アルコキシまたはベンジルエステルを１
つまたは２つとも加水分解することから成る。ペプチド
結合−CO−Ｎ（R⁸）に影響を与えず、または所望の目的
生成物がジアステレオマー生成物である場合、そのジペ
プチドをラセミ化しない任意の通常の加水分解条件を使
用することができる。（ｇ）段階の加水分解は酸性また
は塩基性条件下で行われ、生物学的に活性形態と考えら
れるジカルボン酸形態を与える。加水分解の反応温度は
０゜〜70℃であって、水を含有する不活性溶媒または水
中で反応を行う。使用する酸は一般に0.1〜２規定濃度
とする。反応が塩基性条件下で行われる場合は、使用す
る塩基は0.1〜２規定濃度の溶液とする。ジカルボン酸
を得るため反応を塩基性条件下で実施した場合は、反応
混合物を塩酸、酢酸または硫酸のような酸で酸性にしな
ければならない。酸性にするときペプチド結合（特にジ
ペプチドが鏡像異性形態で存在する場合）は温度に対し
て敏感なので−20゜〜40℃で酸性にしなければならな
い。−20゜〜30℃の温度が好ましい。

（ｇ）段階の酸加水分解に好適な酸は無機または有機
酸である。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸またはりん酸等が使用できる。

有機酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、クエン酸またはしゅう酸等が酸加水分解に使用でき
る。

塩基性加水分解には、無機塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を使用でき
る。有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン等が使用できる。

式（Ａ）のアミドは、水または水を含有する不活性有
機溶媒中で塩基または酸を触媒として使用する自体公知
の方法で加水分解して、式（Ａ）のジペプチドとするこ
とができる。反応は−20゜〜100℃で進行する。

（ｈ）段階はベンジルエステルの水素化分解である。
水素化分解では低級アルコキシ基が離脱されないことか
ら、式（Ａ）で示される２つのモノエステル、即ちR⁵が
水酸基でR¹⁰が低級アルコキシ基である化合物、およびR
⁵が低級アルコキシ基でR¹⁰が水酸基である化合物の製造
に最も適した方法であることは自明のことである。モノ
エステル類はプロドラッグであると考えられている。

水素化分解は、一般に貴金属、好ましくは担体上に被
着させた貴金属（例えばパラジウム、白金またはロジウ
ムを炭素のような担体上に被着させる）の存在で水素に
より、あるいはラネーニッケルの存在で水素により接触
的に行われる。炭素のような不活性担体は、一般に５〜
30％、好ましくは10％の貴金属（特にパラジウム）を含
有する。反応温度は０゜〜40℃、好ましくはほぼ室温
で、大気圧下もしくは超大気圧下（10気圧まで）で行わ
れる。反応時間は一般に30分〜24時間の範囲である。

（ｋ）のエステル化段階は古典的なエステル化方法に
よって行われる。この反応では、無機または有機強酸の
存在で水を除去することによって、低級アルカノールま
たはベンジルアルコールを式（Ａ）のジペプチドと反応
させる。この反応に使用できる無機酸は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸等である。有機酸としては、トリフルオロ酢
酸および過フルオロスルホン酸、トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸類等が使用できる。また式（Ａ）のエ
ステル類はジアゾアルカン類を使用して製造することが
でき、特にメチルエステルを得る場合はジアゾメタンを
使用できる。反応は通常不活性溶媒中で行う。そのほか
別法として、式（Ａ）の化合物の金属塩をハロゲン化低
級アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反応させ、対応
する低級アルキルエステルまたはベンジルエステルを作
成する方法を利用できる。ジペプチドのナトリウム塩ま
たはセシウム塩、もしくはその他の金属塩を使用し、エ
ステルを好収率で得ることができる。また1,8−ジアゾ
ビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンまたはトリ（低
級アルキル）アミン、特にトリエチルアミンのような第
３級アミンの塩類は、溶解性が一層良好であることから
使用できる。

