PL211429B1 - Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211429B1 PL211429B1 PL366698A PL36669802A PL211429B1 PL 211429 B1 PL211429 B1 PL 211429B1 PL 366698 A PL366698 A PL 366698A PL 36669802 A PL36669802 A PL 36669802A PL 211429 B1 PL211429 B1 PL 211429B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- propionamide
- isobutyl
- propyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 4-isobutylphenyl Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 104
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 30
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims description 23
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims description 23
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPWDMRBYGBDHTQ-UHFFFAOYSA-M sodium propanoylazanide Chemical compound [Na+].CCC([NH-])=O HPWDMRBYGBDHTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKZRYXDGZQOPNA-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)acetamide Chemical compound CCCNCC(N)=O LKZRYXDGZQOPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 4-azaleucine Chemical compound CN(C)CC(N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCCC1 ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 abstract 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- PYNXDJSBDJANAG-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CN(C)C PYNXDJSBDJANAG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXVRLFIKHYCFJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- AAZYOKQORUWBCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminooxyethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCON AAZYOKQORUWBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVJZZZKKVORFQF-JPPWUZRISA-N 6-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2,5-diaminohexanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C KVJZZZKKVORFQF-JPPWUZRISA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- RTXHCGMQVKSQQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,4-diaminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCN RTXHCGMQVKSQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKZXQNPQDHXWTI-SECBINFHSA-N (2r)-2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QKZXQNPQDHXWTI-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PKZRHCIMGJZFMV-BTQNPOSSSA-N (2r)-n-(3-aminopropyl)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(=O)NCCCN)C=C1 PKZRHCIMGJZFMV-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 2
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 2
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N amtolmetin guacil Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940126681 complement 5a receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIFZVBOTYXREX-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-5-piperidin-1-ylpentanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN1CCCCC1 IJIFZVBOTYXREX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JQZFTTNXRQSVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCBr JQZFTTNXRQSVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WUIGKESWTQCFTB-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3-pentan-3-ylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC([C@@H](C)C(Cl)=O)=C1 WUIGKESWTQCFTB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BROQVXJFLOLQBI-SECBINFHSA-N (2r)-2-(3-propan-2-ylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC([C@@H](C)C(Cl)=O)=C1 BROQVXJFLOLQBI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RGVVCMBGVCSGNJ-PKPIPKONSA-N (2s)-2,5-diamino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-6-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CC[C@H](N)C(O)=O RGVVCMBGVCSGNJ-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridin-4-amine Chemical class CN1CC=C(N)C=C1 ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZJEKMCBLCBGT-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)N1CCOCC1 UOZJEKMCBLCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRGROCIVLXFMNN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propanamide Chemical compound FC1=CC(C(C(N)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MRGROCIVLXFMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLMLECQAFYAKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCN(C)C)C(=O)C2=C1 CDLMLECQAFYAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical class NCC(C)N1CCCCC1 UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOUYLKPLRNKOY-NSHDSACASA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(3-bromopropyl)propanedioate Chemical compound BrCCC[C@](N)(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C DSOUYLKPLRNKOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RVPNNYJVBNNFFP-NSHDSACASA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(3-hydroxypropyl)propanedioate Chemical compound OCCC[C@](N)(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C RVPNNYJVBNNFFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VIUPRPAZLUYVGN-VIFPVBQESA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(bromomethyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@](N)(CBr)C(=O)OC(C)(C)C VIUPRPAZLUYVGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCCQALFJIMRKB-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]aniline Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(N)C=C1 NNCCQALFJIMRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- VOADNPUKGOJMHL-JAMMHHFISA-N 6-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2,5-diaminohexanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C VOADNPUKGOJMHL-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YRVMCQRZJGQJPI-INIZCTEOSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)[C@@](C(=O)OC)(CCCN1CCCCC1)N Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@@](C(=O)OC)(CCCN1CCCCC1)N YRVMCQRZJGQJPI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 101150073986 C3AR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003792 C5aRAD Proteins 0.000 description 1
- KEURQXNEDJTIFA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CC[S+]1CCNCC1)N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CC[S+]1CCNCC1)N)=O KEURQXNEDJTIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018272 CGS 27913 Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIVMBYMDISYFZ-UHFFFAOYSA-N N-methylputrescine Chemical compound CNCCCCN RMIVMBYMDISYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKBOZJWEYLATO-UHFFFAOYSA-N NCCC[S+]1CCNCC1 Chemical compound NCCC[S+]1CCNCC1 MJKBOZJWEYLATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000005281 X-ray Gandolfi Methods 0.000 description 1
- LGRIVILCTRAROM-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCN=[N+]=[N-] LGRIVILCTRAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003227 amtolmetin guacil Drugs 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WGOHMFXCVAWEQR-UHFFFAOYSA-N azane;2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical class N.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WGOHMFXCVAWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DXMYKAREPXBRHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidin-4-amine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCC(N)CC1 DXMYKAREPXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000028550 monocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical class CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAIOCKFIORVFU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-nitroaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QJAIOCKFIORVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRTUAMEQDRMAZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCCN(C)C LPRTUAMEQDRMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUWBRCCWDAPFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound BrCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PIUWBRCCWDAPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 366698 (22) Data zgłoszenia: 25.02.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.02.2002, PCT/EP02/001974 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.09.2002, WO02/068377 (11) 211429 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 231/00 (2006.01) C07C 233/44 (2006.01) C07C 233/40 (2006.01) C07C 235/34 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) C07D 211/06 (2006.01) C07D 295/13 (2006.01) A61K 31/16 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01)
A61P 43/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych (54) oraz nowa klasa omega-R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu: DOMPE pha.r.ma s.p.a., L'Aquila, IT | |
(30) Pierwszeństwo: | (72) Twórca(y) wynalazku: |
27.02.2001, IT, MI2001A000395 | MARCELLO ALLEGRETTI, L'Aquila, IT RICCARDO BERTINI, L'Aquila, IT VALERIO BERDINI, L'Aquila, IT |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: | CINZIA BIZZARRI, L'Aquila, IT |
07.02.2005 BUP 03/05 | MARIA CANDIDA CESTA, L'Aquila, IT VITO DI CIOCCIO, L'Aquila, IT GIANFRANCO CASELLI, L'Aquila, IT |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | FRANCESCO COLOTTA, L'Aquila, IT |
31.05.2012 WUP 05/12 | CARMELO GANDOLFI, Mediolan, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura |
PL 211 429 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania omega-aminoalkiloamidów kwasów (R)-2-arylopropionowych do wytwarzania leków do leczenia chorób związanych z chemotaksją komórek wieloi jednojądrzastych. Niniejszy wynalazek dotyczy zwłaszcza zastosowania inhibitorów indukowanej C5a chemotaksji wielojądrzastych leukocytów i monocytów do wytwarzania leków do leczenia patologii obejmujących łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów oraz urazy spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy nowej klasy omega-R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposobu ich wytwarzania.
Badania na zwierzętach wykazują, że niektóre proleki w formie estrów aminoalkilowych i amidów racemicznego ibuprofenu i naproksenu, a zwłaszcza niektóre N-(3-dietyloaminopropylo)amidy, mają aktywność przeciwbólową i przeciwzapalną znacznie lepszą niż związki macierzyste, nawet jeśli stwierdzono, że są one słabymi inhibitorami syntezy prostaglandyn in vitro. Stwierdzono, że wszystkie te leki, z wyjątkiem amidu glicyny, znacznie mniej podrażniają śluzówkę żołądka niż prekursorowe wolne kwasy (VR Shanbhag i in., J. Pharm. Sci., 81, 149, 1992 i cytowane tam odniesienia 8-19).
Innymi przykładami niestereoidowych proleków przeciwzapalnych stosowanych obecnie w terapii, są piketoprofen [(±)2-(3-benzoilofenylo)-N-(4-metylo-2-pirydynylo)propionamid] oraz Amtolmetin Guacil (zwany również estrem gwajakolowym tolmetynoglicynamidu, Eufans). Opisywano również umiarkowaną aktywność przeciwzapalną, mniejsze skutki uboczne i dobrą tolerancję żołądkowojelitową serii N-[2-(1-piperydynylo)propylo]amidów niektórych niestereoidowych leków przeciwzapalnych, takich jak racemiczny ibuprofen, indometacyna, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas acetylosalicylowy, kwas diacetylogentyzynowy i kwas adamantano-1-karboksylowy (F. Nawladonski i Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). S. Biniecki i in. [PL 114050 (31.01.1981), H. Akguen i in., [ArzneimForsch., 46, 891, 1986] i G.L. Levitt i in., [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998] ujawnili inne amidy racemicznych kwasów 2-arylopropionowych.
W publikacji „Synthesis and the Stereoselective Enzymative Hydrolysis of Flurbiprofen - Basic Amino acid ethyl esters, Journal of Drug Targeting 2:517-525 (1995), opisano syntezę amidu flurbiprofenu z argininą, guanidyną, p-fenyloalaniną. Ujawniona synteza obejmuje końcową stereoselektywną hydrolizę enzymatyczną racematu w celu uzyskania z wysoką czystością jedynie enancjomerów S, które opisano jako jedyne farmaceutycznie aktywne enancjomery (patrz, wprowadzenie na stronie 517, lewa kolumna, pierwszy paragraf, a także strona 525, lewa kolumna, ostatni paragraf). Tak więc, w publikacji Tsunmetatsu ujawniono, że enancjomery R nie mają aktywności terapeutycznej.
Ponadto, w następujących publikacjach wskazano, że amidy racemicznego kwasu 2-arylopropionowego mają typową aktywność przeciwzapalną.
W publikacji K. Niewadowsky i in., „Synthesis of 2-(4-isobutylpiperidine)propyl amides of expected antiinflammatory action:, Polish Journal of Chemistry, Polish Chemical Society, XX, vol. 4, nr 55, 1981, strony 941-945 ujawniono amidy 2-piperydyny
zawierające podstawnik R, którym może być 4-izobutylo-fenyl, o właściwościach przeciwzapalnych.
W DE 1949987 ujawniono związki o ogólnym wzorze (I)
R-Ph-C(R1R2)-X (I) w którym X może oznaczać również amidowaną grupę karboksylową, R1 może oznaczać H,
R2 oznacza rodnik alifatyczny, a R oznacza rodnik cykloalkenylowy, które mają właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne.
W JP 49018875 ujawniono pochodne kwasu pirydylooctowego o właściwościach przeciwzapalnych.
W DE 3128676 ujawniono związki o wzorze (I)
PL 211 429 B1
W którym X oznacza resztę podstawionej aminy wybranej z grupy obejmującej lizynę, kwas m-trifluorotoluidynoglutaminowy i asparaginę, o właściwościach przeciwzapalnych ibuprofenu, ale jednocześnie o mniejszej toksyczności.
Zgodnie z doniesieniami, niektóre N-3-[(1-piperydynylo)-propylo]amidy racemicznego ketoprofenu i flurbiprofenu i niektóre zasady Mannicha otrzymane przez reakcję ich amidów z formaldehydem i drugorzędowymi aminami, takimi jak morfolina, piperydyna, dicykloheksyloamina, dimetyloamina, dietyloamina, dibenzyloamina i dibutyloamina (N. Kawathekar i in., Indian J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998), mają właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe in vivo porównywalne, a czasami większe, niż właściwości prekursorowych wolnych kwasów, jak również powodują mniej zmian chorobowych w przewodzie pokarmowym.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/40088 donoszono ostatnio, że do zmiany inhibitora selektywnego COX-1 na inhibitor selektywny wobec COX-2 wystarczająca jest zwykła konwersja do pochodnej amidowej kwasu 2-arylooctowego i/lub 2-arylopropionowego, co wyjaśnia zmniejszanie zmian chorobowych w przewodzie pokarmowym przez te amidy, co przez długi czas przypisywane było jedynie niestereoidowym prolekom przeciwzapalnym.
W przeszłości uważano, że hamowanie enzymów, cyklooksygenaz, jest właściwe jedynie dla enancjomeru S kwasów 2-arylopropionowych, połączonego z częścią R CoA-tioestru wskutek biokonwersji in vivo. A zatem, zła korelacja pomiędzy hamowaniem enzymu in vitro i działaniem przeciwbólowym in vivo, którą stwierdzono dla niektórych kwasów R,S-2-arylopropionowych (K. Brune i in., Experientia, 47, 257, 1991), nasuwa przypuszczenie, że mogą działać alternatywne mechanizmy, takie jak hamowanie transkrypcji jądrowego czynnika transkrypcyjnego kB (NF-kB) i/lub hamowanie chemotaksji neutrofili indukowanej interleukiną 8 (IL-8).
W publikacji WO 00/40088 faktycznie ujawniono enancjomery R flurbiprofenu, keteoprofenu, naproksenu, tiaprofenu i fenoprofenu, jako inhibitory aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kB, i zastrzeżono je jako skuteczne do leczenia chorób zależnych od NF-kB (astmy, nowotworu, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, miażdżycy tętnic, itd.). IL-8 jest ważnym mediatorem zapalenia i jest silnym aktywatorem chemotaktycznym/komórkowym dla wielojądrzastych neutrofili i bazofili (PMN) oraz limfocytów T. Komórkowe źródła IL-8 obejmują monocyty, PMN, komórki śródbłonka, komórki nabłonka i keratynocyty, stymulowane czynnikami takimi jak lipopolisacharyd, IL-1 i TNF -α. Z drugiej strony stwierdzono, że fragment dopełniacza C5a jest nie tylko bezpośrednim mediatorem zapalenia, ale także indukuje syntezę IL-8 i wpływa na wysoki poziom uwalniania IL-8 z monocytów. Ilość IL-8 odzyskanej z monocytów aktywowanych C5a w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej jest aż do 1000-krotnie wyższa niż ilość uwalniana z porównywalnej liczby PMN w podobnych warunkach. A zatem, IL-8 uwalniana z monocytów aktywowanych C5a może odgrywać znaczącą rolę w rozszerzaniu i przedłużaniu infiltracji i aktywacji komórek w miejscach zakażenia, zapalenia lub uszkodzeń tkanki (J.A. Ember i in., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
W odpowiedzi na zjawiska zachodzące w układzie odpornościowym stany zakaźne, aktywacja układu dopełniacza pośredniczy w zwiększeniu odpowiedzi na zapalenie zarówno przez bezpośrednie działanie na błonę, jak też przez uwolnienie serii fragmentów peptydowych, znanych powszechnie jako anafilatoksyny, wytworzonych przez enzymatyczne rozszczepienie frakcji dopełniacza C3, C4 i C5. Peptydy te obejmują C3a, C4a, każdy złożony z 77 aminokwasów; z kolei konwertaza C5 rozszczepia frakcję dopełniacza C5 i uzyskuje się glikoproteinę C5a złożoną z 74 aminokwasów.
Anafilatoksyny przyczyniają się do rozszerzenia się procesu zapalnego przez interakcję z poszczególnymi składnikami komórki; do ich wspólnych właściwości należy uwalnianie z komórki wazoaktywnych amin i lizosomowych enzymów, skurcz mięśni gładkich i zwiększanie przepuszczalności
PL 211 429 B1 naczyń. Ponadto, C5a powoduje chemotaksję i agregację neutrofili, stymuluje uwalnianie leukotrienów i utlenionych form tlenu, indukuje transkrypcję IL-1 w makrofagach i wytwarzanie przeciwciał.
Fragment peptydowy C5a dopełniacza określono jako „kompletny prozapalny mediator. W przeciwieństwie do powyższego, inne zapalne mediatory, takie jak wybrane cytokiny (na przykład IL-8, MCP-1 i RANTES) są wysoce selektywne wobec komórek samoistnie przyciąganych (selfattracted cells), podczas gdy histamina i bradykinina są jedynie słabymi środkami chemotaktycznymi.
Przekonujące dowody potwierdzają udział C5a in vivo w kilku stanach patologicznych obejmujących niedokrwienie/reperfuzję, autoimmunizacyjne zapalenie skóry, błoniasto-proliferacyjne idiopatyczne zapalenie kłębuszków nerkowych, nadreaktywność układu oddechowego i przewlekłe choroby zapalne, ARDS i COPD, chorobę Alzheimera, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
Z uwagi na neurozapalny potencjał C5a/C5a-desArg wytworzony przez miejscową produkcję dopełniacza i przez aktywację amyloidu w połączeniu z chemotaksją astrocytu i mikrogleju i aktywacją indukowaną bezpośrednio przez C65a, do leczenia chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera proponowano inhibitory dopełniacza (P.L. McGeer & McGeer, Drugs, 55, 738, 1998).
Tak więc uważa się, że kontrola lokalnej syntezy frakcji dopełniacza daje duże możliwości terapeutyczne w leczeniu wstrząsu i w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu (niewydolność wielonarządowa i hiperostre odrzucenie przeszczepu) (A.C. Issekutz i in., Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; R. Inagi i in., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Donoszono ostatnio, że hamowanie frakcji dopełniacza bierze udział w zapobieganiu uszkodzeniom natywnych i przeszczepionych nerek (N.S. Sheerin & S.H. Sacks., Curr. Opinion Nephrol. Hypert. 7, 395, 1998), biorąc pod uwagę udział dopełniacza w patogenezie przewlekłych śródmiąższowych i ostrych kłębkowych uszkodzeń nerek.
Badania z zakresu inżynierii genetycznej i biologii molekularnej doprowadziły do sklonowania receptorów dopełniacza (CR) oraz do wytworzenia agonistów i antagonistów CR. Jako potencjalny środek do hamowania aktywacji C przy uszkodzeniach wskutek niedokrwienia/reperfuzji zidentyfikowano rekombinantowy rozpuszczalny receptor CR1 (sCR1), który blokuje enzymy aktywujące C3 i C5 (H.F. Weisman i in., Science, 239, 146, 1990; M. Pemberton i in., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Donoszono, że cykliczny peptyd F-[OPdChWR] antagonizuje wiązanie z C5a z jego receptorem CD38 na PMN i hamuje zależną od C5a chemotaksję i produkcję cytokiny przez makrofagi oraz neutropenię u szczura wywołaną przez C5a i stymulację LPS (A. Short i in., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; D.R. Haynes i in., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Donoszono, że zarówno antagonista C5aR, CGS 27913, jak i jego dimer, CGS 32359, hamują in vitro wiązanie C5a z błonami neutrofili, wewnątrzkomórkową mobilizację Ca2+, uwalnianie lizozymu, chemotaksję neutrofili i obrzęk skóry u królika (T.C. Pellas i in., J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Wreszcie, w wyniku selekcji z biblioteki fagów techniką „ekspozycji na fagu wyizolowano swoistego antagonistę C5aR zdolnego do zmniejszenia odpowiedzi zapalnych w chorobach związanych z kompleksami immunologicznymi oraz uszkodzeniami wskutek niedokrwienia i reperfuzji (T. Heller i in., J. Immunol., 163, 985, 1999).
Pomimo ich potencjału terapeutycznego, wykazano, że jedynie dwa z omówionych powyżej antagonistów C5a mają aktywność in vivo, a ponadto ich zastosowanie terapeutyczne jest ograniczone z uwagi na peptydowy charakter (T.C. Pellas, P. Wennogle, Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Charakterystyczną akumulację neutrofili można zaobserwować w niektórych stanach patologicznych, na przykład w wysoce zapalnych i terapeutycznie opornych obszarach zmian łuszczycowych. Neutrofile są chemotaktycznie przyciągane i aktywowane przez synergistyczne działania chemokin, IL-8 i Gro-a uwalnianych przez stymulowane keratynocyty i frakcję C5a/C5a-desArg wytwarzaną w alternatywnym szlaku aktywacji dopełniacza (T. Terui i in., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). A zatem, w wielu okolicznościach wysoce pożądane jest łączne hamowanie chemotaksji indukowanej C5a i chemotaksji indukowanej IL-8 przy użyciu jednego środka.
Wytworzono również niepeptydowych antagonistów frakcji dopełniacza, na przykład podstawione 4,6-diamino-chinoliny. W szczególności stwierdzono, że selektywnymi antagonistami C5R są [N,N]-bis-(4-amino-2-metylo-6-chinolilo)mocznik i [6-N-2-chlorocynamoilo)-4,6-diamino-2-metylochinolina], a ich IC50 mieszczą się w zakresie od 3,3 do 12 μg/ml (T.J. Lanza i in., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Donoszono ostatnio, że niektóre inhibitory proteazy serynowej [mesylan nafamostatu (FUT 175) i pewne jego analogi] są zarówno inhibitorami aktywacji dopełniacza, jak i produkcji C3a/C5a (N. Ueda i in., Inflammation Res. 49, 42, 2000).
PL 211 429 B1
W patencie US nr 6,069,172 opisano zastosowanie formulacji farmaceutycznych soli amoniowych R(-)ketoprofenu do hamowania chemotaksji neutrofili indukowanej IL-8.
W publikacji WO 00/24710 ujawniono N-acylosulfonamidy kwasów R(-)-2-arylopropionowych jako inhibitory zależnej od IL-8 chemotaksji wielojądrzastych leukocytów.
W dwóch nowych zgłoszeniach patentowych [WO 01/58852 i WO 01/79189] ujawniono pewne R-2-arylo-propionamidy i R-2-(aminofenylo)propionamidy użyteczne do zapobiegania aktywacji leukocytów indukowanej IL-8.
Stwierdziliśmy ostatnio, że jedynie zwykła redukcja heteroaromatycznego pierścienia pewnych R-2-arylo-N-(pirydynylo)propionamidów prowadzi do znacznej utraty aktywności (logarytmicznego rzędu wielkości 1 lub 2) w odniesieniu do hamowania chemotaksji neutrofili PMN indukowanej IL-8. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że pokrewne R-2-arylo-N-(piperydynylo)propionamidy są silnymi inhibitorami chemotaksji ludzkich monocytów i leukocytów PNM indukowanej frakcją C5a dopełniacza.
Te nieoczekiwane stwierdzenia dały początek nowej rodzinie omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, które są zdolne do hamowania chemotaktycznej aktywności indukowanej C5a i innymi chemotaktycznymi białkami, których biologiczna aktywność jest związana z aktywacją siedmiotransmembranowego (7TM) receptora komórkowego homologicznego do receptora C5a (na przykład, receptora C3a i receptora CXCR2, K. Neote i in., Cell, 72, 415, 1993; M.A. Tornetta, J. Immunol., 158, 5277, 1997).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylopropionowych o wzorze
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze:
Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl,
R oznacza H
X oznacza:
liniowy C1-C6 alkilen, ewentualnie podstawiony przy C1 przez grupę -CO2R3, w której R3 oznacza wodór, grupę (CH2)m-B-(CH2)n, w której B oznacza grupę CONH, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; albo
X, razem z atomem N grupy omega-aminowej i jedną spośród grup R1 i R2, tworzy zawierający azot niearomatyczny pierścień heterocykliczny pierścień wybrany spośród 1-metylopiperydyn-4-ylu i 1,5-tropan-3-ylu;
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, metyl, albo
R1 i R2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą zawierający azot 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany spośród 1-piperydynylu, 1-metylo-4-piperydynylu i morfolinylu, do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez indukowaną C5a chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i monocytów, przy czym te choroby są wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, pęcherzycę i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, ostry zespół niewydolności oddechowej, zwłóknienie idiopatyczne, mukowiscydozę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz zapalenie kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Pozycja „omega w łańcuchu alkilowym odnosi się do najdalszego atomu węgla licząc od atomu N w grupie amidowej, z którą związany jest ten alkil. Takie amidy są użyteczne do hamowania aktywności chemotaktycznej indukowanej C5a i innymi chemotaktycznymi białkami, których biologiczna aktywność jest związana z aktywacją siedmiotransmembranowych (7TM) receptorów homologicznych do receptora C5a. Amidy takie są użyteczne zwłaszcza do hamowania aktywacji chemotaktycznej wielojądrzastych leukcytów, monocytów i limfocytów T, indukowanej frakcję C5a dopełniacza oraz do leczenia patologii związanych z tą aktywacją.
PL 211 429 B1
Korzystne omega-aminoalkiloamidy kwasów R-2-arylo-propionowych o wzorze (I), stosowane zgodnie z wynalazkiem, są wybrane z grupy obejmującej:
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
(R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylo)fenylo]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo)]propionamid;
(R)-2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
chlorowodorek (R)2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid.
W przypadku amidów o wzorze (I), w którym R1 i R2 są różne od H, z wyłączeniem związków, w których X razem z atomem azotu grupy omega-aminowej i co najmniej jednym R1 lub R2, tworzy 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1,5-tropan-3-yl, lek wykazuje dodatkowo aktywność hamującą chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i limfocytów T indukowaną interleukiną-8.
Poniżej zamieszczono definicje poszczególnych reszt chemicznych, które tworzą związki według wynalazku, i jeśli wyraźnie nie stwierdzono, że dana definicja obejmuje szerszy zakres, mają one te same znaczenia w całym opisie i zastrzeżeniach.
Określenie „alkil odnosi się do jednowartościowych grup alkilowych, zawierających korzystnie 1 do 6 atomów węgla. Określeniem tym objęte są grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, itp.
Określenie „aryl odnosi się do nienasyconej aromatycznej grupy karbocyklicznej wybranej sposób poniższych: 4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl.
Określenia „alkilen odnosi się do grup dipodstawionych przy obydwu końcach. Korzystne grupy obejmują metylen, etylen, propylen, itp.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli lub kompleksów określonych poniżej związków o wzorze I, które zachowują żądaną aktywność biologiczną. Przykłady takich soli obejmują, ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi (np.
z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, itp.) oraz sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas garbnikowy, kwas pamoesowy, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy i kwas poli-galakturonowy.
Przykłady soli obejmują również sole addycyjne z kwasami utworzone z nieorganicznymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu i z organicznymi zasadami, takimi jak trometamina, L-lizyna, L-arginina, itp.
Wynalazek niniejszy dostarcza ponadto nowej klasy (R)-2-arylo-propionamidów o wzorze (I), wybranych spośród związków wymienionych poniżej:
1. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
2. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu;
3. chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamidu;
4. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu;
5. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamidu;
6. (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
7. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)propionamidu;
8. sól sodowa (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-(piperydyn-1-ylo)butylo]propionamidu;
9. (R)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonyloetylo]propionamid;
10. (R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
11. (R)-2-[3-(izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
12. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid;
PL 211 429 B1
13. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
14. chlorodowodorek (R)-2-[4-(izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)propionamidu;
15. (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
16. bis-chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo)]-N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]propionamidu;
17. chlorowodorek (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-tiomorfolinylo)propylo]propionamidu;
18. (R),(S')-2-4'-[(izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-amino)butylo]propionamid;
19. (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
20. (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
21. (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid;
22. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-3-(1-piperydynylopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-N-morfolinylopropylo)propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
(R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylofenylo)propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo]propionamid;
(R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
chlorowodorek (R)2-[4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zakresem wynalazku jest ponadto objęty sposób wytwarzania wyżej wymieniowych nowych związków. Wytwarzanie związków o wzorze (I) prowadzono znanymi sposobami, takimi jak reakcja aktywowanej formy kwasu R-2-arylopropionowego o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) w warunkach niepowodujących racemizacji, korzystnie w obecności molowego nadmiaru zasady:
w których to wzorach:
AT oznacza resztę aktywującą grupę karboksylową. Przykładami aktywowanych form kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (V, AT=OH) są chlorki (AT=C1), imidazolidy (AT = 1-iidazol), estry fenolowe, takie jak p-nitrofenol (AT = P-NO2-C6H4O-) lub aktywowane formy, które otrzymano przez reakcję w obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HOBZ) lub karbodiimidu, na przykład dicykloheksylokarbodiimidu, a
Ar, R, X, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia i ewentualnie, w razie potrzeby, są zabezpieczone.
Reakcję aktywowanej formy kwasu 2-arylo-propionowego o wzorze (V) z zabezpieczoną aminą o wzorze (VI) na ogół prowadzi się w temperaturze pokojowej, stosując konwencjonalne rozpuszczalniki protonowe lub aprotonowe i/lub ich mieszaniny, a korzystnie rozpuszczalniki bezwodne, na przykład estry, takie jak octan metylu, octan etylu, mrówczan etylu, nitryle, takie jak acetonitryl, liniowe lub cykliczne etery, takie jak eter etylowy, sulfolan, dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie jak dimetyloformamid, formamid, rozpuszczalniki halogenowane, takie jak dichlorometan, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, chlorobenzen lub węglowodory heteroaromatyczne, takie jak pirydyna i pikolina. Reakcje można prowadzić w obecności zasady; korzystnymi nieorganicznymi zasadami są węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład subtelnie rozdrobniony węglan potasu, wodorowęglan potasu oraz węglan magnezu i/lub wapnia.
PL 211 429 B1
Otrzymane zabezpieczone amidy można przeprowadzić w amidy o wzorze (I) przez odszczepienie grup zabezpieczających i ewentualnych grup estrowych, które mogą być obecne. Szczególnie korzystną grupą estrową tego rodzaju jest grupa estru allilowego, którą można usunąć w wysoce selektywnych warunkach, na przykład przez przeniesienie grupy allilowej do cząsteczki morfoliny, która w obecności Pd(0), jako katalizatora, działa jako czynnik przenoszący atom H i jako akceptor nukleofilowy, zgodnie ze sposobem ujawnionym w J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amidy o wzorze (la)
w którym Ar1, Ar2, X, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, można poddać redukcji, redukując grupę fenonokarbonylową, z wytworzeniem diastereoizomerycznych par R', S' alkoholi, które ewentualnie oddziela się na drodze frakcjonowanej krystalizacji i/lub preparatywnej chromatografii i uzyskuje się pojedyncze diastereoizomery o wzorze (Ib):
Konwencję przystosowano do wskazania absolutnej konfiguracji S' do najbardziej polarnego diastereoizomeru.
Związki o wzorze (I) wyodrębnia się zwykle w postaci soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Przykładami tych kwasów są: kwas solny, azotowy, siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, maleinowy i bursztynowy, malonowy i metanosulfonowy oraz kwasy D- i L-winowy.
Enancjomery R kwasów 2-arylopropionowych o wzorze (Va):
w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, są słabymi inhibitorami cyklooksygenaz i są na ogół znanymi związkami.
Każdy z kwasów 2-arylopropionowych można wytworzyć na drodze całkowitej lub stereospecyficznej syntezy lub przez konwersję racematu do jednego z pojedynczych enancjomerów, a następnie przez konwersję do 2-arylo-2-propylo-ketenów, jak ujawnili R.D. Larse i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989, i A.G. Myers, tamże, 119, 6496, 1997. Przez stereoselektywną syntezę kwasów arylopropionowych uzyskuje się na ogół enancjomery S, ale można je łatwo zmodyfikować i otrzymać enancjomery R przez odpowiedni dobór chiralnego środka pomocniczego. Zastosowanie aryloalkiloketonów jako reagentów w syntezie kwasów a-aryloalkanowych opisali na przykład B.M. Trost i J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; arylowanie kwasów Meldruma opisali J.T. Piney i R.A. Row, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; zastosowanie kwasu winowego jako chiralnego środka pomocniczego opisali G. Castaldi i in., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; zastosowanie a-hydroksyestrów jako chiralnych
PL 211 429 B1 reagentów opisali R.D. Larsen i in., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 i w patencie US 4, 940, 813 i cytowanych tam publikacjach.
Aminy o wzorze (VI) są znanymi produktami, w większości dostępnymi na rynku, lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Syntezę 4-dialkiloamino-2-butynyloaminy i ich konwersję do izomerów cis- i trans-4-dialkiloamino-2-butenyloaminy, opisali R. Dalhorne i in., J. Med. Chem., 9, 843, 1966 oraz odpowiednio T. Singh i in., tamże, 12, 368, 1969.
a-Aminokwasy, z grupą aminową o wzorze -NR1'R2' związaną z końcowym atomem węgla, wytwarza się znanymi sposobami, wychodząc z --hydroksy-a-aminokwasów, których grupy karboksylowe i aminowe są odpowiednio zabezpieczone. Następnie grupę alkoholową przeprowadza się w bromek przez reakcję z trifenylofosfiną i CBr4 (RG Weiss i in., J. Org. Chem., 36, 403, 1971 i M. Kang, tamże, 64, 5528, 1966), a następnie tak otrzymany halogenek poddaje się reakcji z co najmniej 2M nadmiarem żądanej aminy (tj. dimetyloaminy, piperydyny). Do tego celu dostępnymi na rynku substratami są seryna i homoseryna: wyższe homologi uzyskuje się wychodząc z dostępnych na rynku dikarboksylowych a-aminokwasów zabezpieczonych przy C1 i przy grupie aminowej, których wolną grupę karboksylową redukuje się do alkoholu stosując nadmiar diboranu w THF w temperaturze pokojowej.
Wynalazek niniejszy dostarcza zastosowania terapeutycznego związków o wzorze (I), które są enancjomerami R 2-arylopropionamidów.
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniono in vitro pod kątem ich zdolności do hamowania chemotaksji wielojądrzastych leukocytów (określanych tutaj jako PMN) i monocytów, indukowanej frakcjami dopełniacza C5a i C5a-desArg. W tym celu, PMN wyodrębniono z heparynizowanej krwi ludzkiej, pobranej od zdrowych dorosłych ochotników, z której usunięto komórki jednojądrzaste przez sedymentację na dekstranie (zgodnie z procedurą ujawnioną przez W.J. Ming i in., J. Immunol., 138, 1469, 1987), a krwinki czerwone usunięto stosując hipotoniczny roztwór. Żywotność komórek obliczono przez wytrącenie błękitem trypanowym, zaś stosunek PMN obliczono stosując cytowirówkę, po wybarwieniu Diff Quick.
W badaniach chemotaksji jako czynniki stymulujące stosowano frakcje hr-C5a i hrC5a-desArg (Sigma), otrzymując praktycznie identyczne wyniki.
Liofilizowaną C5a rozpuszczono w takiej objętości HBSS zawierającej 0,2% BSA, aby uzyskać roz-5 -9 twór podstawowy o stężeniu 10-5 M, który do badań chemotaksji rozcieńczono HBSS do stężenia 10-9 M.
W badaniach chemotaksji PMN inkubowano ze związkami o wzorze (I) według wynalazku przez 15 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Aktywność chemotaktyczną C5a oceniono stosując ludzkie wielojądrzaste komórki krążącej krwi (PMN) zawieszono w HBSS przy stężeniu 1,5 x 106 PMN na ml.
Do badań chemotaksji (zgodnie z opisem W.J. Falket i in., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry wolne od PVP o porowatości 5 mcm i odpowiednie mikrokomory.
-5 -10
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniono w stężeniu w zakresie od 10-5 do 10-10 M; w tym celu związki dodawano, przy tym samym stężeniu, do dolnych i górnych porów mikrokomory. Studzienki w dolnej części zawierały roztwór C5a lub sam nośnik, zaś studzienki górnej części zawierały zawiesinę w PMN.
Hamowanie aktywności chemotaktycznej indukowanej C5a przez poszczególne związki o wzorze (I) według wynalazku badano przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 60 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Ocenę zdolności związków o wzorze (I) według wynalazku do hamowania chemotaksji indukowanej C5a na ludzkich monocytach prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym powyżej (J. Van Damme i in., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Hamowanie indukowanej C5a aktywności chemotaktycznej przez poszczególne związki o wzorze (I) według wynalazku dla ludzkich monocytów badano przy stężeniu
-5 -10 w zakresie od 10-5 do 10-10 M przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 120 minut w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Związki według wynalazku oceniano również pod kątem ich zdolności do hamowania indukowanej IL-8 chemotaksji ludzkich PMN. W tym celu stosowano rekombinantową ludzką interleukinę-8 (rhIL-8, Pepro Tech): liofilizowane białko rozpuszczono w HBSS (zrównoważony roztwór soli Hank'a) przy stężeniu 100 mcg/ml, a następnie do badań chemotaksji rozcieńczono do stężenia 10 ng/ml. Jako związek odniesienia stosowano R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]propionylometanosulfonamid (ED50 = 10-9 M), opisany w WO 00/24710.
PL 211 429 B1
Wyniki dla hamowania chemotaksji indukowanej C5a i IL-9 zestawiono w Tabeli I. Wyniki te wskazują, że różne struktury grupy amidowej w związkach według wynalazku prowadzą do różnej selektywności.
Niektóre ze związków są podwójnymi inhibitorami, hamującymi chemotaksję wywołaną zarówno przez C5a, jak i przez IL-8, zaś inne związki są selektywnymi inhibitorami chemotaksji indukowanej C5a. Przykładowo, N-(1-metylo-piryd-4-ylo)-amidy, β-tropyloamidy, N-(H2N-alkilo)-amidy o wzorze (I) są selektywnymi inhibitorami chemotaksji PMN i monocytów indukowanej C5a, w stężeniu w zakresie od 10-5 do 10-8 M. Wszystkie z tych związków w tych samych stężeniach wykazują słabą aktywność jako inhibitory chemotaksji indukowanej interleukiną-8.
Niektóre ze związków, oprócz hamowania indukowanej C5a chemotaksji leukocytów PMN i monocytów w stężeniach w zakresie 10-6 do 10-8 M, są również zdolne do hamowania indukowanej interleukiną 8 chemotaksji leukocytów PMN i limfocytów T. Bardziej konkretnie, związki o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenie inne wodór, działają w kierunku hamowania chemotaksji zarówno indukowanej C5a, jak i IL-8. Obydwie te aktywności wykazują związki, w których odległość pomiędzy końcowym zasadowym N i amidowym N mieści się w zakresie od 2 do 4 atomów węgla, przy czym wartość optymalna jest dla n = 3. Przy takim szkielecie strukturalnym można stwierdzić, że związki według wynalazku pełnią rolę podwójnych inhibitorów: chemotaksji indukowanej C5a oraz chemotaksji indukowanej IL-8.
Stwierdzono, że związki o wzorze (I), w badaniach ex vivo w krwi in toto, zgodnie z procedurą ujawnioną przez Patrignani i in., w J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, są całkowicie nieskuteczne jako inhibitory enzymów COX.
W większości przypadków, związki o wzorze (I) nie zakłócają produkcji PGE3 wywołanej w makrofagach mysich przez stymulację lipopolisacharydami (LPS, 1 μg/ml), przy stężeniu w zakresie od
-5 -7
10-5 do 10-7 N. Hamowanie produkcji PGE2, które można odnotować, przeważnie jest na granicy istotności statystycznej, a częściej stanowi mniej niż 15-20% wartości podstawowej.
Z uwagi na omówione powyżej wyniki badań oraz rolę aktywacji dopełniacza, poprzez frakcję C5a, w patologiach takich jak łuszczyca (R.J, Nicholoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pęcherzyca i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów (M. Seltz i in., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y.R. Mahida i in., Clin., Sci., 82, 273, 1992), Ostry zespół niewydolności oddechowej, mukowiscydoza oraz zwłóknienie idiopatyczne (E.J. Miller, cytowany powyżej, oraz P.C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), zapalenie kłębuszków nerkowych (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), jak również w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję, związki według obecnego wynalazku są szczególnie przydatne do takich celów terapeutycznych.
Niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania związków o wzorze (I) do leczenia łuszczycy, pęcherzycy i pemfigoidu, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłych zapalnych patologii układu pokarmowego, obejmujących wrzodziejące zapalenie okrężnicy, ostrego zespołu niewydolności oddechowej, zwłóknienia układowego i idiopatycznego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Związki według wynalazku w połączeniu z konwencjonalnie stosowaną substancją dodatkową, nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub substancją pomocniczą mogą tworzyć kompozycje farmaceutyczne oraz postaci użytkowe, które można stosować w postaciach stałych, takich jak tabletki lub wypełnione kapsułki, albo w postaci cieczy, takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, albo jako wypełnione kapsułki, z których wszystkie są przeznaczone do podawania doustnego, albo w formie sterylnych nadających się do wstrzykiwania roztworów do stosowania pozajelitowego (łącznie z podskórnym). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich postaci użytkowe mogą zawierać składniki w konwencjonalnych stosunkach i mogą obejmować lub mogą nie zawierać dodatkowych związków lub składników aktywnych. Postaci użytkowe mogą zawierać każdą odpowiednią skuteczną ilość składnika aktywnego, zgodną z zakresem stosowanych dawek przeznaczonych do codziennego podawania.
Gdy amidy według wynalazku stosuje się jako środki farmaceutyczne, podaje się je zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznej. Kompozycje takie wytwarza się sposobem dobrze znanym w farmacji i zawierają one co najmniej jeden związek aktywny. Związki według wynalazku podaje się na ogół w farmaceutycznie skutecznej ilości. Faktyczną ilość podawanego związku na ogół ustala lekarz proPL 211 429 B1 wadzący, biorąc pod uwagę odpowiednie czynniki, obejmujące leczony stan, wybraną drogę podawania, konkretny podawany związek, wiek, reakcję danego pacjenta, zaawansowanie objawów u pacjenta, itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać różnymi drogami obejmującymi podawanie doustne, doodbytnicze, przezskórne, podskórne, dożylne, domięśniowe i donosowe. W zależności od zamierzonej drogi podawania, związki korzystnie formułuje się jako kompozycje do wstrzykiwania lub doustne. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać ciekłych roztworów lub zawiesin albo postać proszków. Jednakże najczęściej, w celu ułatwienia dokładnego dawkowania, kompozycje mają postać dawek jednostkowych. Określenie „dawka jednostkowa odnosi się do fizycznie odrębnych postaci użytkowych odpowiednich do dawkowania ludziom i innym ssakom, przy czym każda z takich postaci zawiera ustaloną ilość substancji aktywnej, obliczoną tak, aby uzyskać żądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną substancją pomocniczą. Typowe postaci użytkowe obejmują ampułki lub strzykawki wypełnione odmierzoną ilością ciekłych kompozycji albo w przypadku stałych kompozycji pigułki, tabletki, kapsułki itp. W kompozycjach takich związek amidowy stanowi na ogół mniejszy składnik (od około 0,1 do około 50% wagowych, albo korzystnie od około 1 do około 40% wagowych), a pozostałą cześć stanowią różne nośniki i rozcieńczalniki oraz substancje pomocnicze, które stosuje się do wytworzenia żądanej postaci użytkowej.
Ciekłe postaci użytkowe do podawania doustnego mogą zawierać odpowiedni wodny lub niewodny nośnik z substancjami buforującymi, zawieszającymi i dyspergującymi, barwnikami, substancjami smakowo-zapachowymi, itp. Ciekłe postaci obejmujące opisane powyżej kompozycje do wstrzykiwania, przechowuje się zawsze w nieobecności światła, aby uniknąć katalitycznego działania światła, takiego jak tworzenie się wodoronadtlenku i nadtlenku. Stałe postaci mogą zawierać, na przykład, dowolny z następujących składników lub związków o podobnym charakterze: substancję wiążącą, taką jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; substancję pomocniczą, taką jak skrobia lub laktoza; środek ułatwiający rozpadanie, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu; czynnik smarujący, taki jak koloidalny ditlenek krzemu; substancję słodzącą, taką jak sacharoza lub sacharyna; albo substancję smakowozapachową, taką jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.
Kompozycje do wstrzykiwania są na ogół oparte na sterylnym nadającym się do wstrzykiwania roztworze soli fizjologicznej lub roztworze soli fizjologicznej buforowanym fosforanem, albo na innych nadających się do wstrzykiwania nośnikach, które są znane w technice. Jak wspomniano powyżej, w takich kompozycjach pochodna amidowa o wzorze I stanowi na ogół mniejszy składnik, często w zakresie pomiędzy 0,05 do 10% wagowych, zaś pozostałą część stanowi odpowiedni do wstrzyknięć nośnik, itp. Średnia dawka dzienna zależy od różnych czynników, takich jak zaawansowanie choroby i stan pacjenta (wiek, płeć, ciężar ciała). Dawka na ogół mieści się w zakresie od 1 mg lub kilku mg aż do 1500 mg związku o wzorze (I) dziennie i ewentualnie jest podzielona na dawki wielokrotne. Z uwagi na niską toksyczność związków według wynalazku można również stosować wyższe dawki przez dłuższy czas.
Opisane powyżej składniki kompozycji do podawania doustnego lub do wstrzykiwania są jedynie przykładowe. Inne substancje jak również sposoby wytwarzania można znaleźć w Części 8 „Remington's Pharmaceutical Science Handbook, wydanie 18, 1990, Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, której treść wprowadza się tutaj przez odniesienie.
Związki według wynalazku można również podawać w postaciach o przedłużonym uwalnianiu lub stosując systemy dostarczania leków o przedłużonym uwalnianiu. Opis reprezentatywnych substancji odpowiednich do przedłużonego uwalniania można znaleźć w cytowanej publikacji
Remington's Handbook.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu.
Do opisu związków o wzorze (I) według wynalazku stosowano konwencję dostosowaną do wskazywania absolutnej konfiguracji każdego z dodatkowych podstawników chiralnych ewentualnie obecnych w strukturze tych związków ze znakami „prim (np. R', S'. S, itd.).
Stosowano następujące skróty: AcOH dla kwasu octowego, AcOEt dla octanu etylu, BOC dla
N-tert-butoksykarbonylu, DCC dla dicykloheksylokarbodiimidu, DCU dla dicykloheksylomocznika, DMF dla dimetyloformamidu, EtOH dla etanolu, Et2O dla eteru dietylowego, HOBZ dla 1-hydroksybenzotiazolu, godz. dla godziny, MeOH dla metanolu, t.p. dla temperatury pokojowej, THF dla tetrahydrofuranu, Z dla N-benzyloksykarbonylu.
PL 211 429 B1
WYTWARZANIE:
Stosowane w poniższych przykładach związki przejściowe wytworzono następującymi sposobami.
1-amino-4-dimetyloamino-butan:
Do zawiesiny K2CO3 (4,3 g, 31 mmoli) w acetonie (5 ml) w temperaturze 25°C dodano chlorowodorku dimetyloaminy (1,2 g, 12,5 mmola) i 1 godzinę później dodano 4-bromobutyloftalimidu (3,5 g, 12,4 mmola), a następnie zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i odparowano do suchości. Oleistą pozostałość poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH, 8:2) i otrzymano N-(dimetyloamino-butylo)-ftalimid w postaci białej substancji stałej (2,2 g; 8,94 mmola).
Roztwór otrzymanego związku w EtOH potraktowano 35% wodnym roztworem hydrazyny (0,45 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniku reagentów (około 2 godziny), po czym przesączono i odparowano do suchości. Po końcowej krystalizacji z CH2CI2/CH3OH (98:2) otrzymano 0,85 g (7,32 mmola; 82% wydajności) 1-amino-4-dimetyloaminobutanu w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H);
I, 75 (m, 2H); 1,56 (szer. s, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
-amino-4-metyloamino-butan
1-amino-4-metyloamino-butan otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując metyloaminę zamiast dimetyloaminy.
-(3-aminopropylo)-tiamorfolina:
Roztwór bromku 3-BOC-aminopropylu (3,07 g, 12,9 mmola) i tiamorfoliny (2,6 ml, 25,8 mmola) w CH2CI2 (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1) otrzymano 1-(3-BOC-aminopropylo)-tiamorfolinę (3,1 g,
II, 96 mmola) w postaci przezroczystego oleju.
Grupę zabezpieczającą odszczepiono przez rozpuszczenie 1,4 g (5,4 mmola) związku w 3N wodnym roztworze HCl (6 ml) w temperaturze pokojowej; po 18 godzinach roztwór zalkalizowano dodatkiem 2N wodnego roztworu NaOH aż pH uzyskało wartość 8, po czym ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości, uzyskując 1-(3-aminopropylo)-tiamorfolinę w postaci przezroczystego oleju (0,63 g, 3,96 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (szer., 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-(3-aminopropylo),4-metylo-piperazyna (wyodrębniono w postaci soli, chlorowodorku) 1H-NMR (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H'); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m, 2H).
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując 4-metylo-piperazynę zamiast tiamorfoliny.
-(3-aminopropylo)-pirydyna 1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,45 (m, 6H'); 1,90 (szer. s, 2H, NH2), 1,8-1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H).
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując piperydynę zamiast tiamorfoliny.
1-BOC-propano-1,3-diamina
Do roztworu bromku 3-BOC-amino-propylu (5 g, 21,5 mmola) w toluenie (10 ml) podczas mieszania dodano wodnego roztworu NaN3 (1,4 g, 21,5 mmola) i 2-3 krople Aliquat 336 i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu w temperaturze pokojowej fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości pod próżnią, uzyskując azydek 3-BOC-amino-propylu (3,75 g, 18,3 mmola) w postaci przezroczystego oleju (wydajność 85%).
Do roztworu otrzymanego azydku w THF (30 ml)/H2O (0,3 ml, 18,3 mmola) dodano roztworu trifenylofosflny (4,8 g, 18,3 mmola) w THF (15 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników do suchości pod próżnią pozostałość połączono z małą ilością EtOH i po mieszaniu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej oddzielił się biały osad tlenku trifenylofosflny. EtOH usunięto do suchości pod niskim ciśnieniem i otrzymano 3,22 g (18 mmoli) 1-BOC-propano-1,3-diaminy w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,90 (szer. s, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,60 (szer. s, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
PL 211 429 B1
3- (BOC-metyloamino)-propyloamina
Związek ten otrzymano opisanym powyżej sposobem, stosując bromek 3-(BOC-metyloamino)-propylu.
(S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionian metylu
Do roztworu (S)-2-BOC-amino-3-bromo-propionianu metylu (0,45 g, 1,42 mmola) (R.G. Weiss i in., J. Org. Chem., 36, 403, 1971; M. Kang i in., tamże, 61, 5528, 1996) w bezwodnym THF (10 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C wkroplono 2M roztworu dimetyloaminy w THF (2,5 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy Et2O (30 ml) i 0,5 N wodny roztwór NaOH (2x5 ml); ekstrakty eterowe połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Otrzymano 0,34 g (1,22 mmola) (S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionianu metylu w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (szer. s, 1H, CONH), 5,15 (s, 2H); 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Do roztworu otrzymanego estru metylowego (0,34 g, 1,22 mmola) w acetonitrylu (12 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodano jodku trimetylosililu (0,21 ml, 1,46 mmola) i po 3 godzinach reakcję przerwano dodatkiem MeOH (0,24 ml, 5,9 mmola) i odparowano do suchości. Pozostałość połączono z Et2O (2x10 ml); eterowe ekstrakty ekstrahowano ponownie 30% wodnym roztworem AcOH (2x5 ml), zebrano, zalkalizowano do pH = 8 i ekstrahowano CH2CI2 (2x10 ml). Ekstrakty w dichlorometanie połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości, uzyskując 0,16 g (1,1 mmola) (S)-2-amino-3-dimetyloamino-propionianu metylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (szer. s, 2H, NH2); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
(S)-2-amino-5-(piperydyn-1 -ylo)-pentanian metylu
Do 0,01 M roztworu estru 1-hemi-metylowego w THF (15 ml) podczas mieszania z oziębianiem wewnętrznym, w celu utrzymania temperatury mieszaniny reakcyjnej w zakresie 20-25°C, dodano 0,03 równoważnika molowego 1 N roztworu B2H6 (diboranu) THF. Po 2 godzinach nadmiar diboranu wyeliminowano przez ostrożne dodanie wody. Po zatężeniu do małej objętości pod próżnią roztwór rozcieńczono AcOEt (25 ml). Fazę organiczną przemywano aż do zobojętnienia 5% wodnym roztworem NaHCO3, solanką i wodą, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości.
Surową pozostałość (S)-2-BOC-amino-5-hydroksy-pentanianu metylu potraktowano trifenylofosfiną i CBr4 i otrzymano surową próbkę (S)-2-BOC-amino-5-bromo-pentanianu metylu.
Ten ostatni związek poddano reakcji z piperydyną w THF i otrzymano (S)-2-BOC-amino-5-(piperydyn-1-ylo)-pentanian metylu, z którego po działaniu kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie uzyskano sól, bis-trifluorooctan (S)-2-amino-5-(piperydyn-1-ylo)pentanianu metylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,45 (m, 6H); δ 1,85 (szer. s, 2H, NH2); δ 1,75-7,6 (m, 6H), δ 1,5 (m, 2H).
Chlorowodorek estru metylowego 5-BOC-ornityny
Do zawiesiny subtelnie rozdrobnionego K2CO3 (0,38 g, 2,7 mmola) w suchym DMF (20 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie około 0-5°C za pomocą zewnętrznego oziębiania, dodano stałej 2-Z,5-BOC-ornityny (1 g, 2,7 mmola; odczynnik handlowy) i po 15 minutach dodano jodku metylu (0,34 ml, 5,4 mmola). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 0-5°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono EtOAc (40 ml) i przesączono. Klarowny roztwór przemyto wodą (40 ml) i solanką (3x30 ml); wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do suchości. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCI3/CH3OH) otrzymano ester metylowy 2-Z,5-BOC-ornityny (0,8 g, 2,1 mmola).
Grupę zabezpieczającą Z odszczepiono na drodze hydrolizy (prowadzonej zgodnie ze sposobem opisanym przez J. Meienhofer i in., Tetrahedron Lett., 3259, 1974) i otrzymano chlorowodorek estru metylowego 5-BOC-ornityny (0,73 g, 2,0 mmola) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCI3): δ 9,25 (szer. s, 3H, NH2+); 5,40 (szer. s, 1H, CONH); 4,40 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
E^:gz8zmetyloz8za^jzbięyklol32.^okiano3zamjn^ig:1H^^^oparamjn^
Związek ten wytworzono wychodząc z tropinonu, sposobem opisanym przez J.E. Burks i in., Org. Proc. Res. Dev. 1. 198, 1997.
4- (N,N-dimetyloamino)anilina
Do oziębionego (temp. = +4°C) kwasu mrówkowego (3 ml, 66,2 mmola) w porcjach dodano
4-nitroaniliny (1,83 g, 13,24 mmola). Dodano formaldehydu (37% wag. roztwór w wodzie, 2,72 ml,
29,13 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godzi14
PL 211 429 B1 ny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano 6 N HCl (2,2 ml) i wytworzony osad odsączono. Przesącz rozcieńczono 1N roztworem NaOH (5 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3x20 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując stałą pozostałość, którą potraktowano mieszaniną eter diizopropylowy/aceton, 1:1 i po przesączeniu otrzymano 4-nitro-N,N-dimetyloanilinę w postaci żółtego proszku (1,65 g, 9,93 mmola).
Sproszkowane żelazo (2,145 g, 38,3 mmola) i 37% HCl (28 μθ zawieszono w 96% alkoholu etylowym (35 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, pod koniec dodano 4-nitro-N,N-dimetyloaniliny (0,64 g, 3,84 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 2 godziny. Gorącą mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite i po oziębieniu do temperatury pokojowej przesącz odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (25 ml) i przemyto 1N roztworem NaOH (3 x 25 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując 4-(N,N-dimetyloamino)anilinę w postaci bladożółtego oleju (0,44 g, 3,26 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (szer. s, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
Tym samym sposobem wytworzono 4-(N,N-dimetyloaminometylo)anilinę w postaci bladożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,50 (szer. s, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
N,N-dimetylobutyn-2-ylodiamina
Bromek propargilu (1,3 ml, 17,4 mmola) rozpuszczono w DMF (30 ml) i dodano ftalimidku potasu (3,4 g; 18,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią, uzyskując N-propargiloftalimid w postaci białej substancji stałej (3,15 g, 17 mmoli).
N-propargiloftalimid (0,64 g, 3,4 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (20 ml), a następnie dodano dimetyloaminy (8,5 ml, 17 mmoli), chlorku miedzi (I) (0,35 g) i paraformaldehydu (1 g). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytworzony osad odsączono i przesącz odparowano pod próżnią, uzyskując zieloną oleistą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono ponownie w CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x30 ml) i wodą (2x30 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono przez działanie eterem dietylowym i otrzymano N-ftalimido-N',N'-dimetylobutyn-2-ylo-1,4-diaminę w postaci bladożółtej substancji stałej (0,5 g, 2,05 mmola).
Zawiesinę N-ftalimido-N',N'-dimetylobutyn-2-ylo-1,4-diaminy (0,5 g, 2,05 mmola) w alkoholu etylowym (10 ml) potraktowano hydratem hydrazyny (98 pi, 2 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej osad odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Surową pozostałość potraktowano acetonem w temperaturze pokojowej i po usunięciu wytworzonego osadu otrzymano czysty produkt, N.N-dimetylobutyn-2-ylo-1 ,4-diaminę w postaci czerwonego oleju (0,2 g, 1,78 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90-1,65 (szer. s, 2H, NH2).
2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
a) kwas (Z-aminooksy)-octowy
Do roztworu 2,18 g (10 mmoli) hemichlorowodorku karboksymetoksyloaminy [(odczynnik handlowy, znany również jako chlorowodorek kwasu (aminooksy)octowego] w 2N wodnym roztworze NaOH (5 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 0-5°C przez zewnętrzne oziębianie, kolejno wkroplono i dodano chloromrówczan benzylu (1,41 ml, 10 mmoli) i 4 N wodny roztwór NaOH (2,23 ml). Całość mieszano jeszcze przez 15 minut, po czym zanieczyszczenia organiczne usunięto stosując Et2O (2x15 ml), a następnie dodano pokruszonego lodu i mieszaninę zakwaszono do pH = 2 przy użyciu 37% HCl. Otrzymano substancję stałą, którą odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Uzyskano 2,62 g (8,2 mmola) kwasu (Z-aminooksy)-octowego.
b) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)acetamid
Do roztworu kwasu (Z-aminooksy)-octowego (2,62 g, 8,2 mmola) w MeOH (10 ml) podczas mieszania dodano chlorku tionylu (0,78 ml, 9 mmoli). Mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej i po odparowaniu rozpuszczalnika w warunkach wysokiej próżni otrzymano surową próbkę chlorku (Z-aminooksy)-acetylu. Roztwór tego związku w CH2CI2 (10 ml) bez oczyszczania w temperaturze pokojowej podczas mieszania wkroplono do roztworu 2-metyloaminoetanolu (1,44 ml, 18 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) i po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1 N wodnym HCl
PL 211 429 B1 (15 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2x15 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo) acetamid: (2,64 g, 7 mmoli) w postaci przezroczystego oleju.
c) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)acetamid poddano selektywnej redukcji diboranem sposobem opisanym przez: Brown'a (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 i J. Org. Chem., 38, 912, 1973) i otrzymano 2,1 g (5,8 mmola) 2-(Z-aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloaminy w postaci oleju.
d) 2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloamina
Odszczepienie na drodze hydrogenolizy grupy benzyloksyka rbonylowej w obecności mrówczanu amonu prowadzono sposobem opisanym przez Makowskiego (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) otrzymano 2-(aminooksy)-N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)etyloaminę (1,06 g, 4,64 mmola) w postaci przezroczystego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ 5,28 (szer. s, 2H, ONH2); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (szer. s, 1H, OH)
Chlorki 2-arylo-propionylu o wzorze V (procedura ogólna)
Roztwór 72,8 mmola kwasu 2-arylopropionowego o wzorze V [na przykład, kwasu (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego, (R)-(-)-ibuprofenu, 72,8 mmola] w chlorku tionylu (37,5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono w temperaturze pokojowej, nadmiar reagenta odparowano do suchości pod próżnią, a następnie dwukrotnie kolejno dodano małe ilości bezwodnego dioksanu i całość odparowano do suchości w warunkach wysokiej próżni w celu całkowitego wyeliminowania resztkowego chlorku tionylu. Otrzymaną oleistą pozostałość stosowano w następujących reakcjach.
IR (folia) cm-1: 1800 (CIC=O)
Chlorowodorek (S)-2-(4-izobutylofenylo)]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu
Opisanym powyżej sposobem (S)(+)-ibuprofen (reagent Fluka) przeprowadzono w chlorek propionylu i po działaniu 3-dimetyloaminopropyloaminą, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, otrzymano próbkę chlorowodorku (S)-2-(4-izobutylofenylo)]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu, t.t. 97-98°C, [a]D = +27 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,45-7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz); 9,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu
Do roztworu 3-dimetyloaminopropyloaminy (19 ml, 152 mmoli), utrzymywanego w temperaturze poniżej 40°C przez zewnętrzne oziębianie, podczas mieszania powoli dodano roztworu chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu (16,35 g, 72,8 mmola) w CH2CI2 (10 ml). Całość utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml), fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (50 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod niskim ciśnieniem otrzymano 20 g (68,8 mmola) surowego (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu; w postaci bladożółtego oleju.
Do roztworu części otrzymanego amidu (58 mmoli) w alkoholu izopropylowym (200 ml), podczas mieszania w temperaturze pokojowej, powoli dodano 37% wodnego roztworu HCl (6 ml) i po godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem. Resztkową wodę wyeliminowano przez azeotropową destylację pod próżnią z dodatkiem małych ilości bezwodnego alkoholu izopropylowego. Po końcowej krystalizacji z AcOEt (300 ml) wyodrębniono biały proszek, który przesączono, przemyto suchym AcOEt i wysuszono przez 24 godziny pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 18 g (55 mmoli) chlorowodorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu.
t.t. 95-98°C; [a]D = -26 (c=1,6; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,5-7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,80 (d, 6H, J = 4,5 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,45: (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 2
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując 2-dimetyloaminoetyloaminę i 4-dimetyloaminobutyloaminę, zamiast 3-dimetylopropyloaminy, otrzymano następujące związki:
PL 211 429 B1
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamidu
t.t. 90-93°C; [α]ο = -16 (c=1 CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,25 (szer. s, 1H, NH+); 7,82 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu
95-97°C; [α]ο = -16 (c=0,52; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (szer. s, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,25-3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-2-(N-morfolinyloetyloj)propionamidu
Surowy (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[2-(1-morfolinylo)-etylo]propionamid otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując 1-aminoetylo-morfolinę.
Oo roztworu otrzymanego amidu (0,416 g, 1,3 mmola) w absolutnym EtOH (5 ml) podczas mieszania wkroplono 4,2 N roztwór chlorku acetylu w absolutnym EtOH (3 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalniki usunięto pod niskim ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru etylowego i wyodrębniono 0,39 g (1,1 mmola) chlorowodorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[2-(1-morfolinylo)etylo]propionamidu w postaci białej substancji stałej, którą przesączono i przemyto tym samym rozpuszczalnikiem,
t.t. 123-125°C; [α]ο = -36,3 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,55 (szer. s, 1H, NH+); 7,80 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 4
Prowadzono sposób opisany w przykładzie 3, ale zamiast 1-(3-aminopropylo)morfoliny stosowano następujące aminy: 1-(3-aminopropylo)morfolinę, 1-(3-aminopropylo)piperydynę i egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo [3,2,1]oktano-3-aminę, i otrzymano:
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-[(N-morfolinylo)]propylo)propionamidu
t.t. 90-93°C; [α]ο = -22,6 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 12,55 (szer. s, 1H, NH+); 7,80 (szer. s, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7H).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo)propylolpropionamidu
t.t. 76-80°C; [a]O = -29 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 11,4 (szer. s, 1H, NH+); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,35 (szer. s, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo [3.2.1]okt-3-ylo)propionamidu
t.t. powyżej 72-75°C; [a]O = -3,3 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (COCI3): δ 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,15 (szer. s, 1H, CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60-2,38 (m, 4H); 2,30-1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-aminopropylo)propionamidu
Oo zawiesiny (R)(-)-ibuprofenu (3 g, 17,5 mmola), OCC (3,8 g, 18 mmoli) i HOBZ (2,8 g, 18 mmoli) w CH2CI2 (50 ml) podczas mieszania w temperaturze 25°C wkroplono roztwór 3-BOC-aminopropyloaminy (3,22 g, 18 mmoli) w CH2CI2 (10 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym DCU usunięto przez odsączenie i mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod próżnią. Resztkowy olej pochłonięto kilka razy w acetonitrylu, końcowe ekstrakty zebrano i przesączono, a następnie odparowano do suchości i otrzymano surową próbkę (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(BOC-aminopropylo)propionamidu, którą krystalizowano z gorącego MeOH (50 ml) i po oziębieniu w temperaturze 4°C przez 18 godzin otrzymano 3,4 g (9,25 mmola, 53% wydajności) czystego (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(BOC-aminopropylo)propionamidu.
PL 211 429 B1
Zawiesinę otrzymanego związku w 10 ml 3N wodnego roztworu HCl mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin i otrzymano chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-(aminopropylo)propionamidu (1,9 g, 6,3 mmola).
t.t. 160-163°C; [a]D = -31 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 8,2 (szer. s, 1H, NH3+); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,83 (szer. s, 1H, CONH); 3,65 |(q, 1H, J = 7 Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,951,74 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu
Do roztworu 1-metylo-4-piperydonu (3,26 ml, 26,4 mmola) w wodnym roztworze metanolu (80 ml, CH3OH/H2O), 9:1) dodano mrówczanu amonu (15,4 g, 240 mmoli) i 10% Pd/C (3,14 g, 29 mmola). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem, uzyskując 1-metylo-4-aminopiperydynę jako blado-żółtą i pozostałość. Do roztworu otrzymanej aminy w EtOH (50 ml) podczas mieszania wkroplono 37% roztwór HCl (4,6 ml) i po 18 godzinach w temperaturze +4°C odsączono wytrącony biały osad chlorowodorku 1-metylo-4-aminopiperydyny. Wodny roztwór chlorowodorku potraktowano nadmiarem 0,1 N roztworu NaOH (około 10 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Po zwykłej obróbce rozpuszczalnik odparowano do suchości i otrzymano czystą 1-metylo4-amino-piperydynę (1,4 g, 12,4 mmola).
1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (szer. s, 2H, NH); 1,47 (m, 2H).
Do roztworu 1-metylo-4-aminopiperydyny (1,1 g, 10 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) w temperaturze pokojowej powoli wkroplono roztwór chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-propionylu (1,12 g, 5 mmola) w CH2CI2 (20 ml). Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ponownie rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), przemyto 1N HCl (25 ml) i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i po usunięciu rozpuszczalnika do suchości otrzymano chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu w postaci szklistej substancji stałej (1,2 g, 3,5 mmola).
[a]D = -11 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7, 28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,28-2,05 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 7
Sól sodowa (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-dimetyloamino-etylo)propionamidu
Do zawiesiny (R)(-)-ibuprofenu (0,23 g, 1,1 mmola), DCC (0,23 g, 1,1 mmola) i HOBZ (0,17 g, 1,1 mmola) w CH2CI2 (5 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór (S)-3-dimetyloamino-2-amino-propanianu metylu (0,16 g, 1,1 mmola) w CH2CI2 (2 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym DCU usunięto przez odsączenie i mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości pod próżnią. Pozostałość pochłonięto kilka razy w acetonitrylu, a następnie zebrane ekstrakty przesączono i odparowano do suchości pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CH2CI2/CH3OH, 95:5) otrzymano 0,3 g (0,88 mmola) (S),(R)-3-dimetyloamino-2-[2-(4-izobutylofenylo)propionylo]aminopropanianu metylu (80% wydajności) w postaci przezroczystego oleju.
Roztwór otrzymanego estru (0,3 g, 0,88 mmola) w dioksanie (2 ml) podczas mieszania potraktowano stechiometryczną ilością wodnego roztworu NaOH (0,88 ml) i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono zimną wodą (20 ml). Zamrożony roztwór liofilizowano i otrzymano 0,307 g (0,88 mmola) soli sodowej (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamidu w postaci białej substancji stałej.
t.t. powyżej 240°C;
[a]D = -25 (c=0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (szer. s, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 8
Sól sodowa (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-2-pipeirydyn-1-ylo) propioniamidu i (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-etoksykarbonylo-2-piperydyn-1-ylo-butylo)propionamid;
PL 211 429 B1
Otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7, stosując (S)-5-(piperydyn-1-ylo)-2-aminopentanian metylu zamiast: (S)-3-dimetyloamino-2-amino-propanianu metylu.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek R-2-[(4'-izobutylofenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionamidu
Do roztworu (R)(-)-ibuprofenu (1,01 g, 4,9 mmola) w DMF w temperaturze 0°C podczas mieszania dodano HOBZ (0,607 g, 4,49 mmola) i całość mieszano przez 30 minut. Następnie dodano mieszaninę chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)glicynamidu (0,64 g, 4,47 mmola) w DMF (8 ml) i trietyloaminę (0,6 ml, 4,45 mmola) i w małych porcjach dodano również N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (1 g, 4,85 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po odsączeniu DCU większość DMF usunięto przez oddestylowanie pod niskim ciśnieniem. Pozostałość pochłonięto w wodzie i ekstrahowano Et2O (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod niskim ciśnieniem, uzyskując przezroczysty olej (1 g, 3,43 mmola). Do roztworu tego związku w dioksanie (3,5 ml) dodano 1N roztworu NaOH (3,5 ml), całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńczono wodą (10 ml), a następnie zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml). Następnie ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, odparowano pod niskim ciśnieniem i otrzymano chlorowodorek R-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionamidu (0,68 g, 2,04 mmola) w postaci bladożółtego oleju.
[a]D = -25 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (szer. s, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 10 (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamidu
Zawiesinę kwasu (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]propionowego (0,15 g, 0,48 mmola), DCC (0,173 g, 0,84 mmola) i HOBZ (0, 075 g, 0,56 mmola) w CH2CI2 (6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym wkroplono roztwór 3-(dimetyloamino)propyloaminy (0,06 ml, 0,48 mmola) w CH2CI2 (5 ml). Całość mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddzielono DCU odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod niskim ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie pochłonięto w acetonitrylu, ekstrakty połączono, przesączono w celu całkowitego wyeliminowania DCU i odparowano pod niskim ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (eluent CH2CI2/CH3OH, 95:5) otrzymano (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)-fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid (0,141 g, 0,36 mmola, 75% wydajności) w postaci przezroczystego oleju.
[a]D = -30 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, J1 = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 11
Stosowano sposób opisany w przykładzie 10, ale jako substancję wyjściową zamiast kwasu (R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionowego stosowano kwas 2-[3'-(a-hydroksyetylo]fenylo]propionowy i kwas (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksy, a-metylobenzylo)fenylo]propionowy, i otrzymano następujące amidy:
[R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroksy,a-metylobenzylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid, w postaci bezbarwnego oleju.
[a]D = -28 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (szer. s, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (szer. s, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H); 5,1 (szer. s, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H)
P r z y k ł a d 12 (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid, w postaci bladożółtego oleju (1,2 g, 3,52 mmola)
[a]D = -30 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,38-7,13 (m, 9H); 6,60 (szer. s, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H), 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
PL 211 429 B1
Wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, ale zamiast chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)-propionylu stosowano chlorek (R),(R',S')-2-[3-(a-metylobenzylo)fenylo]propionylu.
Sposobem z przykładu 1, stosując chlorek (R)-2-(3-izopropylofenylo)propionylu, (R)-2-(3-izobutylofenyl), chlorek (R)-2-[3-(styren-1-ylo)fenylo]propionylu, chlorek (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]propionylu, otrzymano:
(R)-2-(3-izopropylofenylo)-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid 1H-NMR (CDCI3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,95 (szer. s, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid
[a]o = -28 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (szer. s, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5-3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 12,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,76 (t, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid
[a]D = -11,5 (c=3; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,8 (m, 3H); 7,70-7,55 (m, 3H); 7,50-7,28 (m, 3H); 7,25 (szer. s, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50-3,20 (m, 2H); 3,15-2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,701,53 (m, 3H); 1,50-1,45 (m, 3H).
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid
[a]D = -20 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,88-7,78 (m, 3H); 7,75-7,58 (m, 3H); 7,55-7,46 (m, 3H); 7,25 (szer. s, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (m, 6H); 1,68-1,53 (m, 5H).
P r z y k ł a d 15 (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-karboksv-4-amino)-butylo]propionamid
Do zawiesiny chlorowodorku estru metylowego 5-BOC-ornityny (0,69 g, 2,42 mmola) i trietyloaminy (0,68 ml, 4,84 mmola) w CH2CI2 w temperaturze 25°C powoli wkroplono roztwór chlorku (R)-2-(4-izobutylofenylo)propionylu (0,54 g, 2,42 mmola; w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono wodą (10 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1) i otrzymano ester metylowy (R),(S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylo-(5-BOC)ornityny w postaci przezroczystego oleju (0,6 g, 1,4 mmola). Związek ten trakto-3N HCl (8 ml) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano chlorowodorek (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-metoksykarbonylo-4-amino)butylo]propionamidu (0,41 g, 1,25 mmola).
Do roztworu otrzymanego chlorowodorku w dioksanie w temperaturze pokojowej dodano 4N roztworu NaOH (0,625 ml, 2,5 mmola), mieszaninę mieszano przez noc i odparowano do suchości pod niskim ciśnieniem. Pozostałość pochłonięto w EtOAc (15 ml), fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (2 x 15 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Po odparowaniu AcOEt otrzymano (R),(S')-2-(4-izobutylofenylo)-N-[(1-karboksy-4-amino)-butylo]propionamid w postaci białej substancji stałej,
t.t. powyżej 240°C; [a]D = -29 (c=0,5; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,3 (d, 2H); δ 7,1 (d, 2H); 6,25 (szer. s, 1H, CONH) 4,20 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J = 7Hz).
Chlorowodorek (R),(S')-2-(4'-izobutylofenylo)-N-(1-karboksy-5-aminopentylo)propionamidu
Związek ten wytworzono stosując odpowiednią pochodną (L)-lizyny zamiast pochodnej ornityny.
[a]D = -28,3 (c=1; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,62 (szer. s, 1H, COOH); 8,25 (d, IH, CONH, J = 8 Hz); 7,75 (szer. s, 3H, NH3+); 7,25 (d, 2H, J Hz); 7,06 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92-2,78 (m, 1H); 1,70-1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J= 7 Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
PL 211 429 B1
Tabela I
Przykład | Struktura | Hamowanie induk. IL-8 {10 ng/ml) Chemotaksji PMN [%] | Hamowanie Induk. CSa (1 ng/ml) Chemotaksji PMN [%l |
Chlorowodorek (R),(S')-2-(4’- izobutylofenylo)-N-(1-karboksy- 5-aminopentylo)propionamidu | W® M 5 + 8 | .......... 1Ó5 M 49 + 3 | |
Sól sodowa (S),(R)-2-(4-izobutylofenylo)~N-[1 -karboksy-4-(1 piperydynylo)botylo]propionamidu | 56 ±9 | 33 ± 15 | |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)-N-(2-dimetyloamino- etylojpropionamidu | ,-UU 1 ’ | 56 ± 13 | 62 ± 12 |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)-N-(3-dimetyloamino- propylo)propionamidu | 51 + 15 | 65+14 | |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(3-aminopropylo)propionamidu | 2 + 7 | 84 ±8 | |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobu- tylofenylo)’N-(4-dirrietyloamino- butylojpropionamidu | 34 ±6 | 55 + 8 | |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)propionamidu | • | 4 ± 9 | 48 + 8 |
Chlorowodorek {R)-2-{4-izobutylofenylo)-N-(egzo-8-metylo-8aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)propionamidu | Wć | 3 + 8 | 57+6 |
Chlorowodorek (R)-2-(4-!zobu- ty!ofenylo)-N-[3-(N-morfolinylo)- propylojpropionamidu | 55+ 12 | 24+11 | |
Chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-3-( 1 -piperydynylopropylo)propionamidu | 46 + 8 | 76 + 6 | |
Chlorowodorek (R)2-(4-izobutyio)fenylo-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonylometylo]propionannidu | .μα'1' ' | 31+6 | 68 + 4 |
(R)-2-(3-izopropylofenylo)-N-[3- (dimeiy!oamino)propylo]propio- namid | Λζχΐγ·^-^ | 48 + 2 (c= 1O’SM) | 42+ 18 |
PL 211 429 B1
Przykład | Struktura | Hamowanie Induk. IL-8 (10 ng/ml) Chemotaksji PMN [%] | Hamowanie Induk. C5a (1 ng/ml) Chemotaksji PMN [%] |
(R)-2-(3-tzoprooyfofenylo)-N-[3- (dimetyloamino)propylo]propio- namid | ΎΛ1—k | 5±6 | 42 + 18 |
(R)-2-(3-benzoilofenylo)-N-[3- (dimetyloamino)propyio]propio- namid | 53 ±8 | 56 + 2 | |
(R)-2-[2-(2,6-dichlorofenyloami- no)fenylo]-N-[3-(dimeiyloamino- propylo)]-propionamid | 58 + 5 (c = 106M) | 41+2 | |
(R)-2-[2-(2,6-d ichlorofenylo- am:no)fenylo]-N-[3-(dimf!tylo- amino)propylo]propionamid | 1 ±13 | 41 ±2 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (22)
1. Zastosowanie (R)-2-arylo-propionamidów o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze:
Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
4-izobutylofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylofenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilofenyl, 3-acetylofenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylofenyl,
R oznacza H
X oznacza:
liniowy C1-C6 alkilen, ewentualnie podstawiony przy C1 przez grupę -CO2R3, w której R3 oznacza wodór, grupę (CH2)m-B-(CH2)n, w której B oznacza grupę CONH, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 3; albo
X, razem z atomem N grupy omega-aminowej i jedną spośród grup R1 i R2, tworzy zawierający azot niearomatyczny pierścień heterocykliczny pierścień wybrany spośród 1-metylopiperydyn-4-ylu i 1,5-tropan-3-ylu;
R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, metyl, albo
R1 i R2 razem z atomem N, z którym są związane, tworzą zawierający azot 6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany spośród 1-piperydynylu, 1-metylo-4-piperydynylu i morfolinylu do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez indukowaną C5a chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i monocytów, przy czym te choroby są wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, pęcherzycę i pemfigoid, reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe zapalne patologie układu pokarmowego, ostry zespół niewydolności oddechowej, zwłóknienie idiopatyczne, mukowiscy22
PL 211 429 B1 dozę, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc oraz zapalenie kłębuszków nerkowych oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym amid o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej: (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(1-piperydynylo)propylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid; (R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylo)fenylo]propionamid; (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid; (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo)]propionamid; (R)-2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid; (R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid; (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
chlorowodorek (R)2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu; (R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym, gdy w amidzie o wzorze (I) R1 i R2 są różne od H, z wyłączeniem związków, w których X razem z atomem azotu grupy omega-aminowej i co najmniej jednym R1 lub R2, tworzy 1-metylopiperydyn-4-yl lub 1,5-tropan-3-yl, lek wykazuje dodatkowo aktywność hamującą chemotaksję wielojądrzastych leukocytów i limfocytów T indukowaną interleukiną-8.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym przewlekłą patologią zapalną układu pokarmowego jest wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
5. (R)-2-arylo-propionamid wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
1. (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
2. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamidu;
3. chlorowodorek (R)-2-(4-izobutylofenylo)-N-[3-(1-piperydynylo) propylo]propionamidu;
4. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamidu;
5. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-morfolinylo)propylo]propionamidu;
6. (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
7. chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)propionamidu;
8. sól sodowa (R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-(piperydyn-1-ylo)butylo]propionamidu;
9. (R)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)aminokarbonyloetylo]propionamid;
10. (R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
11. (R)-2-[3-(izopropylo)fenylo]-N-[3-(dimetyloamino)propylo]propionamid;
12. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dietyloaminopropylo)propionamid;
13. (R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
14. chlorowodorek (R)-2-[4-(izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)propionamidu;
15. (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
16. bis-chlorowodorek (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo)]-N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]propionamidu;
17. chlorowodorek (R)-2-4-[(izobutylo)fenylo]-N-[3-(N-tiomorfolinylo)propylo]propionamidu;
18. (R),(S')-2-4'-[(izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-amino)butylo]propionamid;
19. (R),(R',S')-2-[3'-(a-metylobenzylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
20. (R)-2-[3'-(pent-3-ylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
21. (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksyetylo)fenylo]-N-3-(dimetyloaminopropylo)propionamid;
22. (R),(S')-2-[ (4-izobutylo)fenylo]-N-(1-karboksy-2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
6. (R)-2-arylo-propionamid wybrany z grupy obejmującej następujące związki: (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-3-(1-piperydynylopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(4-dimetyloaminobutylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(3-N-morfolinylopropylo)propionamid; (R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)propionamid;
PL 211 429 B1 (R)-N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-2-[(4-izobutylofenylo)propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-5-aminopentylo)]propionamid;
(R),(S')-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[(1-karboksy-4-piperydyn-1-ylo)butylo]propionamid;
(R)-2-[(4-izobutylo)fenylo]-N-[2-(dimetyloaminoetylo)-aminokarbonylometylo]propionamid;
(R)-2-[(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-izopropylo)fenylo]-N-[(3-dimetyloamino)propylo]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
chlorowodorek (R)2-[4-izobutylo)fenylo]-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo-propylo)propionamidu;
(R)-2-[(3-izobutylo)fenylo]-N-(3-dimetyloaminopropylo)propionamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Sposób wytwarzania (R)-2-arylopropionamidów określonych w zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (V) z aminą o wzorze (VI) przy czym we wzorze (V):
Ar jest wybrany z grupy obejmującej: 4-izobutylo-fenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-pent-3-ylo-fenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoilo-fenyl, 3-acetylo-fenyl; 3-CH3-CH(OH)-fenyl; a-metylobenzylo-fenyl,
AT oznacza resztę aktywującą grupę karboksylową kwasu R-2-arylopropionowego, a amina o wzorze (VI) jest wybrana z grupy obejmującej:
1,5-(1-karboksy)-pentylodiaminę, 3-(N,N-dimetyloamino)propyloaminę, 3-(N-piperydynylo)-propyloaminę, 4-dimetyloaminobutyloaminę, 3-(N-morfolinylopropyloaminę), N-(egzo-8-metylo-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)aminę, 4-(N-piperydynylobutyloaminę, N-(3-dimetyloamino)propyloglicynoamid, N-(3-dietyloamino)propyloaminę, N-metylo-4-amino-piperydynę, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etyloaminę, 3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)propyloaminę, 1,4-(1-karboksy)-butylodiaminę, -(3-guanidylo)propyloaminę, 3-(2-imidazolin-2-ylo)propyloaminę, 3-(tetrahydropirymidyn-2-ylo)propyloaminę, 4-dimetyloamino-buten-2-ylo-aminę, 4-dimetyloaminofenyloaminę, 1-karboksy-2-dimetyloaminoetyloaminę, (N'-metylo-N'2-hydroksyetylo)aminoetoksyetylo)-aminę, 2-(N-morfolinylo)etyloaminę.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL366698A1 PL366698A1 (pl) | 2005-02-07 |
PL211429B1 true PL211429B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=11447032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL366698A PL211429B1 (pl) | 2001-02-27 | 2002-02-25 | Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8288368B2 (pl) |
EP (1) | EP1366018B1 (pl) |
JP (1) | JP4267922B2 (pl) |
KR (1) | KR100890680B1 (pl) |
CN (1) | CN1538951B (pl) |
AU (1) | AU2002308305B2 (pl) |
BR (2) | BRPI0207664B1 (pl) |
CA (1) | CA2435687C (pl) |
CY (1) | CY1118047T1 (pl) |
CZ (1) | CZ304762B6 (pl) |
DK (1) | DK1366018T3 (pl) |
EE (1) | EE05327B1 (pl) |
ES (1) | ES2594614T3 (pl) |
HK (1) | HK1069815A1 (pl) |
HU (1) | HU230832B1 (pl) |
IL (1) | IL157560A0 (pl) |
IT (1) | ITMI20010395A1 (pl) |
LT (1) | LT1366018T (pl) |
MX (1) | MXPA03006786A (pl) |
NO (1) | NO331976B1 (pl) |
NZ (1) | NZ526923A (pl) |
PL (1) | PL211429B1 (pl) |
PT (1) | PT1366018T (pl) |
RU (1) | RU2272024C2 (pl) |
SI (1) | SI1366018T1 (pl) |
SK (1) | SK288422B6 (pl) |
WO (1) | WO2002068377A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200305173B (pl) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
ITMI20012025A1 (it) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
ES2551929T3 (es) | 2003-02-06 | 2015-11-24 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Ácidos 2-arilacéticos, sus derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen |
EP1457485A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-15 | Dompé S.P.A. | Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP1638505B1 (en) * | 2003-06-27 | 2012-04-25 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof |
PL1776336T3 (pl) | 2004-03-23 | 2010-06-30 | Dompe Farm Spa | Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
JP5100394B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2012-12-19 | ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ | 2−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
EP1844001B1 (en) * | 2005-01-25 | 2009-06-10 | DOMPE' pha.r.ma s.p.a. | Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP1739078A1 (de) | 2005-05-30 | 2007-01-03 | Jerini AG | C5a-Rezeptor-Antagonisten |
CA2629935C (en) | 2005-11-24 | 2016-01-19 | Dompe S.P.A. | (r)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
WO2008012605A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
WO2008017903A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
CN103948571A (zh) * | 2006-07-18 | 2014-07-30 | 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 | 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药 |
PT2041068T (pt) * | 2006-07-18 | 2017-02-17 | Techfields Biochem Co Ltd | Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida |
CN103772258B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-09-28 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
CN103772259B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-08-31 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
WO2008110351A2 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents |
CN105669531B (zh) * | 2007-06-04 | 2019-05-07 | 于崇曦 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
AU2007354632B2 (en) * | 2007-06-04 | 2014-06-26 | Techfields Inc | Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
RU2474573C2 (ru) * | 2008-04-29 | 2013-02-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 4-диметиламиномасляной кислоты |
MX337730B (es) * | 2008-12-04 | 2016-03-16 | Chongxi Yu | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
EP2316820A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
KR20220130239A (ko) | 2012-01-18 | 2022-09-26 | 테크필즈 파마 코., 엘티디. | 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물 |
JP5997658B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2016-09-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
JP6836502B2 (ja) * | 2014-05-30 | 2021-03-03 | スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド | 抗結核薬としての新規な化合物 |
JP6153264B2 (ja) * | 2015-01-05 | 2017-06-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
JP6621775B2 (ja) * | 2017-03-22 | 2019-12-18 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
CN114174303B (zh) | 2019-07-22 | 2024-06-25 | 印度鲁宾有限公司 | 作为sting激动剂的大环化合物及其方法和用途 |
JP2020147604A (ja) * | 2020-06-17 | 2020-09-17 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL33051A (en) * | 1968-10-11 | 1974-05-16 | Ciba Geigy Ag | Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture |
SE385883B (sv) | 1972-04-10 | 1976-07-26 | Ciba Geigy Ag | Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar |
JPS4918875A (pl) * | 1972-06-17 | 1974-02-19 | ||
NL7407668A (pl) | 1973-06-11 | 1974-12-13 | ||
US4025528A (en) | 1973-10-24 | 1977-05-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids |
CA1051906A (en) | 1973-10-24 | 1979-04-03 | Shionogi And Co. | Thiazole derivatives and production thereof |
JPS5277030A (en) | 1975-12-23 | 1977-06-29 | Toyo Pharma Kk | Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives |
US4151172A (en) | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
IT1193955B (it) * | 1980-07-22 | 1988-08-31 | Real Di Alberto Reiner S A S | Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici |
US4879283A (en) * | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
US5216026A (en) * | 1990-07-17 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
AU644281B2 (en) | 1991-04-24 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel thiazole derivatives |
JPH05286902A (ja) | 1992-04-10 | 1993-11-02 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法 |
AU4682193A (en) | 1992-07-29 | 1994-03-03 | Merck & Co., Inc. | Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations |
EP0809492A4 (en) * | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
JP3136953B2 (ja) | 1995-06-29 | 2001-02-19 | 日本電気株式会社 | データ処理装置 |
US6262113B1 (en) * | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
US6410584B1 (en) * | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
IT1298214B1 (it) * | 1998-01-28 | 1999-12-20 | Dompe Spa | Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche. |
IT1303249B1 (it) | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
US6348032B1 (en) * | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
US6147155A (en) * | 1999-06-08 | 2000-11-14 | Bayer Corporation | Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation |
WO2001040262A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
IT1317826B1 (it) | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
IT1318466B1 (it) * | 2000-04-14 | 2003-08-25 | Dompe Spa | Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria. |
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
US6355682B1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
WO2003037271A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals,Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
ITMI20012434A1 (it) | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
JP5286902B2 (ja) | 2008-04-09 | 2013-09-11 | 富士ゼロックス株式会社 | 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム |
-
2001
- 2001-02-27 IT IT2001MI000395A patent/ITMI20010395A1/it unknown
-
2002
- 2002-02-25 EE EEP200300399A patent/EE05327B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 EP EP02744900.8A patent/EP1366018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 CA CA2435687A patent/CA2435687C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 PT PT2744900T patent/PT1366018T/pt unknown
- 2002-02-25 BR BRPI0207664-0A patent/BRPI0207664B1/pt unknown
- 2002-02-25 NZ NZ526923A patent/NZ526923A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 AU AU2002308305A patent/AU2002308305B2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 PL PL366698A patent/PL211429B1/pl unknown
- 2002-02-25 JP JP2002567891A patent/JP4267922B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 WO PCT/EP2002/001974 patent/WO2002068377A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-25 CN CN028054962A patent/CN1538951B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 HU HU0303347A patent/HU230832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 MX MXPA03006786A patent/MXPA03006786A/es active IP Right Grant
- 2002-02-25 CZ CZ2003-2310A patent/CZ304762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 BR BR0207664-0A patent/BR0207664A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 KR KR1020037011240A patent/KR100890680B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-25 ES ES02744900.8T patent/ES2594614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 LT LTEP02744900.8T patent/LT1366018T/lt unknown
- 2002-02-25 SI SI200231077A patent/SI1366018T1/sl unknown
- 2002-02-25 US US10/469,094 patent/US8288368B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 DK DK02744900.8T patent/DK1366018T3/en active
- 2002-02-25 RU RU2003128992/04A patent/RU2272024C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 IL IL15756002A patent/IL157560A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 SK SK1077-2003A patent/SK288422B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-03 ZA ZA200305173A patent/ZA200305173B/xx unknown
- 2003-08-22 NO NO20033742A patent/NO331976B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-19 HK HK05103308.6A patent/HK1069815A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-13 US US11/838,180 patent/US20080045522A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-15 US US13/652,199 patent/US9493402B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-03 CY CY20161100975T patent/CY1118047T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL211429B1 (pl) | Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania | |
US7026510B2 (en) | Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2002308305A1 (en) | Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells | |
RU2273630C2 (ru) | (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8 | |
AU2002338784A1 (en) | Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
US7674806B2 (en) | Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2008528546A (ja) | 2−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |