SK288422B6 - Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo - Google Patents

Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo Download PDF

Info

Publication number
SK288422B6
SK288422B6 SK1077-2003A SK10772003A SK288422B6 SK 288422 B6 SK288422 B6 SK 288422B6 SK 10772003 A SK10772003 A SK 10772003A SK 288422 B6 SK288422 B6 SK 288422B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
propionamide
isobutyl
dimethylamino
propyl
Prior art date
Application number
SK1077-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10772003A3 (sk
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Cioccio Vito Di
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Dompé Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farmaceutici S.P.A. filed Critical Dompé Farmaceutici S.P.A.
Publication of SK10772003A3 publication Critical patent/SK10772003A3/sk
Publication of SK288422B6 publication Critical patent/SK288422B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(R)-2-arylpropiónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich použitie ako liečiva na liečenie ochorení zahrnujúcich C5a-indukovanú chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov. Zlúčeniny môžu byť použité na liečenie psoriázy, pemfigusu a pemfigoidu, reumatoidnej artritídy, črevných chronických zápalových patológií, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc a glomerulonefritídy a tiež na prevenciu a liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a referfúziou.

Description

Predkladaný vynález sa týka omega-aminoalkylamidov (R)-2-arylpropiónových kyselín ako inhibítorov chemotaxie polymorfonukleárnych a mononukleárnych buniek. Vynález sa týka najmä inhibítorov C5a-indukovanej chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov, ktoré sa používajú na liečenie patologických stavov, ako je napríklad psoriáza, reumatoidná artritída a poranenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
Doterajší stav techniky
Štúdie so zvieratami ukazujú, že niektoré prekurzory aminoalkylesterov a amidov racemického ibuprofénu a naproxénu, osobitne niektoré V-(3-dietylaminopropyl)amidy, majú analgetickú a protizápalovú aktivitu, ktorá je výrazne lepšia ako u pôvodných zlúčenín, hoci sa zistilo, že in vitro sú slabými inhibítormi syntézy prostaglandínov. Bolo tiež zistené, že všetky tieto prekurzory okrem jedného glycínamidu oveľa menej dráždia žalúdočnú sliznicu ako ich prekurzorové voľné kyseliny (Shanbhag V. R. a spol., J. Pharm. Sci., 81, 149, 1992 a citácie 8 až 19).
DE 3128676 opisuje amidové deriváty ibuprofénu, ktoré majú nižšiu toxicitu a väčšiu znášanlivosť na úrovni žalúdka. Ducheyne (Advances in Biomaterials, Vol. 5: Biomaterials and Biomechanics, 1983, 1984, Elsevier Science Publisher, str. 374) opisuje prípravu prekurzora naproxénu reakciou lieku s etylesterom alfakarbobenzoxy-L-lyzínu.
Piketoprofén [(±)-2-(3-benzoylfenyl)-A-(4-metyl-2-pyridinyl)propiónamid] a Amtolmetín Guacil (nazývaný aj guajakolester tolmetínglycínamidu, Eufans) sú ďalšími príkladmi nesteroidných protizápalových (NSAI) prekurzorov v bežnej terapeutickej praxi. Mierna protizápalová aktivita, malé vedľajšie účinky a dobrá gastrointestinálna tolerancia bola zistená v skupine V-|2-( 1-piperidinylipropyl |-arnidov niektorých NSAI liekov, ako je napríklad racemický ibuprofén, indometacín, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina acetylsalicylová, kyselina diacetylgentisínová a kyselina adamantán-1-karboxylová (Nawladonski F a Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Iné amidy racemických 2-arylpropiónových kyselín opísali S. Biniecki a spol. (PL 114050 (31.01.1981)), H. Akguen a spol. (Arzneim-Forsch., 46, 891, 1986) a G. L. Levitt a spol. (Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998).
Niewiadomski (Polish Journal of Chemistry, 4(55), 1981, str. 941-945) opisuje syntézu skupiny 2-2(4-izobutylpiperidín)propylamidov a hypotetizuje, že môžu mať protizápalovú aktivitu.
Protizápalové a analgetické vlastnosti in vivo, porovnateľné a niekedy lepšie ako tieto vlastnosti prekurzorov voľných kyselín, spolu so zníženým počtom žalúdočných lézií, boli zistené u niektorých /V-3-|(I -piperidinyl)propyl] amidov racemického ketoprofénu a fhtrbiprofénu a u niektorých Mannichových zásad, ktoré sa získali reakciou ich amidov s formaldehydom a sekundárnymi amínmi, ako je napríklad morfolín, piperidín, dicyklohexylamín, dimetylamín, dietylamín, dibenzylamín a dibutylamín (N. Kawathekar a spol., Indián J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/40088 bolo nedávno opísané, že jednoduchá konverzia na amidový derivát kyseliny 2-aryloctovej a/alebo kyseliny 2-arylpropiónovej stačí na zmenu selektívneho inhibítora COX-1 na selektívny inhibítor COX-2, čo vysvetľuje zníženú tvorbu žalúdočných lézií uvedenými amidmi, o ktorých sa dlho predpokladalo, že sú jedinými NSAI prekurzormi.
Boli tiež opísané aj esterové prekurzory NSAID. Tsunematsu a spol. (J. of Drug Targeting 1995 (2), str. 517-525) opisuje etylestery L-arginínu fhtrbiprofénu a p-guanidíno-L-fenylalanínu fhtrbiprofénu ako prekurzory fhtrbiprofénu. DE 1949987 opisuje dietylaminoetylestery arylpropiónových kyselín, ktoré majú analgetickú a protizápalovú aktivitu. JP 49018875 opisuje amidové a esterové deriváty pyridylfenyloctových kyselín, ktoré majú protizápalovú a analgetickú aktivitu.
V minulosti bolo známe, že inhibícia cyklooxygenázových enzýmov je vlastná iba S-enantiomérom 2-arylpropiónových kyselín spojených s časťou R CoA-tioesteru podliehajúcou biokonverzii in vivo. Preto nízka korelácia medzi enzymatickou inhibíciou in vitro a analgetickými účinkami in vivo, ktorá sa zistila v prípade určitých R,S 2-arylpropiónových kyselín (Brune K. a spol., Experientia, 47, 257, 1991), viedla k predpokladu, že môžu byť prítomné aj alternatívne mechanizmy, ako je napríklad inhibícia transkripcie kB-nukleárneho transkripčného ťaktora (NF-kB) a/alebo inhibícia chemotaxie neutroťilov indukovaná interleukínom 8 (IL-8).
R-enantioméry flurbiproťénu, ketoproťénu, naproxénu, tiaproťénu a ťenoproťénu sa opisujú v prihláške WO 00/40088 ako inhibítory aktivácie NF-kB transkripčného ťaktora a tvrdí sa o nich, že sú užitočné v liečení NF-kB-dependentných chorôb (astmy, nádoru, šoku, Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, artériosklerózy atď.).
IL-8 je dôležitý sprostredkovateľ zápalu a bolo zistené, že je účinný aktivátor chemotaxie polymorfonukleárnych neutrofilov a bazofilov (PMN) a T-lymfocytov. Bunkové zdroje IL-8 zahŕňajú monocyty, PMN, en2 dotelové bunky, epitelové bunky a keratinocyty, ak sú stimulované faktormi, ako sú napríklad lipopolysacharidy, IL-1 a TNF-α. Na druhej strane sa zistilo, že komplementový fragment C5a, okrem toho, že je priamy zápalový mediátor, indukuje syntézu IL-8 a vysokú hladinu uvoľňovania IL-8 z monocytov. Množstvo IL-8 získané z monocytov aktivovaných C5a v mononukleárnych bunkách periférnej krvi je až 1000-krát vyššie ako množstvo uvoľnené z porovnateľného počtu PMN za podobných podmienok. Preto IL-8 uvoľnené z C5a aktivovaných monocytov môže hrať významnú úlohu v rozširovaní a predlžovaní bunkovej infiltrácie a aktivácie na miestach infekcie, zápalu alebo poranenia tkanív (Ember J. A. a spol., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
V dôsledku odpovede na imunologické a infekčné procesy aktivácia komplementového systému sprostredkuje amplifikáciu zápalovej odpovede jednak priamou membránovou akciou a jednak uvoľnením veľkého počtu peptidových fragmentov, všeobecne známych ako anafylatoxíny, generovaných enzymatickým štiepením komplementových frakcií C3, C4 a C5, Tieto peptidy zahŕňajú C3a, C4a, obe pozostávajúce zo 77 aminokyselín; naopak, C5 konvertáza štiepi C5 komplementovú frakciu, čím vzniká glykoproteín C5a pozostávajúci zo 74 aminokyselín.
Anafylatoxíny prispievajú k šíreniu zápalového procesu interakciou s jednotlivými bunkovými komponentmi; ich spoločnými vlastnosťami je bunkové uvoľňovanie vazoaktívnych amínov a lyzozómových enzýmov, kontrakcia hladkého svalu a zvýšená vaskulárna permeabilita. Okrem toho C5a spôsobuje chemotaxiu a agregáciu neutrofilov, stimuluje uvoľňovanie leukotriénov a oxidovaných kyslíkových radikálov, indukuje transkripciu IL-1 v makrofágoch a produkciu protilátok.
Peptidový fragment C5a komplementu bol definovaný ako kompletný prozápalový mediátor. Naopak, iné zápalové mediátory, ako sú napríklad vybrané cytokíny (napríklad IL-8, MCP-1 a RANTES), sú vysoko selektívne k samoatrahovaným bunkám, kým histamín a bradykinín sú len slabé chemotaktické prostriedky.
Presvedčivé dôkazy podporujú prítomnosť C5a in vivo v niekoľkých patologických stavoch zahŕňajúcich ischémiu/reperfúziu, autoimúnnu dermatitídu, membránovo proliferatívnu idiopatickú glomemlonefritídu, hyperresponzivitu dýchacích ciest a chronické zápalové ochorenia, ARDS a COPD, Alzheimerovu chorobu, juvenilnú reumatoidnú artritídu (N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
Vzhľadom na neurozápalový potenciál C5a/C5a-desArg generovaný lokálnou produkciou komplementu a amyloidnou aktiváciou spojenou s chemotaxiou astrocytov a mikroglií a aktiváciou indukovanou priamo C5a, inhibítory komplementu boli navrhnuté na liečenie neurologických ochorení, ako je napríklad Alzheimerova choroba (McGeer a McGeer P. L., Drugs, 55, 738, 1998).
Preto sa predpokladá, že kontrola lokálnej syntézy frakcií komplementu má vysoký terapeutický potenciál v liečení šoku a v prevencii odvrhnutia (mnohopočetné zlyhanie orgánov a hyperakútne odvrhnutie transplantátov) (Issekutz A. C. a spoť, Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; Inagi R. a spoť, Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Celkom nedávno sa zistilo, že inhibícia frakcií komplementu hrá úlohu v prevencii poranení natívnych a transplantovaných obličiek, ktoré sú zodpovedné za účasť komplementu v patogenéze jednak chronických intersticiálnych a jednak akútnych glomerulárnych poškodení obličiek (Sheerin N. S. a Sacks S. H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert, 7, 395, 1998).
Štúdie v oblasti genetického inžinierstva a molekulárnej biológie viedli ku klonovaniu receptorov komplementu (CR) a k produkcii agonistov a antagonistov CR. Bolo zistené, že rekombinantný solubilný receptor CR1 (sCRl), ktorý blokuje enzýmy aktivujúce C3 a C5, je účinným prostriedkom na potláčanie C aktivácie v prípade ischemického a reperfúzneho poškodenia (Weisman H. F. a spoť, Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. a spoť, J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Bolo zistené, že cyklický peptid F-[OPdChWR] antagonizuje väzbu C5a na receptor CD38 na PMN bunkách a inhibuje C5a-dependentnú chemotaxiu a produkciu cytokínu makrofágmi a neutropéniu u potkanov indukovanú prostredníctvom stimulácie s C5a a LPS (Short A a spoť, Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D. R. a spoť, Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Zistilo sa, že oba C5aR antagonisty, CGS 27913 aj jeho dimér CGS 32359, in vitro tlmia väzbu C5a na membrány neutrofilov, vnútrobunkovú mobilizáciu Ca2+, uvoľňovanie lyzozýmu, chemotaxiu neutrofilov a kožný edém u králikov (Pellas T. C. a spoť, J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Nakoniec, výber z fágových knižníc s použitím spôsobu phage display viedol k izolovaniu špecifického C5aR antagonistu, ktorý je schopný znižovať zápalové reakcie pri chorobách sprostredkovaných imunokomplexami a pri ischemických a reperfúznych poškodeniach (Heller T a spoť, J. Immunol., 163, 985, 1999).
Napriek svojmu terapeutickému potenciálu iba dva z uvedených C5a antagonistov mali in vivo aktivitu; okrem toho ich použitie je terapeuticky limitované ich peptidovou povahou (Pellas T. C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Typickú akumuláciu neutrofilov možno pozorovať pri niektorých patologických stavoch, napríklad v silne zapálených a terapeuticky rekalcitrantných oblastiach psoriatických lézií. Neutroťily sú priťahované chemotakticky a sú aktivované synergickým účinkom chemokínov, IL-8 a Gro-a uvoľnených stimulovanými keratinocytmi, a frakciou C5aC5a-desArg produkovanou prostredníctvom alternatívnej aktivácie komplementovej cesty (T. Terui a spoť, Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). V mnohých prípadoch je preto veľmi žiaduce skombinovať inhibíciu chemotaxie indukovanej C5a a inhibíciu chemotaxie indukovanej IL-8 v jedinom prostriedku.
Pripravili sa aj nepeptidové antagonisty frakcií komplementu, napríklad substituované 4,6-diaminochinolíny. Osobitne, zistilo sa, že [7V,A-bis-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)]urea a 16-í'V-2-chlórcynnarno\ l )-4,6-diamino-2-metylchinolín sú selektívne C5R antagonisty, pričom ich IC50 hodnota je 3,3 až 12 pg/rnl (Lanza T. J. a spol., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Nedávno bolo zistené, že niektoré inhibítory serínových proteáz [nafamostat mesilát (FUT 175) a určité analógy] sú inhibítormi jednak aktivácie komplementu a jednak produkcie C3a/C5a (Ueda N. a spol., Inflammation Res., 49, 42, 2000).
V US patente 6,069,172 sa opisuje použitie farmaceutických prostriedkov amónnych solí R(-)ketoprofénu na inhibíciu chemotaxie neutrofilov indukovanej IF-8.
V patente WO 00/24710 sa opisujú ľV-acylsuIfónamidy R(-) 2-aryl-propiónových kyselín ako inhibítorov chemotaxie IF-8-dependentných polymorfonukleárnych leukocytov.
Dve nedávne patentové prihlášky WO 01/58852 a WO 01/79189 opisujú určité R-2-arylpropiónamidy a R-2-(aminofenyl)propiónamidy užitočné na prevenciu aktivácie leukocytov indukovaných IF-8.
Nedávno sa pozorovalo, že jednoduchá formálna redukcia heteroaromatického kruhu určitých R 2-aryl-A-(pyridinyl)propiónamidov spôsobuje výraznú stratu (o 1 alebo 2 logaritmické poriadky) schopnosti inhibovať chemotaxiu PMN neutrofilov indukovanú IF-8. Nečakane sa zistilo, že príbuzné (R) 2-aryl-A-(piperidinyl) propiónamidy sú účinné inhibítory chemotaxie ľudských PMN leukocytov a monocytov indukovaných C5a frakciou komplementu.
Tieto nečakané zistenia viedli k novej skupine omega-aminoalkylamidov (R)-2-arylpropiónových kyselín, ktoré sú schopné inhibovať chemotaktickú aktivitu indukovanú C5a a inými chemotaktickými proteínmi, ktorých biologická aktivita je spojená s aktiváciou receptora so sedemčlennou doménou (7-TD), ktorý je homologický s receptorom C5a (napríklad C3a receptor a CXCR2 receptor; Neote K. a spol., Celí, 72, 415, 1993; Tornetta M. A., J. Immunol., 158, 5277, 1997).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej všeobecného vzorca (I),
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde Ar je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
4-izobutylfenylu, 2-(2,6-dichlórfenylamino)fenylu, 3-izopropylfenylu, 3-pent-3-ylfenylu, 3-fenoxyfenylu, 3-benzoylfenylu, 3-acetylfenylu, 3-[CH3-CH(OH)]fenylu, 3-[C6H5CH(OH)]-fenylu a 3(a-metylbenzyl)fenylu, R je H;
X znamená:
priamy alebo rozvetvený Cj-C6alkylén, voliteľne substituovaný na Cj skupinou -CO2R3 alebo skupinou CONHR4, pričom R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2.6alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 znamená H, priamu alebo rozvetvenú Cj_6-realkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6alkenylovú skupinu;
skupinu (CH2)m-B-(CH2)n, kde B je CONH skupina alebo atóm kyslíka, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
alebo X, spolu s N atómom omega-aminoskupiny, a s R1 vytvára cykloalifatický kruh obsahujúci dusík vybraný z 1-metylpiperidín-4-ylu a l,5-tropán-3-ylu;
R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, priameho alebo rozvetveného C|-Cŕlalkylu, hydroxy-C2-C3alkylovej skupiny;
alebo R1 a R2 spolu s atómom N, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 3- až 7-členný heterocyklický kruh obsahujúci dusík vzorca (II) mx(CH2)Px N v \_/ (II) kde p je celé číslo od 0 do 3, Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu, kde Rc je vodík alebo Ci-C4alkyl, alebo R1 je ako je definované vyššie a R2 znamená skupinu vzorca (III):
kde Ra je H a Rb je vodík, hydroxyskupina, Ci-C4alkyl alebo NRdRc skupina, pričom Rd a Rc sú každý nezávisle H, Ci-C4alkyl, alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, vytvárajú 5- až 7-členný heterocyklický kruh;
alebo uvedená zlúčenina je vybraná z (R)-2-(3-ízobutyl)fenyl-N-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamidu a (R),(R',S')-2-[3-(alfa-hydroxy-alfa-metylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu, na použitie ako liečivo na liečenie ochorení zahrnujúcich C5a-indukovanú chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov, vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo psoriázy, pemfigusu a pemfigoidu, reumatoidnej artritídy, črevných chronických zápalových patológií, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc a glomerulonefritídy a tiež na prevenciu a liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a referfúziou.
Výhodné zlúčeniny sú tiež tie, v ktorých NR1 R2 znamená NH2 skupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, 1-piperidinyl, 4-morfolyl, 4-tiomorfolyl alebo R1 a R2 spolu tvoria zvyšok guanidínu, aminoguanidínu, hydroxyguanidínu, 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidylu, 2-amino-3,5-dihydroimidazolylu.
Okrem toho, vynález ďalej poskytuje omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej vzorca (I) na použitie, ako je uvedené vyššie, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledovných zlúčenín: (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-dimetylamino)propyl)propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; hydrochlorid (R)-2- | (4-izobiityl (fenyl H'V- [3 -(piperidín-1 -yl)propyl]propiónamidu;
hydrochlorid (R)-2- [(4-izobutyl)fenyl] -N- [4-(dimetylamino)butyl]propiónamidu;
(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[3-N-morfolinyl)propyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ;
(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[2-(dimetylamino)etyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ;
(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; (R),(5')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[(l-karboxy-5-aminopentyl)]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; (R),(5')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[(l-karboxy-4-piperidín-l-yl)butyl]propiónamid a jeho sodná soľ; hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl-V-[2-(dimetylamino)etylaminokarbonylmetyl)]propiónamidu; (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl]-V-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
(R)-2-[(3-izopropyl)fenyl]-ú/-[3-dimetylamino)propyl]propiónamid;
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-V-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid a hydrochlorid (//)-2- [(4-izobutyl)fenyl] -N-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu.
Okrem toho, vynález ďalej poskytuje omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej vzorca (I) na použitie, ako je uvedené vyššie, kde chronickou zápalovou patológiou je ulceratívna kolitída.
Okrem toho, vynález ďalej poskytuje omega-aminoalkylamidy kyseliny (Ä)-2-arylpropiónovej vzorca (I), ako je definovaný vyššie, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledovných zlúčenín; (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; hydrochlorid (//)-2- [(4-izobutyl)fenyl] -N- [3 -(piperidín-1 -yl)propyl]propiónamidu;
hydrochlorid (//)-2- [(4-izobutyl)fenyl] -N- [4-(dimetylamino)butyl]propiónamidu;
(//)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(ú/-morfolinyl)propyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ;
(//)-2-(4-izobutyl)fenyl-ú/-[2-(dimetylamino)etyl)propiónamid;
(//)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; hydrochlorid UÚ-2-| (4-izobutyl (fényI |-Λ'-|2-(άίmetylarnino(etylarninokarbonylrnetyl Ipropiónarnidii; (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
(R)-2-[(3-izopropyl)fenyl]-?7-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl )f'eny 1 -/V-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu;
(R)-2-[(3-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
hydrochlorid (R )-2-| (4-izobutyl (fenyl |-í'V-|2-(4-rnetylpiperazín-l -yl (etyl Ipropiónarnidu;
bis-hydrochlorid (R )-2-| (4-izobutyl (fenyl) |-/V-| 3-(4-rnetylpiperazín-1 -yljpropyl Ipropiónarnidu;
hydrochlorid (//)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-(3-ú/-tiomorfolinyl)propyl]propiónamidu;
(//),(.5'')-2-|(4-izobut\l)fenyl |-/V-( I -karboxy-4-aminobutyl)propiónamid;
(//),(//',.3'')-3-| 3-(a-rnetylbenzyl (fenyl |-í'V-|3-(dirnetylarnino)propyl Ipropiónarnid;
(//)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid;
(Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl)-V-(3-guanidyl)propyl)propiónamid a jeho hydrochloridová soľ;
(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[3-(hydroxyguanidyl)propyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-2V-[3-(aminoguanidyl)propyl]propiónamid a jeho hydrochloridová soľ; (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[3-(imidazolín-2-yl)aminopropyl]propiónamid;
(R),(Ä',5')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl ]-V-[3-(dimetylamino)propyl ]propiónamid;
(R),(Ä ',S')2-[3 -(a-hydroxy-a-metylbenzyl)fenyl] -N- [3 -(dimetylamino)propyl]propiónamid;
(R).(R’,.S')2-[3-(a-hydroxyetyl)fenyl]-A-[3-(dimetylami no )propyl)propiónamid;
(Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-[3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)aminopropyl]propiónamid;
sodná soľ (R),(S)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-(l -karboxy-2-dimetylaminoetyl)propiónamidu;
(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-V-1 (/V-rnetyľ V-(2-hydroxyetyl)aminoetoxy]propiónamid; a hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl] -/V-(2-/V-rnortblinyl)etyl]propiónamidu.
Vynález sa teda týka omega-aminoalkylamidov R-2-aryl-propiónových kyselín a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú. Poloha omega v alkylovom reťazci sa vzťahuje na najvzdialenejší atóm uhlíka počítaný od atómu dusíka amidoskupiny, na ktorú je uvedený alkyl naviazaný. Takéto amidy sú užitočné na inhibíciu chemotaktickej aktivácie indukovanej C5a a inými chemotaktickými proteínmi, ktorých biologická aktivita je spojená a aktiváciou receptorov so 7-transmembránovými doménami (7-TD), ktoré sú homologické s receptorom C5a. Osobitne, takéto amidy sú užitočné na inhibíciu chemotaktickej aktivácie polymorfonukleárnych leukocytov, monocytov a T-lymfocytov indukovaných frakciou C5a komplementu a na liečenie patologických stavov spojených s uvedenou aktiváciou.
Nasledujúce odseky poskytujú definície výrazných chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa vynálezu a platia jednotne v celom opise aj v nárokoch, pokiaľ niektorá jasne vyšpecifikovaná definícia neposkytne širšiu definíciu.
Výraz alkyl sa týka monovalentných alkylových skupín výhodne s 1 až 6 atómami uhlíka. Príkladom takýchto výrazov sú skupiny ako napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, «-butyl, izobutyl, terc-butyl, a podobne.
Alkenyl sa týka alkenylových skupín výhodne s 2 až 5 atómami uhlíka a s jedným miestom alebo viacerými miestami s alkenylovou nenasýtenosťou. Výhodné alkenylové skupiny zahŕňajú etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (alyl, -CH2CH=CH2) a podobne.
Alkylén, alkenylén, alkinylén sa týka skupín, ktoré sú disubstituované na oboch koncoch. Výhodné skupiny zahŕňajú metylén, etylén, propylén, a podobne.
Substituované alebo nesubstituované: pokiaľ nie je vymedzené inak definíciou jednotlivých substituentov, uvedené skupiny, ako napríklad alkyl, alkenyl atď., môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z C| Cŕ)-alkyIn. C|-Cŕl-all<ylaryhi, C|-Cŕl-all<ylheteroaryhi, C2-C6-alkenylu, primárnej, sekundárnej alebo terciárnej aminoskupiny alebo kvartérnych amóniových skupín, acylu, acyloxyskupiny, acylaminoskupiny, aminokarbonylu, alkoxykarbonylu, arylu, heteroarylu, karboxylu, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, nitroskupiny, sulfoxyskupiny, sulfonylu, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, trihalogénmetylu, a podobne. V rámci rozsahu tohto vynálezu uvedená substitúcia znamená aj tie situácie, v ktorých sa susedné substituenty podrobia uzavretiu kruhu, osobitne vtedy, keď ide o blízke funkčné substituenty a vytvoria tak napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy alebo cykloalkány, avšak aj acetály, tioacetály, aminály vytvorené uzavretím kruhu napríklad v snahe získať ochrannú skupinu.