（ｋ）段階のもう一つの変法は、式（Ａ）の化合物の
ハロゲン化アシルまたはハロゲン化ジアシルを低級アル
カノールまたはベンジルアルコールと反応させることに
よって、エステル化を行う方法である。この反応は速や
かにエステルを生成する。この反応で、１モルのハロゲ
ン化アシルは少なくとも２モルの低級アルカノールまた
はベンジルアルコールと反応し、反応は円滑に進行して
対応するジエステルが得られる。反応を促進する好まし
い態様として、０℃より低い温度で塩化チオニルと低級
アルカノールまたはベンジルアルコールとの付加物を作
成することによって速やかに反応し、エステルが生成す
る。

もう一つの変法として、式（Ａ）のジペプチドの混合
酸無水物をアルカノールまたはベンジルアルコールと反
応させる。ピリジンのような第３級有機塩基類を触媒と
して反応を行う。

式（Ａ）（ここで、R⁵およびR¹⁰の少なくとも１つは
所望により１または２個の低級アルキル基で置換し得る
アミノ基である）で示されるジペプチドのアミド類
［（１）段階］は、アミド類を製造する通常の方法で製
造される。R⁵およびR¹⁰の１つだけが所望により置換さ
れたアミノ基である場合は化合物はモノアミドであり、
R⁵およびR¹⁰が両方とも所望により置換されたアミノ基
である場合はこれらのジペプチドはジアミドである。

アンモニア、または低級アルキルアミンまたはジアル
キルアミン類は、アシル化誘導体として作用する式
（Ａ）の誘導体、特に低級アルキルエステルまたは酸塩
化物または酸無水物と直接反応することができる。アン
モニアおよび低級アルキルアミン類（第１級アミン）お
よびジ（低級アルキル）アミン類（第２級アミン）は、
これらのアシル化剤と非常に円滑に反応する。酸無水物
の場合は水溶液中でも反応を行うことができる。ハロゲ
ン化アシルとの反応の場合は２モルのアミンまたはアン
モニアが必要で、その１モルは反応中に生成した塩化水
素と結合し、したがって残りの１モルだけがアシル化さ
れる。アシル化剤が酸無水物である場合は生成する遊離
酸が弱酸であるので、弱塩基と弱酸との塩が解離し、過
剰の酸無水物と加熱するとアシル化されたアミンが生成
するから、アミンまたはアンモニアは１モルだけ使用す
ればよい。したがって、この方法の場合はすべてのアミ
ンをアミドへ変換することができる。エステルをアシル
化剤として使用する場合もアミンとエステルとは約1:1
のモル比で反応する。このアシル化は非水溶液、即ちDM
Fのような不活性溶媒またはメタノール（またはエタノ
ール）のような低級アルカノール類等の溶液中で進行す
る。反応温度は−20゜〜＋40℃、好ましくは約35℃で行
う。

（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）の変換段階は、通常不活
性溶媒中、−20〜50℃、好ましくは−10〜30℃の温度で
行われる。（ｍ）段階では、ペプチドの酸付加物（１塩
基酸塩または２塩基酸塩）を塩基の好適な当量で処理
し、ペプチドの１塩基酸塩、遊離ペプチドを作成し、も
しくは該塩基との塩を作成する。（ｎ）段階ではペプチ
ドの塩基との塩を出発物質とし、酸の好適な当量で処理
して１塩基酸塩、遊離ペプチドまたは酸付加塩（プロト
ン化した窒素を１また２個含んでいる）を作成する。

（ｏ）段階では、ペプチドの塩を無機または有機塩と
反応し、溶解度がそれより低い塩として沈殿させる（複
分解）。別法として、好適な負荷をおこなったイオン交
換樹脂でこの交換を行うことができる。

