PL211429B1 - Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL211429B1
PL211429B1 PL366698A PL36669802A PL211429B1 PL 211429 B1 PL211429 B1 PL 211429B1 PL 366698 A PL366698 A PL 366698A PL 36669802 A PL36669802 A PL 36669802A PL 211429 B1 PL211429 B1 PL 211429B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
propionamide
isobutyl
propyl
methyl
Prior art date
Application number
PL366698A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366698A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Cioccio Vito Di
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of PL366698A1 publication Critical patent/PL366698A1/pl
Publication of PL211429B1 publication Critical patent/PL211429B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 366698 (22) Data zgłoszenia: 25.02.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.02.2002, PCT/EP02/001974 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.09.2002, WO02/068377 (11) 211429 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 231/00 (2006.01) C07C 233/44 (2006.01) C07C 233/40 (2006.01) C07C 235/34 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) C07D 211/06 (2006.01) C07D 295/13 (2006.01) A61K 31/16 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01)
A61P 43/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych (54) oraz nowa klasa omega-R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu: DOMPE pha.r.ma s.p.a., L'Aquila, IT
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
27.02.2001, IT, MI2001A000395 MARCELLO ALLEGRETTI, L'Aquila, IT RICCARDO BERTINI, L'Aquila, IT VALERIO BERDINI, L'Aquila, IT
(43) Zgłoszenie ogłoszono: CINZIA BIZZARRI, L'Aquila, IT
07.02.2005 BUP 03/05 MARIA CANDIDA CESTA, L'Aquila, IT VITO DI CIOCCIO, L'Aquila, IT GIANFRANCO CASELLI, L'Aquila, IT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: FRANCESCO COLOTTA, L'Aquila, IT
31.05.2012 WUP 05/12 CARMELO GANDOLFI, Mediolan, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura
PL 211 429 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania omega-aminoalkiloamidów kwasów (R)-2-arylopropionowych do wytwarzania leków do leczenia chorób związanych z chemotaksją komórek wieloi jednojądrzastych. Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza zastosowania inhibitorów indukowanej C5a chemotaksji wielojądrzastych leukocytów i monocytów do wytwarzania leków do leczenia patologii obejmujących łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów oraz urazy spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy nowej klasy omega-R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposobu ich wytwarzania.
Badania na zwierzętach wykazują, że niektóre proleki w formie estrów aminoalkilowych i amidów racemicznego ibuprofenu i naproksenu, a zwłaszcza niektóre N-(3-dietyloaminopropylo)amidy, mają aktywność przeciwbólową i przeciwzapalną znacznie lepszą niż związki macierzyste, nawet jeśli stwierdzono, że są one słabymi inhibitorami syntezy prostaglandyn in vitro. Stwierdzono, że wszystkie te leki, z wyjątkiem amidu glicyny, znacznie mniej podrażniają śluzówkę żołądka niż prekursorowe wolne kwasy (VR Shanbhag i in., J. Pharm. Sci., 81, 149, 1992 i cytowane tam odniesienia 8-19).
Innymi przykładami niestereoidowych proleków przeciwzapalnych stosowanych obecnie w terapii, są piketoprofen [(±)2-(3-benzoilofenylo)-N-(4-metylo-2-pirydynylo)propionamid] oraz Amtolmetin Guacil (zwany również estrem gwajakolowym tolmetynoglicynamidu, Eufans). Opisywano również umiarkowaną aktywność przeciwzapalną, mniejsze skutki uboczne i dobrą tolerancję żołądkowojelitową serii N-[2-(1-piperydynylo)propylo]amidów niektórych niestereoidowych leków przeciwzapalnych, takich jak racemiczny ibuprofen, indometacyna, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas acetylosalicylowy, kwas diacetylogentyzynowy i kwas adamantano-1-karboksylowy (F. Nawladonski i Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). S. Biniecki i in. [PL 114050 (31.01.1981), H. Akguen i in., [ArzneimForsch., 46, 891, 1986] i G.L. Levitt i in., [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998] ujawnili inne amidy racemicznych kwasów 2-arylopropionowych.
W publikacji „Synthesis and the Stereoselective Enzymative Hydrolysis of Flurbiprofen - Basic Amino acid ethyl esters, Journal of Drug Targeting 2:517-525 (1995), opisano syntezę amidu flurbiprofenu z argininą, guanidyną, p-fenyloalaniną. Ujawniona synteza obejmuje końcową stereoselektywną hydrolizę enzymatyczną racematu w celu uzyskania z wysoką czystością jedynie enancjomerów S, które opisano jako jedyne farmaceutycznie aktywne enancjomery (patrz, wprowadzenie na stronie 517, lewa kolumna, pierwszy paragraf, a także strona 525, lewa kolumna, ostatni paragraf). Tak więc, w publikacji Tsunmetatsu ujawniono, że enancjomery R nie mają aktywności terapeutycznej.
Ponadto, w następujących publikacjach wskazano, że amidy racemicznego kwasu 2-arylopropionowego mają typową aktywność przeciwzapalną.
W publikacji K. Niewadowsky i in., „Synthesis of 2-(4-isobutylpiperidine)propyl amides of expected antiinflammatory action:, Polish Journal of Chemistry, Polish Chemical Society, XX, vol. 4, nr 55, 1981, strony 941-945 ujawniono amidy 2-piperydyny
zawierające podstawnik R, którym może być 4-izobutylo-fenyl, o właściwościach przeciwzapalnych.
W DE 1949987 ujawniono związki o ogólnym wzorze (I)
R-Ph-C(R1R2)-X (I) w którym X może oznaczać również amidowaną grupę karboksylową, R1 może oznaczać H,
R2 oznacza rodnik alifatyczny, a R oznacza rodnik cykloalkenylowy, które mają właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne.
W JP 49018875 ujawniono pochodne kwasu pirydylooctowego o właściwościach przeciwzapalnych.
W DE 3128676 ujawniono związki o wzorze (I)
PL 211 429 B1
W którym X oznacza resztę podstawionej aminy wybranej z grupy obejmującej lizynę, kwas m-trifluorotoluidynoglutaminowy i asparaginę, o właściwościach przeciwzapalnych ibuprofenu, ale jednocześnie o mniejszej toksyczności.
Zgodnie z doniesieniami, niektóre N-3-[(1-piperydynylo)-propylo]amidy racemicznego ketoprofenu i flurbiprofenu i niektóre zasady Mannicha otrzymane przez reakcję ich amidów z formaldehydem i drugorzędowymi aminami, takimi jak morfolina, piperydyna, dicykloheksyloamina, dimetyloamina, dietyloamina, dibenzyloamina i dibutyloamina (N. Kawathekar i in., Indian J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998), mają właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe in vivo porównywalne, a czasami większe, niż właściwości prekursorowych wolnych kwasów, jak również powodują mniej zmian chorobowych w przewodzie pokarmowym.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/40088 donoszono ostatnio, że do zmiany inhibitora selektywnego COX-1 na inhibitor selektywny wobec COX-2 wystarczająca jest zwykła konwersja do pochodnej amidowej kwasu 2-arylooctowego i/lub 2-arylopropionowego, co wyjaśnia zmniejszanie zmian chorobowych w przewodzie pokarmowym przez te amidy, co przez długi czas przypisywane było jedynie niestereoidowym prolekom przeciwzapalnym.
W przeszłości uważano, że hamowanie enzymów, cyklooksygenaz, jest właściwe jedynie dla enancjomeru S kwasów 2-arylopropionowych, połączonego z częścią R CoA-tioestru wskutek biokonwersji in vivo. A zatem, zła korelacja pomiędzy hamowaniem enzymu in vitro i działaniem przeciwbólowym in vivo, którą stwierdzono dla niektórych kwasów R,S-2-arylopropionowych (K. Brune i in., Experientia, 47, 257, 1991), nasuwa przypuszczenie, że mogą działać alternatywne mechanizmy, takie jak hamowanie transkrypcji jądrowego czynnika transkrypcyjnego kB (NF-kB) i/lub hamowanie chemotaksji neutrofili indukowanej interleukiną 8 (IL-8).
W publikacji WO 00/40088 faktycznie ujawniono enancjomery R flurbiprofenu, keteoprofenu, naproksenu, tiaprofenu i fenoprofenu, jako inhibitory aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kB, i zastrzeżono je jako skuteczne do leczenia chorób zależnych od NF-kB (astmy, nowotworu, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, miażdżycy tętnic, itd.). IL-8 jest ważnym mediatorem zapalenia i jest silnym aktywatorem chemotaktycznym/komórkowym dla wielojądrzastych neutrofili i bazofili (PMN) oraz limfocytów T. Komórkowe źródła IL-8 obejmują monocyty, PMN, komórki śródbłonka, komórki nabłonka i keratynocyty, stymulowane czynnikami takimi jak lipopolisacharyd, IL-1 i TNF -α. Z drugiej strony stwierdzono, że fragment dopełniacza C5a jest nie tylko bezpośrednim mediatorem zapalenia, ale także indukuje syntezę IL-8 i wpływa na wysoki poziom uwalniania IL-8 z monocytów. Ilość IL-8 odzyskanej z monocytów aktywowanych C5a w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej jest aż do 1000-krotnie wyższa niż ilość uwalniana z porównywalnej liczby PMN w podobnych warunkach. A zatem, IL-8 uwalniana z monocytów aktywowanych C5a może odgrywać znaczącą rolę w rozszerzaniu i przedłużaniu infiltracji i aktywacji komórek w miejscach zakażenia, zapalenia lub uszkodzeń tkanki (J.A. Ember i in., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
W odpowiedzi na zjawiska zachodzące w układzie odpornościowym stany zakaźne, aktywacja układu dopełniacza pośredniczy w zwiększeniu odpowiedzi na zapalenie zarówno przez bezpośrednie działanie na błonę, jak też przez uwolnienie serii fragmentów peptydowych, znanych powszechnie jako anafilatoksyny, wytworzonych przez enzymatyczne rozszczepienie frakcji dopełniacza C3, C4 i C5. Peptydy te obejmują C3a, C4a, każdy złożony z 77 aminokwasów; z kolei konwertaza C5 rozszczepia frakcję dopełniacza C5 i uzyskuje się glikoproteinę C5a złożoną z 74 aminokwasów.
