JP2003521512A - 中性スフィンゴミエリナーゼインヒビターとしての置換アミノ酸 - Google Patents

中性スフィンゴミエリナーゼインヒビターとしての置換アミノ酸

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一連の式（I）の置換アミノ酸、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造に使用する中間体に関する。本発明の化合物は中性スフィンゴミエリナーゼに結合し、そしてその活性を阻害する低分子である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 発明の背景 中性スフィンゴミエリナーゼは、中性の最適pHでスフィンゴミエリンのセラミ
ドおよびホスフォコリンへの加水分解的開裂を触媒するスフィンゴミエリナーゼ
ファミリーの員であるマグネシウム感受性酵素である。セラミドおよびホスフォ
コリンは、細胞増殖、アポトーシスおよび分化に関与する経路を含むマルチシグ
ナル伝達経路における脂質第２メッセンジャーとしての役割を有する。中性スフ
ィンゴミエリナーゼは、インスリン耐性糖尿病、関節炎、炎症、癌およびアテロ
ーム硬化症を含む広範なヒトの疾患および症状に関与し得る。中性スフィンゴミ
エリナーゼの特性に関する総説は、Chatterjee,S.,Chemistry and Physics of L
ipids,102(1999)pp79-96に見いだすことができる。
【０００２】 本発明は、中性スフィンゴミエリナーゼに結合し、そして酵素の活性を阻害す
る一連の低分子に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物、それ
らの製造法ならびにそれらの合成に使用する中間体を含む。本発明はまた、中性
スフィンゴミエリナーゼの活性に関連する障害に罹患している患者を処置する方
法を含む。 発明の要約 開示する本発明は、中性スフィンゴミエリナーゼの阻害を示す一連の低分子、
スフィンゴミエリンを開裂してセラミドおよびホスホコリンを生じる酵素を意図
する。このような化合物自体が、中性スフィンゴミエリナーゼに関係する疾患の
処置に有用である可能性を持つ。さらに本発明はこれら化合物の製造法およびそ
れらの製造に使用する中間体を意図する。
【０００３】 本発明は、式I：
【０００４】
【化５】
【０００５】 式中： Ｒ1は、天然または非天然□-アミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖が保護可能
な基を含む場合、その基はスクシニル、グルタリル、3,3-ジメチルグルタリル、
Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-(9-フルオレニルメ
トキシカルボニル)、トリフルオロアセチル、オメガ-カルボキシＣ1-5アルキル
カルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、2-
クロロベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ウレイド、t-ブチル、
シンナモイル、トリチル、4-メチルトリチル、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシ
クロヘキシリデン)エチル、トシル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスル
ホニル、フェニルウレイドおよび置換フェニルウレイド（ここでフェニル置換基
は、フェノキシ、ハロ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルである）から成る群の員で
保護することができ； Ｒ2およびＲ3は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
］から成る群の１以上の員から選択される） からなる群から独立して選択され； Ｒ4およびＲ5は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
］から成る群の１以上の員から選択される） からなる群から独立して選択され； Ｗは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｑは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｘは、カルボニル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルケニル、Ｃ1-5アルケニルカル
ボニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5アルキニルカルボニルおよび(CH2)m-C(O)-（こ
こでｍは２〜５である）から成る群から選択され； Ｙは、カルボニル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルケニル、Ｃ1-5アルケニルカル
ボニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5アルキニルカルボニルおよび(CH2)m-C(O)-（こ
こでｍは２〜５である）から成る群から選択され； Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルコキシ
、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、フェニルアミノ、フ
ェニルＣ1-5アルキルアミノ、 ピペリジン-1-イル、 置換ピペリジン-1-イル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ
、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、およびオキソから成
る群から選択される： 置換フェニルＣ1-5アルキルアミノ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、
Ｃ1-5アルコキシ、フェニルＣ1-5アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから成る群から選択される）、 置換フェノキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから
成る群から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルお
よびアミノから成る群から選択される）、 -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2O-， -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-， -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-，-NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-， -NH(CH2)sNH-，および(NH(CH2)s)3N， ここでｓ、ｐおよびｑは、１〜７から独立して選択される、 の化合物およびそれらの塩を含む。 発明の詳細な説明 本発明の説明に使用する用語は、当業者に通常使用され、そして知られている
。「独立して」とは、１以上の置換基がある時、置換基は異なってよいことを意
味する。用語「アルキル」とは、直鎖、環式および分枝-鎖アルキル基を称し、
そして「アルコキシ」はアルキル基が上記定義であるO-アルキルを称する。「Cb
z」は、ベンジルオキシカルボニルを称する。「Boc」はt-ブトキシカルボニルを
称し、そして「Ts」はトルエンスルホニルを称する。「DCC」は1,3-ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを称し、「DMAP」は4-N',N-ジメチルアミノピリジンを称
し、そして「HOBT」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を称する。「Fmoc
」はN-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)を称する。「DABCO」は1,4-ジアゾ
ヒシクロ[2.2.2]オクタンを称する。「EDCI」は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-
3-エチルカルボジイミドを称し、そして「Dde」は1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキ
ソシクロヘキシリデン)エチルを称する。α-アミノ酸の側鎖は、α-アミノ酸の
ステレオジェン炭素の置換基を称する。例えばアミノ酸がシリンである場合、側
鎖は1-アミノブタン-4-イルである。自然なアミノ酸という用語は、自然なタン
パク質中に見いだされるＬ-立体配置の20個のα-アミノ酸を称する。非天然のα
-アミノ酸には、□-アミノアジピン酸、4-アミノブタン酸、6-アミノヘキサン酸
、□-アミノスベリン酸、5-アミノペンタン酸、p-アミノフェニルアラニン、□-
アミノピメリン酸□□-カルボキシグルタミン酸、p-カルボキシフェニルアラニ
ン、カルニチン、シトルリン、□□□-ジアミノプロピオン酸、□□□-ジアミノ
酪酸、ホモシトルリン、ホモセリンおよびスタチンならびにD-立体配置アミノ酸
のような合成アミノ酸を含む。用語「保護可能な基」とは、アミノ酸側上のヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、グアニジン、アミジンまたはチ
オール基を称する。本発明の化合物は、当業者には既知である一般手法に従うこ
とにより製造することができ、そしてそれらを本明細書で説明する。
【０００６】 本発明の化合物は液相有機合成法により、または多数の既知の樹脂に結合した
アミノ酸を使用することより製造することができる。基礎となる化学、すなわち
アシル化およびアルキル化反応は、ペプチド保護および脱保護反応、ならびにペ
プチドカップリング反応は、同じ条件および試薬を使用する。２つの方法の主な
差異は、出発材料である。液相合成用の出発材料はN-保護アミノ酸またはN-保護
アミノ酸の低級アルキルエステル誘導体であるが、樹脂合成用の出発材料はそれ
らのカルボキシ末端により樹脂に結合したアミノ酸である。 対称Ｎ□,Ｎ□-二置換アミノ酸の固相合成に関する一般手法 スキーム１. 樹脂に結合した１当量のN-Fmoc-保護アミノ酸１ａを、DMFのような適当な溶媒
に懸濁する。この溶媒を除去し、そして窒素保護基（Fmoc）は樹脂に結合したア
ミノ酸をピペリジンのような有機塩基と撹拌し、そして溶媒の一部を添加するこ
とにより除去する。適当に置換されたハライドの約２〜３当量の溶液１ｂ、およ
びDIEAのような適当な塩基を樹脂に結合したアミノ酸に加え、そしてこの混合物
を18〜36時間振盪する。生成した混合物を適当な溶媒で数回洗浄し、そして50％
TFA/CH2Cl2のような酸性溶液に数時間にわたり懸濁および振盪して、樹脂から酸
を開裂し、そしてN-二置換アミノ酸１ｃを与える。
【０００７】 樹脂に結合したアミノ酸１ａを変えることにより、本発明の多くの化合物を得
ることができる。以下の樹脂に結合したアミノ酸をスキームIに使用することが
できる：アラニン、N-g-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル)ア
ルギニン、□-(4-メチルトリチル)アスパラギン、アスパラギン酸（□-t-ブチル
エステル）、S-(トリチル)システイン、□-(4-メチルトリチル)グルタミン、グ
ルタミン酸（□-t-ブチルエステル）、グリシン、N-イミダゾリル-(トリチル)ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、N-□-(2-クロロベンジルオキシカルボニル
)リシン、N-□-(t-ブトキシカルボニル)リシン、メチオニン、フェニルアラニン
、プロリン、O-(t-ブチル)-セリン、O-(t-ブチル)トレオニン、N-インドリル(t-
ブトキシカルボニル)トリプトファン、O-(t-ブチル)チロシン、バリン、□-アラ
ニン、□-アミノアジピン酸、4-アミノブタン酸、6-アミノヘキサン酸、□-アミ
ノスベリン酸、5-アミノペンタン酸、p-アミノフェニルアラニン、□-アミノピ
メリン酸□□-カルボキシグルタミン酸、p-カルボキシフェニルアラニン、カル
ニチン、シトルリン、□□□-ジアミノプロピオン酸、□□□-ジアミノ酪酸、ホ
モシトルリン、ホモセリンおよびスタチン。さらに“Ｗ”および“Ｘ"の選択は
、１ｂの既知のハライド誘導体を使用することにより変えることができる。例え
ば、ベンジルクロライド、2-クロロメチルチオフェンまたは2-クロロメチルピリ
ジンを使用すると、“Ｗ”がそれぞれ-CH=CH-、-S-または-CH=N-である本発明の
化合物を与える。“Ｘ"における変化については、１ｂとして2-クロロエチルフ
ェニル、3-クロロ-1-プロペニルベンゼンまたはベンゼンアセチルクロライドを
使用すると、Ｙがそれぞれ(CH2)2、-CH=CH-CH2-または-CH2C(O)-である化合物を
与える。さらにスキーム１は、生成物の組み合わせ混合物を製造するために使用
できる。樹脂に結合したアミノ酸１ａの混合物と唯一の１ｂを使用すると、該組
み合わせ混合物を生じる。あるいは１つのアミノ酸１ａと１ｂの混合物、ならび
に１ａの混合物と１ｂの混合物を使用すると、広い範囲の組み合わせ混合物を与
える。
【０００８】
【化６】
【０００９】 非対称Ｎ□,Ｎ□-二置換アミノ酸の固-相合成に関する一般手法 スキーム２．工程Ａ 樹脂に結合した１当量のN-Fmoc-保護アミノ酸１ａを、DMFのような適当な溶媒
に懸濁する。この溶媒を除去し、そして窒素保護基（Fmoc）は樹脂に結合したア
ミノ酸をピペリジンのような有機塩基と撹拌し、そして溶媒の一部を添加するこ
とにより除去する。トリメチルオルトホルメートおよび適当に置換されたアルデ
ヒド２ａ（５当量）を加え、そして混合物をＮ2下で一晩振盪する。この混合物
をNaBH(OAc)3（５当量）の懸濁液（CH2Cl2中）で処理し、そしてＮ2下で一晩振
盪する。濾過および適当な溶媒で洗浄後、生成した生成物である樹脂に結合した
Ｎ□-一置換アミノ酸２ｂを適当な溶媒ですすぎ、そしてその同一性は50％TFA／
CH2Cl2で樹脂の一部を処理した後に、MSおよびまたはHPLC分析により確認する。 スキーム２、工程Ｂ 樹脂２ｂをDMFのような適当な溶媒に懸濁し、そして濾過する。適当に置換さ
れたアルキルまたはアルキルハライド２ｃ、および適当に置換されたDIEAのよう
な塩基をさらに幾らかの溶媒と加え、そして混合物をＮ2下で18〜36時間振盪す
る。樹脂に結合したＮ□,Ｎ□-二置換アミノ酸２ｄを懸濁液から単離し、そして
樹脂を酸性溶液で開裂して遊離酸２ｅを与える。
【００１０】
【化７】
【００１１】 スキーム３、工程Ｃ Ｒ4がニトロである樹脂に結合したアミン２ｄを、DMFのような適当な溶媒に懸
濁し、そして濾過する。この混合物をSnCl22水和物（DMF中）で処理し、そして
Ｎ2下で一晩振盪する。溶媒を除去し、そして樹脂を適当な溶媒の部分で連続し
て洗浄して、Ｒ4がアミノである樹脂に結合した化合物３ａを与える。樹脂を適
当な溶媒に懸濁し、そしてピリジンのような有機塩基、適当に置換された無水カ
ルボン酸、酸クロライドまたはスルホニルクロライドと合わせる。混合物をＮ2
下で一晩振盪し、そして濾過して樹脂に結合したアミノ酸３ｂを得る。この材料
を酸および適当な溶媒で処理して、遊離アミノ酸３ｂを得る。 スキーム３、工程Ｄ 樹脂に結合したアミン３ａをTMOFで処理し、そして適当に置換したアルデヒド
３ｃを加え、そしてこの混合物をＮ2下で一晩振盪する。生成した混合物を排水
し、そしてNaBH(OAc)3の懸濁液（適当な溶媒中）で処理し、そして混合物をＮ2
下で一晩振盪する。樹脂に結合した3-アラルキルアミノフェニルアミノ酸は、前
に記載したように開裂して遊離アミノ酸３ｄを得た後に我々のスペクトル法によ
り同定する。 スキーム３、工程Ｅ Ｒ1が(CH2)4NH(Dde)である樹脂に結合した２ｄを、DMFのような適当な溶媒と
混合し、そしてDMF中の２％ヒドラジン水和物溶液の部分で連続して約30分間に
わたり振盪する。樹脂を濾過し、そして適当な溶媒および環式無水物誘導体３ｅ
、およびDMAPおよびピリジンのような塩基で処理する。この混合物をＮ2下で一
晩振盪し、そして濾過して樹脂に結合したアミン３ｆを得る。この材料は、前に
記載したように開裂して遊離酸３ｆを得た後にスペクトル法により同定する。
【００１２】
【化８】
【００１３】 スキーム４、工程Ｆ Ｒ2がニトロである樹脂に結合した２ｂをCH2Cl2に懸濁し、そしてピリジンの
ような有機溶媒および9-フルオレニルメトキシクロライドで処理する。この混合
物をＮ2下で一晩振盪し、濾過し、そして適当な溶媒中で再懸濁する。この混合
物をDMF中のSnCl22水和物で処理し、そしてＮ2下で一晩振盪する。溶媒を除去し
、そして樹脂を適当な溶媒の一部で連続的に洗浄し、そして濾過してＲ2がアミ
ノである樹脂に結合した化合物４ａを得る。この樹脂４ａは次いでCH2Cl2のよう
な適当な溶媒中で懸濁し、そして0.4ミリモルのピリジンおよび0.25−0.4ミリモ
ルの適当に置換された無水カルボン酸、酸クロライドまたはスルホニルクロライ
ドと合わせる。混合物をＮ2下で一晩振盪し、濾過し、そしてそれぞれCH2Cl2お
よびMeOH中で３回、連続的に洗浄する。樹脂をDMFに懸濁し、濾過し、そして５m
Lの40％ピペリジン溶液（DMF中）とＮ2下で振盪する。１時間後、溶媒を排水し
、そして樹脂を適当な溶媒でそれぞれ３回、連続的に洗浄して樹脂に結合した４
ｂを得た。化合物の同一性は前に記載したように開裂後にスペクトル分析で確認
した。
【００１４】
【化９】
【００１５】 スキーム５ 樹脂２ｂ（0.2ミリモル）をCH2Cl2に懸濁し、濾過し、そしてCH2Cl2に懸濁す
る。この懸濁液をジエチルホスホノ酢酸およびジイソプロピルカルボジイミドま
たは他の適当なカルボジイミド試薬で処理し、そして混合物をＮ2下で一晩振盪
する。溶媒を排水し、そして生成した樹脂５ａをそれぞれCH2Cl2およびMeOH中で
３回、連続的に洗浄する。樹脂をDMFに懸濁し、そして濾過する。適当に置換さ
れたアルデヒド５ｂ（0.6〜1.0ミリモル)の溶液（３〜５mLのDMF中)、臭化リチ
ウム（0.6〜1.0ミリモル）およびDIEAまたはEt3N（0.6〜1.0ミリモル)のような
適当な塩基を加え、そして混合物をＮ2下で一晩振盪する。溶媒を除去し、そし
て樹脂をDMF、CH2Cl2およびMeOH中で３回、連続的に洗浄する。樹脂に結合した
アミノ酸５ｃの同一性はスペクトル法で確認した。樹脂に結合した材料は50％TF
A／CH2Cl2で１〜1.5時間にわたり処理して酸5cを得ることができる。
【００１６】
【化１０】
【００１７】 スキーム６ ＺがNH(CH2)sNHである二量体化合物を製造するために、スキーム１〜５の生成
物をスキーム６で使用することができる。室温で16時間にわたり２当量の置換ア
ミノ酸１ｃを、HOBTおよびEDCIのようなペプチドカップリング試薬およびDIEAの
ような塩基の存在下での１当量のジアミン６ａで処理することにより、二量体６
ｂを得る。
【００１８】
【化１１】
【００１９】 対称Ｎ□，Ｎ□-二置換アミノ酸の溶液−相合成に関する一般手法 スキーム７、工程Ａ アミノ酸エステル７ａ、適当に置換されたハライド誘導体１ｂ、およびDIEA、
Na2CO3またはCsCO3のような適当な塩基の溶液（DMFのような適当な溶媒中）を、
Ｎ2下で50〜100℃に一晩、または出発材料が消費されるまで加熱して、それぞれ
ジおよびモノ-置換アミン、７ａおよび７ｃを得る。Ｒ1の側鎖が酸開裂可能な保
護基を含む場合、これらの基は30〜80％ TFA／CH2Cl2で処理することにより開裂
することができる。エステル７ｂおよび７ｃは、水性NaOHのような適当な塩基を
用いた加水分解により対応する酸７ｄおよび７ｅに独立して転換することができ
る。
【００２０】 あるいは置換ブロミド誘導体を生成するための方法は、アルコール誘導体を室
温で約16時間、PBr3の１M溶液（CH2Cl2中)と撹拌することにより達成することが
できる。反応溶液をEtOAcに抽出し、そして飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を
乾燥そして濃縮して生成物を得る。
【００２１】
【化１２】
【００２２】 非対称Ｎ□，Ｎ□-二置換アミノ酸の溶液−相合成に関する一般手法 スキーム８、工程Ａ １ミリモルのアミノ酸エステル８ａ（または対応するHCl塩および1.1ミリモル
のDIEA）および１〜1.5ミリモルの適当に置換されたアルデヒド２ａの溶液（３
〜５mLのトリメチルオルトホルメート中）を、Ｎ2下で室温にて一晩撹拌した。
溶液は濃縮し、そして次の反応に直接使用するか、またはEtOAcと水の間に分配
し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して生成物を得、これ
をMPLCにより精製してモノ-置換生成物８ｂを得た。 スキーム８、工程Ｂ アミノ酸エステル８ｂをDMFに溶解し、1.1〜1.5ミリモルの適当に置換された
クロライドまたはブロミド２ｃと合わせ、そして50〜100℃に一晩加熱した。反
応混合物を冷却し、そして水とEtOAcとの間に分配した。有機層を水で３回、そ
してブラインで１回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を
MPLCにより精製して純粋な８ｃを得た。例えば側鎖Ｒ1がt-ブチルカルバメート
、t-ブチルエステルまたはt-ブチルエーテルのような酸−開裂性保護基を含む８
ｃは、８ｃを30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜３時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、そして任意にHOAcに溶解し、そして凍結乾燥して８ｃの脱保護形態を得た。
例えばＲ9がt-ブチルに等しい場合、８ｃを30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜３時間
撹拌し、そして上記のように処理して酸８ｄを得た。例えばＲ9がメチル、エチ
ルまたは他の１級または２級アルキルエステルに等しい場合、８ｃを１〜２ミリ
モルの水性LiOH、NaOHまたはKOH（MeOH、EtOHまたはTFA中）と20〜80℃で、TLC
が８ｃの不存在を示すまで撹拌した。溶液は水性クエン酸またはHClでpH４〜５
に酸性化し、そしてCH2Cl2またはEtOAcで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して８ｄを得た。 スキーム８、工程Ｃ 例えばＲ1＝(CH2)4NHBocのアミノ酸エステル８ｃの場合、８ｃ（１ミリモル）
を30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、TFA塩
として８ｅを提供した。任意にTFA塩をCH2Cl2またはEtOAcに溶解し、そして水性
NaOHまたはNa2CO3で洗浄し、Na2SO4上で濃縮し、そして遊離塩基として８ｅを得
た。 スキーム８、工程Ｄ １ミリモルの８ｅ、DIEAのような１〜４ミリモルの適当な塩基、および１〜２
ミリモルの適当に置換された環式無水物３ｅの溶液を、CH2Cl2またはDMF中でＮ2 下にて一晩撹拌した。生成した混合物を、CH2Cl2またはEtOHで希釈し、そして水
性HCl、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して８ｆ
を提供した。あるいは１ミリモルの８ｅ、DIEAのような１〜４ミリモルの適当な
塩基、および１〜２ミリモルの適当に置換された無水カルボン酸（R11CO)2Oまた
は酸クロライドR11COClを、CH2Cl2またはDMF中でＮ2下にて一晩撹拌し、そして
上記のように後処理して８ｇを提供した。あるいは１ミリモルの８ｅ、DIEAのよ
うな１〜４ミリモルの適当な塩基、および１〜２ミリモルの適当に置換されたイ
ソシアネートR12NCOを、CH2Cl2またはDMF中でＮ2下にて一晩撹拌し、そして上記
のように後処理して８ｈを提供した。
【００２３】
【化１３】
【００２４】 スキーム９、工程Ａ 例えばＲ5＝NO2の８ｃの場合、１ミリモルの８ｃ（ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4また
は）および10〜12ミリモルのSnCl22水和物の溶液を、MeOH、EtOHまたはDMF中で2
0〜80℃でＮ2下にて0.5〜24時間撹拌した。溶液を室温とし、そして水性Na2CO3
に迅速に撹拌しながら注いだ。生成した混合物をEtOAcまたはCH2Cl2で抽出し、
そして有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮してア
ミノフェニル生成物９ａを得、これをMPLCにより精製するか、またはさらに精製
せずに使用した。 スキーム９、工程Ｂ １ミリモルのアミノフェニル化合物９ａ、および１〜1.5ミリモルの適当に置
換されたアルデヒド２ａの溶液（３〜５mLのトリメチルオルトホルメート中)を
、室温でＮ2下にて一晩撹拌した。溶液は濃縮し、そして次の反応に直接使用す
るか、またはEtOAcと水の間に分配し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、そして濃縮して粗生成物を得、これをMPLCにより精製して９ｂを得た。例えば
側鎖Ｒ1またはＲ9がt-ブチルカルバメート、t-ブチルエステルまたはt-ブチルエ
ーテルのような酸−開裂性保護基を含む９ｂの場合は、９ｂを30〜80％TFA／CH2 Cl2中で１〜３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして任意にHOAcに溶解し
、そして凍結乾燥して９ｂの脱保護形態を得た。 スキーム９、工程Ｃ １ミリモルのアミノフェニル化合物９ａ、1.1〜２ミリモルのピリジン、およ
び１〜1.5ミリモルの適当に置換された酸クロライド、酸アルデヒドまたはスル
ホニルクロライドの溶液（３〜５mLのCH2Cl2またはClCH2CH2Cl中）を、室温でＮ 2 下にて一晩撹拌した。溶液はEtOAcと水の間に分配し、水、飽和水性NaHCO3、そ
してブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、こ
れをMPLCにより精製してスルホンアミド９ｃを得た。例えば側鎖Ｒ1またはＲ9が
t-ブチルカルバメート、t-ブチルエステルまたはt-ブチルエーテルのような酸−
開裂性保護基を含む９ｃの場合は、９ｃを30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜３時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして任意にHOAcに溶解し、そして凍結乾燥し
て９ｃの脱保護形態を得た。
【００２５】
【化１４】
【００２６】 対称Ｎ□，Ｎ□-二置換アミノアミドおよびそれらの二量体および三量体の溶液
−相合成に関する一般手法 スキーム１０、工程Ａ １ミリモルのN-Cbz-保護アミノ酸１０ａおよび適当なアミン（ZH、１ミリモル
）、ジアミン（ZH2、0.5ミリモル）またはトリアミン（ZH3、0.33ミリモル）の
溶液を、1.1ミリモルのHOBt、1.1ミリモルのDIEAおよび2.1ミリモルEDCI（３〜
６mLのCH2Cl2またはDMF中)を用いて処理した。［あるいは１０ａの１ミリモルの
ペンタフルオロフェニルエステルまたはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルを
、適当な部分のアミン（ZH）、ジアミン（ZH2)またはトリアミン(ZH3)(３〜６mL
のDMF中）と混合した］溶液はＮ2下で室温にて12〜24時間撹拌し、そしてEtOAco
加えた。有機溶液を５％水性クエン酸、水、飽和NaHCO3、そしてブラインで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物は任意にMPLCより精製して
アミド１０ｂを得た。化合物１０ｂは、30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜３時間撹
拌した。反応混合物を濃縮してTFA塩を提供し、これをCH2Cl2またはEtOAcに溶解
し、そして水性NaOHまたはNa2CO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮し
て遊離塩基として１０ｃを得た。 スキーム１０、工程Ｂ １ミリモルのアミノ酸エステル１０ｃ、2.5〜３ミリモルの適当に置換された
クロライドまたはブロミド２ｃ、およびDIEA、Na2CO3またはCs2CO3のような2.5
〜３ミリモルの適当な塩基の溶液（３〜５mLのDMF中）を、Ｎ2下で50〜100℃に1
8〜24時間加熱した（例えばｎ＝２または３の１０ｃの場合、２ｃおよび塩基の
量はそれぞれ２−または３−倍増加した）。反応混合物を冷却し、そして水とEt
OH間に分配した。有機層を水で３回、そしてブラインで１回洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をMPLCにより精製して純粋なアミド１０ｄ
を得た。
【００２７】 あるいは１ミリモルのアミノ酸エステル１０ｃ（ｎ＝１）、2.5〜３ミリモル
の適当に置換されたアルデヒド２ａ、および2.5〜３ミリモルのボラン-ピリジン
錯体の溶液（３〜５mLのDMFまたはEtOH中）を、Ｎ2下で室温にて３〜５日間撹拌
した。（例えばｎ＝２の１０ｃの場合、２ｃおよびボラン-ピリジン錯体の量は
、それぞれ２−または３−倍増加した）。混合物を濃縮乾固し、そして水とCH2C
l2の間に分配し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗
生成物はMPLCより精製してアミド１０ｄを得た。 スキーム１０、工程Ｃ 例えばＲ1＝CH2CH2CO2-t-BuまたはCH2CO2-t-Buである１０ｄの場合、１０ｄを
30〜80％TFA／CH2Cl2中で１〜24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして場
合によりHOAcに溶解し、そして凍結乾燥して酸１０ｅを得た。 スキーム１０、工程Ｄ 例えばＲ1が(CH2)4NHBocに等しい１０ｄの場合、１０ｄを30〜80％TFA／CH2Cl 2 中で１〜24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして場合によりHOAcに溶解
し、そして凍結乾燥してTFA塩としてアミン１０ｆを得、これを場合によりCH2Cl 2 またはEtOAcに溶解し、水性NaOHまたはNa2CO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
そして濃縮して、遊離塩基として１０ｆを得た。 スキーム１０、工程Ｅ １ミリモルの１０ｆ、DIEAのような１〜４ミリモルの適当な塩基、および１〜
２ミリモルの適当に置換された環式無水物３ｅの溶液をCH2Cl2またはDMF中、Ｎ2 下にて一晩撹拌した。生成した混合物をCH2Cl2またはEtOAcで希釈し、そして水
性HCl、水、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して酸
１０ｇを提供した。あるいは１ミリモルの１０ｆ、DIEAのような１〜４ミリモル
の適当な塩基、および１〜２ミリモルの適当に置換された無水カルボン酸(R11CO
)2Oまたは酸クロライドR11COClをCH2Cl2またはDMF中、Ｎ2下にて一晩撹拌し、そ
して上記のように後処理して１０ｈを提供した。あるいは１ミリモルの８ｅ、DI
EAのような１〜４ミリモルの適当な塩基、および１〜２ミリモルの適当に置換さ
れたシソシアネートR12NCOをCH2Cl2またはDMF中、Ｎ2下にて一晩撹拌し、そして
上記のように後処理して１０ｉを提供した。
【００２８】
【化１５】
【００２９】 スキーム１１：対称N,N-二置換アミノ酸の溶液−相合成に関する一般手法
【００３０】
【化１６】
【００３１】 水素化ナトリウム（鉱物油中60％）を窒素下で乾燥THFに加え、そして０〜５
℃で撹拌する。トリエチルホスホノアセテート（１１ａ、１当量）のTFA溶液を
約10分間にわたり加える。氷−浴を外し、そして混合物を約10分間撹拌する。化
合物１１ｂ（0.8当量）のTFA溶液を５分間にわたり加え、そして反応混合物を室
温で約16時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび５％NaHCO3溶液に抽出す
る。酢酸エチルを飽和NaCl溶液で洗浄し、分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そ
して濃縮する。EtOAc／ヘキサン（5:95)を使用したクロマトグラフィーにより、
式１１ｃの生成物を得る。トルエン中の１M DiBAL-Hを、トルエン中の１１ｃの
溶液に０℃で加え、そして約16時間撹拌する。反応混合物をEtOAcおよび２M HCl
中に抽出する。EtOAc相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。E
tOAc層を蒸発させて、１１ｄの生成物を得る。
【００３２】 PBr3（0.5当量）溶液を、１１ｄのCH2Cl2溶液に０℃でゆっくりと加え、そし
て混合物を室温にあたため、そして16時間撹拌する。反応溶液をCH2Cl2および飽
和NaHCO3溶液に抽出する。CH2Cl2溶液を水で洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥
、そして濃縮する。EtOAc／ヘキサン（5:95)を使用したクロマトグラフィーによ
り、式１１ｅの生成物を得る。
【００３３】
【化１７】
【００３４】 １１ｅおよび１１ｆのDMF溶液（0.85当量）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（２当量）を、窒素下にて室温で16時間撹拌する。反応混合物を氷−水混合物
に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。有機相を無水Na2SO4上で乾燥、そして濃縮す
る。EtOAc／ヘキサン（10:90)を使用してクロマトグラフィーにより、対称のビ
ス化合物（11g）をモノ化合物から得る。室温で11gをTFA/CH2Cl2（1:1）を用い
て約16時間撹拌して１１ｈを得、これは水性NaOH溶液を用いて加熱し、そして最
終的な酸化により１１ｊを得る。 スキーム１２：アルキニルN,N-二置換アミノ酸の溶液−相合成− 一般手法：
【００３５】
【化１８】
【００３６】 １２ａのCH3CN溶液に、１２ｂのCH3CN溶液を加える。次いで触媒量のジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびCuIを加える。トリエチルアミ
ン（３当量）を加え、そして室温で約４〜16時間撹拌する。反応混合物を濾過し
、そして濃縮する。EtOAc／ヘキサン（15:85)を使用したクロマトグラフィーに
より、所望の生成物１２ｃを得る。１２ｃのCH2Cl2溶液を等モル量のトリフェニ
ルホスフィンおよび四塩化炭素を用いて０〜５℃で処理した時、生成物１２ｄを
与える。１２ｄとアミノ酸t-ブチルエステル、１２ｅ、ジイソプロピルエチルア
ミンおよびCH3CNとの反応、そして室温で一晩撹拌して１２ｆを得、これをクロ
マトグラフィー分離にかける。1:1のTFAおよびCH2Cl2混合物を用いた０〜５℃で
のt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物１２ｇを得る。
【００３７】 このスキームは、対称合成として１２ｄからの１つだけを使用することにより
行う。示すように、置換基Ｑ、Ｒ２およびＲ３から成る環は、Ｗ、Ｒ４およびＲ
５と同じである。あるいは合成スキームを式１２ｄの少なくとも２種類の形態を
カップリング反応前に一緒に混合することにより非対称とすることができる。
【００３８】 特許請求する化合物は中性スフィンゴミエリナーゼの調節物質として有用であ
り、幾つかの化合物は他の化合物よりも活性である。
【００３９】 特に好適なＲ2およびＲ3は、１つの６員環に連結しているか、またはメトキシ
である。
【００４０】 特に好適なＲ4およびＲ5は、１つの６員環に連結しているか、またはメトキシ
である。
【００４１】 特に好適なＷは、-CH=CH-または-CH=N-である。
【００４２】 特に好適なＱは、-CH=CH-または-CH=N-である。
【００４３】 特に好適なＸは、-CH=CH-CH2-または-C≡C-(CH2)n（ここでｎは０〜２である)
である。
【００４４】 特に好適なＹは、-CH=CH-CH2-または-C≡C-(CH2)n（ここでｎは０〜２である)
である。
【００４５】 本発明の化合物を含んで成る医薬的に有用な組成物は、医薬的に許容されるキ
ャリアーの混合物によるような既知の方法に従い配合することができる。そのよ
うなキャリアーおよび方法の例は、レミングトンの製薬科学（Remington's Phar
maceutical Sciences）に見いだすことができる。効果的な投与に適する医薬的
に許容される組成物を形成するために、そのような組成物は効果的な量の本発明
の化合物を含む。
【００４６】 本発明の治療用または診断用組成物は障害を処置または診断するために十分な
量で個体に投与され、ここで中性スフィンゴミエリナーゼ活性の阻害が示される
。既知の疾患または症状、あるいは中性スフィンゴミエリナーゼにより媒介され
ることが疑われる例には、限定するわけではないが、慢性関節リューマチ、胃腸
管炎症疾患、喘息、乾癬、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫を含む。本発明
の化合物の効果的な量は、個体の状態、体重、性別および年齢のような種々の因
子に従い変動し得る。他の因子には投与様式を含む。本発明の医薬組成物は、限
定するわけではないが皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、経口および他の腸管
外または非腸管外経路により個体に提供され得る。
【００４７】 用語「化学誘導体」は、通常は基本分子の一部ではないさらなる化学部分を含
む分子を指す。そのような部分は基本分子の溶解性、半減期、吸収等を向上させ
ることができる。あるいは部分は基本分子の望ましくない副作用を弱めるか、ま
たは基本分子の毒性を下げることができる。そのような部分の例は、レミングト
ンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）のような種々のテキス
トに記載されている。
【００４８】 本明細書に開示する化合物は、毒性の可能性を最小にしながら中性スフィンゴ
ミエリナーゼの最適な阻害を得るために、経路試験により定めた適切な投薬用量
で単独で使用することができる。さらに他の作用物質の同時−投与または連続投
与が望ましいかもしれない。
【００４９】 本発明は、本発明の新規処置法に使用するために適当な局所用、経皮用、経口
用、全身用および腸管外医薬製剤を提供することも目的とする。中性スフィンゴ
ミエリナーゼの調節に使用する有効成分として本発明の化合物を含有する組成物
は、投与に都合の良い賦形剤中で広範な治療的剤形で投与することができる。例
えば、化合物または調節物質は、錠剤、カプセル（各々が時限放出および徐放性
製剤を含む）、ピル、粉剤、粒剤、エリクシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロッ
プおよび乳液のような経口剤形で、あるいは経皮的送達または注射により投与す
ることができる。同様に、それらはまた静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、
腹腔内、皮下、閉塞を含む、または含まない局所、経皮的、または筋肉内の状態
で投与してもよく、すべての使用形態が製薬分野の当業者には周知である。本発
明の化合物は、限定するわけではないが経皮送達または針による注射または針が
無い注射手段を含む広範なメカニズムにより送達することができる。所望する化
合物の効果的であるが、非毒性の量を、中性スフィンゴミエリナーゼ−調節剤と
して使用することができる。
【００５０】 生成物の毎日の投薬用量は、患者１日あたり0.01〜1,000mgにわたる広い範囲
で変動してよい。経口投与には、処置する患者に対して投薬用量の兆候に基づく
調整のために、組成物は好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.
0、15.0、25.0および50.0ミリグラムの有効成分を含有する刻み目付きの、また
は刻み目が付いていない錠剤の状態で好ましくは提供される。薬剤の効果的な量
は１日あたり約0.0001mg/Kg体重〜約100mg/kgの投薬用量レベルで通常供給され
る。この範囲はより特別には１日あたり約0.001mg/体重kg〜10mg/kgである。本
発明の化合物は所望する効果を達成するために組み合わせる時に調整される。他
方、これら種々の薬剤の投薬用量は独立して至適化され、そして合わせて相乗的
効果を達成し、ここで病状はいずれかの薬剤を単独で使用する場合よりも軽減す
る。
【００５１】 有利には本発明の化合物または調節物質は、１日に単回の用量で、あるいは１
日の全投薬用量を１日に２、３または４回に分割して投与することができる。さ
らに本発明の化合物または調節物質は、適当な鼻内賦形剤の局所的使用を介する
鼻内形態で、あるいは当業者には周知な経皮的パッチの形態を使用する経皮的経
路を介して投与することができる。経皮的送達系の状態で投与するために、投薬
はもちろん投薬計画を通して断続的というよりは連続的となるだろう。
【００５２】 １以上の活性剤との併用処置のために、活性剤が別個の投薬製剤である場合、
活性剤は同時に投与することができ、またはそれら各々は別の時期に別個に投与
することもできる。
【００５３】 本発明の化合物または調節物質を使用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年
齢、体重、性別および医学的状態；処置する症状の重篤度；投与経路；患者の腎
および肝機能；および使用するそれらの特定の化合物を含む種々の因子に従い選
択される。標準的な技術を持つ医師または獣医師は、症状を防止し、抵抗し、ま
たは進行を止めるために効果的な薬剤の量を容易に決定し、そして処方すること
ができる。毒性なしで効力をもたらす範囲内の薬剤濃度を達成する至適な処方は
、薬剤の標的部位への利用性の動力学に基づく処方を必要とする。これには薬剤
の分布、平衡および排除に関する考察が含まれる。
【００５４】 本発明の方法では、本明細書に詳細に記載する化合物または調節物質は有効成
分を形成することができ、そして典型的には意図する投与形態、すなわち経口錠
剤、カプセル、エリクシル、シロップ等に関連して、および通例の製薬プラクテ
ィスに合致して適切に選択された適当な医薬用希釈剤、賦形剤またはキャリアー
（本明細書では総合的に「キャリアー」材料と呼ぶ）との混合物の状態で投与さ
れる。
【００５５】 さらに錠剤またはカプセルの状態の経口投与には、活性薬剤成分はエタノール
、グリセロール、水等のような経口の、非毒性の医薬的に許容される不活性キャ
リアーと合わせることができる。さらに所望または必要により、適当な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含することができる。適当な結合剤に
は限定するわけではないが、澱粉、グルコースまたはベータ−ラクトースのよう
な天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナト
リウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形に使用する潤滑剤には限定する
わけではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含
む。崩壊剤には限定するわけではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、キサンタンゴム等を含む。
【００５６】 液体剤形には活性薬剤成分を、適当に香りを付けた合成および天然ゴム、例え
ばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような沈殿防止剤または分
散剤と合わせることができる。使用することができる他の分散剤にはグリセリン
等を含む。腸管外投与には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。一般に適当な保
存剤を含む等張性の調製物は、静脈内投与を望む時に使用する。
【００５７】 活性薬剤成分を含有する局所調製物は、例えばアルコール、アロエベラゲル、
アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、PPG2ミリスチルプ
ロピオネート等のような当該技術分野で周知の様々なキャリアーと混合して、例
えばアルコール性溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、スキンゲル、
スキンローションおよびクリームまたはゲル製剤のシャンプーを形成することが
できる。
【００５８】 本発明の化合物または調節物質は、小さい一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞およ
び多重層小胞のようなリポソーム送達系の状態でも投与することができる。リポ
ソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのよう
な種々のリン脂質から形成することができる。
【００５９】 本発明の化合物は、化合物分子を結合（couple）させる個々のキャリアーとし
てモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。本発明の化合物また
は調節物質は、標的可能な薬剤キャリアーとして可溶性ポリマーに結合してもよ
い。そのようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポ
リヒドロキシプロピレンメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチ
ルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチル
−エンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに本発明の化合物または調
節物質は、薬剤の放出制御を達成するために有用な種類の生分解性ポリマー、例
えばポリ酢酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート
およびヒドロゲルの架橋結合またはヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマー、
および当業者に既知の他の適当なポリマーに結合してもよい。
【００６０】 経口投与には化合物または調節物質は、カプセル、錠剤またはボーラス形で投
与してよく、あるいはそれらは動物飼料中に混合してもよい。カプセル、錠剤ま
たはボーラスは、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二カル
シウムのような適当なキャリアー賦形剤と組み合わせた有効成分から成る。これ
らの単位剤形は、均一な混合物が得られるように有効成分を希釈剤、増量剤、崩
壊剤および／または結合剤を含む適当な微細に粉末化した不活性成分と完全に混
合することにより調製される。不活性な成分とは化合物または調節物質とは反応
せず、そして処置する動物に非毒性なものである。適当な不活性成分には、澱粉
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムおよび油等を含
む。これらの製剤は処置する動物種のサイズおよび種類、ならびに感染の種類お
よび重篤度のような多数の因子に依存して、広く変動可能な有効および不活性成
分の量を含むことができる。有効成分は単に飼料に化合物を混合することにより
、あるいは化合物を飼料の表面に適用することにより、飼料に添加物として投与
してもよい。あるいは有効成分は不活性キャリアーと混合し、そして生成した組
成物を次いで飼料と混合するか、または動物に直接与えることができる。適当な
不活性キャリアーには、コーンミール、柑橘属のミール、発酵残渣、ダイズ挽き
粉、および乾燥穀類等を含む。有効成分は、最終組成物が0.001〜５重量％の有
効成分を含むように粉砕、撹拌、製粉またはタンブリングによりこれらの不活性
キャリアーと完全に混合する。
【００６１】 あるいは化合物または調節物質は、不活性な液体キャリアーに溶解した有効成
分から成る製剤の注入を介して腸管外に投与することができる。注射は針または
針無しの手段による筋肉内、瘤胃内、気管内または皮下によるものでよい。注射
可能な製剤は、適当な不活性液体キャリアーと混合した有効成分から成る。許容
できる液体キャリアーには、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油等のような植物油、
ならびにソルケタール、グリセロールホルマル等のような有機溶媒を含む。ある
いは水性の腸管外製剤も使用することができる。植物油は好適な液体キャリアー
である。製剤は最終的な製剤が0.005〜10重量％の有効成分を含むように、液体
キャリアー中に有効成分を溶解または懸濁することにより調製する。
【００６２】 化合物または調節物質の局所適用は、水性溶液または懸濁液として本化合物ま
たは調節物質を含有する液体飲薬またはシャンプーの使用を通して可能である。
これらの製剤は一般にベントナイトのような沈殿防止剤を含み、そして通常は消
泡剤を含む。0.005〜10重量％の有効成分を含有する製剤を許容することができ
る。好適な製剤は0.01〜５重量％の本化合物または調節物質を含有するものであ
る。
【００６３】 式Iの化合物は、中性スフィンゴミエリナーゼの活性または高活性が関係する
障害または症状を持つ患者（ヒトおよび他の哺乳動物）を処置するための医薬組
成物に使用することができる。化合物は市販されている製品の様式で、あるいは
任意の経口または腸管外経路（限定するわけではないが、静脈内、腹腔内、筋肉
内、皮下、皮膚用パッチ）により投与することができ、ここで好適な経路は注射
による。投与法が静脈注入である時、式Iの化合物は約0.01〜１mg/kg/分の用量
範囲で投与できる。経口投与には、用量範囲は約0.1〜100mg/kgである。
【００６４】 医薬組成物は通例の医薬用賦形剤および配合法により調製することができる。
経口剤形を使用でき、そしてエリクシル、シロップ、カプセル、錠剤等でよい。
ここで典型的な固体キャリアーはラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールのような
不活性物質であり；そして典型的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール
、水等を含む。すべての賦形剤は必要に応じて、剤形を調製する当業者に既知で
ある常法を使用して崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤等と混合すること
ができる。
【００６５】 典型的な式Iの化合物は遊離塩基として単離されるが、可能な時は医薬的に許
容される塩を調製することができる。そのような塩の例には、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パーム酸（pamoic）、2-ナフタレンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸の塩を含む。
【００６６】 本発明を具体的に説明するために、以下の実施例を含む。これらの実施例は本
発明を限定するものではない。それらは本発明の実施法を示唆する意味のみを有
する。化学合成および中性スフィンゴミエリナーゼに関連する障害の処置の知識
を持つ人は、本発明を実施する他の方法を見いだすかもしれない。しかしそのよ
うな方法は、本発明の範囲内にあるとみなす。
【００６７】
【実施例】
調製実施例 特に注記しない限り、実施例で使用する材料は市販の供給元から得、そしてさ
らに精製しないで使用した。元素分析は、08888-0470 ニュージャージー州、ホ
ワイトハウス、Bldg#5、サーレムインダストリアルパーク、PO Box470 クオンテ
ィタティブ テクノロジーズ社（Quantitaive Technologies,Inc,:QTI)により行
った。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC)はメルク(Merck)のシリカゲル60 F2 54 プレート（250ミクロン）を用いて行った。中圧液体クロマトグラフィー（MPL
C）はメルクのシリカゲル60（230−400メッシュ)で行った。
【００６８】 実施例１ １１ｂの出発試薬は1-ナフトアルデヒドであり、そしてスキーム１１の１１ｆ
に代えて適当なアミノ酸またはアミノ酸誘導体を用いて、表１の化合物を生成す
る。
【００６９】
【表１】
【００７０】 上記工程で化合物１１ｂとして1-ナフトアルデヒドに代えてキノリン-4-カル
ボキシアルデヒドを使用し、そして化合物１１ｆのアミノ酸前駆体としてL-アラ
ニンを使用して、構造
【００７１】
【化１９】
【００７２】 の化合物１３（Ｍ+＝424）を生成する。
【００７３】 スフィンゴミエリナーゼインヒビター−４級塩としての置換アミノ酸。
【００７４】 ３種の４級化合物は、適当なアミンにCH3I/アセトンを加えることにより合成
した。化合物１４は、セリン-誘導化カルボン酸（化合物１）から製造した。対
応する遊離酸（cmpd16)は、t-ブチルエステルの４級塩の加水分解により製造し
た。アラニン誘導化４級塩（cmpd15）はt-ブチルエステルをCH3I/アセトンで直
接処理することにより製造した。
【００７５】
【表２】
【００７６】 実施例２ スキーム１２は、化合物１２ａとして1-ヨードナフタレンまたは4-ヨードアニ
ソールのいずれか、および１２ｂとしてプロパルギルアルコールを使用した。ス
キーム１２の１２ｅに代えてL-アラニン t-ブチルエステルまたは保護したセリ
ン誘導体を使用して、表３の化合物を生成した。
【００７７】
【表３】
【００７８】 実施例３ 化合物は、記載したようにスキーム７を使用して合成した。最初の反応は、ブ
ロミドを置換したナフタレン化合物exp3-1bを生成を具体的に説明する。
【００７９】
【化２０】
【００８０】 1-ナフタレンメタノール（exp1-1a）のCH2Cl2溶液を、１MのPBr3(CH2Cl2中）
で室温にて約16時間撹拌した。反応溶液をEtOAcに抽出し、そして飽和NaCl溶液
で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして濃縮してexp3-1bを定量的収率（99％）
で得た。ジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒としてCH2Cl2を使用してex
p-1bをH-Ala-t-BuエステルHClとカップリングして、exp-1cをクロマトグラフィ
ー後に32％の収率で得た。exp-1cをTFA/CH2Cl2（1:1）を用いて５〜15℃で処理
して、exp-1d、化合物２０（Ｍ+＝370）をTFA塩として定量的収率で得た。
【００８１】 exp-1bを適当な1-ナフタレンアルキルハライドに代え、そしてH-Ala-t-Buエス
テルHCを適当に保護されたセリン誘導体に代えて、表３の化合物を得た。
【００８２】
【表４】
【００８３】 実施例４ 化合物１の合成 セリン、N-[(2E)-3-(1-ナフタレニル)-2-プロペニル]-N-[3-(1-ナフタレニル)-2
-プロペニル]- 表題化合物は、本明細書に記載するスキーム１１を利用して合成した。具体的 な化合物は、スキームのデペクション(depection)に対応する化合物として記す
。
【００８４】 水素化ナトリウム（鉱物油中60％）を窒素下で乾燥THFに加え、そして０〜５
℃で撹拌した。トリエチルホスホノアセテート（１１ａ、１当量）のTFA溶液を
約10分間にわたり加えた。氷−浴を外し、そして混合物を約10分間撹拌した。1-
ナフトアルデヒド（１１ｂ、0.8当量）のTFA溶液を５分間にわたり加え、そして
反応混合物を室温で約16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび５％NaHC
O3溶液に抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、分離し、無水Na 2 SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。EtOAc／ヘキサン（5:95)を使用したクロマ
トグラフィーにより、2-プロペン酸、3-(1-ナフタレニル)-、エチルエステル、(
2Z)-（１１ｃ、99％）を得た。
【００８５】 トルエン中の１M DiBAL-Hを、トルエン中の１１ｃの溶液に０℃で加え、そし
て約16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび２M HCl中に抽出した。EtOAc相
を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。EtOAc層を蒸発させて、
生成物である2-プロペン-1-オール、3-(1-ナフタレニル)-、(2Z)-（１１ｄ、95
％）を得た。
【００８６】 PBr3（0.5当量）溶液を、１１ｄのCH2Cl2溶液に０℃でゆっくりと加え、そし
て混合物を室温にあたため、そして約16時間撹拌した。反応溶液をCH2Cl2および
飽和NaHCO3溶液に抽出した。CH2Cl2溶液を水で洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾
燥、そして濃縮した。EtOAc／ヘキサン（5:95)を使用したクロマトグラフィーに
より、ナフタレン、1-[(1Z)-3-ブロモ-1-プロペニル]-（１１ｅ、90％）を黄色
い油で得た。
【００８７】 1.73g（７ミリモル)１１ｅおよび1.27g(６ミリモル)のtert-ブチル セリンメ
チルエステル(１１ｆ)のDMF溶液および２mlのジイソプロピルエチルアミンを、
窒素下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷−水混合物に注ぎ、そしてEt
OAcに抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥、そして濃縮した。EtOAc／ヘキサ
ン（10:90)を使用してクロマトグラフィーにより、対称のビ ス化合物をモノ化
合物から約40％の収率で分離した。室温で0.794gのビス化合物をTFA/CH2Cl2（そ
れぞれ５ml）と約16時間撹拌してセリン、N-[(2E)-3-(1-ナフタレニル)-2-プロ
ペニル]-N-[3-(1-ナフタレニル)-2-プロペニル]-、メチルエステル（１１ｈ）を
得、これを水性NaOH溶液を用いて加熱し、そして最終的な酸化後に表題化合物（
0.079g）（Ｍ+＝438）を明るい茶色の固体で得た。
【００８８】 実施例５ 化合物２の合成 アラニン、N,N-ビス[(2E)-3-(1-ナフタレニル)-2-プロペニル]- この化合物は実施例４からの出発材料を使用し、そして化合物１１ｆで始まる
条件に従い代えて合成した。
【００８９】 3.2g(12.9ミリモル)の１１ｅおよび1.17g(8.1ミリモル)のtert-ブチルアラニ
ンメチルエステル（１１ｆ)のDMF溶液、および２mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを、窒素下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷−水混合物に注ぎ、そ
してEtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥、そして濃縮した。EtOAc／
ヘキサン（10:90)を使用してクロマトグラフィーにより、対称のビ ス化合物を
モノ化合物から分離した。室温で1.151gのビス化合物をTFA/CH2Cl2（それぞれ５
ml）と約16時間撹拌してアラニン、N,N-ビス[(2E)-3-(1-ナフタレニル)-2-プロ
ペニル]-、メチルエステル（１１ｈ）を得、これを水性NaOH溶液を用いて加熱し
、そして最終的な酸化後に表題化合物（0.145g）を得た。
【００９０】 実施例６ 化合物１７の合成 アラニン、N,N-ビス[3-(1-ナフタレニル)-2-プロピニル]- 表題化合物は本明細書に記載するスキーム１２を使用して合成した。具体的な
化合物は、スキームのデペクションに対応する化合物として記す。
【００９１】 ５g(21ミリモル)の1-ヨードナフタレン(１２ａ）をCH3CNに溶解し、そして1.7
3g(3ミリモル)のプロパルギルアルコール（１２ｂ）のCH3CN溶液と合わせた。次
いで触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびCuI.ト
リエチルアミン（10ml）を加え、そして室温で約４時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、そして濃縮した。EtOAc／ヘキサン（15:85)を使用してクロマトグラフ
ィーにより、3.1gの2-プロピン-1-オール、3-(1-ナフタレニル)-(12c)を茶色い
油として得た（99％室温）。0.81gの１２ｃのCH2Cl2溶液を等モル量のトリフェ
ニルホスフィン(1.31g)および四塩化炭素(1.66g)で０〜５℃で処理した時、ナフ
タレン、1-(3-ブロモ-1-プロピニル)-(12d)をほぼ定量的収率で得た。カップリ
ング、1.20gの１２ｄを0.908gのL-アラニン t-ブチルエステル、ジイソプロピル
エチルアミンおよびCH3CNとの反応、そして室温で一晩撹拌して0.403gの１２ｅ
をクロマトグラフィー分離後に得た。1:1のTFAおよびCH2Cl2混合物を用いた０〜
５℃でのt-ブチルエステル保護基の除去により、0.171gの表題化合物を得た（Ｍ + ＝418）。
【００９２】 実施例７ 生物学的活性 中性スフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンを開裂してセラミドおよ
びホスフォコリンを生じる酵素である。本発明で使用するアッセイは、分子のホ
スフォコリン部分上に14Ｃ標識を有する放射性標識スフィンゴミエリンを利用す
る。開裂後、抽出で標識された水溶性ホスフォコリンを完全な基質およびセラミ
ドから分離する。
【００９３】 溶解物（酵素）調製：U937細胞（ATCC CRL-1593.2）は、37□Ｃおよび５％CO2
にて10％FBS(ギブコ:Gibco）を含むRPMI1640で維持する。細胞溶解物は、回収し
た細胞をバッファーＡ（20mM Tris、pH7.4、250mM シュクロース、10mM EGTA、1
0μg/ml ロイペプチン、１mM PMSF、２□Mペプスタチン)中で窒素によるキャビ
テーションにより作成する。溶解物をフラッシュ凍結し、そして−40□Ｃに保存
する。
【００９４】 基質調製：N-メチル-14C-スフィンゴミエリン（特異性 50mCi/mM）およびホス
ファチジルイノシトールを、窒素流下で蒸発させ、そして0.5％Triton X-100を
含む水中0.1mMの等モル濃度で再懸濁する。溶液を30分間ボルテックスにかけ、
そして30分間超音波処理する。
【００９５】 スフィンゴミエリナーゼアッセイ：反応混合物は50□lの最終容量に25μl 2X
Tris Mgバッファー（200mM Tris-HCl、pH7.5、160mM MgCl）、10μl 14Cスフィ
ンゴミエリン基質、10μl 溶解物（酵素）および５μl試験化合物または賦形剤
を含む。アッセイは1.5mlのミクロ遠心管で行い、そして37で１時間インキュー
ベーションする。反応は30□lの水および175□lのクロロホルム／メタノール（
２：１、容量／容量）で止める。試験管を激しくボルテックス処理し、最大速度
で５分間、ミクロ遠心し、そして50□lの上の水性相をアリキッド（aliquid）シ
ンチレーションカウンターで計数する。あるいはアッセイは96-ウェルPCRプレー
トに全50□lに対して同一比率で設定する。次いでプレートを37□Ｃのインキュ
ベーターで1時間インキュベーションする。H2O（30□l）をすべてのプレートに
加え、そしてプレートを再度１時間インキュベーションする。クロロホルム／メ
タノール（2:1）を175□lの容量で加え、次いで激しく混合する。プレートを接
着カバーで密閉し、そして５□Ｃで10分間、3000rpmで遠心する。プレートを開
け、そして50□lの上の水性相をFlashplate(商標)(NEN)シンチレーション近位ア
ッセイプレートに移す。このFlashplateを一晩乾燥させ、密閉し、そしてTopcou
nt シンチレーションカウンターを使用して計数する。
【００９６】 中性スフィンゴミエリナーゼと拮抗する化合物は、表４で阻害に関して陽性値
であると報告する。IC50が決定されなかった化合物については、酵素阻害の百分
率は試験した最高濃度（100μM)について報告する。
【００９７】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 19/02 19/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/20 // Ｃ０７Ｄ 209/20 215/12 215/12 231/38 Ｚ 231/38 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C031 BA02 4C084 AA02 BA01 BA08 BA14 BA23 BA31 CA59 DC32 NA14 ZA452 ZA962 ZB112 ZB262 ZC022 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 BC14 BC28 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA96 ZB11 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB23 GB01 4C206 AA01 AA02 FA42 FA53 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA96 ZB11 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中性スフィンゴミエリナーゼを調節する方法であって、中性
    スフィンゴミエリナーゼを、式I 【化１】 式中： Ｒ1は、天然または非天然□-アミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖が保護可能
    な基を含む場合、その基はスクシニル、グルタリル、3,3-ジメチルグルタリル、
    Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-(9-フルオレニルメ
    トキシカルボニル)、トリフルオロアセチル、オメガ-カルボキシＣ1-5アルキル
    カルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、2-
    クロロベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ウレイド、t-ブチル、
    シンナモイル、トリチル、4-メチルトリチル、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシ
    クロヘキシリデン)エチル、トシル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスル
    ホニル、フェニルウレイドおよび置換フェニルウレイド（ここでフェニル置換基
    は、フェノキシ、ハロ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルである）から成る群の員で
    保護することができ； Ｒ2およびＲ3は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
    ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
    ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
    ）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
    る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
    から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
    ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
    、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
    カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
    ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
    ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
    置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
    ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
    、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
    ］から成る群の１以上の員から選択される） からなる群から独立して選択され； Ｒ4およびＲ5は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
    ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
    ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
    ）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
    る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
    から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
    ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
    、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
    カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
    ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
    ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
    置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
    ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
    、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
    ］から成る群の１以上の員から選択される） からなる群から独立して選択され； Ｗは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｑは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｘは、カルボニル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルケニル、Ｃ1-5アルケニルカル
    ボニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5アルキニルカルボニルおよび(CH2)m-C(O)-（こ
    こでｍは２〜５である）から成る群から選択され； Ｙは、カルボニル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルケニル、Ｃ1-5アルケニルカル
    ボニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ2-5アルキニルカルボニルおよび(CH2)m-C(O)-（こ
    こでｍは２〜５である）から成る群から選択され； Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルコキシ
    、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、フェニルアミノ、フ
    ェニルＣ1-5アルキルアミノ、 ピペリジン-1-イル、 置換ピペリジン-1-イル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ
    、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、およびオキソから成
    る群から選択される： 置換フェニルＣ1-5アルキルアミノ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、
    Ｃ1-5アルコキシ、フェニルＣ1-5アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから成る群から選択される）、 置換フェノキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから
    成る群から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルお
    よびアミノから成る群から選択される）、 -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2O-， -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-， -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-，-NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-， -NH(CH2)sNH-，および(NH(CH2)s)3N， ここでｓ、ｐおよびｑは、１〜７から独立して選択される、 の化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩と接触させることを含んで成る
    上記方法。
  2. 【請求項２】 上記化合物が中性スフィンゴミエリナーゼに結合する、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 構造 【化２】 を有する化合物１および化合物２およびそれらの製薬学的に許容されるそれらの
    塩から成る群から化合物が選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 式Iの化合物の有効量を投与することを含んで成る、中性ス
    フィンゴミエリナーゼにより媒介される疾患または症状の処置法。
  5. 【請求項５】 式II 【化３】 式中： Ｒ1は、天然または非天然□-アミノ酸の側鎖であり、ここで該側鎖が保護可能
    な基を含む場合、その基はスクシニル、グルタリル、3,3-ジメチルグルタリル、
    Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-(9-フルオレニルメ
    トキシカルボニル)、トリフルオロアセチル、オメガ-カルボキシＣ1-5アルキル
    カルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、2-
    クロロベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ウレイド、t-ブチル、
    シンナモイル、トリチル、4-メチルトリチル、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシ
    クロヘキシリデン)エチル、トシル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスル
    ホニル、フェニルウレイドおよび置換フェニルウレイド（ここでフェニル置換基
    は、フェノキシ、ハロ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルである）から成る群の員で
    保護することができ； Ｒ2およびＲ3は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
    ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
    ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
    ）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
    る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
    から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
    ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
    、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
    カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
    ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
    ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
    置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
    ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
    、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
    ］から成る群の１以上の員から選択される） からなる群から独立して選択され； Ｒ4およびＲ5は一緒に、示した環に縮合する６-員の芳香族環を形成すること
    ができ、あるいは 水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルキル、フェ
    ニルＣ1-5アルコキシ、 置換フェニル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択される
    ）、 置換フェノキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから選択され
    る）、 置換フェニルＣ1-5アルキル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノ
    から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    コキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミ
    ノから選択される）、ならびに 置換アミノ（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルキニル、Ｃ1-5アルケニル、フェニル、フェニルＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アル
    キルカルボニル、ハロ置換Ｃ1-5アルキルカルボニル、カルボキシＣ1-5アルキル
    、Ｃ1-5アルコキシＣ1-5アルキル、シンナモイル、ナフチルカルボニル、フリル
    カルボニル、ピリジルカルボニル、Ｃ1-5アルキルスルホニル、フェニルカルボ
    ニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ1-5 アルキルスルホニル、置換フェニルカルボニル、置換フェニルＣ1-5アルキルカ
    ルボニル、置換フェニルスルホニル、置換フェニルＣ1-5アルキルスルホニル、
    置換フェニル、および置換フェニルＣ1-5アルキル［ここで芳香族フェニル、フ
    ェニルＣ1-5アルキル、フェニルカルボニル、フェニルＣ1-5アルキルカルボニル
    、フェニルスルホニルおよびフェニルＣ1-5アルキルスルホニル置換基は、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ニトリルおよびアミノから成る群の１〜５個の員から独立して選択される
    ］から成る群の１以上の員から選択される） から成る群から独立して選択され； Ｗは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｑは、-CH=CH-、-S-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｘは、Ｃ2-5アルキニルおよびＣ2-5アルキニルカルボニルから成る群から選択
    され； Ｙは、Ｃ2-5アルキニルおよびＣ2-5アルキニルカルボニルから成る群から選択
    され； Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルコキシ
    、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、フェニルアミノ、フ
    ェニルＣ1-5アルキルアミノ、 ピペリジン-1-イル、 置換ピペリジン-1-イル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ
    、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、およびオキソから成
    る群から選択される： 置換フェニルＣ1-5アルキルアミノ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、
    Ｃ1-5アルコキシ、フェニルＣ1-5アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから成る群から選択される）、 置換フェノキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから
    成る群から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルお
    よびアミノから成る群から選択される）、 -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2O-， -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-， -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-，-NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-， -NH(CH2)sNH-，および(NH(CH2)s)3N， ここでｓ、ｐおよびｑは、１〜７から独立して選択される、 化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が天然または非天然□-アミノ酸の側鎖であり、ここで該
    側鎖が保護可能な基を含む場合、その基はスクシニル、グルタリル、3,3-ジメチ
    ルグルタリル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、アセチル、N-(9-
    フルオレニルメトキシカルボニル)、トリフルオロアセチル、オメガ-カルボキシ
    Ｃ1-5アルキルカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ
    カルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、ウレイ
    ド、t-ブチル、シンナモイル、トリチル、4-メチルトリチル、1-(4,4-ジメチル-
    2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、トシル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチ
    ルベンゼンスルホニル、フェニルウレイドおよび置換フェニルウレイド（ここで
    フェニル置換基は、フェノキシ、ハロ、Ｃ1-5アルコキシカルボニルである）か
    ら成る群の員で保護することができ； Ｒ2およびＲ3が１つの６員環に連結するか、または両方ともメトキシであり； Ｒ4およひＲ5が１つの６員環に連結するか、または両方ともメトキシであり； Ｗが、-CH=CH-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｑが、-CH=CH-および-CH=N-から成る群から選択され； Ｘが、Ｃ2-5アルキニルであり； Ｙが、Ｃ2-5アルキニルであり； Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ1-5アルコキシ
    、アミノ、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、フェニルアミノ、フ
    ェニルＣ1-5アルキルアミノ、 ピペリジン-1-イル、 置換ピペリジン-1-イル（ここで置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ
    、ハロ、アミノカルボニル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、およびオキソから成
    る群から選択される： 置換フェニルＣ1-5アルキルアミノ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、
    Ｃ1-5アルコキシ、フェニルＣ1-5アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
    リフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから成る群から選択される）、 置換フェノキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルおよびアミノから
    成る群から選択される）、 置換フェニルＣ1-5アルコキシ（ここで芳香族置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1- 5 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオメチル、ニトロ、ニトリルお
    よびアミノから成る群から選択される）、 -OCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2O-， -NHCH2CH2(OCH2CH2)sOCH2CH2NH-， -NH(CH2)pO(CH2)qO(CH2)pNH-，-NH(CH2)qNCH3(CH2)sNH-， -NH(CH2)sNH-，および(NH(CH2)s)3N， ここでｓ、ｐおよびｑは、１〜７から独立して選択される、 請求項５に記載の化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩。
  7. 【請求項７】 式 【化４】 の化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 式IIの化合物の有効量を投与することを含んで成る、中性ス
    フィンゴミエリナーゼにより媒介される疾患または症状に罹患している患者を処
    置する方法。
JP2001556252A 2000-02-07 2001-02-01 中性スフィンゴミエリナーゼインヒビターとしての置換アミノ酸 Pending JP2003521512A (ja)

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1363643A2 (en) * 2000-12-22 2003-11-26 Medlyte, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor
WO2002066447A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1509144A4 (en) * 2002-06-03 2008-09-03 Nmt Medical Inc DEVICE FOR REINFORCING BIOLOGICAL TISSUE FOR THE FILLING OF INTRACARDIAL FAULTS
NO319624B1 (no) 2003-09-15 2005-09-05 Trouw Internat Bv Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr.
KR100856141B1 (ko) 2003-10-23 2008-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 저해제로서의 벤즈아제핀 유도체
US7794713B2 (en) * 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
DK1848430T3 (da) 2004-12-31 2017-11-06 Dr Reddys Laboratories Ltd Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US9274129B2 (en) * 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Methods and reagents for detecting bioactive lipids
US20080138334A1 (en) * 2006-05-31 2008-06-12 Sabbadini Roger A Immune-Derived Moieties Reactive Against Bioactive Lipids, and Methods of Making and Using Same
US9274130B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid
US8796429B2 (en) * 2006-05-31 2014-08-05 Lpath, Inc. Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
US8614103B2 (en) * 2006-10-27 2013-12-24 Lpath, Inc. Compositions and methods for treating sphingosine-1-phosphate (S1P) related ocular diseases and conditions
WO2008070344A2 (en) 2006-10-27 2008-06-12 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate
US8361465B2 (en) * 2007-10-26 2013-01-29 Lpath, Inc. Use of anti-sphingosine-1-phosphate antibodies in combination with chemotherapeutic agents
US8871202B2 (en) 2008-10-24 2014-10-28 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate
EP3470407B1 (en) 2010-11-05 2024-01-24 Firmenich Incorporated Compounds useful as modulators of trpm8
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
US8784774B2 (en) 2011-09-16 2014-07-22 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
US9468692B2 (en) 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
US9468693B2 (en) 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
JPH07258132A (ja) 1994-03-18 1995-10-09 Sankyo Co Ltd 新規ヒドロキノン化合物
JPH0853387A (ja) 1994-08-12 1996-02-27 Sankyo Co Ltd 新規化合物ｆ−１１２６３
JPH08134002A (ja) 1994-11-14 1996-05-28 Sankyo Co Ltd キノン化合物
US6107520A (en) * 1997-04-15 2000-08-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Spisulosine compounds
AU3654099A (en) 1998-04-20 1999-11-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as erythropoietin mimetics

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