式（Ａ）の遊離ペプチドは、任意のカルボキシル基が
解離し（COO^-）、またイミノ基たは＝Ｎ−R²基がプロト
ンと会合している双方イオンの形で存在していることは
明らかである。

また、式（Ａ）のペプチド類またはその前駆体は周知
の固層手法、特に水のような極性溶媒によって膨潤し得
るポリアミド樹脂を固層として使用して製造することが
できる。合成が完結した後はペプチドを加水分解、水素
化分解またはエステル交換によってポリアミドから分取
する。

（ａ）〜（ｏ）段階の出発物質は何れも文献上周知で
あり、周知の出発物質から周知の方法によって製造でき
（例えばヨーロッパ特許出願第12401号、同第65301号お
よび同第79022号）、またはこの明細書の「出発物質」
の節の記載にしたがって製造することができる。

式（Ａ）の化合物はACE阻害剤であって、デカペプチ
ドであるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへ
の変換を遮断し、非常に強力な降圧物質である。即ちAC
E阻害剤はアンギオテンシンIIの生合成を阻害すること
によって、特にアンギオテンシンIIが関与する高血圧動
物およびヒトにおいて血圧を低下する。またACEは血管
拡張物質であるブラディキニンを減成する。したがって
ACE阻害剤はアンギオテンシンIIを抑制するだけでな
く、ブラディキニン効果を増強することによって血圧を
低下することができる。これらの事実とその他の可能性
ある作用機序との間の相対的な重要性に関してはなお完
全に解明されたわけではいないが、多数の動物モデルに
よってACE阻害剤が有効な降圧剤であることが知られて
おり、また臨床的にも例えば多くの悪性腎性高血圧また
は本態性高血圧の患者において、ACE阻害剤は有用であ
る。

［実施例］以下に実施例をあげてこの発明を説明する。これらの
実施例は、最良の実施態様を示したものであって発明の
範囲を限定するものではない。

製造例１この製造例はベンジル−Ｎ^α−第３級ブチルオキシカ
ルボニル−N^G,N^G′−ジエチル−Ｌ−ホモアルギニル−
Ｌ−プロリナートの合成を示したものである。

N²−第３級ブチルオキシカルボニル−N^G,N^G′−ジエ
チル−Ｌ−ホモアルギニン塩酸塩760mg（２ミリモル）
をDMF 5mlに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド450mg（2.2ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾト
リアソール（HOBT）299mg（2.2ミリモル）をこのDMF溶
液に添加した。ベンジル−プロリナート塩酸塩531mg
（2.2ミリモル）をこの溶液に添加した。Ｎ−メチルモ
ルホリンでpH8〜９に調節した。反応混合物を室温で１
夜攪拌し、過した。液を濃縮乾固した。残留物を酢
酸エチルと水とに分配した。水層を濃縮乾固し、溶出液
としてジクロロメタン／メタノール（9:1）からジクロ
ロメタン／メタノール（4:1）までの濃度勾配を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛けた。濃縮し
た分画から白色泡状の生成物を得た。

▲［α］²⁵ _D▼＝−52.9゜。

製造例２この製造例は、ベンジル−Ｎ−［Ｎ^α−（１−エトキ
シカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−（N^G,N^G′−ジエチルホモアルギニル）］−Ｌ−プ
ロリナートの合成を示したものである。

塩酸飽和酢酸エチル溶液3mlを使用してベンジルＮ−
第３級ブチルオキシカルボニル−N^G,N^G′−ジエチル−
Ｌ−ホモアルギニル−Ｌ−プロリナート1.3g（2.2ミリ
モル）を脱保護した。脱保護したペプチドをジエチルエ
ーテルで滴定し、エーテルをデカントして除き、残留物
を乾燥して油状物1.1gを得た。この油を無水エチルアル
コール5mlに溶解し、トリエチルアミンでpH8〜９に調節
した。３−ベンゾイル−アクリル酸エチル0.53g（2.59
ミリモル）をこれに添加した。反応混合物を室温で２時
間攪拌し、ついで濃縮乾固した。残留物を水と酢酸エチ
ルとに分配した。水層を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
に掛け、ジクロロメタン／メタノール（4:1）で溶出し
た。好適な分画を濃縮し、白色泡状の生成物を得た。

製造例３ベンジル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
（ｓ）−カルボキシラート−トシラート［ヨネダら（N.
Yoneda）、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル
・ビュレティン（Chem.Pharm.Bull.）、31巻、312頁、1
983年］13.17gをCHCl₃ 30mlに懸濁した。pH7となるまで
Ｎ−メチルモルホリンを加えた。これに、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド6.8gおよびピルビン酸3.17gを−５
℃で添加した。反応混合物を−50℃で１時間攪拌し、さ
らに０℃で48時間攪拌した。反応混合物を過し、液
を濃縮乾固して半固体を得た。この固体をシリカゲルカ
ラムに掛け、酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で溶出し、
ベンジルＮ−ピルボイル−（３）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−Ｓ−カルボキシラートを黄色の油状
物として得た。

▲［α］²⁵ _D▼＝−10.3゜。

実施例１ N,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸の製造 A. 1,3−ジエチル−２−チオ尿素（85g、643ミリモ
ル）およびモリブデン酸ナトリウム・２水和物（415m
g、1.7ミリモル）を水（850ml）に溶解し、得られた溶
液を０〜−５℃に冷却した。この溶液を３時間攪拌し、
温度を10℃以下に保ちながら過酸化水素（15％、410m
l、1808ミリモル）を滴下した。滴下終了後、その温度
で溶液を１時間攪拌し、さらに室温で20時間攪拌した。
ついで反応混合物を10℃以下に冷却し、固体の重亜硫酸
ナトリウムを添加することにより過剰の過酸化物を分解
した（溶液の黄色が消失したら添加を終了する）。つい
でN,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸の溶液を
過し、さらに処理を加えることなくそのままグラニジ
ノアミノ酸の製造に使用した（実施例２参照）。別法と
して、溶液を凍結乾燥して水を除去し、凍結乾燥生成物
をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させ固
体のN,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸が得ら
れる。

B. 1.3−ジエチル−２−チオ尿素（本実施例Ａの方
法）に代えて、 1,3−ジメチル−２−チオ尿素、 1,3−ビス（2,2,2−トリフルオロエチル）−２チオ尿
素、および 1,3−ジ−正プロピル−２−チオ尿素からそれぞれ対応する N,N′−ジメチルホルムアミジンスルホン酸、 N,N′−ビス（2,2,2−トリフルオロエチル）ホルムアミ
ジンスルホン酸、または N,N′−ジ−正プロピルホルムアミジンスルホン酸が得られる。

C. 同様に、1,3−ジエチル−２−チオ尿素の代わりに
１−フェニル−２−チオ尿素を使用し、本実施例Ａと同
様の方法を用い（水の代わりにメタノール／水を溶媒と
する）、Ｎ−フェニルホルムアミジンスルホン酸が得ら
れる。

実施例２Ｎα−第３級ブトキシカルボニル−N^G,N^G′−ジエチル
−（Ｒ）−ホモアルギニン（BOC−Deh）の製造 A. （Ｒ）−リジン塩酸塩（104g、569ミリモル）に充
分量の10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHを
10.65とした。この溶液を氷浴で冷却し、激しく攪拌し
ながら実施例１のＡで作成してN,N′−ジエチルホルム
アミジンスルホン酸の溶液を２時間かかって滴下した。
滴下中、濃厚水酸化ナトリウム水溶液（20％）を加える
ことによってpHを10.65±0.05に保った。滴下終了後、
溶液を攪拌しながら室温に戻し、室温で１夜攪拌した。
この時点で、所望によりN^G,N^G′−ジエチル−（Ｒ）−
ホモアルギニンを溶液から分離することができる。然し
ながら、この酸は通常Ｎα−ｔ−BOC誘導体合成に使用
するので、単離することなく都合よく使用することがで
きる。

反応混合液を０℃に冷却し、ジオキサン（１）を加
え、攪拌しながらこれにジ−第３級ブチルジカルボン酸
（200g、915ミリモル）のジオキサン（200ml）溶液を滴
下した。混合物に10％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
てpHを10.0±0.3に保ちながら室温で３時間攪拌した。
ついで溶液を過し、過ケーキをメタノールで洗浄し
た。洗浄液を液と合わせて、得られた溶液をその半量
まで濃縮した。ついで溶液を酢酸エチルで抽出し（２×
100ml）、10％塩酸水溶液でpH6.4として、もう一度酢酸
エチルで抽出した（２×100ml）。ついで得られた水溶
液を蒸発乾固し、50℃で最小量のエタノールに残留物を
溶解し、これを過した。溶液にシリカゲル（600g）を
加え、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルで飽和した
シリカゲル（2kg）カラムに加え、これをアセトニトリ
ル（２）、アセトニトリル／水95:5（８）、アセト
ニトリル／水90:10（８）、アセトニトリル／水85:15
（８）およびアセトニトニル／水80:20（16）で溶
出した。純粋なBOC−Dehを含有している分画をまとめ
（シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより検定、アセ
トニトリル／水80:20で溶出）、蒸発乾固し、もう一度
温メタノールに溶解して過し、液を蒸発し、エーテ
ルで破砕し、真空下に乾燥した。純粋なBOC−Deh 160g
を得た。

mp89〜91℃。

B. 同様に、本実施例Ａの方法にしたがい、（Ｒ）−リ
ジンを塩酸塩の代わりに（Ｓ）−オルニチン塩酸塩を使
用して、Ｎα−第３級ブトキシカルボニル−N^G,N^G′−
ジエチル−（Ｓ）−アルギニンを得た。

IR:3200、1690cm^-1。

C. 同様に、本実施例Ａの方法にしたがい、N,N′−ジ
エチルホルムアミジンスルホン酸の溶液の代わりにＮ−
フェニルホルムアミジンスルホン酸の溶液を使用して、
Ｎα−第３級カルボニル−N^G−フェニル−（Ｒ）−ホモ
アルギニンを得た。

m/s［MH⁺］365。

実施例３Ｎ−［Ｎα−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−（N^G,N^G′−ジエチルホモアルギニ
ル）］−Ｌ−プロリンの製造ベンジルＮ−［Ｎα−（１−エトキシカルボニル−３
−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−（N^G,N^G′−
ジエチルホモアルギニル）］−Ｌ−プロリナート400mg
を、濃硫酸1.6％を加えた酢酸15mlに溶解した。10％パ
ラジウム−炭素100mgを添加した。反応混合物を大気圧
下、室温で1.5時間水素化した後、セライト（商標:Celi
te）で過し、０℃で希水酸化アンモニウム溶液でpH3
〜４に中和した。液をアンバーライト（商標:Amberli
te）XADカラムに掛け、水／エチルアルコールの濃度勾
配によって溶出した。好適な分画を濃縮して油約200mg
を得た。この油をさらにリクロプレプ（商標:Lichropre
p）PR−18［直径:20〜40μ、エー・メルク社（E.Merc
k）］のカラム（2.5×100cm）を使用し、80％CH₃CN:20
％H₂O（NH₄Ac 0.03M、pH7）を溶出液とする調製用逆層H
PLC（17ml/分）に掛けて精製し、一方の異性体80mgおよ
び他方の異性体40mgを得た。これらの化合物は、１個の
フェニルプロピル残基の位置において異性体を生じ、ラ
セミ形態でもあるいは分割形態でも使用することができ
る。

同様に、さらに通常のけん化段階を加えることによっ
て対応するジカルボン酸を得ることができる。

実施例４（Ｓ）−２［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−
５−Ｎ′,N″−ジエチルグアニジノペンチル］アラニ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸の製造 A. （Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１カルボキ
シ−５−アミノペンチル］アラニル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（前記、ヨーロ
ッパ特許公報12401号、同65301号、同79022号によって
調製）11.4ミリモルを含有する水溶液に固体水酸化ナト
リウムを加えてpH10.3に調節した。攪拌しながら、これ
にN,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸（1g、5.5
ミリモル）を一度に加え、20％水酸化ナトリウム水溶液
でpH10.7に調節した。さらにN,N′−ジエチルホルムア
ミジンスルホン酸（4.6g、25.5ミリモル）を少量づつ30
時間かかって添加し、必要に応じて20％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて、pH10.6〜10.9に維持した。出発ペプ
チドが完全に消費し尽くされたら（TLCで確認）、反応
混合物を氷酢酸でpH4.5の酸性とした。得られた溶液を
リコプレプ（商標:Lichoprep）C18カラムを使用し、ア
セトニトリル／水性酢酸アンモニウム（0.05M、pH4.5）
を溶出液とする調製用逆層HPLCに掛けて精製した。好適
なカラム分画（TLCまたはHPLCにより確認）から、当業
者周知の通常の手技により、精製したグアニジノペプチ
ドを単離した（mp140〜150℃）。特に前記した（ｍ）、
（ｎ）または（ｏ）の相互変換段階は、グアニジノペプ
チドの遊離塩基、グアニジノペプチドの塩またはグアニ
ジノペプチドの酸付加塩の単離に好適な手段を提供す
る。

B. ベンジル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１
−メトキシカルボニル−５−アミノペンチル］アラニ
ル］1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
キシラート（前記、ヨーロッパ特許公報12401号、同653
01号および同79022号によって調製）（14.65g、30.5ミ
リモル）のアセトニトリル（115ml）溶液を室温で攪拌
しながら、これにN,N′−ジエチルホルムアミジンスル
ホン酸（4.94g、27.4ミリモル）を一度に添加した。室
温で１夜攪拌後、反応混合物をシリカゲルカラムに掛
け、アセトニトリル／酢酸／水の混合液で溶出して精製
した。好適な分画（TLCで確認）から、当業者周知の標
準的な手技により、精製したベンジル（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−５
−Ｎ′,N″−ジエチルグアニジノペンチル］アラニル］
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキ
シラートを単離した。

ベンジル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−
メトキシカルボニル−５−Ｎ′,N″−ジエチルグアニジ
ノペンチル］アラニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシラートを0.63N水酸化ナトリ
ウムで１時間加水分解し、ついで塩酸でpH4の酸性とし
た。反応混合物をアンバーライト（商標）XAD−２樹脂
カラムに掛け、水、ついで水／エタノールの濃度勾配で
溶出した。得られた粗製物をさらにリコプレプ（商標）
RP−18（20〜40μ、エー・メルク社）カラム（2.5×100
cm）を使用し、18％CH₃CN:72％H₂O（NH₄OAc 0.03M、pH
7）を溶出液とする調製用逆層HPLC（17ml/分）によって
精製し、表記の化合物を得た。mp140〜150℃。前記した
（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）の相互変換段階は、表記化
合物の遊離塩基、表記化合物の塩または表記化合物の酸
付加塩の単離に好適な手段を提供する。

実施例５製造した化合物について、製造方法およびそれぞれの
物理定数を下表に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ 31/215 ＡＢＵ 31/215 ＡＢＵ 31/40 31/40

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式（Ｉ）［式中、ＡはＨ、Ｒ（ここでＲは所望により置換されて
いてもよい低級アルキル基、フェニル基またはアラルキ
ル基）、Ｒ−Ｏ−CO−基、ペプチジル残基または（ペプ
チジル残基）−CO−（低級アルキル）基、Ｑはカルボキ
シレート関連基、R¹は所望により置換されていてもよい
低級アルキレン基である］で示される化合物またはその官能性誘導体を、式（II）（式中、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立してＨまたはＲ
であり、ただしR²、R³およびR⁴のうちの少なくとも１つ
は水素ではない）で示されるホルムアミジンスルホン酸でアルキル化し
て、式（III）（式中、Ａ、Ｑ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同意義で
ある）で示される化合物を形成し、所望により（ｂ）式（III）の化合物の酸付加塩を塩基で処理して
式（III）の化合物またはその該塩基付加塩へ変換し、（ｃ）式（III）の化合物の塩基から誘導された塩を酸
で処理して遊離の式（III）の化合物または式（III）の
化合物の該酸付加塩へ変換し、（ｄ）式（III）の化合物の塩、好ましくは可溶性塩
を、式（III）の化合物の他の塩、好ましくは該可溶性
塩よりも溶解性の低い塩へと変換することを含んで成る
式（III）の化合物または製薬上許容し得るその無毒性
塩の製造方法。
【請求項２】ＡがＨまたはＲ−Ｏ−CO−（ここでＲは特
許請求の範囲第１項の記載と同意義）である特許請求の
範囲第１項記載の方法。
【請求項３】ＡがＨである特許請求の範囲第２項記載の
方法。
【請求項４】Ａが第３級ブトキシカルボニル基である特
許請求の範囲第２項記載の方法。
【請求項５】Ｑが−COOHまたは−COOR（ここでＲは特許
請求の範囲第１項の記載と同意義）である特許請求の範
囲第２項記載の方法。
【請求項６】R¹が−（CH₂）ｎ−であり、ｎが３〜５の
整数である特許請求の範囲第５項記載の方法。
【請求項７】R²およびR³がそれぞれ独立して所望により
置換されていてもよい低級アルキル基であり、R⁴が水素
である特許請求の範囲第６項記載の方法。
【請求項８】R²およびR³がそれぞれ所望により置換され
ていてもよいエチル基である特許請求の範囲第１、５、
６または７項記載の方法。
【請求項９】R²が所望により置換されていてもよいフェ
ニル基であり、R³およびR⁴がそれぞれ水素である特許請
求の範囲第６項記載の方法。
【請求項１０】R²がフェニル基である特許請求の範囲第
９項記載の方法。
【請求項１１】式（Ｉ）の化合物がリジンである特許請
求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１２】式（II）のホルムアミジンスルホン酸が
N,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸である特許
請求の範囲第11項記載の方法。
【請求項１３】Ａが（ペプチジル残基）−CO−（低級ア
ルキル）−、Ｑが−COOHまたは−COOR、R¹が−（CH₂）
ｎ−（ここでｎは３〜５の整数）である特許請求の範囲
第１項記載の方法。
【請求項１４】R²およびR³がそれぞれ独立して所望によ
り置換されていてもよい低級アルキル基であり、R⁴が水
素である特許請求の範囲第13項記載の方法。
【請求項１５】R²およびR³がそれぞれエチル基である特
許請求の範囲第14項記載の方法。
【請求項１６】式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−アミノ
ペンチル］−アラニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸またはその塩、またはそのモ
ノエステムまたはジエステルである特許請求の範囲第13
項記載の方法。
【請求項１７】式（II）のホルムアミジンスルホン酸が
N,N′−ジエチルホルムアミジンスルホン酸である特許
請求の範囲第16項記載の方法。
【請求項１８】（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−
１−カルボキシ−５−Ｎ′,N″−ジエチルグアニジノペ
ンチル］−アラニル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸または製薬上許容し得るその無
毒性塩を製造する特許請求の範囲第17項記載の方法。
【請求項１９】式（III）の化合物からN^G,N^G′−ジアル
キルグアニジノペプチドを製造する特許請求の範囲第１
−18項の何れか１項記載の方法。