Anafilatoksyny przyczyniają się do rozszerzenia się procesu zapalnego przez interakcję z poszczególnymi składnikami komórki; do ich wspólnych właściwości należy uwalnianie z komórki wazoaktywnych amin i lizosomowych enzymów, skurcz mięśni gładkich i zwiększanie przepuszczalności
PL 211 429 B1 naczyń. Ponadto, C5a powoduje chemotaksję i agregację neutrofili, stymuluje uwalnianie leukotrienów i utlenionych form tlenu, indukuje transkrypcję IL-1 w makrofagach i wytwarzanie przeciwciał.
Fragment peptydowy C5a dopełniacza określono jako „kompletny prozapalny mediator. W przeciwieństwie do powyższego, inne zapalne mediatory, takie jak wybrane cytokiny (na przykład IL-8, MCP-1 i RANTES) są wysoce selektywne wobec komórek samoistnie przyciąganych (selfattracted cells), podczas gdy histamina i bradykinina są jedynie słabymi środkami chemotaktycznymi.
Przekonujące dowody potwierdzają udział C5a in vivo w kilku stanach patologicznych obejmujących niedokrwienie/reperfuzję, autoimmunizacyjne zapalenie skóry, błoniasto-proliferacyjne idiopatyczne zapalenie kłębuszków nerkowych, nadreaktywność układu oddechowego i przewlekłe choroby zapalne, ARDS i COPD, chorobę Alzheimera, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
Z uwagi na neurozapalny potencjał C5a/C5a-desArg wytworzony przez miejscową produkcję dopełniacza i przez aktywację amyloidu w połączeniu z chemotaksją astrocytu i mikrogleju i aktywacją indukowaną bezpośrednio przez C65a, do leczenia chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera proponowano inhibitory dopełniacza (P.L. McGeer & McGeer, Drugs, 55, 738, 1998).
Tak więc uważa się, że kontrola lokalnej syntezy frakcji dopełniacza daje duże możliwości terapeutyczne w leczeniu wstrząsu i w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu (niewydolność wielonarządowa i hiperostre odrzucenie przeszczepu) (A.C. Issekutz i in., Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; R. Inagi i in., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Donoszono ostatnio, że hamowanie frakcji dopełniacza bierze udział w zapobieganiu uszkodzeniom natywnych i przeszczepionych nerek (N.S. Sheerin & S.H. Sacks., Curr. Opinion Nephrol. Hypert. 7, 395, 1998), biorąc pod uwagę udział dopełniacza w patogenezie przewlekłych śródmiąższowych i ostrych kłębkowych uszkodzeń nerek.
Badania z zakresu inżynierii genetycznej i biologii molekularnej doprowadziły do sklonowania receptorów dopełniacza (CR) oraz do wytworzenia agonistów i antagonistów CR. Jako potencjalny środek do hamowania aktywacji C przy uszkodzeniach wskutek niedokrwienia/reperfuzji zidentyfikowano rekombinantowy rozpuszczalny receptor CR1 (sCR1), który blokuje enzymy aktywujące C3 i C5 (H.F. Weisman i in., Science, 239, 146, 1990; M. Pemberton i in., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Donoszono, że cykliczny peptyd F-[OPdChWR] antagonizuje wiązanie z C5a z jego receptorem CD38 na PMN i hamuje zależną od C5a chemotaksję i produkcję cytokiny przez makrofagi oraz neutropenię u szczura wywołaną przez C5a i stymulację LPS (A. Short i in., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; D.R. Haynes i in., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Donoszono, że zarówno antagonista C5aR, CGS 27913, jak i jego dimer, CGS 32359, hamują in vitro wiązanie C5a z błonami neutrofili, wewnątrzkomórkową mobilizację Ca2+, uwalnianie lizozymu, chemotaksję neutrofili i obrzęk skóry u królika (T.C. Pellas i in., J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Wreszcie, w wyniku selekcji z biblioteki fagów techniką „ekspozycji na fagu wyizolowano swoistego antagonistę C5aR zdolnego do zmniejszenia odpowiedzi zapalnych w chorobach związanych z kompleksami immunologicznymi oraz uszkodzeniami wskutek niedokrwienia i reperfuzji (T. Heller i in., J. Immunol., 163, 985, 1999).
Pomimo ich potencjału terapeutycznego, wykazano, że jedynie dwa z omówionych powyżej antagonistów C5a mają aktywność in vivo, a ponadto ich zastosowanie terapeutyczne jest ograniczone z uwagi na peptydowy charakter (T.C. Pellas, P. Wennogle, Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Charakterystyczną akumulację neutrofili można zaobserwować w niektórych stanach patologicznych, na przykład w wysoce zapalnych i terapeutycznie opornych obszarach zmian łuszczycowych. Neutrofile są chemotaktycznie przyciągane i aktywowane przez synergistyczne działania chemokin, IL-8 i Gro-a uwalnianych przez stymulowane keratynocyty i frakcję C5a/C5a-desArg wytwarzaną w alternatywnym szlaku aktywacji dopełniacza (T. Terui i in., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). A zatem, w wielu okolicznościach wysoce pożądane jest łączne hamowanie chemotaksji indukowanej C5a i chemotaksji indukowanej IL-8 przy użyciu jednego środka.
Wytworzono również niepeptydowych antagonistów frakcji dopełniacza, na przykład podstawione 4,6-diamino-chinoliny. W szczególności stwierdzono, że selektywnymi antagonistami C5R są [N,N]-bis-(4-amino-2-metylo-6-chinolilo)mocznik i [6-N-2-chlorocynamoilo)-4,6-diamino-2-metylochinolina], a ich IC50 mieszczą się w zakresie od 3,3 do 12 μg/ml (T.J. Lanza i in., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Donoszono ostatnio, że niektóre inhibitory proteazy serynowej [mesylan nafamostatu (FUT 175) i pewne jego analogi] są zarówno inhibitorami aktywacji dopełniacza, jak i produkcji C3a/C5a (N. Ueda i in., Inflammation Res. 49, 42, 2000).
PL 211 429 B1
W patencie US nr 6,069,172 opisano zastosowanie formulacji farmaceutycznych soli amoniowych R(-)ketoprofenu do hamowania chemotaksji neutrofili indukowanej IL-8.
W publikacji WO 00/24710 ujawniono N-acylosulfonamidy kwasów R(-)-2-arylopropionowych jako inhibitory zależnej od IL-8 chemotaksji wielojądrzastych leukocytów.
W dwóch nowych zgłoszeniach patentowych [WO 01/58852 i WO 01/79189] ujawniono pewne R-2-arylo-propionamidy i R-2-(aminofenylo)propionamidy użyteczne do zapobiegania aktywacji leukocytów indukowanej IL-8.
Stwierdziliśmy ostatnio, że jedynie zwykła redukcja heteroaromatycznego pierścienia pewnych R-2-arylo-N-(pirydynylo)propionamidów prowadzi do znacznej utraty aktywności (logarytmicznego rzędu wielkości 1 lub 2) w odniesieniu do hamowania chemotaksji neutrofili PMN indukowanej IL-8. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że pokrewne R-2-arylo-N-(piperydynylo)propionamidy są silnymi inhibitorami chemotaksji ludzkich monocytów i leukocytów PNM indukowanej frakcją C5a dopełniacza.
Te nieoczekiwane stwierdzenia dały początek nowej rodzinie omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, które są zdolne do hamowania chemotaktycznej aktywności indukowanej C5a i innymi chemotaktycznymi białkami, których biologiczna aktywność jest związana z aktywacją siedmiotransmembranowego (7TM) receptora komórkowego homologicznego do receptora C5a (na przykład, receptora C3a i receptora CXCR2, K. Neote i in., Cell, 72, 415, 1993; M.A. Tornetta, J. Immunol., 158, 5277, 1997).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylopropionowych o wzorze
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze:
Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl,
R oznacza H
X oznacza:
liniowy C1-C6 alkilen, ewentualnie podstawiony przy C1 przez grupę -CO2R3, w której R3 oznacza wodór, grupę (CH2)m-B-(CH2)n, w której B oznacza grupę CONH, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; albo
X, razem z atomem N grupy omega-aminowej i jedną spośród grup R1 i R2, tworzy zawierający azot niearomatyczny pierścień heterocykliczny pierścień wybrany spośród 1-metylopiperydyn-4-ylu i 1,5-tropan-3-ylu;
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, metyl, albo
R1 i R2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą zawierający azot 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany spośród 1-piperydynylu, 1-metylo-4-piperydynylu i morfolinylu, do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez indukowaną C5a chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i monocytów, przy czym te choroby są wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, pęcherzycę i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, ostry zespół niewydolności oddechowej, zwłóknienie idiopatyczne, mukowiscydozę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz zapalenie kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Pozycja „omega w łańcuchu alkilowym odnosi się do najdalszego atomu węgla licząc od atomu N w grupie amidowej, z którą związany jest ten alkil. Takie amidy są użyteczne do hamowania aktywności chemotaktycznej indukowanej C5a i innymi chemotaktycznymi białkami, których biologiczna aktywność jest związana z aktywacją siedmiotransmembranowych (7TM) receptorów homologicznych do receptora C5a. Amidy takie są użyteczne zwłaszcza do hamowania aktywacji chemotaktycznej wielojądrzastych leukcytów, monocytów i limfocytów T, indukowanej frakcję C5a dopełniacza oraz do leczenia patologii związanych z tą aktywacją.
PL 211 429 B1
Korzystne omega-aminoalkiloamidy kwasów R-2-arylo-propionowych o wzorze (I), stosowane zgodnie z wynalazkiem, są wybrane z grupy obejmującej:
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
(R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylo)fenylo]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo)]propionamid;
(R)-2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
chlorowodorek (R)2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid.