Farmaceutický prijateľné soli sa týkajú solí alebo komplexov definovaných zlúčenín vzorca (I), ktoré si zachovávajú požadovanú biologickú aktivitu. Príklady takýchto solí zahŕňajú ale sa neobmedzujú iba na kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, šťaveľová, vínna, jantárová, jablčná, fumarová, maleínová, askorbová, benzoová, tanínová, pamoínová, algínová, polyglutámová, naftalénsulfónová, naftaléndisulfónová a poly-galakturónová.
Príklady solí zahŕňajú aj kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými zásadami, ako je napríklad hydroxid sodný, a s organickými zásadami, ako je napríklad trometamín, L-lyzín, L-arginín a podobne.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa uskutočnila s použitím známych spôsobov, ako je napríklad reakcia aktivovanej formy kyseliny Ä-2-arylpropiónovej všeobecného vzorca (V) s amínom všeobecného vzorca (VI) v neracemizujúcich podmienkach, výhodne v prítomnosti mólového nadbytku zásady:
CH
Ar (V)
H-N-X-N
(VI), v ktorom
AT je zvyšok aktivujúci karboxyskupinu. Príklady aktivovaných foriem 2-arylpropiónových kyselín vzorca (V) (AT = OH) sú chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), fenolestery, ako je napríklad p-nitrofenol (AT = p-NO2-C6H4O-) alebo aktivované formy získané reakciou v prítomnosti 1 -hydroxybenzotriazolu (HOBZ) alebo karbodiimidu, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu,
Ar, R, X, R1 a R2 boli určené vyššie, v prípade potreby voliteľne chránené.
Reakcia aktivovanej formy kyseliny 2-arylpropiónovej všeobecného vzorca (V) s chráneným amínom všeobecného vzorca (VI) sa obyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti s použitím konvenčných protických alebo aprotických rozpúšťadiel a/alebo ich zmesí, výhodne bezvodých rozpúšťadiel, napríklad esterov, ako je napríklad metylacetát, etylacetát, etylformiát, nitrilov, ako je napríklad acetonitril, priamych alebo cyklických éterov, ako je napríklad etyléter, sulfolán, dioxán, tetrahydrofurán, amidov, ako je napríklad dimetylformamid, formamid, halogenovaných rozpúšťadiel, ako je napríklad dichlórmetán, aromatických uhľovodíkov, ako je napríklad toluén, chlórbenzén alebo heteroaromatických uhľovodíkov ako je napríklad pyridín a pikolín. Reakcie možno uskutočniť v prítomnosti zásady, výhodné anorganické zásady sú alkalické uhličitany a uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických zemín, ako je napríklad jemne zomletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan horečnatý a/alebo vápenatý.
Získané chránené amidy možno prekonvertovať na amidy všeobecného vzorca (I) rozštiepením ochranných skupín a všetkých esterových skupín, ktoré by mohli byť prítomné. Osobitne výhodný ester tohto druhu je alylester, ktorý sa dá odstrániť za vysoko selektívnych podmienok, napríklad prostredníctvom prenosu alylovej skupiny na molekulu morfolínu, ktorá v prítomnosti Pd(0) ako katalyzátora účinkuje ako prenášač H a ako nukleofilný akceptor podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amidy všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (III), možno pripraviť reakciou primárnych a sekundárnych amínov všeobecného vzorca (I) s izotioureidom alebo zodpovedajúcou izotiouróniovou soľou všeobecného vzorca (Hla)
v ktorom Alk znamená Cj-C3-aIkyl a Ra a Rb boli určené vyššie.
Príprava hydroxyizotioureí všeobecného vzorca (Hla), v ktorom Ra znamená OH a Rb znamená H, bola opísaná v publikácii Bernd Clement, Árch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); iné zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) sú známe zlúčeniny alebo ich možno pripraviť konvenčnými spôsobmi na alkyláciu v zásaditom médiu zodpovedajúcich priamych a/alebo cyklických tioureí a tio-semikarbazidov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) sa izolujú vo forme izotiouróniových solí a môžu reagovať s amínmi všeobecného vzorca (Ie) podľa spôsobu opísaného v publikácii Bodansky M. a spol., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Obdobne, nadbytok rozpúšťadla, ako je napríklad etylacetát (AcOEt), sa pridá do vodného roztoku alebo suspenzie izotiouróniovej soli všeobecného vzorca (Hla) a počas prudkého miešania sa soľ neutralizuje pridaním ekvivalentného zásaditého roztoku (NaOH N, uhličitan draselný N), čím sa získa zodpovedajúci izotioureid.
Amidy všeobecného vzorca (la)
(la), v ktorom Ar1, Ar2, X, R, R1 a R2 boli určené vyššie, môžu prejsť redukciou fenónkarbonylovej skupiny, čím sa získa diastereoizomérny pár R', S' alkoholov voliteľne oddelených frakčnou kryštalizáciou a/alebo preparatívnou chromatografiou, čím sa získajú jednotlivé diastereoizoméry všeobecného vzorca (lb)
(lb)
Prijala sa konvencia vyznačovať absolútnu konfiguráciu S' na najpolárnejšom diastereoizoméri.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno prekonvertovať na farmaceutický prijateľné soli salifikáciou zásaditých alebo kyslých skupín, ktoré sú v ich štruktúre prítomné, s použitím príslušných farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad. Príklady solí s farmaceutický prijateľnými zásadami sú alkalické soli alebo soli alkalických zemín, výhodne lítium, sodík a horčík, alebo s organickými zásadami, ako je napríklad trometamín, D-glukózamín, lyzín, arginín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa všeobecne izolujú vo forme ich adičných solí ako s organickými, tak aj s anorganickými farmaceutický prijateľnými kyselinami. Tieto kyseliny sú napríklad kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trifluóroctová, propiónová, jablčná, jantárová, malónová a metánsulfónová, D- a L-vínna.
R-enantioméry 2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca (Va)
O (Va), v ktorom Ar bolo určené vyššie, sú slabé inhibitory cyklooxygenáz a obyčajne sú to známe zlúčeniny. Kyseliny všeobecného vzorca (Vb)
OH (Vb), v ktorom Φ a Arb boli určené vyššie, sa získajú alkyláciou stananmi polysubstituovanej kyseliny 2-fenylpropiónovej, ktorá v polohe orto alebo metá, alebo para má perfluórbutánsulfonátovú skupinu, podľa opisu nižšie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vb) sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 01/58852. Osobitne, kyselina 2-[3'-izopropyl)fenyl]-propiónová, kyselina 2-[3'-(a-metyl)benzyl)fenyl]-propiónová a kyselina 2-[3'-(3-izopentyl)fenyl]propiónová sú najvýhodnejšie prekurzory amidov všeobecného vzorca (I).
Každá kyselina 2-arylpropiónová sa môže pripraviť celkovou a stereošpeciťickou syntézou alebo prekonvertovaním racemátu do niektorého z jednotlivých enantiomérov po konverzii na 2-aryl-2-propyl-ketény podľa opisu autorov Larse R. D. a spol., J. Am. Chem. Soc. 111, 7650, 1989, a Myers A. G., tamtiež, 119, 6496, 1997. Stereoselektívne syntézy 2-arylpropiónových kyselín sú obyčajne namierené na .S’-enantiornéry, ale sa dajú ľahko modifikovať tak, aby sa získali R-enantioméry pomocou vhodnej voľby chirálneho pomocného prostriedku.
Použitie arylalkylketónov ako reaktantov v syntéze α-arylalkánových kyselín je opísané napríklad v publikácii B. M. Trost a J H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978, arylácia Meldrumových kyselín je opísaná v publikácii J. T. Piney a R. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980, použitie kyseliny vínnej ako chirálneho pomocného prostriedku je opísané v publikácii G. Castaldi a spol., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987, použitie α-hydroxyesterov ako chirálnych reaktantov bolo opísané v publikácii R. D. Larsen a spol., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 a US 4 940 813 a tam citovanej literatúre.
Spôsob prípravy 2-(2-OH-ťenyl)-propiónových kyselín a ich esterov sa opisuje v talianskom patente č. 1 283 649. Otestovaný a účinný spôsob prípravy R-enantioméru kyseliny (R,S)-2-(5-benzoyl-2-acetoxy)propiónovej a kyselín všeobecného vzorca (Vb) opísaných vyššie spočíva v konverzii chloridov uvedených prop-l-keténových kyselín reakciou s terciárnym amínom, ako je napríklad dimetyletylamín, a následne reakciou keténu s R(-)-pantolaktónom, čím sa získajú estery R-enantiomérov uvedených kyselín s R-dihydro-3-hydroxy-4,4-dimetyl-2(3H)-furán-2-ónom. Následnou saponifikáciou esteru s LiOH sa získa zodpovedajúca voľná kyselina.
Všeobecný spôsob prípravy R(-)-2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca (Vb) zahŕňa reakciu hydroxyarylketónov vzorca (Vc) mono- alebo polysubstituovaných perfluórbutánsulfonylfluoridom, čím sa získajú perfluórbutánsulfónové estery všeobecného vzorca (Vd), v ktorom n je celé číslo od 1 do 9.
CF3(CF2)r
(Vc) (Vd)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vd) sa podrobia Willgerodtovmu preskupeniu, čím sa po esterifikácii a metylácii na alfa uhlíku získajú arylpropiónové deriváty všeobecného vzorca (Ve), v ktorom n je celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená C1-C4 alkyl alebo C2-C4 alkenyl.
(Ve)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ve) reagujú s vhodným tributylstannanom vzorca (Bu3SnR5), v ktorom R5 je priamy alebo rozvetvený Ci-Cô alkyl, priamy alebo rozvetvený Cý-Q, alkenyl alebo priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný arylovou skupinou, čím sa získajú zodpovedajúce (R,5)-2-arylpropionáty všeobecného vzorca (Vf).
R‘ (Vf)
Alkenylové alebo alkinylové skupiny možno hydrogenovať v podmienkach katalytickej hydrogenácie, čím sa získajú zodpovedajúce nasýtené alkylové skupiny. Zlúčeniny vzorca (Vf) sa podrobia deracemizačnému spôsobu podľa opisu vyššie pri konverzii zodpovedajúcich kyslých chloridov na ketény, ktoré reakciou s R(-)-pantonolaktónom a následnou hydrolýzou sa prekonvertujú do čistých R-enantiomérov.
Amíny všeobecného vzorca (VI) sú známe produkty, väčšinou komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi. Syntéza 4-dialkylamino-2-butynylamínu a z neho cis- a fra/;,v-4-dialk\larnino-2-butenylamínu bola opísaná v publikácii R. Dalhome a spoť, J. Med. Chem., 9, 843, 1966 a T. Singh a spoľ, tamtiež, 12, 368, 1969.
α-aminokyseliny s aminoskupinou vzorca (-\RI'R2') naviazanou na terminálny atóm uhlíka sa pripravujú známymi spôsobmi vychádzajúc z ω-hydroxy-a-aminokyselín, pri ktorých karboxyskupiny a aminoskupiny boli chránené konvenčným spôsobom. Alkoholová skupina sa pretransformuje na bromid reakciou strifenylfosfínom a CBr4 (R. G. Weiss a spoľ, J. Org. Chem. 36, 403, 1971 a M. Kang, tamtiež, 64, 5528, 1966), potom reakciou takto získaného halogénu s aspoň 2 M nadbytkom požadovaného amínu (t. j. dimetylamínu, piperidínu). Komerčne dostupné substráty na tento účel sú serín a homoserín: výborné homológy sa dajú získať z komerčne dostupných dikarboxylových α-aminokyselín chránených na uhlíku a na aminoskupine, ktorých voľná karboxyskupina sa selektívne redukuje na alkohol redukciou v THF pri teplote miestnosti s nadbytkom dibóranu.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú R-enantiomérmi 2-arylpropiónamidov, na použitie ako liečivo.
Pri zlúčeninách podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa vyhodnocovala in vitro ich schopnosť inhibovať chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov (ďalej uvádzané ako PMN) a monocytov indukovaných frakciami komplementu C5 a C5adesArg. Na tento účel na izoláciu PMN z heparinizovanej ľudskej krvi získanej od zdravých dospelých dobrovoľníkov sa mononukleárne bunky odstránili sedimentáciou na dextráne (podľa spôsobu, ktorý opísali W. J, Ming a spol., J. Immunol., 138, 1469, 1987) a červené krvinky sa odstránili hypotonickým roztokom. Viabilita buniek sa vypočítala vylučovaním s trypánovou modrou, kým pomer PMN sa zisťoval z cytocentrifugátu po zafarbení farbivom Diff Quick.
Frakcie hr-C5a a hrC5a-desArg (Sigma) boli použité ako stimulačné prostriedky v pokusoch s chemotaxiou, v ktorých sa získali prakticky identické výsledky.
Lyofilizovaný C5a sa rozpustil v objeme HBSS s obsahom 0,2 % BSA tak, aby sa získal zásobný roztok s koncentráciou 105 M, ktorý sa na chemotaktické pokusy zriedil v HBSS na koncentráciu 109 M.
V pokusoch s chemotaxiou boli PMN inkubované so zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) 15 min. pri 37 °C, v a tmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Chemotaktická aktivita C5a sa vyhodnotila na ľudských periférnych polymorfonukleárnych bunkách (PMN) resuspendovaných v HBSS v koncentrácii 1,5 x 106 PMN v 1 ml.
Počas testu s chemotaxiou (podľa W. Falketa a spol., J. Immunol. Methods, 33, 239,1980) sa použili filtre bez PVP spormi 5 μιη a mikrokomôrky vhodné na vykonanie testu.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa vyhodnotili v koncentráciách 106 až 1010 M; na tento účel sa pridávali v rovnakej koncentrácii do dolných aj do horných pórov mikrokomôrky. Jamky v dolnej časti obsahujú roztok C5a alebo jednoduchý nosič, kým jamky v hornej časti obsahujú suspenziu v PMN.
Inhibícia C5a-indukovanej chemotaktickej aktivity jednotlivými zlúčeninami podľa vynálezu vzorca (I) sa vyhodnotila inkubáciou mikrokomôrky na chemotaxiu počas 60 min. pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Vyhodnotenie schopnosti zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) inhibovať chemotaxiu ľudských monocytov indukovanú prostredníctvom C5a sa uskutočnilo uvedeným spôsobom (Van Damme J. a spol., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibícia chemotaktickej aktivity indukovaná prostredníctvom C5a jednotlivými zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) proti ľudským monocytom sa vyhodnotila v koncentrácii medzi 106 až 1010 M inkubáciou mikrokomôrky na chemotaxiu počas 120 min. pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa vyhodnocovala aj schopnosť inhibovať IL-8-indukovanú chemotaxiu ľudských PMN. Na tento účel sa použil ľudský rekombinantný interleukín-8 (rhIL-8, Pepro Tech): lyofilizovaný proteín sa rozpustil v HBSS (Hanksovom vyváženom roztoku solí) v koncentrácii 100 pg/ml, a potom sa v experimentoch s chemotaxiou zriedil až na koncentráciu 10 ng/ml. Ä(-)-2-[4'-izobutyl)fenyl Ipropionylmetánsulfonamid (ED50 = 109 M), ktorý je opísaný v patentovej prihláške WO 00/24710, sa použil ako referenčný štandard.
Výsledky inhibície chemotaxie indukovanej prostredníctvom C5a a IL-8 sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že rôzne štruktúry amidovej skupiny môžu v zlúčeninách podľa vynálezu viesť k rôznej selektivite.
Vybraný počet zlúčenín sú duálne inhibítory, ktoré inhibujú chemotaxiu indukovanú prostredníctvom C5a aj IL-8, kým iné sú selektívnymi inhibítormi chemotaxie indukovanej prostredníctvom C5a.
Napríklad V-(l-metyl-pyrid-4-yl)-amidy, β-tropylamidy, V-(H2N-alkyl)-amidy všeobecného vzorca (I) sú všetky selektívne inhibítory C5a-indukovanej chemotaxie PMN a monocytov v koncentračnom rozpätí 106 až 108 M. Pri všetkých týchto zlúčeninách bola zistená nízka inhibičná aktivita chemotaxie indukovanej interleukínom 8 pri rovnakej koncentrácii.
Vybraný počet zlúčenín podľa vynálezu môže inhibovať aj chemotaxiu indukovanú interleukínom 8 u PMN leukocytov a T-lymfocytov okrem chemotaxie indukovanej C5a u PMN leukocytov a monocytov v koncentračnom rozpätí 106 až 108 M. Osobitnej šie, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 neznamenajú vodík, vykazujú aktivitu ako inhibície chemotaxie indukovanej C5a, tak aj chemotaxie indukovanej IL-8. Obe aktivity sú prítomné v zlúčeninách, v ktorých vzdialenosť medzi terminálnym N zásady a N amidu je 2 až 4 atómy uhlíka, pričom optimálne je vzdialenosť n = 3. V tomto štrukturálnom rámci možno konštatovať, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú duálnu úlohu inhibítorov chemotaxie indukovanej C5a a chemotaxie indukovanej IL-8.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyhodnotené ex vivo v krvi in toto podľa spôsobu, ktorý opísali Patrignani a spol. v J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, sú ako inhibítory COX enzýmov celkom neúčinné.
Takmer vo všetkých prípadoch zlúčeniny všeobecného vzorca (I) neinterferujú s produkciou PGE2 indukovanou v myšacích makrofágoch po stimulácii lipopolysacharidmi (LPS, 1 pg/rnl) v koncentračnom rozpätí medzi 105 až 107 M. Inhibícia produkcie PGE2, ktorú možno zaznamenať, je väčšinou na hranici štatistickej významnosti a častejšie je 15 až 20 % pod základnou hodnotou.
Pri zvažovaní experimentálneho uvádzaného dôkazu a úlohy aktivácie komplementu prostredníctvom frakcie C5a, zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne užitočné na dosiahnutie terapeutických cieľov pri patolo10 gických stavoch, ako je napríklad psoriáza (R. J. Nicholoff a spol., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pemfigus a pemfigoid, reumatoidná artritída (M. Selz a spol., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), črevné chronické zápalové stavy, ako je napríklad ulceratívna kolitída (Y. R. Mahida a spol., Clin. Sci., 82, 273, 1992), syndróm akútnej respiračnej tiesne, cystická fibróza a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citácia vyššie, a P. C. Carré a spol., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD), glomerulonefritída (T. Wada a spol., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), ako aj v prevencii a liečení poškodenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
Vynález tak poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie na liečenie psoriázy, pemftga a pemfigoidu, reumatoidnej artritídy, črevných chronických zápalových ochorení vrátane ulceratívnej kolitídy, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, systémovej a pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, glomerulonefritídy a na prevenciu a na liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liekov na liečenie a prevenciu uvedených patologických porúch.
Zlúčeniny podľa vynálezu spolu s konvenčné použitou pomocnou látkou, nosičom, riedidlom alebo excipientom môžu byť dané do formy farmaceutických prípravkov a ich jednotkových dávok, a v takejto forme môžu byť použité ako tuhé látky, ako sú napríklad tablety alebo nimi plnené kapsuly, alebo ako tekutiny, ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly nimi plnené, všetky na orálne použitie, alebo vo forme sterilných roztokov na injekciu na parenterálne (vrátane subkutánne) použitie. Takéto farmaceutické prípravky a ich jednotkové dávkové formy môžu zahŕňať zložky v konvenčných pomeroch, s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo princípmi alebo bez nich, a takého jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo účinnej látky primerane k plánovanému rozsahu dennej dávky.
Ak sa použijú ako farmaceutické látky, amidy podľa vynálezu sa v typickom prípade podávajú vo forme farmaceutického prípravku. Takéto prípravky možno pripraviť spôsobom, ktorý je vo farmácii dobre známy a zahŕňa aspoň jednu účinnú látku. Všeobecne, zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo farmaceutický účinnom množstve. Množstvo skutočne podanej zlúčeniny typicky určí lekár podľa daných okolností vrátane liečeného stavu, zvoleného spôsobu podania, podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti a reakcie daného pacienta, závažnosti symptómov pacienta, a podobne.
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať rôznymi spôsobmi vrátane orálneho, rektálneho, transdermálneho, subkutánneho, intravenózneho, intramuskulárneho a intranazálneho. V závislosti od plánovaného spôsobu podania sa zlúčeniny výhodne formulujú buď ako injekcie, alebo ako orálne prípravky. Prípravky na orálne podanie môžu mať formu objemových roztokov alebo suspenzií, alebo sypaných práškov. Bežnejšie sú však prípravky prezentované ako jednotkové dávkové formy na uľahčenie presného dávkovania. Výraz jednotkové dávkové formy sa týka fyzicky diskrétnych jednotiek, ktoré sú vhodné ako jednotkové dávky pre ľudí a iné cicavce, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané tak, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok v spojení s vhodným farmaceutickým excipientom. Typické jednotkové dávkové formy zahŕňajú dopredu plnené a odmerané ampulky alebo injekčné striekačky tekutých prípravkov, alebo v prípade tuhých prípravkov pilulky, tablety, kapsuly a podobne. V takýchto prípravkoch amidová zlúčenina je obyčajne menšia časť prípravku (približne 0,1 až približne 50 % hmotnostných, alebo výhodne približne 1 až približne 40 % hmotnostných), pričom zvyšok tvoria rôzne vehikulá alebo nosiče a pomocné látky, ktoré pomáhajú pri vytváraní požadovanej dávkovej formy.
Tekuté formy vhodné na ústne podávanie môžu zahŕňať vhodné vodné alebo nevodné vehikulá s tlmivými roztokmi, suspendujúcimi a dávkovacími prostriedkami, farbiacimi prostriedkami, dochucovadlami, a podobne. Tekuté formy zahŕňajúce injikovateľné prípravky opísané nižšie sa skladujú vždy na tmavom mieste, aby sa predišlo akémukoľvek katalytickému účinku svetla, ako je napríklad tvorba hydroperoxidu alebo peroxidu. Tuhé formy môžu zahŕňať napríklad ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčenín podobného zloženia: spojivo, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; excipient, ako je napríklad škrob alebo laktóza; dezintegrátor, ako je napríklad kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; mazivo, ako je napríklad stearan horečnatý; prostriedok na zvýšenie klzavosti, ako je napríklad koloidný oxid kremičitý; sladidlo, ako je napríklad sacharóza alebo sacharín; alebo dochucovadlo, ako je napríklad mentol, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
Injekčné prípravky sú typicky založené na sterilnom fyziologickom roztoku na injekcie alebo na fosfátmi tlmenom fyziologickom roztoku alebo iných nosičoch na injekcie, ktoré sú v stave techniky známe. Ako je uvedené, derivát amidu všeobecného vzorca (I) v takýchto prípravkoch je typicky menšou zložkou, ktorá je často zastúpená v pomere 0,05 až 10 % hmotnostných, pričom zvyšok je injikovateľný nosič a podobne. Priemerné denné dávkovanie závisí od rôznych faktorov, ako je napríklad závažnosť ochorenia a stav pacienta (vek, pohlavie a hmotnosť). Dávka sa všeobecne pohybuje medzi 1 mg alebo niekoľko mg až 1500 mg zlúčenín všeobecného vzorca (I) denne, voliteľne rozdelená do viacerých podaní. Vďaka nízkej toxicite zlúčenín podľa vynálezu možno podávať aj vyššie dávky, a to aj počas dlhých období.
Opísané zložky orálnych alebo injekčné podávaných prípravkov sú iba reprezentatívne. Ďalšie materiály, ako aj spôsoby spracovania, a pod., sú uvedené v 8. dieli príručky Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 18. vydanie, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, ktorá je tu zahrnutá formou odkazu.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež podávať vo formách s oneskoreným uvoľňovaním alebo v dávkovacích systémoch s oneskoreným uvoľňovaním. Opis reprezentatívnych materiálov s oneskoreným uvoľňovaním sa tiež uvádza v materiáloch zahrnutých v citovanej príručke Remington's Handbook.
Vynález je ilustrovaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov, cieľom ktorých nie je obmedzenie rozsahu vynálezu.
V opise zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa konvencia prispôsobila tak, aby sa ukázali absolútne konfigurácie všetkých ďalších chirálnych substituentov voliteľne prítomných vo vzorci uvedených zlúčenín označených čiarkami (napríklad R', S', S a podobne).
Príklady skratiek znamenajú: AcOH znamená kyselinu octovú, AcOEt znamená etylacetát, BOC znamená V-ferc-butoxykarbonyl-, DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, DCU znamená dicyklohexylmočovinu, DMF znamená dimetylformamid, EtOH znamená etanol, Et2O znamená dietyléter, HOBZ znamená 1-hydroxybenzotiazol, h znamená hodinu, MeOH znamená metanol, THF znamená tetrahydrofurán, Z znamená N-benzyloxykarbonyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsoby prípravy medziproduktov
Medziprodukty, ktoré sú použité v príkladoch, boli pripravené podľa nasledujúcich spôsobov.
- Amino,4-dimetylaminobután
Do suspenzie K2CO3 (4,3 g, 31 mmol) v acetóne (5 ml) sa pri 25 °C pridá hydrochlorid dimetylamínu (1,2 g, 12,5 mmol) a o 1 h neskôr 4-brómbutylftalimid (3,5 g, 12,4 mmol). Suspenzia sa potom cez noc refluxuje. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje a odparí dosucha, silikagélovou flash chromatografiou zvyškového oleja (eluent CHC13/CH3OH, 8 : 2) sa získa V-(4-dimetylaminobutyl)ftalimid vo forme bielej tuhej látky (2,2 g, 8,94 mmol).
Roztok uvedenej zlúčeniny v EtOH vystavený účinku 35 % vodného hydrazínu (0,45 ml) sa ohreje na teplotu spätného toku, kým sa nestratia všetky reagencie (-2 h), prefiltruje a odparí sa dosucha. Finálnou kryštalizáciou z CH2C12/CH3OH (98 : 2) sa získa 0,85 g (7,32 mmol, výťažok 82 %) l-amino,4-dimetylaminobutánu vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR (CDClj): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
-amino,4-metylaminobután
V predchádzajúcom spôsobe sa s použitím metylamínu namiesto dimetylamínu získa veľa l-amino-4-metylaminobutánu.
1-(3-aminopropyl)-tiamorfolín
Roztok 3-BOC-aminopropylbromidu (3,07 g, 12,9 mmol) a tiamorfolínu (2,6 ml, 25,8 mmol) v CH2C12 (25 ml) sa 24 h ohrieva pri teplote spätného toku. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a premyje sa vodou (2 x 50 ml) a vysuší sa nad \a2SO4 a odparí sa dosucha vo vákuu. Čistením flash chromatografiou na silikagéli (eluent CHC13/CH3OH, 9 : 1) sa získa l-(3-BOC-aminopropyl)-tiamorfolín (3,1 g, 11,96 mmol) vo forme číreho oleja.
Odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje rozpustením 1,4 g (5,4 mmol) uvedenej zlúčeniny v 3N vodnom roztoku HC1 (6 ml) pri teplote miestnosti; po 18 h sa pH roztoku upravilo na alkalickú hodnotu pridaním 2N vodného roztoku NaOH, až kým sa nedosiahne hodnota pH = 8, vyextrahuje sa s CH2C12 (2 x 10 ml). Extrakty sa zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4, odparia sa dosucha, čím sa získa l-(3-aminopropyl)tiamorfolín vo forme číreho oleja (0,63 g, 3,96 mmol).
’H-NMR (CDClj): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
l-(3-aminopropyl),4-metylpiperazín (izolovaný vo forme hydrochloridovej soli) ’H-NMR (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m, 2H) sa získa takým istým spôsobom s použitím 4-metylpiperazínu namiesto tiamorfolínu.
-(3-aminopropyl)-piperidín ’H-NMR (CDCIj): δ 2,85 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,45 (m, 6H); 1,90 (bs, 2H, NH2); 1,8 - 1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H) sa získa takým istým spôsobom s použitím piperidínu namiesto tiamorfolínu.
-BOC-propán-1,3 -diamín
Do miešaného roztoku 3-BOC-aminopropylbromidu (5 g, 21,5 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridá vodný roztok (5 ml) NaN3 (1,4 g; 21,5 mmol) a 2 až 3 kvapky Aliquatu 336, zmes sa 4 h ohrieva pri teplote spätného toku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa organická fáza odseparuje, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha vo vákuu, čím sa získa 3-BOC-aminopropylazid (3,75 g; 18,3 mmol) vo forme číreho oleja (výťažok 85 %).
Do miešaného roztoku uvedeného azidu v THF/H2O (30 ml/0,3 ml, 18,3 mmol) sa po kvapkách pridá roztok trifenylfosfínu (4,8 g, 18,3 mmol) vTHF (15 ml), miešanie pokračuje 24 h pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadiel dosucha vo vákuu sa zvyšok rozmieša s troškou EtOH, aby sa miešaním 6 h pri teplote miestnosti oddelila biela zrazenina trifenylfosfínoxidu. Konečným odstránením EtOH dosucha pri zníženom tlaku sa získa 3,22 g (18 mmol) l-BOC-propán-l,3-diamínu vo forme bledožltého oleja.
’H-NMR (CDC13): δ 4,90 (bs, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (bs, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
3-(BOC-metylamino)propylamín
Získa sa s použitím 3-(BOC-metylamín)propylbromidu podľa predchádzajúceho spôsobu.
Metyl-(S) -2-amino -3 -dimetylamino -propionát
Do miešaného roztoku metyl-(S) 2-BOC-amino-3-bróm-propionátu (0,45 g; 1,42 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pri 25 °C po kvapkách pridá 2M roztok dimetylamínu v THF (2,5 ml) (Weiss R. G. a spol., J. Org. Chem., 36, 403, 1971; Kang M. a spol., tamtiež, 61, 5528, 1996). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a vo vákuu sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozdelí medzi Et2O (30 ml) a 0,5N vodný roztok NaOH (2x5 ml); éterické extrakty sa zlúčia, premyjú sa roztokom soli, vysušia sa nad Na2SO4 a odparia sa dosucha, čím sa získa 0,34 g (1,22 mmol) metyl-(S)-2-amino-3-dimetylamino-propionátu vo forme bledožltého oleja.
’H-NMR (CDC13); δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (bs, 1H, CONH); 5,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Miešaný roztok uvedeného metylesteru (0,34 g, 1,22 mmol) v acetonitrile (12 ml) sa spracuje s trimetylsilyljodidom (0,21 ml, 1,46 mmol) pri teplote miestnosti; o 3 h neskôr sa zmes stlmí s MeOH (0,24 ml, 5,9 mmol) a vo vákuu sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozmieša s Et2O (2x10 ml), éterické extrakty sa opäť vyextrahujú s 30 % vodným roztokom AcOH (2x5 ml), izolujú sa, hodnota pH sa upraví na bázickú hodnotu pH = 8 a vyextrahujú sa s CH2C12 (2 x 10 ml). Dichlórmetánové extrakty sa zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4, odparia sa dosucha, čím sa získa 0,16 g (1,1 mmol) metyl-(5)-2-amino-3-dimetylamino-propionátu.
’H-NMR (CDC13): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (bs, 2H, NH2); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
Metyl-(5)-2-amino-5-(piperidín-1 -yl)pentanoát
Do 0,01 M roztoku 1-hemi-metylesteru kyseliny (5)-2-BOC-amio-l,5-pentadiovej v THF (15 ml) sa počas miešania a za externého chladenia, aby sa reakčná teplota udržala na 20 až 25 °C, pridali 0,03 mólové ekvivalenty IN roztoku B2H6 (dibóranu) v THF, o 2 h neskôr sa nadbytok dibóranu zničí opatrným pridaním vody. Po skoncentrovaní do malého objemu vo vákuu sa roztok zriedi s AcOEt (25 ml). Organická fáza sa premyje s 5 % vodným roztokom NaHCO3, roztokom soli a vodou až do neutrálnej hodnoty pH, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha.
Surový zvyšok metyl-(5)-2-BOC-amino-5-hydroxy-pentanoátu sa spracuje s trifenylfosfínom a CBr4, čím sa získa surová vzorka metyl-(S)-2-BOC-amino-5-bróm-pentanoátu.
Reakcia tejto poslednej zlúčeniny s piperidínom v THF poskytuje metyl-(5)-2-BOC-amino-5-(piperidínl-yl)-pentanoát, z ktorého sa po spracovaní s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne získa bis-trifluóroctová soľ metyl-(5)-2-amino-5-(piperidín-l-yl)-pentanoátu.
’H-NMR (CDC13): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,45 (m, 6H), δ 1,85 (bs, 2H, NH2); δ 1,75 - 1,6 (m, 6H), δ 1,5 (m, 2H).
Hydrochlorid metylesteru 5-BOC-ornitínu
Počas udržiavania reakčnej teploty približne pri 0 až 5 °C externom chlade ním sa do miešanej suspenzie jemne práškového K2CO3 (0,38 g, 2,7 mmol) v suchom DMF (20 ml) pridá tuhý 2-Z,5-BOC-ornitín (1 g, 2,7 mmol; komerčne dostupné činidlo) a o 15 min neskôr metyljodid (0,34 ml, 5,4 mmol). Zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri 0 až 5 °C a pri teplote miestnosti 1 h, potom sa zriedi s EtOAc (40 ml) a prefiltruje sa. Číry roztok sa premyje vodou (40 ml) a roztokom soli (3 x 30 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha. Po vyčistení silikagélovou flash chromatografiou (eluent CHC13/CH3OH, 8 : 2) sa získa metylester 2-Z,5-BOC-ornitínu (0,8 g; 2,1 mmol).
Hydrolytickým štiepením ochrannej skupiny Z (uskutočneným podľa spôsobu, ktorý opísali Meienhofer J. a spol., Tetrahedron Lett., 3259, 1974) sa získa hydrochlorid metylesteru 5-BOC-ornitínu (0,73 g, 2,0 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
’H-NMR (CDC13): δ 9,25 (bs, 3H, NH3 +); 5,40 (bs, 1H CONH); 4,40 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
Exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-3-amín(3-lH,5H-tropanamín)
Vzorka sa pripraví z tropinónu podľa spôsobu, ktorý opísali Burks J. E. a spol., Org. Proc. Res. Dev., 1, 198, 1997.
4-(AVV-dirnetylarnino (anilín
4-nitroanilín (1,83 g, 13,24 mmol) sa pridá po častiach do vychladenej (T = 4 °C) kyseliny mravčej (3 ml, 66,2 mmol). Pridá sa formaldehyd (roztok 37 % hmotn. vo vode; 2,72 ml, 29,13 mmol) a výsledná zmes sa refluxuje 24 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 6N HC1 (2,2 ml) a vytvorená zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zriedi s IN NaOH (5 ml) a vyextrahuje sa s CH2C12 (3 x 20 ml); zlúčené organické extrakty sa vysušia nad Na2SO4 a odparia sa vo vákuu, čím sa získa tuhý zvyšok, z ktorého sa po spracovaní zmesou diizopropyléteru/acetónu 1 : 1 a po prefiltrovaní získa 4-nitro-V,V-dimetylanilín vo forme žltého prášku (1,65 g, 9,93 mmol).
Železný prášok (2,145 g, 38,3 mmol) a 37 % HC1 (28 μΐ) sa suspenduje v 96 % etylalkohole (35 ml) a zmes sa refluxuje 30 min. Na konci sa pridá 4-nitro-V,V-dimetylanilín (0,64 g, 3,84 mmol) a zmes sa nechá refluxovať a miešať 2 h. Horúca zmes sa prefiltruje cez celitovú podložku a po ochladení na teplotu miestnosti sa filtrát vo vákuu odparí. Olejovitý zvyšok sa zriedi s CH2C12 (25 ml) a premyje sa s IN NaOH (3 x 25 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 4-(V,V-dimetylamino)anilín vo forme bledožltého oleja (0,44 g, 3,26 mmol). 'H-NMR (CDC13): δ 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (bs, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
Podľa rovnakého postupu sa pripraví 4-(V,2V-dimetylaminometyl)anilín vo forme bledožltého oleja. H-NMR (CDC13): δ 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,50 (bs, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
V,V-Dimetylbutín-2-yl-diamín
Propargylbromid (1,3 ml, 17,4 mmol) sa rozpustí v DMF (30 ml) a pridá sa ftalimid draselný (3,4 g, 18,4 mmol). Zmes sa refluxuje 5 h. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zriedi dietyléterom, premyje sa vodou (3 x x 50 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu, čím sa získa /V-propargylftalirnid vo forme bielej tuhej látky (3,15 g, 17 mmol).
/V-propargylftalirnid (0,64 g, 3,4 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (20 ml), potom sa pridá dimetylamín (8,5 ml, 17 mmol), chlorid med’ný (0,35 g) a para-formaldehyd (1 g). Roztok sa refluxuje 3 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí, čím sa získa zelený olejovitý zvyšok, ktorý sa po rozpustení v CH2C12 premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 30 ml) a vodou (2 x 30 ml). Organická fáza sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pôsobením dietyléteru, čím sa získa N-ftalimido-M,ú/'-dimetylbutín-2-yl-l,4-diamín vo forme bledožltej tuhej látky (0,5 g, 2,05 mmol).
Suspenzia ú/-ftalimido-ú/‘,ú/‘-dimetylbutín-2-yl-l,4-diamínu (0,5 g, 2,05 mmol) v etylalkohole (10 ml) sa spracuje s hydrazínhydrátom (98 μΐ, 2 mmol) a zmes sa cez noc refluxuje. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Surový zvyšok sa spracuje s acetónom pri teplote miestnosti, čím po odstránení vytvorenej zrazeniny vznikne čistý produkt N,N-dimetylbutín-2-yl-l,4-diamín vo forme červeného oleja (0,2 g, 1,78 mmol).
’H-NMR (CDCIj): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90 - 1,65 (bs, 2H, NH2).
2-(aminoxy)W-metylW-(2-hydroxyetyl)etylamín
a) Kyselina (Z-aminoxy)octová
Počas udržiavania reakčnej teploty približne pri 0 až 5 °C externým chladením sa do roztoku vo vodnom 2N NaOH (5 ml) 2,18 g (10 mmol) karboxy-metoxylamín hemihydrochloridu [komerčne dostupná zlúčenina, známa aj ako (aminoxy)octový acidhydrochlorid, pridá po kvapkách a striedavo benzylchlórformiát (1,41 ml, 10 mmol) a 4N vodný roztok NaOH (2,23 ml). Zmes sa miešala 15 min, potom sa s Et2O (2 x 15 ml) odstránili všetky organické nečistoty. Pridaním drveného ľadu a po okyslení až na pH = 2 s použitím 37 % HC1 sa získa tuhá látka, ktorá sa prefiltruje, premyje studenou vodou a vysuší sa vo vákuu pri T = 40 °C, čím sa získa 2,62 g (8,2 mmol) kyseliny (Z-aminoxy)-octovej.
b) 2-(Z-aminoxy)-A-metyl-A-(2-hydroxyetyl)acetamid
Do miešaného roztoku kyseliny (Z-aminoxy)octovej (2,62 g, 8,2 mmol) v MeOH (10 ml) sa pridá tionylchlorid (0,78 ml, 9 mmol). Zmes sa cez noc udržuje pri teplote miestnosti, čím sa po obvyklom odparení rozpúšťadla v podmienkach vysokého vákua získa surová vzorka (Z-aminoxy)-acetylchloridu. Bez ďalšieho čistenia sa roztok uvedenej zlúčeniny v CH2CI2 (10 ml) pridá po kvapkách pri izbovej teplote do miešaného roztoku 2-metylaminoetanolu (1,44 ml, 18 mmol) v CH2CI2 (5 ml). O 18 h neskôr sa reakčná zmes zriedi vodnou IN HC1 (15 ml). Organická fáza sa odseparuje, premyje sa vodou (2 x 15 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa 2-(Z-aminoxy)-2V-metyl-2V-(2-hydroxyetyl)acetamid (2,64 g, 7 mmol) vo forme číreho oleja.
c) 2-(Z-aminoxy)-2V-metyl-2V-(2-hydroxyetyl)etylamín
Selektívnou redukciou s dibóranom 2-(Z-aminoxy)-A-metyl-A-(2-hydroxyetyl) acetamidu, uskutočnenou podľa Brownovho spôsobu (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 a J. Org. Chem., 38, 912, 1973), sa získa 2,1 g (5,8 mmol) 2-(Z-aminoxy)-A-metyl-A-(2-hydroxyetyl)etylamínu vo forme oleja.
d) 2-(aminoxy)-A-metyl-A-(2-hydroxyetyl)etylamín
Benzyloxykarbonylovým hydrogenolytickým štiepením uskutočneným v prítomnosti mravčanu amónneho podľa spôsobu Makowskiho (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) sa získa 2-(aminoxy)-A-metyl-A-(2-hydroxyetyl)etylamín (1,06 g, 4,64 mmol) vo forme číreho oleja.
’H-NMR (CDCIj): δ 5,28 (bs, 2H, O MU); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (bs, 1H, O H).
2-aryl-propionylchloridy všeobecného vzorca (V) (všeobecný postup)
Roztok 72,8 mmol kyseliny 2-arylpropiónovej všeobecného vzorca (V) (napríklad kyseliny (2?)-2-(4-izobutylfenyl)propiónovej, (R) (-)-ibuprofén, 72,8 mmol) v tionylchloride (37,5 ml) sa refluxuje 3 h. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, nadbytočné činidlo sa vo vákuu odparí dosucha, potom sa dvakrát za sebou pridá malé množstvo bezvodého dioxánu a odparí sa dosucha vo vysokom vákuu, aby sa celkom vylúčila prítomnosť reziduálneho tionylchloridu. Finálny olejovitý zvyšok sa použije v ďalších reakciách.
IR (film) cm1; 1800 (CIC=O)
Hydrochlorid (5)-2-(4-izobutylfenyl)-A-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu
S použitím predchádzajúceho spôsobu sa (S)(+)-ibuprofén (Fluka činidlo) prekonvertuje na zodpovedajúci propionylchlorid, ktorého spracovanie s 3-dimetylaminopropylamínom podľa spôsobu príkladu 1 umožní získať vzorku hydrochloridu (S)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu, teplota topenia 97 až 98 °C, [a]D = +27(c = 1; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,45 - 7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J, = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45 - 3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J = = 8 Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 1
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu
Počas externého chladenia sa do miešaného roztoku 3-dimetylaminopropylamínu (19 ml, 152 mmol) pomaly pridá roztok (R)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (16,35 g, 72,8 mmol) v CH2C12 (10 ml), pričom reakčná teplota sa udržuje pod 40 °C. Po noci pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml), organická fáza sa odseparuje, premyje sa vodou (50 ml) a vysuší sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 20 g (68,8 mmol) surového (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu vo forme bledožltého oleja.
Miešaný roztok časti uvedeného amidu (58 mmol) v izopropylalkohole (200 ml) sa spracuje s vodným 37 % roztokom HC1 (6 ml) pridávaným pomaly pri teplote miestností, po 2 h sa reakčná zmes pri zníženom tlaku odparí dosucha. Reziduálna voda sa vytesní azeotropným odstránením po pridaní malých množstiev bezvodého izopropylalkoholu vo vákuu. Finálna kryštalizácia z AcOEt (300 ml) oddelí biely prášok, ktorý sa prefdtruje, premyje sa suchým AcOEt a suší sa 24 h vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 18 g (55 mmol) hydrochloridu (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu.
Teplota topenia 95 až 98 °C, [a]D = -26 (c = 1,6; CH3OH).
'η-NMR (D2O): δ 7,5 - 7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, Ji = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45 - 3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J = = 8 Hz); 2,80 (d, 6H, J = 4,5 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1 H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 2
Keď sa namiesto 3-dimetylpropylamínu podľa spôsobu v príklade 1 použije 2-dimetylaminoetylamín a 4-dimetylaminobutylamín, získajú sa nasledujúce zlúčeniny: (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(2-dimetylaminoetyl)propiónamid . HC1 Teplota topenia 90 až 93 °C, [ot]D = -16 (c = 1; CH3OH).
’H-NMR (CDC13): δ 12,25 (bs, 1H, NH+); 7,82 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz) (R)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(4-dimetylaminobutyl)propiónamid . HC1
Teplota topenia 95 až 97 °C; [ot]n = -16 (c = 0,52; CH3OH).
’H-NMR (CDC13): δ 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, ď = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,25 - 3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,75 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 3 (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-[2-(ÍV-morfolinyl)etyl]propiónamid . HC1
S použitím 1-aminoetyl-morfolínu podľa spôsobu príkladu 1 sa získa surový (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[2-(l-morfolinyl)etyl]propiónamid.
Do miešaného roztoku uvedeného amidu (0,416 g, 1,3 mmol) v absolútnom EtOH (5 ml) sa po kvapkách pridá 4,2 N roztok acetylchloridu v absolútnom EtOH (3 ml). Zmes sa mieša ešte 2 h pri teplote miestnosti, potom sa pri zníženom tlaku rozpúšťadlá odstránia. Zvyšok sa rozmieša s etyléterom, čím sa odseparuje 0,39 g (1,1 mmol) hydrochloridu (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[2-(l-morfolinyl)etyl]propiónamidu vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa prefiltruje a premyje tým istým rozpúšťadlom.
Teplota topenia 123 až 125 °C; [ot]n = -36,3 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (CDClj): δ 12,55 (bs, 1H, NH+); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H; 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz)
Príklad 4
Použitím nasledujúcich amínov: l-(3-aminopropyl)morfolínu, l-(3-aminopropyl)-4-tiomorfolínu, l-(2-aminoetyl)-piperazín-4-metylu, l-(3-aminopropyl)piperazín-4-metylu, l-(3-aminopropyl)piperidínu a exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]-oktán-3-amínu namiesto l-(3-aminopropyl)morfolínu a spôsobom z príkladu 3 sa získa:
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[3-(ÍV-morfolinyl)propyl]propiónamid . HC1
Teplota topenia 90 až 93 °C [a]D = -22,6 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (CDClj): δ 12,55 (bs, 1H, NH+); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[3-(ÍV-tiomorfolinyl)propyl]propiónamid . HC1
Teplota topenia 70 až 73 °C; [oí]d = -23 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (D2O): δ 8,15 (bs, 1H, CONH); 7,40 (m, 4H); 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,15 - 2,80 (m, 8H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-iV-[2-(4-metylpiperazín-l-yl)etyl]propiónamidu
Teplota topenia nad 240 °C; [a]D = -33,7 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (DMSO-d6): δ 7,15 (m, 4H); 4,45 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,02 (m, 3H); 2,75 (m, 4H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); +,30 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
Bis-hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-iV-[3-(4-metylpiperazín-l-yl)propyl]propiónamidu,
Teplota topenia 216 až 220 °C; [a]D = -20,5 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (D2O): δ 7,25 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 8H); 3,25 (m, 2H); 3,15 (m, 1 H); 3,00 (s, 3H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[3-(l-piperidinyl)propyl]propiónamidu,
Teplota topenia 76 až 80 °C;
[a]D = -29 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (CDCls): δ 11,4 (bs, 1H, NH+); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,35 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = = 8 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propiónamidu,
Teplota topenia 72 až 75 °C; [a]D = -3,3 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60 - 2,38 (m, 4H); 2,30 - 1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 5
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(3-aminopropyl)propiónamidu
Do miešanej suspenzie (R)(-)-ibuprofénu (3 g; 17,5 mmol), DCC (3,8 g, 18 mmol) a HOBZ (2,8 g, 18 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri 25 °C po kvapkách pridá roztok 3-BOC-aminopropylamínu (3,22 g, 18 mmol) v CH2C12 (10 ml). Miešanie pokračuje 18 h pri teplote miestnosti; po odfiltrovaní DCU sa reakčná zmes odparí vo vákuu dosucha. Zvyškový olej sa niekoľkokrát rozmieša s acetonitrilom, napokon sa zlúčené extrakty prefiltrujú a odparia sa dosucha, čím sa získa surová vzorka (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-3-(BOC-aminopropyl)propiónamidu, ktorý sa vykryštalizuje z horúceho MeOH (50 ml), čím sa získa 3,4 g (9,25 mmol, výťažok 53 %) čistého (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-3-(BOC-aminopropyl)propiónamidu ochladzovaním na 4 °C počas 18 hod.
Suspenzia uvedenej zlúčeniny v 10 ml vodnej 3N HC1 sa mieša pri teplote miestnosti 48 h, čím sa získa hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-3-(aminopropyl)propiónamidu (1,9 g, 6,3 mmol); teplota topenia 160 až 163 °C;
[a]D = -31 (c = 0,5; CHjOH).
’H-NMR (CDCls): δ 8,2 (bs, 1H, NH3 +); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,83 (bs, 1H, CONH); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 - 1,74 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 6
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu
Do roztoku 1-metyl-4-piperidónu (3,26 ml, 26,5 mmol) vo vodnom metanole (80 ml, CH3OH/H2O, 9 : 1) sa pridá mravčan amónny (15,4 g, 240 mmol) a 10 % Pd/C (3,14 g, 29 mmol). Zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti. Po odstránení katalyzátora filtráciou cez celit a odparením rozpúšťadla dosucha pri zníženom tlaku sa získa bledožltý zvyšok l-metyl-4-aminopiperidínu. Pridaním 37 % HC1 (4,6 ml) po kvapkách do miešaného roztoku uvedeného amínu v EtOH (50 ml) sa oddelí biela zrazenina hydrochloridu l-metyl-4-aminopiperidínu, ktorý sa po 18 h odfiltruje po ochladzovaní počas 18 h na teplotu 4 °C. Napokon sa vodný roztok hydrochloridu spracovaný s nadbytkom 0,1 N NaOH (~ 10 ml) vyextrahuje s CH2C12 (3 x 10 ml). Po obvyklom spracovaní sa odparením rozpúšťadla dosucha získa čistý 1-metyl-4-aminopiperidín (1,4 g, 12,4 mmol). ’H-NMR (CDCIj): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (bs, 2H, NH2); 1,47 (m, 2H).
Do roztoku 1-metyl-4-aminopiperidínu (1,1 g, 10 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly po kvapkách pridá roztok (R)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (1,12 g, 5 mmol) v CH2C12 (20 ml). Po 3 h sa reakčná zmes opäť zriedi s CH2C12 (10 ml), premyje sa s IN HC1 (25 ml) a s roztokom soli, vysuší sa nad Na2SO4, čím sa po odstránení rozpúšťadla dosucha získa hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu vo forme sklovitej tuhej látky (1,2 g, 3,5 mmol).
[a]D = -11 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (D2O): δ 7,28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,28 - 2,05 (m, 2H); 1,95 - 1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = = 7 Hz).
Príklad 7
Sodná soľ (R),(S)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-( 1 -karboxy-2-dimetyIaminoetyl)propiónamidu
Do miešanej suspenzie (R)(-)-ibuprofénu (0,23 g, 1,1 mmol), DCC (0,23 g, 1,1 mmol) a HOBZ (0,17 g,
1,1 mmol) v CH2C12 (5 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok (S)-metyl-3-dimetylamino-2-amino-propanoátu (0,16 g, 1,1 mmol) v CH2C12 (2 ml). Zmes sa mieša ešte 18 h pri teplote miestnosti, po odfiltrovaní DCU sa reakčná zmes odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa niekoľkokrát rozmieša s acetonitrilom, potom sa zlúčené extrakty prefiltrujú a odparia vo vákuu dosucha. Po vyčistení flash chromatografiou na silikagéli (eluent; CH2C12/CH3OH, 95 : 5) sa získa 0,3 g (0,88 mmol) metyl-(5),(R)-3-dimetylamino-2-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]aminopropanoátu (výťažok 80 %) vo forme číreho oleja.
Miešaný roztok uvedeného esteru (0,3 g, 0,88 mmol) v dioxáne (2 ml) sa spracuje so stechiometrickým množstvom vodného N NaOH (0,88 ml) a udržuje sa 18 h pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vychladenou vodou (20 ml) Zmrznutý roztok sa lyofilizuje, čím sa získa 0,307 g (0,88 mmol) sodnej soli (R),(5)-2-(4-izobutylfenyl)-ú/-(l-karboxy-2-dimetylaminoetyl)propiónamidu vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia nad 240 °C;
[a]D = -25 (c = 0,5; CH3OH) ’H-NMR (CDCIj): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 8
Referenčná zlúčenina
Sodná soľ (R),(S)-2-(4-izobutylfenyl)-iV-(l-karboxy-2-piperidín-l-yl-butyl)propiónamidu a (R),(S)-2-(4-izobutylfenyl)-ú/-(l-etoxykarbonyl-2-piperidín-l-yl-butyl)-propiónamid sa získajú s použitím (S)-metyl-5-(piperidín-l-yl)-2-aminopentanoátu podľa spôsobu v príklade 7 namiesto (S)-metyl 3-dimetylamino-2-aminopropanoátu.
Príklad 9
Hydrochlorid R-2-[(4-izobutylfenyl]-ú/-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]propiónamidu
Do miešaného roztoku (R)(-)ibuprofénu (1,01 g, 4,9 mmol) v DMF (4 ml) pri 0 °C sa pridá HOBZ (0,607 g, 4,49 mmol) a mieša sa 30 min. Potom sa pridá zmes hydrochloridu ú/-(3-dimetylaminopropyl)glycínamidu (0,64 g, 4,47 mmol) v DMF (8 ml) a trietylamínu (0,6 ml, 4,45 mmol) a v malých častiach sa pridá aj N,N-dicyklohexylkarbodiimid (1 g, 4,85 mmol). Zmes sa mieša 2 h pri 0 °C a potom 18 h pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní DCU sa potom väčšina DMF odstráni destiláciou pri nízkom tlaku. Zvyšok sa rozmieša s vodou a vyextrahuje sa s Et2O (3 x 25 ml), organické extrakty sa zlúčia, vysušia nad Na2SO4 a odparia pri nízkom tlaku, čím sa získa číry olej (1 g, 3,43 mmol). Potom sa roztok tejto zlúčeniny v dioxáne (3,5 ml) spracuje s IN NaOH (3,5 ml), mieša sa 24 h pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (10 ml) a potom sa okyslí s 2N HC1 a vyextrahuje sa s CH2C12 (3 x 10 ml). Organické extrakty sa potom zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4 a odparia sa pri nízkom tlaku, čím sa získa hydrochlorid R-2-[(4'-izobutyl)fenyl]-ú/-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyljpropiónamidu (0,68 g, 2,04 mmol) vo forme bledožltého oleja.
[a]D = -25 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (bs, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 10 (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)-fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid
Suspenzia kyseliny (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)]fenyl]propiónovej (0,15 g, 0,48 mmol), DCC (0,173 g, 0,84 mmol) a HOBZ (0,075 g, 0,56 mmol) v CH2C12 (6 ml) sa mieša 4 h pri teplote miestnosti, potom sa po kvapkách pridá roztok 3-(dimetylamino)propylamínu (0,06 ml, 0,48 mmol) v CH2C12 (5 ml). Mieša sa ešte 18 h pri teplote miestnosti, potom sa odseparovaná DCU filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri nízkom tlaku. Zvyšok sa dvakrát rozmieša s acetonitrilom, extrakty sa zlúčia, prefiltrujú, aby sa úplne odstránila DCU, a pri nízkom tlaku sa odparí. Po čistení flash chromatografiou (eluent: CH2C12/CH3OH, 95 : 5) sa získa (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)-fenyl]-ú/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid (0,141 g, 0,36 mmol; výťažok 75 %) vo forme číreho oleja.
[a]D = -30 (C= 1;CH3OH).
’H-NMR (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, Ji = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Príklad 11
S použitím kyseliny (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propiónovej, 2-[3'-(a-hydroxyetyl)]fenyl]propiónovej a (R),(R',S')-2-[3'-(a-hydroxy,a-metylbenzyl)fenyl]propiónovej ako počiatočným materiálom namiesto kyseliny (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)]fenyl]propiónovej podľa spôsobu v príklade 10 sa získajú nasledujúce amidy.
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid vo forme bezfarebného oleja, [a]D = -24 (c = 1; CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 - 7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R', .S'j-2-|3-(a-hyclroxy,a-rnetylbenzyl)fén\l|-í'V-|3-(dirnet\larnino)propyl|propiónarnid vo forme bezfarebného oleja, [a]D = -28 (c = 1; CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,41 - 7,3 (m, 3H); 7,31 - 7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R’, S')-2-[3-(a-hydroxyetyl)fenyl]-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid ’H-NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (bs, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25 - 7,10 (m, 3H); 5,1 (bs, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H).
Príklad 12 (R),(R',S')2-[3'-(a-metylbenzyl)fenyl]-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid vo forme bledožltého oleja (1,2 g, 3,52 mmol).
[a]D = -30 (c= 1;CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,38 - 7,13 (m, 9H); 6,60 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) sa pripraví s použitím (Ä),(Ä',S')2-[3-(a-metylbenzyl)fenyl]propionylchloridu podľa spôsobu v príklade 1 namiesto (R)-2-(4-izobutylfenyl)-propionylchloridu.
Alternatívnym použitím (R)-2-(3-izopropylfenyl)propionylchloridu, (R)-2-(3 -izobutylfenyl(chloridu, (R)-2-[3-(styrén-l-yl)fenyl]propionylchloridu, (R) 2-[3'-(pent-3-yl)fenyl]propionylchloridu podľa spôsobu v príklade 1 sa získa:
(R)-2-(3-izopropylfenyl)-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid ’H-NMR (CDC13): δ 7,21 - 7,13 (m, 4H); 6,95 (bs, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-(3-izobutylfenyl)-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid [a]D = -30 (c = 1;CH3OH).
’H-NMR (CDC13): δ 7,21 - 7,13 (m, 4H); 6,85 (bs, 1H, CONH) 3,53 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J = = 7 Hz); 2,30 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,09 (s, 6H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R)-2-[3-(styrén-l-yl)fenyl]-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid [a]D = -31 (c= 1;CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,8 - 7,13 (m, 9H); 6,95 (bs, 1H, CONH); 5,0 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H).
(R)-2-[3'-(pent-3-yl)fenyl]-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid [a]D = -28 (c = 1; CH3OH).
’H-NMR (CDCIj): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (bs, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5 - 3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,76 (t, 6H, J = 7 Hz).
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-A-(3-dietylaminopropyl)propiónamid [a]D = -11,5 (c = 3; CH3OH) ’H-NMR (CDC13): δ 7,8 (m, 3H); 7,70 - 7,55 (m, 3H); 7,50 - 7,28 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50 - 3,20 (m, 2H); 3,15 - 2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,70 - 1,53 (m, 3H); 1,50 až 1,45 (m, 3H).
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-A-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid [a]D = -20 (c = 1; CH3OH) ’H-NMR (CDCIj): δ 7,88 - 7,78 (m, 3H); 7,75 - 7,58 (m, 3H); 7,55 - 7,46 (m, 3H); 7,25 (bs, 1 H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,68 - 1,53 (m, 5H).
Príklad 13
Hydrochlorid (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-2V-[3(guanidinyl)propyl]propiónamidu
Hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutylfenyl)-A-3-(aminopropyl)propiónamidu z príkladu 5 sa prekonvertuje na voľný amín a spracuje sa s izotiouróniumchloridom podľa spôsobu, ktorý opísali Bodanszky M. a spol. (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), čím sa získal hydrochlorid. (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-3(guanidinylpropyl)propiónamidu
Teplota topenia 142 až 146 °C; [ot]n = -24 (c = 1; CH3OH), 'H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 3H); 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternatívnym použitím toho istého spôsobu a metylesteru hydrochloridovej soli kyseliny A-hydroxykarbamidotiovej a metylesteru kyseliny /V-arninokarbarnidotiovej sa získa: (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-A-[3-(hydroxyguanidinyl)propyl]propiónamid. HC1 (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-[3-(aminoguanidinyl)propyl]propiónamid . HC1
Príklad 14 (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-[3-(imidazolín-2-yl)aminopropyl]propiónamid
Hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutylfenyl)-A-3-(aminopropyl)propiónamidu (pozri príklad 5) sa prekonvertuje na voľný amín a spracuje sa s 2-metyltio-2-imidazolín jód hydrátom (komerčne dostupná zlúčenina) podľa citovaného Bodanszkého spôsobu (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), čím sa získa (R)-2-(4'-izobutylfenyl)-N-[3-(imidazolín-2-yl)aminopropyl)propiónamid.
Teplota topenia 155 až 168 °C; [a]D = -15 (c = 1; CH3OH).
'H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Použitím 2-metyltio-tetrahydropyrimidínu podľa uvedeného spôsobu sa získa (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-[3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)aminopropyl]propiónamid.
'H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0 - 1,8 (m, 5H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 15 (R),(S')-2-(4-izobutylfenyl)-A-[(l-karboxy-4-amíno)butyl]propiónamid
Do suspenzie hydrochloridu metylesteru 5-BOC-ornitínu (0,69 g, 2,42 mmol) a trietylamínu (0,68 ml, 4,84 mmol) v CH2C12 sa pri 25 °C pomaly po kvapkách pridá roztok (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (0,54 g, 2,42 mmol) v CH2C12 (10 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou (10 ml). Organická fáza sa odseparuje a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa surový produkt, ktorý sa vyčistí flash chromatografiou (eluent CHC13/CH3OH, 9 : 1). Získa sa tým metylester (R),(5)-2-(4-izobutylfenyl)propionyl-(5-BOC)ornitínu vo forme číreho oleja (0,6 g, 1,4 mmol). Spracovaním uvedenej zlúčeniny s 3N HC1 (8 ml) počas 18 h pri teplote miestnosti a odparením rozpúšťadla sa získa hydrochlorid (R),(S')-2-(4-izobutylfenyl)-A-[(l-metoxykarbonyl-4-amino)butyljpropiónamidu (0,41 g, 1,25 mmol).
Do roztoku uvedeného hydrochloridu v dioxáne sa pri teplote miestnosti pridá 4N NaOH (0,625 ml, 2,5 mmol) a zmes sa mieša cez noc a pri nízkom tlaku sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozmieša s EtOAc (15 ml), organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x_15 ml) a vysuší sa nad Na2SO4. Odparením AcOEt sa získa (R),(S')-2-(4-izobutylfenyl)-A-[(l-karboxy-4-amino)butyl]propiónamid vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia nad 240 °C;
[a]D = -29 (c = 0,5; CH3OH).
’H-NMR (DMSO-d6): δ 7,3 (d, 2H); δ 7,1 (d, 2H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Hydrochlorid (R),(S')-2-(4'-izobutylfenyl)-A-(l-karboxy-5-aminopentyl)propiónamidu
Pripraví sa s použitím zodpovedajúceho derivátu (L)-lyzínu namiesto derivátu ornitínu.
[a]D = -28,3 (c = 1;CH3OH) !H-NMR (DMSO-d6): δ 12,62 (bs, 1H, COOH); 8,25 (d, 1H, CONH, J = 8 Hz); 7,75 (bs, 3H, NH3 +); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,06 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92 až 2,78 (m, 1H); 1,70 - 1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 16 (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-A-[(lV-metyl,A'2-hydroxyetyl)-aminoetoxy]propiónamid
Do roztoku 0,85 g (3,75 mmol) 2-(aminoxy)-A-metyI-A-(2-hydroxyetyl)etylamínu v CH2C12 (10 ml) sa pri 25 °C pomaly po kvapkách pridá roztok (Ä)-2-(4-izobutyIfenyl)propionylchloridu (0,42 g, 1,875 mmol) v CH2C12 (10 ml). Zmes sa 3 h mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou (10 ml). Obe fázy sa potom pretrepú a organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou (5 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa 0,59 g (1,43 mmol) (R)-2-(4-izobutylfenyl)-A-2-[(iV-metyl, iV2-hydroxyetyl)aminoetoxyjpropiónamid vo forme oleja.
[a]D = -35 (c = 1; CH3OH), ’H-NMR (CDC13): δ 7,25 (m, 4H); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz; 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (bs, 1H, OH); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
Tabuľka 1
Príklad Vzorec % Inhibície IL-8-indukovanej (10 ng/ml) chemotaxie PMN % Inhibície C5a-indukovanej (1 ng/ml) chemotaxie PMN
Hydrochlorid (R),(S')-2-(4'-izobutylfenyl)-ÍV-(l-karboxy-5-aminopentyl)propiónamidu i X 1 κ cr 10_sM 5 + 8 10'5 M 49+ 3
Sodná soľ (S),(R)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-[l-karboxy-4-(1 -piperidinyl)butyl]propiónamidu jjZ lx J j) T x a’ Ό υ 56 + 9 33 +15
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(2-dimetylaminoetyl)propiónamidu T íi > c· 1 56+13 62+12
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu T Y J e ft’ 51 + 15 65 + 14
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(3-aminopropyl) -propiónamidu j I .,0 2 + 7 84 + 8
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-(4-dimetylaminobutyl)propiónamidu λΧ rF 1 c» 34 + 6 55 + 8
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu ;X X'X T 4 + 9 48 + 8
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl) -7V-(exo -8 -metyl-8-aza-bicyklo[3,2.1,]okt-3-yl)propiónamidu y / l 3 + 8 57 + 6
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-N-[3-GV- rnorfolinyl)propyl]propiónamidu ! f 1 ifT 7 o ÁJ 0 55 + 12 24+11
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutylfenyl)-ÍV-[3-(l-piperidinyl)propyl]propiónamidu ^9 46 + 8 76 + 6
Hydrochlorid (R)-2-(4-izobutyl)fenyl-ÍV-[2(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]propiónamidu st''· 1 ľ XXXx/ AF Q í 31 ±6 68 ±4
(R)-2-(3-izopropylfenyl)-ÍV-[3-(dimetylamino)propyl ]propiónamid F t F 48+2 (c = 106 M) 42 ± 18
(R)-2-(3-izopropylfenyl)-ÍV-[3-(dimetylamino)propyl ]propiónamid F X- í xF 5 + 6 42+18
(R)-2-(3-benzoylfenyl)-ÍV-[3-(dimetylamino)propyl ]propiónamid o (111) íí T v 1 ''—Y 53 +8 56 + 2
(R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl]-N-[3-(dimetyl- amino)propyl]propiónamid rr x- 1 „P i 58+5 (c = 10'’ M) 41 +2
(R)-2-[2-(2,6-díchlórfenylamino)-fenyl]-N-[3-(dimetyl- amino)propyl]propiónamid σ?ύ t 1 + 13 41 +2

Claims (4)

1. Omega-aminoalkylamidy kyseliny (7/)-2-arylpropiónovej všeobecného vzorca (I), alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde Ar je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z 4-izobutylfenylu,
2. Omega-aminoalkylamidy kyseliny (7/)-2-arylpropiónovej na použitie podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (//)-2-[(4-izobutyl(fenyl]-/V-[3-dimetylamino)proply)propiónamidu a jeho hydrochloridovejá soli, hydrochloridu (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl-A-[3-(piperidín-1 -yl)propyljpropiónamidu, hydrochloridu (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl-A-[4-(dimetylamino)butyl]propiónamidu, (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A-[3-N-morfolinyl)propyl]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A-[2-(dimetylamino)etyl]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (//),(5')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-7V-[(l-karboxy-5-aminopentyl)]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (7/),(5')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A-[(l-karboxy-4-piperidín-l-yl)butyl]propiónamidu a jeho sodnej soli, hydrochlorid (7/)-2-[(4-izobutyl)fenyl-A-[2-(dimetylamino)etylaminokarbonylmetyl)]propiónamidu, (7/)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl]-A-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamid, (//)-2-1 (3-izopropyl (fenyl |-/V-|3-dirnetylarnino(propyl Ipropiónarnidu, (7?)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N- [3 -(dimetylamino)propyl]propiónamidu, hydrochlorid (//)-2- [(4-izobutyl)fenyl] -N-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu;
2- (2,6-dichlórfenylamino)fenylu, 3-izopropylfenylu, 3-pent-3-ylfenylu, 3-fenoxyfenylu, 3-benzoylfenylu,
3. Omega-aminoalkylamidy kyseliny (7/)-2-arylpropiónovej na použitie podľa nároku 1, kde chronickou zápalovou patológiou je ulceratívna kolitída.
3- acetylfenylu, 3-[CH3-CH(OH)]fenylu, 3-[C6H5CH(OH)]-fenylu a 3(a-metylbenzyl)fenylu, R je H; X znamená: priamy alebo rozvetvený C|-Cŕlalkylén, voliteľne substituovaný na Ci skupinou -CO2R3 alebo skupinou CONHR4, pričom R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2_6alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 znamená H, priamu alebo rozvetvenú Cj_6alkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6alkenylovú skupinu; skupinu (CH2)m-B-(CH2)n, kde B je CONH skupina alebo atóm kyslíka, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3; alebo X, spolu s N atómom omega-aminoskupiny a s R1 vytvára cykloalifatický kruh obsahujúci dusík vybraný z 1-metylpiperidín-4-ylu a l,5-tropán-3-ylu; R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z vodíka, priameho alebo rozvetveného Ci-C6alkylu, hydroxy-C2-C3alkylovej skupiny alebo R1 a R2 spolu s atómom N, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 3- až 7-členný heterocyklický kruh obsahujúci dusík všeobecného vzorca (II) x(CHJpx —N v \_/ <n> kde p je celé číslo od 0 do 3, Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu, kde Rc je vodík alebo Ci-C4alkyl, alebo R1 je, ako je definované, a R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (III):
kde Ra je H a Rb je vodík, hydroxyskupina, Ci-C4alkyl alebo NRdRc skupina, pričom Rd a Rc sú každý nezávisle H, Ci-C4alkyl, alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, vytvárajú 5- až 7-členný heterocyklický kruh; alebo uvedená zlúčenina je vybraná z (R)-2-(3-izobutyl)fenyl-N-[3-(dimetylamino)-propyljpropiónamidu a (R),(R',S')-2-[3-(alfa-hydroxy-alfa-metylbenzyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu, na použitie ako liečivo na liečenie ochorení zahrnujúcich C5a-indukovanú chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: psoriázy, pemfigusu a pemfigoidu, reumatoidnej artritídy, črevných chronických zápalových patológií, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc a glomerulonefritídy a tiež na prevenciu a liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a referfúziou.
4. Omega-aminoalkylamidy kyseliny (Ä)-2-arylpropiónovej vzorca (I), ako je definovaný v nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyljpropiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl] -/V-| 3-(piperidín-1 -yl)propyl]propiónamidu, hydrochlorid (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[4-(dimetylamino)butyl]propiónamidu, (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-2V-[3-(ú/-morfolinyl)propyl]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (Ä)-2-(4-izobutyl)fenyl-ú/-[2-(dimetylamino)etyl)propiónamidu, (Ä)-2-(4-izobutylfenyl)-JV-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-yl)propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[2-(dimetylamino)etylaminokarbonylmetyljpropiónamidu, (R)-2[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl ]-ú/-[3-(dímetylamino)propyl jpropiónamidu, (R)-2-[(3-izopropyl)fenyl]-A-[3-(dimetyIamino)propyljpropiónamidu, (R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamidu, hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl-ú/-( 1 -metylpiperidín-4-yl)propiónamidu, (R)-2-[(3-izobutyl)fenyl]-JV-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamidu, hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl] -/V-| 2-(4-rnetyl piperaz ín -1 -yl)etyl]propiónamidu, Bis-hydrochlorid (R)-2- [(4-izobutyl)fenyl)] -N- [3-(4-metylpiperazín-1 -yl)propyl]propiónamidu, hydrochlorid (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl] -N-(3 -/V-tiomorfoli nyl )propyljpropiónamidu, (R),(5')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-2V-( 1 -karboxy-4-aminobutyl)propiónamidu, (R),(R’,S’)-3-[3-(a-metylbenzyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamidu, (R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]propiónamidu, (Ä)-2-[(4-izobutyl)fenyl)-JV-(3-guanidyl)propyl)propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(hydroxyguanidyl)propyl]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-iV-[3-(aminoguanidyl)propyl]propiónamidu a jeho hydrochloridovej soli, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(imidazolín-2-yl)aminopropyl]propiónamidu, (R),(R',5')-2-[3-(a-hydroxybenzyl (fenyl |-/V-|3-(di rnetylarni no (propyl Ipropiónarnidu, (R),(R',5')-2-[3-(a-hydroxy-a-metylbenzyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl]-propiónamidu, (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyetyl)fenyl]-ú/-[3-(dimetylamino)propyl)propiónamidu, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-ú/-[3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)aminopropyl]propiónamidu, sodná soľ (R),(S)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-2V-(l-karboxy-2-dimetylaminoetyl)propiónamidu, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-N- [(íV-rnetyl, ú/-(2-hydroxyetyl)aminoetoxy]propiónamidu, hydrochlorid (//)-2- [(4-izobutyl)fenyl]-N-(2-N-morfolinyl)etyl]propiónamidu.
Koniec dokumentu
SK1077-2003A 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo SK288422B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
PCT/EP2002/001974 WO2002068377A1 (en) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10772003A3 SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
SK288422B6 true SK288422B6 (sk) 2016-11-02

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1077-2003A SK288422B6 (sk) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (sk)
EP (1) EP1366018B1 (sk)
JP (1) JP4267922B2 (sk)
KR (1) KR100890680B1 (sk)
CN (1) CN1538951B (sk)
AU (1) AU2002308305B2 (sk)
BR (2) BR0207664A (sk)
CA (1) CA2435687C (sk)
CY (1) CY1118047T1 (sk)
CZ (1) CZ304762B6 (sk)
DK (1) DK1366018T3 (sk)
EE (1) EE05327B1 (sk)
ES (1) ES2594614T3 (sk)
HK (1) HK1069815A1 (sk)
HU (1) HU230832B1 (sk)
IL (1) IL157560A0 (sk)
IT (1) ITMI20010395A1 (sk)
LT (1) LT1366018T (sk)
MX (1) MXPA03006786A (sk)
NO (1) NO331976B1 (sk)
NZ (1) NZ526923A (sk)
PL (1) PL211429B1 (sk)
PT (1) PT1366018T (sk)
RU (1) RU2272024C2 (sk)
SI (1) SI1366018T1 (sk)
SK (1) SK288422B6 (sk)
WO (1) WO2002068377A1 (sk)
ZA (1) ZA200305173B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
PT1590314E (pt) * 2003-02-06 2015-11-19 Dompã Farmaceutici S P A Ácidos 2-aril-acéticos, seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE554766T1 (de) * 2003-06-27 2012-05-15 Jackson H M Found Military Med Amphiphile pyridinium-verbindungen, herstellungsverfahren und ihre verwendung
CA2553705C (en) 2004-03-23 2012-12-11 Dompe S.P.A. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ555502A (en) * 2004-12-15 2010-12-24 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2592608A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
ES2597843T3 (es) * 2005-11-24 2017-01-23 Dompé Farmaceutici S.P.A. Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
CA2657636C (en) * 2006-07-18 2021-11-09 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2049482B1 (en) * 2006-08-08 2015-10-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CA2660814C (en) * 2006-08-15 2017-07-18 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
KR101853971B1 (ko) * 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
ES2507089T3 (es) * 2008-04-29 2014-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados del ácido 4-dimetilaminobutírico
CA2745206C (en) * 2008-12-04 2018-09-18 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
IN2014KN02583A (sk) 2012-05-16 2015-05-08 Techfields Pharma Co Ltd
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CN106659697B (zh) * 2014-05-30 2022-03-29 斯菲叶尔制药私有公司 作为抗结核剂的化合物
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
BR112022001125A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) * 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (sk) * 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (sk) 1973-06-11 1974-12-13
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) * 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
AU4682193A (en) 1992-07-29 1994-03-03 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
JP2003526634A (ja) * 1999-12-03 2003-09-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼのα−ケトアミド阻害剤
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) * 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
HU230832B1 (hu) 2018-07-30
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
IL157560A0 (en) 2004-03-28
SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
PL366698A1 (en) 2005-02-07
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
NO331976B1 (no) 2012-05-14
ZA200305173B (en) 2005-04-05
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
CZ304762B6 (cs) 2014-10-01
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
EP1366018A1 (en) 2003-12-03
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
BR0207664A (pt) 2004-03-09
NO20033742L (no) 2003-08-22
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
NZ526923A (en) 2005-02-25
CA2435687C (en) 2012-01-24
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
DK1366018T3 (en) 2016-09-12
PT1366018T (pt) 2016-10-14
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
EE05327B1 (et) 2010-08-16
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
EE200300399A (et) 2003-12-15
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
CN1538951A (zh) 2004-10-20
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
PL211429B1 (pl) 2012-05-31
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
US8288368B2 (en) 2012-10-16
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
US9493402B2 (en) 2016-11-15
LT1366018T (lt) 2016-10-25
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
CN1538951B (zh) 2013-08-28
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
CA2435687A1 (en) 2002-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288422B6 (sk) Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU2002308305A1 (en) Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
US7705050B2 (en) Amides, useful in the inhibition of IL-8-induced chemotaxis of neutrophils
US11999695B2 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with OCT4
US20070219239A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
US7217707B2 (en) Amide of R-2-(aminoaryl)-propionic acid for use in the prevention of leucocyte activation
US7674806B2 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., MILANO, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

Owner name: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20200225