W przypadku amidów o wzorze (I), w którym R1 i R2 są różne od H, z wyłączeniem związków, w których X razem z atomem azotu grupy omega-aminowej i co najmniej jednym R1 lub R2, tworzy 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1,5-tropan-3-yl, lek wykazuje dodatkowo aktywność hamującą chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i limfocytów T indukowaną interleukiną-8.
Poniżej zamieszczono definicje poszczególnych reszt chemicznych, które tworzą związki według wynalazku, i jeśli wyraźnie nie stwierdzono, że dana definicja obejmuje szerszy zakres, mają one te same znaczenia w całym opisie i zastrzeżeniach.
Określenie „alkil odnosi się do jednowartościowych grup alkilowych, zawierających korzystnie 1 do 6 atomów węgla. Określeniem tym objęte są grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, itp.
Określenie „aryl odnosi się do nienasyconej aromatycznej grupy karbocyklicznej wybranej sposób poniższych: 4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl.
Określenia „alkilen odnosi się do grup dipodstawionych przy obydwu końcach. Korzystne grupy obejmują metylen, etylen, propylen, itp.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli lub kompleksów określonych poniżej związków o wzorze I, które zachowują żądaną aktywność biologiczną. Przykłady takich soli obejmują, ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi (np.
z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, itp.) oraz sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas garbnikowy, kwas pamoesowy, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy i kwas poli-galakturonowy.
Przykłady soli obejmują również sole addycyjne z kwasami utworzone z nieorganicznymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu i z organicznymi zasadami, takimi jak trometamina, L-lizyna, L-arginina, itp.
Wynalazek niniejszy dostarcza ponadto nowej klasy (R)-2-arylo-propionamidów o wzorze (I), wybranych spośród związków wymienionych poniżej:
1. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
2. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu;
3. chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamidu;
4. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu;
5. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamidu;
6. (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
7. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)propionamidu;
8. sól sodowa (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-(piperydyn-1-ylo)butylo]propionamidu;
9. (R)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonyloetylo]propionamid;
10. (R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
11. (R)-2-[3-(izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
12. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid;
PL 211 429 B1
13. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
14. chlorodowodorek (R)-2-[4-(izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)propionamidu;
15. (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
16. bis-chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo)]-N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]propionamidu;
17. chlorowodorek (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-tiomorfolinylo)propylo]propionamidu;
18. (R),(S')-2-4'-[(izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-amino)butylo]propionamid;
19. (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
20. (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
21. (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid;
22. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-3-(1-piperydynylopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-N-morfolinylopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
(R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylofenylo)propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo]propionamid;
(R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
chlorowodorek (R)2-[4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zakresem wynalazku jest ponadto objęty sposób wytwarzania wyżej wymieniowych nowych związków. Wytwarzanie związków o wzorze (I) prowadzono znanymi sposobami, takimi jak reakcja aktywowanej formy kwasu R-2-arylopropionowego o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) w warunkach niepowodujących racemizacji, korzystnie w obecności molowego nadmiaru zasady:
w których to wzorach:
AT oznacza resztę aktywującą grupę karboksylową. Przykładami aktywowanych form kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (V, AT=OH) są chlorki (AT=C1), imidazolidy (AT = 1-iidazol), estry fenolowe, takie jak p-nitrofenol (AT = P-NO2-C6H4O-) lub aktywowane formy, które otrzymano przez reakcję w obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HOBZ) lub karbodiimidu, na przykład dicykloheksylokarbodiimidu, a
Ar, R, X, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie, w razie potrzeby, są zabezpieczone.
Reakcję aktywowanej formy kwasu 2-arylo-propionowego o wzorze (V) z zabezpieczoną aminą o wzorze (VI) na ogół prowadzi się w temperaturze pokojowej, stosując konwencjonalne rozpuszczalniki protonowe lub aprotonowe i/lub ich mieszaniny, a korzystnie rozpuszczalniki bezwodne, na przykład estry, takie jak octan metylu, octan etylu, mrówczan etylu, nitryle, takie jak acetonitryl, liniowe lub cykliczne etery, takie jak eter etylowy, sulfolan, dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie jak dimetyloformamid, formamid, rozpuszczalniki halogenowane, takie jak dichlorometan, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, chlorobenzen lub węglowodory heteroaromatyczne, takie jak pirydyna i pikolina. Reakcje można prowadzić w obecności zasady; korzystnymi nieorganicznymi zasadami są węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład subtelnie rozdrobniony węglan potasu, wodorowęglan potasu oraz węglan magnezu i/lub wapnia.
PL 211 429 B1
Otrzymane zabezpieczone amidy można przeprowadzić w amidy o wzorze (I) przez odszczepienie grup zabezpieczających i ewentualnych grup estrowych, które mogą być obecne. Szczególnie korzystną grupą estrową tego rodzaju jest grupa estru allilowego, którą można usunąć w wysoce selektywnych warunkach, na przykład przez przeniesienie grupy allilowej do cząsteczki morfoliny, która w obecności Pd(0), jako katalizatora, działa jako czynnik przenoszący atom H i jako akceptor nukleofilowy, zgodnie ze sposobem ujawnionym w J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amidy o wzorze (la)
w którym Ar1, Ar2, X, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, można poddać redukcji, redukując grupę fenonokarbonylową, z wytworzeniem diastereoizomerycznych par R', S' alkoholi, które ewentualnie oddziela się na drodze frakcjonowanej krystalizacji i/lub preparatywnej chromatografii i uzyskuje się pojedyncze diastereoizomery o wzorze (Ib):
Konwencję przystosowano do wskazania absolutnej konfiguracji S' do najbardziej polarnego diastereoizomeru.
Związki o wzorze (I) wyodrębnia się zwykle w postaci soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Przykładami tych kwasów są: kwas solny, azotowy, siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, maleinowy i bursztynowy, malonowy i metanosulfonowy oraz kwasy D- i L-winowy.
Enancjomery R kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (Va):
w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, są słabymi inhibitorami cyklooksygenaz i są na ogół znanymi związkami.
Każdy z kwasów 2-arylopropionowych można wytworzyć na drodze całkowitej lub stereospecyficznej syntezy lub przez konwersję racematu do jednego z pojedynczych enancjomerów, a następnie przez konwersję do 2-arylo-2-propylo-ketenów, jak ujawnili R.D. Larse i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989, i A.G. Myers, tamże, 119, 6496, 1997. Przez stereoselektywną syntezę kwasów arylopropionowych uzyskuje się na ogół enancjomery S, ale można je łatwo zmodyfikować i otrzymać enancjomery R przez odpowiedni dobór chiralnego środka pomocniczego. Zastosowanie aryloalkiloketonów jako reagentów w syntezie kwasów a-aryloalkanowych opisali na przykład B.M. Trost i J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; arylowanie kwasów Meldruma opisali J.T. Piney i R.A. Row, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; zastosowanie kwasu winowego jako chiralnego środka pomocniczego opisali G. Castaldi i in., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; zastosowanie a-hydroksyestrów jako chiralnych
PL 211 429 B1 reagentów opisali R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 i w patencie US 4, 940, 813 i cytowanych tam publikacjach.
Aminy o wzorze (VI) są znanymi produktami, w większości dostępnymi na rynku, lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Syntezę 4-dialkiloamino-2-butynyloaminy i ich konwersję do izomerów cis- i trans-4-dialkiloamino-2-butenyloaminy, opisali R. Dalhorne i in., J. Med. Chem., 9, 843, 1966 oraz odpowiednio T. Singh i in., tamże, 12, 368, 1969.
a-Aminokwasy, z grupą aminową o wzorze -NR1'R2' związaną z końcowym atomem węgla, wytwarza się znanymi sposobami, wychodząc z --hydroksy-a-aminokwasów, których grupy karboksylowe i aminowe są odpowiednio zabezpieczone. Następnie grupę alkoholową przeprowadza się w bromek przez reakcję z trifenylofosfiną i CBr4 (RG Weiss i in., J. Org. Chem., 36, 403, 1971 i M. Kang, tamże, 64, 5528, 1966), a następnie tak otrzymany halogenek poddaje się reakcji z co najmniej 2M nadmiarem żądanej aminy (tj. dimetyloaminy, piperydyny). Do tego celu dostępnymi na rynku substratami są seryna i homoseryna: wyższe homologi uzyskuje się wychodząc z dostępnych na rynku dikarboksylowych a-aminokwasów zabezpieczonych przy C1 i przy grupie aminowej, których wolną grupę karboksylową redukuje się do alkoholu stosując nadmiar diboranu w THF w temperaturze pokojowej.
Wynalazek niniejszy dostarcza zastosowania terapeutycznego związków o wzorze (I), które są enancjomerami R 2-arylopropionamidów.
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniono in vitro pod kątem ich zdolności do hamowania chemotaksji wielojądrzastych leukocytów (określanych tutaj jako PMN) i monocytów, indukowanej frakcjami dopełniacza C5a i C5a-desArg. W tym celu, PMN wyodrębniono z heparynizowanej krwi ludzkiej, pobranej od zdrowych dorosłych ochotników, z której usunięto komórki jednojądrzaste przez sedymentację na dekstranie (zgodnie z procedurą ujawnioną przez W.J. Ming i in., J. Immunol., 138, 1469, 1987), a krwinki czerwone usunięto stosując hipotoniczny roztwór. Żywotność komórek obliczono przez wytrącenie błękitem trypanowym, zaś stosunek PMN obliczono stosując cytowirówkę, po wybarwieniu Diff Quick.
W badaniach chemotaksji jako czynniki stymulujące stosowano frakcje hr-C5a i hrC5a-desArg (Sigma), otrzymując praktycznie identyczne wyniki.
Liofilizowaną C5a rozpuszczono w takiej objętości HBSS zawierającej 0,2% BSA, aby uzyskać roz-5 -9 twór podstawowy o stężeniu 10-5 M, który do badań chemotaksji rozcieńczono HBSS do stężenia 10-9 M.
W badaniach chemotaksji PMN inkubowano ze związkami o wzorze (I) według wynalazku przez 15 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Aktywność chemotaktyczną C5a oceniono stosując ludzkie wielojądrzaste komórki krążącej krwi (PMN) zawieszono w HBSS przy stężeniu 1,5 x 106 PMN na ml.
Do badań chemotaksji (zgodnie z opisem W.J. Falket i in., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry wolne od PVP o porowatości 5 mcm i odpowiednie mikrokomory.
-5 -10
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniono w stężeniu w zakresie od 10-5 do 10-10 M; w tym celu związki dodawano, przy tym samym stężeniu, do dolnych i górnych porów mikrokomory. Studzienki w dolnej części zawierały roztwór C5a lub sam nośnik, zaś studzienki górnej części zawierały zawiesinę w PMN.
Hamowanie aktywności chemotaktycznej indukowanej C5a przez poszczególne związki o wzorze (I) według wynalazku badano przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 60 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Ocenę zdolności związków o wzorze (I) według wynalazku do hamowania chemotaksji indukowanej C5a na ludzkich monocytach prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym powyżej (J. Van Damme i in., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Hamowanie indukowanej C5a aktywności chemotaktycznej przez poszczególne związki o wzorze (I) według wynalazku dla ludzkich monocytów badano przy stężeniu
-5 -10 w zakresie od 10-5 do 10-10 M przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 120 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Związki według wynalazku oceniano również pod kątem ich zdolności do hamowania indukowanej IL-8 chemotaksji ludzkich PMN. W tym celu stosowano rekombinantową ludzką interleukinę-8 (rhIL-8, Pepro Tech): liofilizowane białko rozpuszczono w HBSS (zrównoważony roztwór soli Hank'a) przy stężeniu 100 mcg/ml, a następnie do badań chemotaksji rozcieńczono do stężenia 10 ng/ml. Jako związek odniesienia stosowano R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]propionylometanosulfonamid (ED50 = 10-9 M), opisany w WO 00/24710.
PL 211 429 B1
Wyniki dla hamowania chemotaksji indukowanej C5a i IL-9 zestawiono w Tabeli I. Wyniki te wskazują, że różne struktury grupy amidowej w związkach według wynalazku prowadzą do różnej selektywności.
Niektóre ze związków są podwójnymi inhibitorami, hamującymi chemotaksję wywołaną zarówno przez C5a, jak i przez IL-8, zaś inne związki są selektywnymi inhibitorami chemotaksji indukowanej C5a. Przykładowo, N-(1-metylo-piryd-4-ylo)-amidy, β-tropyloamidy, N-(H2N-alkilo)-amidy o wzorze (I) są selektywnymi inhibitorami chemotaksji PMN i monocytów indukowanej C5a, w stężeniu w zakresie od 10-5 do 10-8 M. Wszystkie z tych związków w tych samych stężeniach wykazują słabą aktywność jako inhibitory chemotaksji indukowanej interleukiną-8.
Niektóre ze związków, oprócz hamowania indukowanej C5a chemotaksji leukocytów PMN i monocytów w stężeniach w zakresie 10-6 do 10-8 M, są również zdolne do hamowania indukowanej interleukiną 8 chemotaksji leukocytów PMN i limfocytów T. Bardziej konkretnie, związki o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenie inne wodór, działają w kierunku hamowania chemotaksji zarówno indukowanej C5a, jak i IL-8. Obydwie te aktywności wykazują związki, w których odległość pomiędzy końcowym zasadowym N i amidowym N mieści się w zakresie od 2 do 4 atomów węgla, przy czym wartość optymalna jest dla n = 3. Przy takim szkielecie strukturalnym można stwierdzić, że związki według wynalazku pełnią rolę podwójnych inhibitorów: chemotaksji indukowanej C5a oraz chemotaksji indukowanej IL-8.
Stwierdzono, że związki o wzorze (I), w badaniach ex vivo w krwi in toto, zgodnie z procedurą ujawnioną przez Patrignani i in., w J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, są całkowicie nieskuteczne jako inhibitory enzymów COX.
W większości przypadków, związki o wzorze (I) nie zakłócają produkcji PGE3 wywołanej w makrofagach mysich przez stymulację lipopolisacharydami (LPS, 1 μg/ml), przy stężeniu w zakresie od
-5 -7
10-5 do 10-7 N. Hamowanie produkcji PGE2, które można odnotować, przeważnie jest na granicy istotności statystycznej, a częściej stanowi mniej niż 15-20% wartości podstawowej.
Z uwagi na omówione powyżej wyniki badań oraz rolę aktywacji dopełniacza, poprzez frakcję C5a, w patologiach takich jak łuszczyca (R.J, Nicholoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pęcherzyca i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów (M. Seltz i in., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y.R. Mahida i in., Clin., Sci., 82, 273, 1992), Ostry zespół niewydolności oddechowej, mukowiscydoza oraz zwłóknienie idiopatyczne (E.J. Miller, cytowany powyżej, oraz P.C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), zapalenie kłębuszków nerkowych (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), jak również w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję, związki według obecnego wynalazku są szczególnie przydatne do takich celów terapeutycznych.
Niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania związków o wzorze (I) do leczenia łuszczycy, pęcherzycy i pemfigoidu, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłych zapalnych patologii układu pokarmowego, obejmujących wrzodziejące zapalenie okrężnicy, ostrego zespołu niewydolności oddechowej, zwłóknienia układowego i idiopatycznego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Związki według wynalazku w połączeniu z konwencjonalnie stosowaną substancją dodatkową, nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub substancją pomocniczą mogą tworzyć kompozycje farmaceutyczne oraz postaci użytkowe, które można stosować w postaciach stałych, takich jak tabletki lub wypełnione kapsułki, albo w postaci cieczy, takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, albo jako wypełnione kapsułki, z których wszystkie są przeznaczone do podawania doustnego, albo w formie sterylnych nadających się do wstrzykiwania roztworów do stosowania pozajelitowego (łącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich postaci użytkowe mogą zawierać składniki w konwencjonalnych stosunkach i mogą obejmować lub mogą nie zawierać dodatkowych związków lub składników aktywnych. Postaci użytkowe mogą zawierać każdą odpowiednią skuteczną ilość składnika aktywnego, zgodną z zakresem stosowanych dawek przeznaczonych do codziennego podawania.
Gdy amidy według wynalazku stosuje się jako środki farmaceutyczne, podaje się je zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie wytwarza się sposobem dobrze znanym w farmacji i zawierają one co najmniej jeden związek aktywny. Związki według wynalazku podaje się na ogół w farmaceutycznie skutecznej ilości. Faktyczną ilość podawanego związku na ogół ustala lekarz proPL 211 429 B1 wadzący, biorąc pod uwagę odpowiednie czynniki, obejmujące leczony stan, wybraną drogę podawania, konkretny podawany związek, wiek, reakcję danego pacjenta, zaawansowanie objawów u pacjenta, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać różnymi drogami obejmującymi podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, dożylne, domięśniowe i donosowe. W zależności od zamierzonej drogi podawania, związki korzystnie formułuje się jako kompozycje do wstrzykiwania lub doustne. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać ciekłych roztworów lub zawiesin albo postać proszków. Jednakże najczęściej, w celu ułatwienia dokładnego dawkowania, kompozycje mają postać dawek jednostkowych. Określenie „dawka jednostkowa odnosi się do fizycznie odrębnych postaci użytkowych odpowiednich do dawkowania ludziom i innym ssakom, przy czym każda z takich postaci zawiera ustaloną ilość substancji aktywnej, obliczoną tak, aby uzyskać żądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną substancją pomocniczą. Typowe postaci użytkowe obejmują ampułki lub strzykawki wypełnione odmierzoną ilością ciekłych kompozycji albo w przypadku stałych kompozycji pigułki, tabletki, kapsułki itp. W kompozycjach takich związek amidowy stanowi na ogół mniejszy składnik (od około 0,1 do około 50% wagowych, albo korzystnie od około 1 do około 40% wagowych), a pozostałą cześć stanowią różne nośniki i rozcieńczalniki oraz substancje pomocnicze, które stosuje się do wytworzenia żądanej postaci użytkowej.
Ciekłe postaci użytkowe do podawania doustnego mogą zawierać odpowiedni wodny lub niewodny nośnik z substancjami buforującymi, zawieszającymi i dyspergującymi, barwnikami, substancjami smakowo-zapachowymi, itp. Ciekłe postaci obejmujące opisane powyżej kompozycje do wstrzykiwania, przechowuje się zawsze w nieobecności światła, aby uniknąć katalitycznego działania światła, takiego jak tworzenie się wodoronadtlenku i nadtlenku. Stałe postaci mogą zawierać, na przykład, dowolny z następujących składników lub związków o podobnym charakterze: substancję wiążącą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; substancję pomocniczą, taką jak skrobia lub laktoza; środek ułatwiający rozpadanie, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu; czynnik smarujący, taki jak koloidalny ditlenek krzemu; substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna; albo substancję smakowozapachową, taką jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.
Kompozycje do wstrzykiwania są na ogół oparte na sterylnym nadającym się do wstrzykiwania roztworze soli fizjologicznej lub roztworze soli fizjologicznej buforowanym fosforanem, albo na innych nadających się do wstrzykiwania nośnikach, które są znane w technice. Jak wspomniano powyżej, w takich kompozycjach pochodna amidowa o wzorze I stanowi na ogół mniejszy składnik, często w zakresie pomiędzy 0,05 do 10% wagowych, zaś pozostałą część stanowi odpowiedni do wstrzyknięć nośnik, itp. Średnia dawka dzienna zależy od różnych czynników, takich jak zaawansowanie choroby i stan pacjenta (wiek, płeć, ciężar ciała). Dawka na ogół mieści się w zakresie od 1 mg lub kilku mg aż do 1500 mg związku o wzorze (I) dziennie i ewentualnie jest podzielona na dawki wielokrotne. Z uwagi na niską toksyczność związków według wynalazku można również stosować wyższe dawki przez dłuższy czas.
Opisane powyżej składniki kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania są jedynie przykładowe. Inne substancje jak również sposoby wytwarzania można znaleźć w Części 8 „Remington's Pharmaceutical Science Handbook, wydanie 18, 1990, Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, której treść wprowadza się tutaj przez odniesienie.
Związki według wynalazku można również podawać w postaciach o przedłużonym uwalnianiu lub stosując systemy dostarczania leków o przedłużonym uwalnianiu. Opis reprezentatywnych substancji odpowiednich do przedłużonego uwalniania można znaleźć w cytowanej publikacji
Remington's Handbook.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu.
Do opisu związków o wzorze (I) według wynalazku stosowano konwencję dostosowaną do wskazywania absolutnej konfiguracji każdego z dodatkowych podstawników chiralnych ewentualnie obecnych w strukturze tych związków ze znakami „prim (np. R', S'. S, itd.).
Stosowano następujące skróty: AcOH dla kwasu octowego, AcOEt dla octanu etylu, BOC dla
N-tert-butoksykarbonylu, DCC dla dicykloheksylokarbodiimidu, DCU dla dicykloheksylomocznika, DMF dla dimetyloformamidu, EtOH dla etanolu, Et2O dla eteru dietylowego, HOBZ dla 1-hydroksybenzotiazolu, godz. dla godziny, MeOH dla metanolu, t.p. dla temperatury pokojowej, THF dla tetrahydrofuranu, Z dla N-benzyloksykarbonylu.
PL 211 429 B1
WYTWARZANIE:
Stosowane w poniższych przykładach związki przejściowe wytworzono następującymi sposobami.
1-amino-4-dimetyloamino-butan:
Do zawiesiny K2CO3 (4,3 g, 31 mmoli) w acetonie (5 ml) w temperaturze 25°C dodano chlorowodorku dimetyloaminy (1,2 g, 12,5 mmola) i 1 godzinę później dodano 4-bromobutyloftalimidu (3,5 g, 12,4 mmola), a następnie zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i odparowano do suchości. Oleistą pozostałość poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH, 8:2) i otrzymano N-(dimetyloamino-butylo)-ftalimid w postaci białej substancji stałej (2,2 g; 8,94 mmola).
Roztwór otrzymanego związku w EtOH potraktowano 35% wodnym roztworem hydrazyny (0,45 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniku reagentów (około 2 godziny), po czym przesączono i odparowano do suchości. Po końcowej krystalizacji z CH2CI2/CH3OH (98:2) otrzymano 0,85 g (7,32 mmola; 82% wydajności) 1-amino-4-dimetyloaminobutanu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H);
I, 75 (m, 2H); 1,56 (szer. s, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
-amino-4-metyloamino-butan
1-amino-4-metyloamino-butan otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując metyloaminę zamiast dimetyloaminy.
-(3-aminopropylo)-tiamorfolina:
Roztwór bromku 3-BOC-aminopropylu (3,07 g, 12,9 mmola) i tiamorfoliny (2,6 ml, 25,8 mmola) w CH2CI2 (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1) otrzymano 1-(3-BOC-aminopropylo)-tiamorfolinę (3,1 g,
II, 96 mmola) w postaci przezroczystego oleju.
Grupę zabezpieczającą odszczepiono przez rozpuszczenie 1,4 g (5,4 mmola) związku w 3N wodnym roztworze HCl (6 ml) w temperaturze pokojowej; po 18 godzinach roztwór zalkalizowano dodatkiem 2N wodnego roztworu NaOH aż pH uzyskało wartość 8, po czym ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości, uzyskując 1-(3-aminopropylo)-tiamorfolinę w postaci przezroczystego oleju (0,63 g, 3,96 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (szer., 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-(3-aminopropylo),4-metylo-piperazyna (wyodrębniono w postaci soli, chlorowodorku) 1H-NMR (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H'); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m, 2H).
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując 4-metylo-piperazynę zamiast tiamorfoliny.
-(3-aminopropylo)-pirydyna 1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,45 (m, 6H'); 1,90 (szer. s, 2H, NH2), 1,8-1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H).
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując piperydynę zamiast tiamorfoliny.
1-BOC-propano-1,3-diamina
Do roztworu bromku 3-BOC-amino-propylu (5 g, 21,5 mmola) w toluenie (10 ml) podczas mieszania dodano wodnego roztworu NaN3 (1,4 g, 21,5 mmola) i 2-3 krople Aliquat 336 i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości pod próżnią, uzyskując azydek 3-BOC-amino-propylu (3,75 g, 18,3 mmola) w postaci przezroczystego oleju (wydajność 85%).
Do roztworu otrzymanego azydku w THF (30 ml)/H2O (0,3 ml, 18,3 mmola) dodano roztworu trifenylofosflny (4,8 g, 18,3 mmola) w THF (15 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników do suchości pod próżnią pozostałość połączono z małą ilością EtOH i po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej oddzielił się biały osad tlenku trifenylofosflny. EtOH usunięto do suchości pod niskim ciśnieniem i otrzymano 3,22 g (18 mmoli) 1-BOC-propano-1,3-diaminy w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,90 (szer. s, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,60 (szer. s, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
PL 211 429 B1
3- (BOC-metyloamino)-propyloamina
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując bromek 3-(BOC-metyloamino)-propylu.
(S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionian metylu
Do roztworu (S)-2-BOC-amino-3-bromo-propionianu metylu (0,45 g, 1,42 mmola) (R.G. Weiss i in., J. Org. Chem., 36, 403, 1971; M. Kang i in., tamże, 61, 5528, 1996) w bezwodnym THF (10 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C wkroplono 2M roztworu dimetyloaminy w THF (2,5 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy Et2O (30 ml) i 0,5 N wodny roztwór NaOH (2x5 ml); ekstrakty eterowe połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Otrzymano 0,34 g (1,22 mmola) (S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionianu metylu w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (szer. s, 1H, CONH), 5,15 (s, 2H); 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Do roztworu otrzymanego estru metylowego (0,34 g, 1,22 mmola) w acetonitrylu (12 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodano jodku trimetylosililu (0,21 ml, 1,46 mmola) i po 3 godzinach reakcję przerwano dodatkiem MeOH (0,24 ml, 5,9 mmola) i odparowano do suchości. Pozostałość połączono z Et2O (2x10 ml); eterowe ekstrakty ekstrahowano ponownie 30% wodnym roztworem AcOH (2x5 ml), zebrano, zalkalizowano do pH = 8 i ekstrahowano CH2CI2 (2x10 ml). Ekstrakty w dichlorometanie połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości, uzyskując 0,16 g (1,1 mmola) (S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionianu metylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (szer. s, 2H, NH2); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
(S)-2-amino-5-(piperydyn-1 -ylo)-pentanian metylu
Do 0,01 M roztworu estru 1-hemi-metylowego w THF (15 ml) podczas mieszania z oziębianiem wewnętrznym, w celu utrzymania temperatury mieszaniny reakcyjnej w zakresie 20-25°C, dodano 0,03 równoważnika molowego 1 N roztworu B2H6 (diboranu) THF. Po 2 godzinach nadmiar diboranu wyeliminowano przez ostrożne dodanie wody. Po zatężeniu do małej objętości pod próżnią roztwór rozcieńczono AcOEt (25 ml). Fazę organiczną przemywano aż do zobojętnienia 5% wodnym roztworem NaHCO3, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości.
Surową pozostałość (S)-2-BOC-amino-5-hydroksy-pentanianu metylu potraktowano trifenylofosfiną i CBr4 i otrzymano surową próbkę (S)-2-BOC-amino-5-bromo-pentanianu metylu.
Ten ostatni związek poddano reakcji z piperydyną w THF i otrzymano (S)-2-BOC-amino-5-(piperydyn-1-ylo)-pentanian metylu, z którego po działaniu kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie uzyskano sól, bis-trifluorooctan (S)-2-amino-5-(piperydyn-1-ylo)pentanianu metylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,45 (m, 6H); δ 1,85 (szer. s, 2H, NH2); δ 1,75-7,6 (m, 6H), δ 1,5 (m, 2H).
Chlorowodorek estru metylowego 5-BOC-ornityny
Do zawiesiny subtelnie rozdrobnionego K2CO3 (0,38 g, 2,7 mmola) w suchym DMF (20 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie około 0-5°C za pomocą zewnętrznego oziębiania, dodano stałej 2-Z,5-BOC-ornityny (1 g, 2,7 mmola; odczynnik handlowy) i po 15 minutach dodano jodku metylu (0,34 ml, 5,4 mmola). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 0-5°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono EtOAc (40 ml) i przesączono. Klarowny roztwór przemyto wodą (40 ml) i solanką (3x30 ml); wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH) otrzymano ester metylowy 2-Z,5-BOC-ornityny (0,8 g, 2,1 mmola).
Grupę zabezpieczającą Z odszczepiono na drodze hydrolizy (prowadzonej zgodnie ze sposobem opisanym przez J. Meienhofer i in., Tetrahedron Lett., 3259, 1974) i otrzymano chlorowodorek estru metylowego 5-BOC-ornityny (0,73 g, 2,0 mmola) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCI3): δ 9,25 (szer. s, 3H, NH2+); 5,40 (szer. s, 1H, CONH); 4,40 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
E^:gz8zmetyloz8za^jzbięyklol32.^okiano3zamjn^ig:1H^^^oparamjn^
Związek ten wytworzono wychodząc z tropinonu, sposobem opisanym przez J.E. Burks i in., Org. Proc. Res. Dev. 1. 198, 1997.
4- (N,N-dimetyloamino)anilina
Do oziębionego (temp. = +4°C) kwasu mrówkowego (3 ml, 66,2 mmola) w porcjach dodano
4-nitroaniliny (1,83 g, 13,24 mmola). Dodano formaldehydu (37% wag. roztwór w wodzie, 2,72 ml,
29,13 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godzi14
PL 211 429 B1 ny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano 6 N HCl (2,2 ml) i wytworzony osad odsączono. Przesącz rozcieńczono 1N roztworem NaOH (5 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3x20 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując stałą pozostałość, którą potraktowano mieszaniną eter diizopropylowy/aceton, 1:1 i po przesączeniu otrzymano 4-nitro-N,N-dimetyloanilinę w postaci żółtego proszku (1,65 g, 9,93 mmola).
Sproszkowane żelazo (2,145 g, 38,3 mmola) i 37% HCl (28 μθ zawieszono w 96% alkoholu etylowym (35 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, pod koniec dodano 4-nitro-N,N-dimetyloaniliny (0,64 g, 3,84 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 2 godziny. Gorącą mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite i po oziębieniu do temperatury pokojowej przesącz odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (25 ml) i przemyto 1N roztworem NaOH (3 x 25 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując 4-(N,N-dimetyloamino)anilinę w postaci bladożółtego oleju (0,44 g, 3,26 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (szer. s, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
Tym samym sposobem wytworzono 4-(N,N-dimetyloaminometylo)anilinę w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,50 (szer. s, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
N,N-dimetylobutyn-2-ylodiamina
Bromek propargilu (1,3 ml, 17,4 mmola) rozpuszczono w DMF (30 ml) i dodano ftalimidku potasu (3,4 g; 18,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując N-propargiloftalimid w postaci białej substancji stałej (3,15 g, 17 mmoli).
N-propargiloftalimid (0,64 g, 3,4 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (20 ml), a następnie dodano dimetyloaminy (8,5 ml, 17 mmoli), chlorku miedzi (I) (0,35 g) i paraformaldehydu (1 g). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytworzony osad odsączono i przesącz odparowano pod próżnią, uzyskując zieloną oleistą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono ponownie w CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x30 ml) i wodą (2x30 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez działanie eterem dietylowym i otrzymano N-ftalimido-N',N'-dimetylobutyn-2-ylo-1,4-diaminę w postaci bladożółtej substancji stałej (0,5 g, 2,05 mmola).
Zawiesinę N-ftalimido-N',N'-dimetylobutyn-2-ylo-1,4-diaminy (0,5 g, 2,05 mmola) w alkoholu etylowym (10 ml) potraktowano hydratem hydrazyny (98 pi, 2 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej osad odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Surową pozostałość potraktowano acetonem w temperaturze pokojowej i po usunięciu wytworzonego osadu otrzymano czysty produkt, N.N-dimetylobutyn-2-ylo-1 ,4-diaminę w postaci czerwonego oleju (0,2 g, 1,78 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90-1,65 (szer. s, 2H, NH2).
2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
a) kwas (Z-aminooksy)-octowy
Do roztworu 2,18 g (10 mmoli) hemichlorowodorku karboksymetoksyloaminy [(odczynnik handlowy, znany również jako chlorowodorek kwasu (aminooksy)octowego] w 2N wodnym roztworze NaOH (5 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 0-5°C przez zewnętrzne oziębianie, kolejno wkroplono i dodano chloromrówczan benzylu (1,41 ml, 10 mmoli) i 4 N wodny roztwór NaOH (2,23 ml). Całość mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym zanieczyszczenia organiczne usunięto stosując Et2O (2x15 ml), a następnie dodano pokruszonego lodu i mieszaninę zakwaszono do pH = 2 przy użyciu 37% HCl. Otrzymano substancję stałą, którą odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Uzyskano 2,62 g (8,2 mmola) kwasu (Z-aminooksy)-octowego.
b) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)acetamid
Do roztworu kwasu (Z-aminooksy)-octowego (2,62 g, 8,2 mmola) w MeOH (10 ml) podczas mieszania dodano chlorku tionylu (0,78 ml, 9 mmoli). Mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej i po odparowaniu rozpuszczalnika w warunkach wysokiej próżni otrzymano surową próbkę chlorku (Z-aminooksy)-acetylu. Roztwór tego związku w CH2CI2 (10 ml) bez oczyszczania w temperaturze pokojowej podczas mieszania wkroplono do roztworu 2-metyloaminoetanolu (1,44 ml, 18 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1 N wodnym HCl
PL 211 429 B1 (15 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2x15 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo) acetamid: (2,64 g, 7 mmoli) w postaci przezroczystego oleju.
c) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)acetamid poddano selektywnej redukcji diboranem sposobem opisanym przez: Brown'a (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 i J. Org. Chem., 38, 912, 1973) i otrzymano 2,1 g (5,8 mmola) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloaminy w postaci oleju.
d) 2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
Odszczepienie na drodze hydrogenolizy grupy benzyloksyka rbonylowej w obecności mrówczanu amonu prowadzono sposobem opisanym przez Makowskiego (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) otrzymano 2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloaminę (1,06 g, 4,64 mmola) w postaci przezroczystego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 5,28 (szer. s, 2H, ONH2); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (szer. s, 1H, OH)
Chlorki 2-arylo-propionylu o wzorze V (procedura ogólna)
Roztwór 72,8 mmola kwasu 2-arylopropionowego o wzorze V [na przykład, kwasu (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego, (R)-(-)-ibuprofenu, 72,8 mmola] w chlorku tionylu (37,5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono w temperaturze pokojowej, nadmiar reagenta odparowano do suchości pod próżnią, a następnie dwukrotnie kolejno dodano małe ilości bezwodnego dioksanu i całość odparowano do suchości w warunkach wysokiej próżni w celu całkowitego wyeliminowania resztkowego chlorku tionylu. Otrzymaną oleistą pozostałość stosowano w następujących reakcjach.
IR (folia) cm-1: 1800 (CIC=O)
Chlorowodorek (S)-2-(4-izobutylofenylo)]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu
Opisanym powyżej sposobem (S)(+)-ibuprofen (reagent Fluka) przeprowadzono w chlorek propionylu i po działaniu 3-dimetyloaminopropyloaminą, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, otrzymano próbkę chlorowodorku (S)-2-(4-izobutylofenylo)]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu, t.t. 97-98°C, [a]D = +27 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,45-7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz); 9,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu
Do roztworu 3-dimetyloaminopropyloaminy (19 ml, 152 mmoli), utrzymywanego w temperaturze poniżej 40°C przez zewnętrzne oziębianie, podczas mieszania powoli dodano roztworu chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu (16,35 g, 72,8 mmola) w CH2CI2 (10 ml). Całość utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (50 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem otrzymano 20 g (68,8 mmola) surowego (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu; w postaci bladożółtego oleju.
Do roztworu części otrzymanego amidu (58 mmoli) w alkoholu izopropylowym (200 ml), podczas mieszania w temperaturze pokojowej, powoli dodano 37% wodnego roztworu HCl (6 ml) i po godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem. Resztkową wodę wyeliminowano przez azeotropową destylację pod próżnią z dodatkiem małych ilości bezwodnego alkoholu izopropylowego. Po końcowej krystalizacji z AcOEt (300 ml) wyodrębniono biały proszek, który przesączono, przemyto suchym AcOEt i wysuszono przez 24 godziny pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 18 g (55 mmoli) chlorowodorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu.
t.t. 95-98°C; [a]D = -26 (c=1,6; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,5-7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,80 (d, 6H, J = 4,5 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,45: (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 2
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując 2-dimetyloaminoetyloaminę i 4-dimetyloaminobutyloaminę, zamiast 3-dimetylopropyloaminy, otrzymano następujące związki:
PL 211 429 B1
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamidu
t.t. 90-93°C; [α]ο = -16 (c=1 CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,25 (szer. s, 1H, NH+); 7,82 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu
95-97°C; [α]ο = -16 (c=0,52; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (szer. s, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,25-3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-2-(N-morfolinyloetyloj)propionamidu
Surowy (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[2-(1-morfolinylo)-etylo]propionamid otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując 1-aminoetylo-morfolinę.
Oo roztworu otrzymanego amidu (0,416 g, 1,3 mmola) w absolutnym EtOH (5 ml) podczas mieszania wkroplono 4,2 N roztwór chlorku acetylu w absolutnym EtOH (3 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalniki usunięto pod niskim ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru etylowego i wyodrębniono 0,39 g (1,1 mmola) chlorowodorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[2-(1-morfolinylo)etylo]propionamidu w postaci białej substancji stałej, którą przesączono i przemyto tym samym rozpuszczalnikiem,
t.t. 123-125°C; [α]ο = -36,3 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,55 (szer. s, 1H, NH+); 7,80 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 4
Prowadzono sposób opisany w przykładzie 3, ale zamiast 1-(3-aminopropylo)morfoliny stosowano następujące aminy: 1-(3-aminopropylo)morfolinę, 1-(3-aminopropylo)piperydynę i egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo [3,2,1]oktano-3-aminę, i otrzymano:
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-[(N-morfolinylo)]propylo)propionamidu
t.t. 90-93°C; [α]ο = -22,6 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,55 (szer. s, 1H, NH+); 7,80 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7H).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo)propylolpropionamidu
t.t. 76-80°C; [a]O = -29 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 11,4 (szer. s, 1H, NH+); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,35 (szer. s, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo [3.2.1]okt-3-ylo)propionamidu
t.t. powyżej 72-75°C; [a]O = -3,3 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,15 (szer. s, 1H, CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60-2,38 (m, 4H); 2,30-1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-aminopropylo)propionamidu
Oo zawiesiny (R)(-)-ibuprofenu (3 g, 17,5 mmola), OCC (3,8 g, 18 mmoli) i HOBZ (2,8 g, 18 mmoli) w CH2CI2 (50 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C wkroplono roztwór 3-BOC-aminopropyloaminy (3,22 g, 18 mmoli) w CH2CI2 (10 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym DCU usunięto przez odsączenie i mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod próżnią. Resztkowy olej pochłonięto kilka razy w acetonitrylu, końcowe ekstrakty zebrano i przesączono, a następnie odparowano do suchości i otrzymano surową próbkę (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(BOC-aminopropylo)propionamidu, którą krystalizowano z gorącego MeOH (50 ml) i po oziębieniu w temperaturze 4°C przez 18 godzin otrzymano 3,4 g (9,25 mmola, 53% wydajności) czystego (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(BOC-aminopropylo)propionamidu.
PL 211 429 B1
Zawiesinę otrzymanego związku w 10 ml 3N wodnego roztworu HCl mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin i otrzymano chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(aminopropylo)propionamidu (1,9 g, 6,3 mmola).
t.t. 160-163°C; [a]D = -31 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 8,2 (szer. s, 1H, NH3+); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,83 (szer. s, 1H, CONH); 3,65 |(q, 1H, J = 7 Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,951,74 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu
Do roztworu 1-metylo-4-piperydonu (3,26 ml, 26,4 mmola) w wodnym roztworze metanolu (80 ml, CH3OH/H2O), 9:1) dodano mrówczanu amonu (15,4 g, 240 mmoli) i 10% Pd/C (3,14 g, 29 mmola). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem, uzyskując 1-metylo-4-aminopiperydynę jako blado-żółtą i pozostałość. Do roztworu otrzymanej aminy w EtOH (50 ml) podczas mieszania wkroplono 37% roztwór HCl (4,6 ml) i po 18 godzinach w temperaturze +4°C odsączono wytrącony biały osad chlorowodorku 1-metylo-4-aminopiperydyny. Wodny roztwór chlorowodorku potraktowano nadmiarem 0,1 N roztworu NaOH (około 10 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Po zwykłej obróbce rozpuszczalnik odparowano do suchości i otrzymano czystą 1-metylo4-amino-piperydynę (1,4 g, 12,4 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (szer. s, 2H, NH); 1,47 (m, 2H).
Do roztworu 1-metylo-4-aminopiperydyny (1,1 g, 10 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temperaturze pokojowej powoli wkroplono roztwór chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-propionylu (1,12 g, 5 mmola) w CH2CI2 (20 ml). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ponownie rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto 1N HCl (25 ml) i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i po usunięciu rozpuszczalnika do suchości otrzymano chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu w postaci szklistej substancji stałej (1,2 g, 3,5 mmola).
[a]D = -11 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7, 28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,28-2,05 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 7
Sól sodowa (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-dimetyloamino-etylo)propionamidu
Do zawiesiny (R)(-)-ibuprofenu (0,23 g, 1,1 mmola), DCC (0,23 g, 1,1 mmola) i HOBZ (0,17 g, 1,1 mmola) w CH2CI2 (5 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór (S)-3-dimetyloamino-2-amino-propanianu metylu (0,16 g, 1,1 mmola) w CH2CI2 (2 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym DCU usunięto przez odsączenie i mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość pochłonięto kilka razy w acetonitrylu, a następnie zebrane ekstrakty przesączono i odparowano do suchości pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CH2CI2/CH3OH, 95:5) otrzymano 0,3 g (0,88 mmola) (S),(R)-3-dimetyloamino-2-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]aminopropanianu metylu (80% wydajności) w postaci przezroczystego oleju.
Roztwór otrzymanego estru (0,3 g, 0,88 mmola) w dioksanie (2 ml) podczas mieszania potraktowano stechiometryczną ilością wodnego roztworu NaOH (0,88 ml) i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono zimną wodą (20 ml). Zamrożony roztwór liofilizowano i otrzymano 0,307 g (0,88 mmola) soli sodowej (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamidu w postaci białej substancji stałej.
t.t. powyżej 240°C;
[a]D = -25 (c=0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (szer. s, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 8
Sól sodowa (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-pipeirydyn-1-ylo) propioniamidu i (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-etoksykarbonylo-2-piperydyn-1-ylo-butylo)propionamid;
PL 211 429 B1
Otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7, stosując (S)-5-(piperydyn-1-ylo)-2-aminopentanian metylu zamiast: (S)-3-dimetyloamino-2-amino-propanianu metylu.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek R-2-[(4'-izobutylofenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionamidu
Do roztworu (R)(-)-ibuprofenu (1,01 g, 4,9 mmola) w DMF w temperaturze 0°C podczas mieszania dodano HOBZ (0,607 g, 4,49 mmola) i całość mieszano przez 30 minut. Następnie dodano mieszaninę chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)glicynamidu (0,64 g, 4,47 mmola) w DMF (8 ml) i trietyloaminę (0,6 ml, 4,45 mmola) i w małych porcjach dodano również N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (1 g, 4,85 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po odsączeniu DCU większość DMF usunięto przez oddestylowanie pod niskim ciśnieniem. Pozostałość pochłonięto w wodzie i ekstrahowano Et2O (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod niskim ciśnieniem, uzyskując przezroczysty olej (1 g, 3,43 mmola). Do roztworu tego związku w dioksanie (3,5 ml) dodano 1N roztworu NaOH (3,5 ml), całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńczono wodą (10 ml), a następnie zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Następnie ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod niskim ciśnieniem i otrzymano chlorowodorek R-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionamidu (0,68 g, 2,04 mmola) w postaci bladożółtego oleju.
[a]D = -25 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (szer. s, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 10 (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamidu
Zawiesinę kwasu (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]propionowego (0,15 g, 0,48 mmola), DCC (0,173 g, 0,84 mmola) i HOBZ (0, 075 g, 0,56 mmola) w CH2CI2 (6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym wkroplono roztwór 3-(dimetyloamino)propyloaminy (0,06 ml, 0,48 mmola) w CH2CI2 (5 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddzielono DCU odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod niskim ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie pochłonięto w acetonitrylu, ekstrakty połączono, przesączono w celu całkowitego wyeliminowania DCU i odparowano pod niskim ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (eluent CH2CI2/CH3OH, 95:5) otrzymano (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid (0,141 g, 0,36 mmola, 75% wydajności) w postaci przezroczystego oleju.
[a]D = -30 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, J1 = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 11
Stosowano sposób opisany w przykładzie 10, ale jako substancję wyjściową zamiast kwasu (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionowego stosowano kwas 2-[3'-(a-hydroksyetylo]fenylo]propionowy i kwas (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksy, a-metylobenzylo)fenylo]propionowy, i otrzymano następujące amidy:
[R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksy,a-metylobenzylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid, w postaci bezbarwnego oleju.
[a]D = -28 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (szer. s, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (szer. s, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H); 5,1 (szer. s, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H)
P r z y k ł a d 12 (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid, w postaci bladożółtego oleju (1,2 g, 3,52 mmola)
[a]D = -30 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,38-7,13 (m, 9H); 6,60 (szer. s, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H), 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 211 429 B1
Wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, ale zamiast chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-propionylu stosowano chlorek (R),(R',S')-2-[3-(a-metylobenzylo)fenylo]propionylu.
Sposobem z przykładu 1, stosując chlorek (R)-2-(3-izopropylofenylo)propionylu, (R)-2-(3-izobutylofenyl), chlorek (R)-2-[3-(styren-1-ylo)fenylo]propionylu, chlorek (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]propionylu, otrzymano:
(R)-2-(3-izopropylofenylo)-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid 1H-NMR (CDCI3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,95 (szer. s, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid
[a]o = -28 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (szer. s, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5-3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 12,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,76 (t, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid
[a]D = -11,5 (c=3; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,8 (m, 3H); 7,70-7,55 (m, 3H); 7,50-7,28 (m, 3H); 7,25 (szer. s, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50-3,20 (m, 2H); 3,15-2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,701,53 (m, 3H); 1,50-1,45 (m, 3H).
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid
[a]D = -20 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,88-7,78 (m, 3H); 7,75-7,58 (m, 3H); 7,55-7,46 (m, 3H); 7,25 (szer. s, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (m, 6H); 1,68-1,53 (m, 5H).
P r z y k ł a d 15 (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-karboksv-4-amino)-butylo]propionamid
Do zawiesiny chlorowodorku estru metylowego 5-BOC-ornityny (0,69 g, 2,42 mmola) i trietyloaminy (0,68 ml, 4,84 mmola) w CH2CI2 w temperaturze 25°C powoli wkroplono roztwór chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu (0,54 g, 2,42 mmola; w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono wodą (10 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1) i otrzymano ester metylowy (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-(5-BOC)ornityny w postaci przezroczystego oleju (0,6 g, 1,4 mmola). Związek ten trakto-3N HCl (8 ml) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano chlorowodorek (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-metoksykarbonylo-4-amino)butylo]propionamidu (0,41 g, 1,25 mmola).
Do roztworu otrzymanego chlorowodorku w dioksanie w temperaturze pokojowej dodano 4N roztworu NaOH (0,625 ml, 2,5 mmola), mieszaninę mieszano przez noc i odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem. Pozostałość pochłonięto w EtOAc (15 ml), fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (2 x 15 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu AcOEt otrzymano (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-karboksy-4-amino)-butylo]propionamid w postaci białej substancji stałej,
t.t. powyżej 240°C; [a]D = -29 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,3 (d, 2H); δ 7,1 (d, 2H); 6,25 (szer. s, 1H, CONH) 4,20 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J = 7Hz).
Chlorowodorek (R),(S')-2-(4'-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-5-aminopentylo)propionamidu
Związek ten wytworzono stosując odpowiednią pochodną (L)-lizyny zamiast pochodnej ornityny.
[a]D = -28,3 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,62 (szer. s, 1H, COOH); 8,25 (d, IH, CONH, J = 8 Hz); 7,75 (szer. s, 3H, NH3+); 7,25 (d, 2H, J Hz); 7,06 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92-2,78 (m, 1H); 1,70-1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J= 7 Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
PL 211 429 B1
Tabela I
Przykład Struktura Hamowanie induk. IL-8 {10 ng/ml) Chemotaksji PMN [%] Hamowanie Induk. CSa (1 ng/ml) Chemotaksji PMN [%l
Chlorowodorek (R),(S')-2-(4’- izobutylofenylo)-N-(1-karboksy- 5-aminopentylo)propionamidu W® M 5 + 8 .......... 1Ó5 M 49 + 3
Sól sodowa (S),(R)-2-(4-izobutylofenylo)~N-[1 -karboksy-4-(1 piperydynylo)botylo]propionamidu 56 ±9 33 ± 15
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)-N-(2-dimetyloamino- etylojpropionamidu ,-UU 1 ’ 56 ± 13 62 ± 12
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)-N-(3-dimetyloamino- propylo)propionamidu 51 + 15 65+14
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-aminopropylo)propionamidu 2 + 7 84 ±8
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)’N-(4-dirrietyloamino- butylojpropionamidu 34 ±6 55 + 8
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu • 4 ± 9 48 + 8
Chlorowodorek {R)-2-{4-izobutylofenylo)-N-(egzo-8-metylo-8aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)propionamidu Wć 3 + 8 57+6
Chlorowodorek (R)-2-(4-!zobu- ty!ofenylo)-N-[3-(N-morfolinylo)- propylojpropionamidu 55+ 12 24+11
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-( 1 -piperydynylopropylo)propionamidu 46 + 8 76 + 6
Chlorowodorek (R)2-(4-izobutyio)fenylo-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionannidu .μα'1' ' 31+6 68 + 4
(R)-2-(3-izopropylofenylo)-N-[3- (dimeiy!oamino)propylo]propio- namid Λζχΐγ·^-^ 48 + 2 (c= 1O’SM) 42+ 18
PL 211 429 B1
Przykład Struktura Hamowanie Induk. IL-8 (10 ng/ml) Chemotaksji PMN [%] Hamowanie Induk. C5a (1 ng/ml) Chemotaksji PMN [%]
(R)-2-(3-tzoprooyfofenylo)-N-[3- (dimetyloamino)propylo]propio- namid ΎΛ1—k 5±6 42 + 18
(R)-2-(3-benzoilofenylo)-N-[3- (dimetyloamino)propyio]propio- namid 53 ±8 56 + 2
(R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloami- no)fenylo]-N-[3-(dimeiyloamino- propylo)]-propionamid 58 + 5 (c = 106M) 41+2
(R)-2-[2-(2,6-d ichlorofenylo- am:no)fenylo]-N-[3-(dimf!tylo- amino)propylo]propionamid 1 ±13 41 ±2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (22)

1. Zastosowanie (R)-2-arylo-propionamidów o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze:
Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl,
R oznacza H
X oznacza:
liniowy C1-C6 alkilen, ewentualnie podstawiony przy C1 przez grupę -CO2R3, w której R3 oznacza wodór, grupę (CH2)m-B-(CH2)n, w której B oznacza grupę CONH, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; albo
X, razem z atomem N grupy omega-aminowej i jedną spośród grup R1 i R2, tworzy zawierający azot niearomatyczny pierścień heterocykliczny pierścień wybrany spośród 1-metylopiperydyn-4-ylu i 1,5-tropan-3-ylu;
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, metyl, albo
R1 i R2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą zawierający azot 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany spośród 1-piperydynylu, 1-metylo-4-piperydynylu i morfolinylu do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez indukowaną C5a chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i monocytów, przy czym te choroby są wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, pęcherzycę i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, ostry zespół niewydolności oddechowej, zwłóknienie idiopatyczne, mukowiscy22
PL 211 429 B1 dozę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz zapalenie kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym amid o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej: (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid; (R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylo)fenylo]propionamid; (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid; (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo)]propionamid; (R)-2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid; (R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid; (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
chlorowodorek (R)2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu; (R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym, gdy w amidzie o wzorze (I) R1 i R2 są różne od H, z wyłączeniem związków, w których X razem z atomem azotu grupy omega-aminowej i co najmniej jednym R1 lub R2, tworzy 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1,5-tropan-3-yl, lek wykazuje dodatkowo aktywność hamującą chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i limfocytów T indukowaną interleukiną-8.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym przewlekłą patologią zapalną układu pokarmowego jest wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
5. (R)-2-arylo-propionamid wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
1. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
2. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu;
3. chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo) propylo]propionamidu;
4. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu;
5. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamidu;
6. (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
7. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)propionamidu;
8. sól sodowa (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-(piperydyn-1-ylo)butylo]propionamidu;
9. (R)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonyloetylo]propionamid;
10. (R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
11. (R)-2-[3-(izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
12. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid;
13. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
14. chlorowodorek (R)-2-[4-(izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)propionamidu;
15. (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
16. bis-chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo)]-N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]propionamidu;
17. chlorowodorek (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-tiomorfolinylo)propylo]propionamidu;
18. (R),(S')-2-4'-[(izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-amino)butylo]propionamid;
19. (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
20. (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
21. (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid;
22. (R),(S')-2-[ (4-izobutylo)fenylo]-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
6. (R)-2-arylo-propionamid wybrany z grupy obejmującej następujące związki: (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-3-(1-piperydynylopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-N-morfolinylopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
PL 211 429 B1 (R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylofenylo)propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo]propionamid;
(R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
chlorowodorek (R)2-[4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Sposób wytwarzania (R)-2-arylopropionamidów określonych w zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) przy czym we wzorze (V):
Ar jest wybrany z grupy obejmującej: 4-izobutylo-fenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylo-fenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilo-fenyl, 3-acetylo-fenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylo-fenyl,
AT oznacza resztę aktywującą grupę karboksylową kwasu R-2-arylopropionowego, a amina o wzorze (VI) jest wybrana z grupy obejmującej:
1,5-(1-karboksy)-pentylodiaminę, 3-(N,N-dimetyloamino)propyloaminę, 3-(N-piperydynylo)-propyloaminę, 4-dimetyloaminobutyloaminę, 3-(N-morfolinylopropyloaminę), N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)aminę, 4-(N-piperydynylobutyloaminę, N-(3-dimetyloamino)propyloglicynoamid, N-(3-dietyloamino)propyloaminę, N-metylo-4-amino-piperydynę, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etyloaminę, 3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)propyloaminę, 1,4-(1-karboksy)-butylodiaminę, -(3-guanidylo)propyloaminę, 3-(2-imidazolin-2-ylo)propyloaminę, 3-(tetrahydropirymidyn-2-ylo)propyloaminę, 4-dimetyloamino-buten-2-ylo-aminę, 4-dimetyloaminofenyloaminę, 1-karboksy-2-dimetyloaminoetyloaminę, (N'-metylo-N'2-hydroksyetylo)aminoetoksyetylo)-aminę, 2-(N-morfolinylo)etyloaminę.
PL366698A 2001-02-27 2002-02-25 Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania PL211429B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366698A1 PL366698A1 (pl) 2005-02-07
PL211429B1 true PL211429B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366698A PL211429B1 (pl) 2001-02-27 2002-02-25 Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (pl)
EP (1) EP1366018B1 (pl)
JP (1) JP4267922B2 (pl)
KR (1) KR100890680B1 (pl)
CN (1) CN1538951B (pl)
AU (1) AU2002308305B2 (pl)
BR (2) BRPI0207664B1 (pl)
CA (1) CA2435687C (pl)
CY (1) CY1118047T1 (pl)
CZ (1) CZ304762B6 (pl)
DK (1) DK1366018T3 (pl)
EE (1) EE05327B1 (pl)
ES (1) ES2594614T3 (pl)
HK (1) HK1069815A1 (pl)
HU (1) HU230832B1 (pl)
IL (1) IL157560A0 (pl)
IT (1) ITMI20010395A1 (pl)
LT (1) LT1366018T (pl)
MX (1) MXPA03006786A (pl)
NO (1) NO331976B1 (pl)
NZ (1) NZ526923A (pl)
PL (1) PL211429B1 (pl)
PT (1) PT1366018T (pl)
RU (1) RU2272024C2 (pl)
SI (1) SI1366018T1 (pl)
SK (1) SK288422B6 (pl)
WO (1) WO2002068377A1 (pl)
ZA (1) ZA200305173B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ES2551929T3 (es) 2003-02-06 2015-11-24 Dompé Farmaceutici S.P.A. Ácidos 2-arilacéticos, sus derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1638505B1 (en) * 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
PL1776336T3 (pl) 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JP5100394B2 (ja) * 2004-12-15 2012-12-19 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ ２−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1844001B1 (en) * 2005-01-25 2009-06-10 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
CA2629935C (en) 2005-11-24 2016-01-19 Dompe S.P.A. (r)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008020270A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008017903A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
PT2041068T (pt) * 2006-07-18 2017-02-17 Techfields Biochem Co Ltd Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
AU2007354632B2 (en) * 2007-06-04 2014-06-26 Techfields Inc Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
RU2474573C2 (ru) * 2008-04-29 2013-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-диметиламиномасляной кислоты
MX337730B (es) * 2008-12-04 2016-03-16 Chongxi Yu Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
KR20220130239A (ko) 2012-01-18 2022-09-26 테크필즈 파마 코., 엘티디. 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6836502B2 (ja) * 2014-05-30 2021-03-03 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CN114174303B (zh) 2019-07-22 2024-06-25 印度鲁宾有限公司 作为sting激动剂的大环化合物及其方法和用途
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) * 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (pl) * 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (pl) 1973-06-11 1974-12-13
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) * 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
AU4682193A (en) 1992-07-29 1994-03-03 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) * 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
WO2001040262A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) * 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
CZ304762B6 (cs) 2014-10-01
PT1366018T (pt) 2016-10-14
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
ZA200305173B (en) 2005-04-05
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
NZ526923A (en) 2005-02-25
CN1538951A (zh) 2004-10-20
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
CA2435687C (en) 2012-01-24
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
IL157560A0 (en) 2004-03-28
US9493402B2 (en) 2016-11-15
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
CN1538951B (zh) 2013-08-28
BR0207664A (pt) 2004-03-09
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
EE05327B1 (et) 2010-08-16
NO331976B1 (no) 2012-05-14
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
DK1366018T3 (en) 2016-09-12
SK288422B6 (sk) 2016-11-02
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
PL366698A1 (pl) 2005-02-07
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
HU230832B1 (hu) 2018-07-30
EE200300399A (et) 2003-12-15
CA2435687A1 (en) 2002-09-06
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
NO20033742L (no) 2003-08-22
US8288368B2 (en) 2012-10-16
LT1366018T (lt) 2016-10-25
EP1366018A1 (en) 2003-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211429B1 (pl) Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU2002308305A1 (en) Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
RU2273630C2 (ru) (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
US7674806B2 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification