HU230832B1 - (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai - Google Patents

(R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai Download PDF

Info

Publication number
HU230832B1
HU230832B1 HU0303347A HUP0303347A HU230832B1 HU 230832 B1 HU230832 B1 HU 230832B1 HU 0303347 A HU0303347 A HU 0303347A HU P0303347 A HUP0303347 A HU P0303347A HU 230832 B1 HU230832 B1 HU 230832B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
propyl
hydrochloride
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0303347A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Vito Di Cioccio
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Dompé Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farmaceutici S.P.A. filed Critical Dompé Farmaceutici S.P.A.
Publication of HUP0303347A2 publication Critical patent/HUP0303347A2/hu
Publication of HUP0303347A3 publication Critical patent/HUP0303347A3/hu
Publication of HU230832B1 publication Critical patent/HU230832B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Description

(57) Kivonat
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Árjelentése megadott szubsztituáltfenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom,
X jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amely adott esetben CO2R3vagy CONHR4 csoporttal szubsztituálva lehetnek, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy OR3 csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkenilcsoport, (CH2)m-B-(CH2)n csoport, ahol B jelentése CONH csoport vagy oxigénatom, m értéke 1-3, és n értéke 2 vagy 3, vagy
X jelentése a kapcsolódó omega-aminocsoport nitrogénatomjával és az R1 csoporttal együtt megadott nitrogéntartalmú cikloalifás csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy hidroxialkilcsoport, vagy
R1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletű 3-7 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, ahol
Y jelentése közvetlen kötés, CH2, O, S vagy N-Rc csoport, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0-3, vagy
R1 jelentése a fenti és
R2 jelentése (III) általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom,
Rb jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport vagy NRdRe csoport, ahol
Rd és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
Ra és Rb jelentése a kapcsolódó nitrogénatomokkal együtt 5-7 tagú heterociklusos csoport.
ö
A ; * «mint polimorf megvü és egymagv» sejtek kemntaxíhának inhibitorai \ tdfofovoy rO 2 or; gregiv-'avjA < mega rnnraOdlLldrdJ-s/dtoo, eke ta vor-ake tk, m\he\ gátolják pohmorf magvú éa egymagvh sejtek ketnoiaxisáí. A találmány közelebbről pnlimorl ’magvű x - ο> mo <\ < A < 5a ’ vtÁfot, e \'**xís t x\tót jbrotana \ona loxK. dmd'ma fo‘tmmii o\ k onh zo κ \ it t, >\ „ <m< s a e< <as II uk \ ·, - ts„m a ía ex h ' o * m» !>-o t xí, i S '& S\/d gsv
Állatkísérletek igazolják, .begy a rácéra ibuproíén és rsanroxén egyes 3ntinoa!kilészter és attód prodrug fortnái elsősorban az N-(3-dictitarabiopropil)araiíi-szárraazék az eredeti mclekalímái lényegesen jobb artalgetihus és gyniíadásgátió hatást rantatuak annak ellenére, begy ;n v-tro körüítnények. között csak k:$ mértékben gátolják a prosztagkutóin szintézisét, Ezek a prodrug forrtak a gíteinamid ktsceksJ '/> . \ 's< Mse <1 tR í<,fo\ t<- aí m < v>o aot nx X,. l·,, n tn -7 s.x tornák (Shanbhag VR és munkatársai: I, Pharm. Se’·., 81.149 {1992) valamim az of; idézett 8-19 szántó:· referencia).
ÁDEb'AP;' fone’O’ Ή atrads/dt:ua,\ka't tsexttUu ar-elvek a gso-ntí'foan krmfo tox.e‘.w > s nagyobb eh tselhetoseget mutatnak. OiKhestte uAshanees in Oíomatersals, ?, Btranatenaií .ma Bíoraeeharües. 19S3A 1984, F.isevier Science IhsOdsher, ?~4) haproxen prodrug előállítását ismerten a hdtistíts^g és alfa i,'.rK>\”»vtf4 -h/m-eí. es, te~ reakMOW .
Λ jelenleg terápiásán alkalma/mt nem s/t ereid gs'uiháasgát in pr vénig tonnákra t\'SAÍ? tovább; példaként említhetők a píketoprofen (í(-m -2ó3-benzoílíenil)-N-{4-meiií-fopi;';dímiipropíon8mid} és sz amtoínretm-goaciS (más néven tolraelíttgiíeínenüd goajakol észtere. Euí&ns). Közepes gy uliadasgátlo hata-s. ke\es meOekhcms fo jo gasztfonOvsztmális eh lse hetőséo telient/t egyes KfoAE) h, te, magos, gy a tuec n :;oum'Oien, r\ < η M> tK'-/<x'> n . < e u-/at v Ad\ díacetilgemizinsav és adarnantsn-l-karbonsav N-í24 f-piperidtniDpropiljamidjati iNawhdonski F. és Ree,sit,'kj Po .1 í tv-d . 52. 1'!>? (ΐ'^Χ/'ί Rsee'2-a5tti’top.i'ti.id<xk tosabbt dra.d-s/dftndzOkdtí -sraerteti S, Bimecki és munkatársai a PL 1 14050 számú iratban {1981.Ok51.1. valamint ti. Akgaert és munkatársai: .Arzneím. Iforsch., 46. 891 íiOSö) és G. E, .1,evitt és mtmkatársai: Kuss J. Org. Chem., 34, 346(1998)
Ntewiad'ftttsky (Pohzh Jotmial of Cheramtry·. 4(55), 1981. 941-945) 2-(4í/ebOiplperldtn)prepíldm:dok sorozatának előáll kását ismertetk ép yglöszfeöáití, hogy ezek gy olktóaseallo batass?.! rendelkeznek.
90159-1638; Sí..
A prvkurzor szabad sav határával összevethető vagy esetenként azt meghaladó gynlladasgátló es analgehktis hatás mmuthuto ki in vi\o körülmények közűit, ehhez társult kisebb számú gyomorsé füles mellett, a memn ketoptoíén is fim htjaidén eeyos K ' ρ i pipetidimBpiopiljamid-szarntaztíkíimal cs az amidok formaldehiddel és szekunder ítmirtnal, így tnoriól innak piperidinnel. diciklohexíhmtínnal, dímetitamitmal, dfetiktmirmal, díbenzilaminnai és dibntimminnal kialakított Mannieh bázisainál (N, Kasvathekar és munkatársai: Indián .1 Pharirt Sei., 60, 546 t1 ó98)i.
A \VO 00/40088 számú irat szerint egyes z-arík-ee-sac és/vagy 2-artlpropi<t«sav egyszerű amidszánnazékká történd alakítása elegendő a szele ki ív (.ΌΧΙ inbibilor hatás szelektív COX-2 inhibitor hatássá tönenö alakításához, ami megmagyarázza a hosszú klón keresztül esak NSAÍ prodrugként alkalmazott amíd-származékok csökkent gyomorkárosító hutását.
ismertek a NSAÍD észter prodrugok is. Tsunematsu és munkatársai (j. oí Dtug fargeting 1095(2), 517-525) ímrhíprofen-l,-arginín és flinbípri.ííen-pgnanidinO'1 .-feniíatmn viilés/tervíl ismerteti, mint ílurhiprolén prodrugok. A DBI94998? arilpropioasavak dietüambioeűiésztereit ismerteti, mint tájsJak.unesillapitö és gymliadnsgátlö hatóanyagok. .A .1240018875 piridilfeniíecetsav amid és észter származékait ismerteti, min! gyűl ladásgrii lő és íájdaioinesillapító hatóanyagok.
Korábban a eilriooxigenaz enzimek gátlására esak 2~arilprop»onsavak S enaníiomerjét tartották alkalmasnak, amely az in \is.i kűiultncnsek között biokon^erziot szenvedő R boA ímes/fer egy részéhez kapesolpdik l'/eif t'gsts R,S-2-u»iipr.»pjons.nal, itt \úto enzjnatikns gátló hamsa es nt nni ana’aeti-tis hate-i kivett mmí gsetue o^veltmze- RRune K es imm^haisut 1 xpettemta ÍA 2ς ' (1991)) alapján alternatív mechanizmust feltételeztek, ami a KB nukleáris transzkripciós faktor fNíKB) transzkripciójának gátlásán és/vagy az imtriei.ikift-8 (41..-8} (diai indukált rteutroíti kemoutxis gátlásán alapszik,
Λ \VO 00/40088 számú írat szerint a flurbiprofén, keíopn.deo. naproxén, tíaprotén és í'ettoproién R enmuionterjeí gátolják az. Nf'-kb transzkripciós f’uktor aktiválását és felhasználhatók NF-kB luggó betegségek, így asztma, tumor, sokk, Crolin-betegseg, fekéfyes víistagbéigvul ludas, arterto szklerózis es hasonló betegségek kezeléseié
Az 11,-8 a cy uíkidás egyik fontos közvetítője., és potenciális kentotaktskus/sejtaktivátor polimorf magvú ncntrnfil es bazofil sejtek ÍPMN) és í-líntlbedák vonatkozásában. Az Π..-8 eeihdáris forrásaira poklaként említhetők a monoenuk, PM^-vpek, endotebás sefíek, epiteiius sepek e·» kerül tnoeilak, amiket oly.m lakioiok stimulálnák, mim a Itpopplts/aehatklok. Π -I es'f\F-u hmellett a komplement í. 5a tmgmens közvetlen gyulladás koztettío, es ezzel eg\ idejúicg hóahjn az 11 -8 szintézisét cs napé menny Kérni 11 -8 felszabadulását a m«'fioettakb.il. Λ ( 5a akttvedí monocimkbol a perifériás vet egymagvű sejtekben felszabadított 1L-8 mennyisége akár ezerszer nagyobb, mint az azonos számú PMN~sejtekböi hasonló körülmények között felszabaduló 11.-8 mennyisége, bizéri n C5a aktivált tnonocítákból felszabadult ÍI..-8 szignifikáns szerepet játszhat a cellulárks míikráetó kiterjesztésében és fenntartásiban. valamin! a fertőzés, gyulladás \tigs sz.oetsetüle» Irakén történd akhsnlasában tbmbe»
J. A. és munkatársat: Am. J. Patok, 144. 393 í 1994jk
A.z. immunológiai es fertözéses «.sn-ntényekre adott válaszban a kojnpiement rendszer aktiválása közrend 3 grnlladás-'S válasz eo>sö,leset, ,mu közvetlen membrán h.uason keresztül <s kulönbo/o pepfní fragtnemák felszabadtktsán keresztül játszódik te Ezeket a pepítd frugmenseket altaktban .malifatovinoknak nevezik es a f, '7 Cd és C5 komplement frakciók enzímatikus Iiasitttsaboi szármáznák. A peptidekre-példaként· említhető a 05a és O4a. amelyek 77 arniisosa^'bói állnak, valamint a 74 amint «savból álló C5u glikoprotein. amely a 05 kotnplemenf frakció 05 konvertáz által történő hasításából származik.
\z amd'd.iíoxínok >i g\tjiladaso\ lobomat megetosttes-hez egyedi senke'inponensef ke! lepnek kölcsönhalasba. .melyek közös tttktjdimsága a ui/oakfó anttnok es bzos/mna enzimek eelluktris felszabadítása. a sitnaiztnok összehúzása és a fokozott vaszknlárh; permeabililds Emellett a 05a kiváltja ,'í ncmroíil sejtek kemotaxisál és aggregác lóját, stimulálja a leukotrienek és oxidált oxigénlájták Íéíszjibadulását. az. ΙΕ -1 Irauszkripe tóját a ntakrolágokbmt és az antitestek termetesét A komplement O5a penítd ítapmenset „teljes gyulladd elére k·’/vettf>>nek nevezik. 1 z/el elleniéiben a többi gyidiadúso-, közvetítő, Így egyes ciíokinok, 11.-50 MC1’-1- es KAN i’HS) nagy szelektivitást mutatnak az önmagukat \onzo -ejtek vonatkozásúban, nng a his/tamm es a bűnök mm gyenge keinoiaklíkus szerek Kísérleti adatok igazolják a O5a in vivő részvételét különböző patológiás folyamatokban, melyekre példaként említhető az isémía/reperfüzio. autoimmun börgynlladás. membran-proliíerattv idíopáiiá.s glomentlonefnttsz. a légutak túlzott érzékenysége és krónikus gyulladásos betegségek. AÍÍ.DS cs („CPU. Al/íieímer-kor, Hatni kori retmms izületi gyulladás (S P, Geutnl ?\nn Re\. Immunoi, ld, 755 (IP*·*-;)).
Λ lokális komplement termelés és amiloíd aktiválás, valamint ebhez társult asztroeita és rnlkrogiia kemoíuxis és közvetlenül C5a által kiváltott aktiválás hatására generált CSa/CSa-desAtg idegi-gyulladásos potenciálja alapján a komplement inhibitorok ielhasználhalók a neurológiai betegségek, sev Al/hemrer-kor kezelésére teleki ver «kMeGcei P 1 .. Pmgs, ss. ” < ddjt p
A komplement irtketók lokális s/ntts'zvenek s/al\tlvo/.K.n,d ezett nagy tetáputs potens n'did befolyásolhat·' a sokk kezeíese es aíutíctét- mám kilökődés megelőzése tetszetett szent eiegíeíenseg, es htperakktK kilökődés) tlssekutz A. C. és rmmkald-sar int. 1 Immurínfarmncui. 1.7. ; f 1990); inast
K. és munkatársai: Immunot, keit.. .:7, 49119911.
Nemrég beszámollak airóí, hogy a komplement Irakmók gátlás;· felhasználható a természetes es áiülleíeít vese sérülések megelőzésére, mivel a komplement részt vesz a krónikus iníersztiehdis és akkui gloiueitd.itts vese sérülések pategene/Oehen íSheetiu S te Sacks S 11. f utí. Opínion Kelről Hypert., 7. 195 (1998)}.
Génteabpoidéíai. és w iekniárbiolöghu vizsgálatok: során klónozták. a kmoplpmedt·: receptorokat (». Rt es CR ig->n-sukat .nít.íp-.'UÍstái.íit .dlőottak ele \ tekombmam j-jdh^íe t k; rceepti'r bikk.oia a C' os C* ibihalv cmmncset és potens hAsun aikíjhoazdnts» a C skí.vói.· .•roociasara isire üCrepertúztó eseten (Wets-uac Η. r. és tnunkatarxai. Sotenee. 239, 146 (1990); Pemberton M. és fr.u;4í{k}ívh. ,1, ínun.mol 1 5c, 5 iv-5 t I co? r.,
Az. F-[ORdCh\YRj ciklusos pepiid a magon izália sC5s kötődését a CD38 receptorhoz a PMNseiteken, és gátolja a C5a-iuggö k<-í«<.5fcí*.xts-f és ebokin termelést a nsakrotágokban és C5a: és UPS által stimulált patkány nentropénla esetén tShort A. és rssoksíársai: Br. J. Faomacol. rtv, 551 (|999); Hnynea I). R és munkatársak Bioehent. Farmaeol.. 60. 729 (5.000)). .A C5aR antagonista CCS 27913 és a dimer CCS 32359 in váró gátolja. a C5a kötődését a neutroiü tnembráttokon, az indacelliíláns €'«'' mobilizálást, a Itzozim felszabadítást, a neutron! kemotmí-st és dermaüs ödéma kialakulását patkány modellben (Pelbs T. C. és munkatársak .1. immuno!.. 160, 5610 {.1998p.
Fág tárakból .,phngc display'* technikával végzett szelektálással olyan speeifíkus C5aR antagonistákat izoláltuk, amelyek csökkentik a gyulladásos választ az mtnumokompicvek aha! közve;de*t oeéyss’geCxv, vam.v.'t ^eets es seperán <s se-.'esekben Juhar é és .unkuíarvss J Immunoi., ;ö3, 935· (ί999ρ.
A terápiás potenciál ellenére a lent ismerteted C5a antagonisíák közül csak kettő mutat in vivő hatást, és terápiás alkalmazásukat korlátozza pepiid természetűk (Fellas T C. és Wetmogle P.: Curr. Farm. ües., 10. 737(1999)}.
Ce/oti un'hl Jlt tíns< z, κ a- luvc’et nírgceys didiöt'- te' mátokban, például a pszoriázisos sérülések erősen gyullsdt és terápiásait tekalctíráns területein a neutroFtl sejtek kemoíakt-kusan érintettek es kentokínok, stimulál: keraf-uodták által felszabadított II.-5 es Gro-a. valamint alternatív komplement útvonal aktiválás által előállított C5aC5a -de^Arg nakció szinergetikus hatása áhal aktivállak ff. Terűi és munkatársai: Exp. Dermatoh. 9, I {2000}). A legtöbb esetben ezért eresen aim-lnv a í 5a indukál! Remet ;\e yadasanak c\ .v 11..-¾ indukált kemetavts g<iflu.sá-.a\ egyetlen hatóan). agban történő kombinálása.
\ k.-mpk'fnüsi huhook e'.etéixtí nem pepiidé·. aníaysmÍjakat e el-.xdhtottas. metycvre peioaként említhetők a sziiosztituáit -i.e-dlaíuiuo kinohn-szarntcizekok. Llsosotban a [N.V'-bísz-td-aíUino2-meiti-6JJnoh!)Ikarbam:e es a |ö-N-2-k'!óreimutmod}-4,ö-diardino-2-inett!kmolinj mutat szelektív CSR atúagottisfa Itatást, ahol az K\.: érték 5,3-12 gghit (Eanza T. T és munkatársai: J. Med. Chere,., 35, 252 (1992)}.
Egyes szerin-prnteáz inhibitorok (nafamosztát-mezilát (FUT 1?5) és analógjai) mind a komplement íktaabj. mind a Cáa \ 5a termeié',;. gátolják ti eo ó. ss ntotAaíatsai. údíimmadeo Rés, -19, 42 i2üOt?5i.
Λ 1 > ό ΡοΑί fel $<\unu un; Rt-i-kea-ieoteu-noun, umotót tereim i?o gvog> vzukes/mnenvt sü’.cet ί5 - ( \iuk>.t némtek ' e> ,e; w ga'1 s(i ,,
Λ WO 00 241 lu szúrna irat R{-)--2-anl-prophrnsav N-achszohónauiid-száruiazékait ismerteti
11..··$ függő poitmotf níagv á k-nkoehák kensi-laxisáíiak gátlására,
Z\ VVO 01/53852 és \VO 01/79189 szántó írat R-d-arilpnmionamivi-SiKirm&zékokaf. és R-2(!Wppfppí:i)propiötían«d^k25fa^z.ékokat ismertet 11.-/ indukált leukocsta aktiválás megelőzésére
Azt találtuk. begy egyes Κ-2·ίΛΓ:1-Ν4ρ;π<ϊ':η11}ρη>ρίοηχη5κ1·νζάΓηί3ζέ'ζοΐίηόΙ a heteroaromás gvura egyszerű fonnahs redukcióm jelentő'. mvrkkbeu vegy vagy kát legarÍttroku'x nagyxigsendl csökkenti az Π..-4 mdukált PMN neutrotil kemotaxis gátlására vonatkozó kapacitást, Meglepő snödtin , „A , l\-2 , d-\-y r l.n,!)'*opí' v /0---/- uo,í'ekt*„ oo.xX.. ve s.o>'í . - A éti >L x' frakció által kisültök hvnnán PMN leukocia és monnesm kentotax-st.
A tóit! felismerés alapján R-J-afilpropionsavak úi -mega aminoalki’amí’á-azánnaz.ékau dolgozták ki, melyek gátolják a C5.i éí más kettxuaxtkní proteinek eltel kiváltott kemotakfíkus aktivitást, melyek b-ofemm aktivitása Összefüggésben van a C5a receptorral homológ 7 tagú dsmain receptor (7t Pí aktivtdastoai ípeldaul C’.'a reeeptó es t'XCRJ reeepto) ítóv'c k. v* mtmkatarsaí v'fei 7 -t v (1993); Tometía M. Aj J, Immunok. 15$, 5277 (1997)}.
Λ találmány feladata R-J-anlpropiot&avak· új omcgö-artünoalkiiaötid-SK&nnazékainak és ezeket tanstmav ayogvy^vik.e'vx’.m.enyesv κdobozva V úk'k.wo.n .'/ o^oov sete? . '·<{Ά(. amid-esopori nitrogénét ónjától számítva a legtávolabbi szenátorom utal. Az ilyen arold-szárniazékok telhas/nJhatók a k tó és más kerootoktskos proteinek vitai rodakalf korootekokav afetvuaí gatlasata, amelyek biológiai hatása összefüggésben van a C5a receptorral homológ 7 transzmembráu doroaín (? Ί'Γί) receptor aktivásával. Közelebbről az ilyen srnittok felhasználhatók a polimorf magva leukoí-ták, moiKX’)t,A* cs ’ - Otfecutó C\, M>irpii,t'At't f.í \ci>' a,tó ocuUJ kunofasdtk',...' akt'v,'av,c..:x gátlására, és az ily éri aktivitással összefüggő patológiás kezelésére.
A következő bekezdésekben megadjuk a találmány szerinti s-egyhictekot felépítő kémiai csoportok éítóme/csór, aov-t a iehútóan és ;v sgeuypovífokh.m egységv-seo alkaim szunk, kivéve, ha egy halaro'otkm mezoe ot' ere,,ex' e 'a, t e^ol- d„ m u,v, tónv V , fe kxe > g. <. . 1 o s/^u atesv,.>s ezvéiteké alkikjepoít PelvLkent említhető a mtólvsoport, eti.csooort. n-propikvopst, ízopröpöesopprt, p-htrJíesoport, feőfeutifesöport és tóc-batifesopon.
Az aikenilesoporf jelentése 2.-5 szénatomos alkerufesoport, amely egy vagy több kettős kötést tartalmaz. Az alkum (csoportra előnyös példaként említhető szemül lesöpör- í-CH--CsfJ és n-2propemtosoport vagy aiiífevoport (A'lbt. íhá'liö.
Az alkiiencsoporí, atkemléncxoporr. és alkinslénesoport kei wgen szubszíituált csoportot jelent. Előny tó példaként említhető a roctiíénesopork etílénesoport és propik-ne.x'-po- t,.
\ ace <. «..Χο μ ,ο jki,, em s xm -ív >e c1..ic*:í' deílfec-ó hiányában udott esetben i-á azonos \agy különböző ssebsztit-senssel szuksztitcait fent dedmáit esopöfíop ©Idául alkdosoppffeu álkgsyuexpgoft -vagy arzlösopemot jelent. A szubszdtoensre példaként említhető a? I-ó szénatomom niktlesopcít. (1-6 Mvoí-fomr»!» elkiU-adfesopörí, U-6 szénatomos , - ‘ te etem cm >‘’,©\(. <A'' > - » \>..> >cm ?en c r.sCT ^vkmfe g\ ,< ucr t rtinocMp-rt kvaterner «rmnóníuntesoporf. «eilcsoport. acíirsxiesoport, aollamfeoosnport, ammokathoni lesöpör-, alk.oxikarhrsníkijoport, urite-soporf, hetaoaríksoport, kicboxílesoport. etanoesoport, halogcrtatom, y «.'evkso*\ u c,u\«pu>. yotc ' wstyvr, ->ob s.eport, v„ .'nmcsotwt, atxoxsesonorT.. *.c,*-o<. c\coc * C' tik 1» © í.f '\x * vo'st'itb \ 1, \ncttcd az orva:. hct\/etedre, amikor kél szomszédos sztíhsztimens. például két v-cu-xns&n ihnkeioná -s s/uta/t-tn. os Mtutft képez, es így lokrent, lakfon, Ciklusos auíítdnd. £íkíeo.ík,m. uccud, -macetát vagy .maca. vetkezet alakul ka V ilyen cyúró.-’á'Cs ntczxalí’vítható például \cd»-eMpotf kudskiUMscd
A ferrmikedógkübg alkalmazható só kifelezés az (I) álólátV'S képiéin vegyületek olyan sóit vagy komplexeit jelend. atneiyek megtartják a kíván- biológiai hatást Λζ ilyen sókra példaként említhetek a savaddieiös sók, melyek elóállifásához alkalmazhatók szervetlen savak, Így híutogénkioríd. hidregéitbrernld, kénsav, tóaziórsav és saléire-rnsev, valamim szerves sav, így ©cetsav. oxáísav, bőrke-,», xt'k i s t\ i v otot - n n< se, , sz^ojp, n< s.s.n sevs ' „g<.\ pohuhifam.insav, nahaisnszuffönsav, nahahodlszttlfónsav és pol iga lakta ronsav. Λ sók eióállifesához alkalmazhatók továbbá szerveden bázisok, így nátriumhidroxid. vakufem szerves bázisok, így tremoíannn.. {1,1-iizin vagy í L i-argioin.
A találmány tárgyát képezik lehat az i I) általános képiem vegyületek vagy ezek íarmakológiaibig alkalmazható sót, a képiéiben ,Ar teleülésé ~'>/'<but.líe:uk»i-port, éuz^-sitkóttvmiar eredén csop»at *-»ζο·νορηίθ5ΐ*Κ'ί·<ρθίί, epesátŐAl-femleSöpörk 3-feztöxtfeúilssd©Ff,: S^énzóílfdiösw©^, J- ..vo'terskeopórk 3v-(O-ljCHf 011)1-iemfesoporf, .©Cdü-ClhOihj-fen-lesepert és ?-te-m<.ttiber.n.ncn\i>ssoii
ÍR jelentése hidrogénatom.
X jelentése t-o szenutomos egyenes vagy elágazó szénlaneű alküéncsoport, amely a C, helyen adott esethet; CChRp agy CONHR4 csoporttal szubszí imáivá lehet, ahol fis jelentése hidrogénatom, 2-é szértatomos egyenes vagy elágazó szénláacú alfcifcsopon vagy OR; csoport,
R jelentése hidrogenmotn. feo szénaíomos egyenes vagy elágazó szénláneü alküesopnrt \ag> 2-o szenaVnw egyenes vagy elágazó czénláneü aikemfesepork p lt,y ~B ti lí;\. CMpCj*. aho.
B jelentése COXí-kesöpprt wgy oxígedátödé in értéke 1-3 és nóiióke 2 vagyA. vagy
X iden-tcsc 'i kapcsolódó omegít-ammOvSopori tudOpenaíomsasal es 3/ Bj esop-'tU,d együtt tutigémaríaims) cikk.>a!ifás csoport, amely l-metUptpendin-4-ilesöpört és 1,5-tropáiv-,)-ite.sopt.!ii kozni mvgv.tlasztott
Κ» és R.;,. jelentése egymástól íuggette-nül hidtogénatom, b-ö szétsatomos egyenes vagy elágazó szénláncú aíkiiesopori, 2-1 szénatoméi Indfoxiatkiks·iport, vagy
R; es K-yetentése a kapcsolódó nitfouvnatommal cgyitlt dl) áhnkmos képiéin 1- ' tagú futr»>géntartaltná heteroeikmsos csoport, ahol
V jelentése közvetlen kötés, Cbl·, O. S, vagy N-Re csoport, ahol Re jelentése hldrogénatotn vagy 1-4 szénatotnos ídkilcsoport, p érteke O-Ó, vagy
Rs jelentése a lenti és
R? jetentese (Hí) alfatauos kvpleíu csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, cs
Rf. jelentése hidrogénatom, hidroMbesöpört, te-l szenníomos aitutcsopori vagy NR.}R<· csoport, ahol
R.) és R, jelentése egymástól Itiggetk-nül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilesöpört, vagy
R., és Rj,:. jelentése a kapcsolódó nitrogéttatomokkal együtt 5-7 tagú heterociklusos csoport, vagy az etnl itett vegyit let t R)-2-1 (1-i zobutí I ti ént 1)-N -(,1-dtmfiiÍamínoprupi! tpropionantid és <R),(R' r-2-ί.1-ín-hidroxi-y-tneulben?il)femi)-N-{3-dítnetilamim»propil)proplooatnid közöl megválasztott.
gyógy szerkeni törten»» alkalmazáson .-.mely alkalmas polimert'magva leuk-Kitak es menochíik kőit indokait kent»'taxisat magaban toglaio betegségek kczek-scte, ahol a betegség pszoriázis, pemfignsz és pcmíigotd, reumás szolén gyulladás, krónikus gyulladásos bclbetegségek, akut légzési nehézség, tdtopáíiás fíbró/is, tisztás Hbrózte, krónikus obsírnkíiv tüdőbetegség és glonreruhrnefriiisz közül megvakiiZO'ít, valamint iscmt t cs tcpertttzio ?!ni okozott serttlesek ‘i'xgeioze »ete es kezdte sete t ionyostk azok a vég vittetek, uho1 \R R tetemese amim Csoport, íhmettiamin-fvsoport, dtenfatnÍHOCSoport, <1 iíζ,ι>pn tpíteminoesopoit. 1 -piperidinilesöpört, -1 · tmirt; ·ίilesöpört, d-tiomortoli1esoporí vagy R, és J<, jelentése a kapcsolódó ntíroaénafonnna! együtt guíinidincsoport, amtnog'uamdmexoport, tudort tgiumtdmcsoport. 2-nntino-í'IAb-tetiahidropinmiditesoport vagy 2-amíno-,\5· dd'tei.umidazobk a·ρ»>u
Λ találmány t.ngya továbbá í te képiéin vegx tik-lek az adott alkalmazásra, amely az alábbi esop> álból megválasztott:
(R j-2-jó! -i/ohmi! ttettll i-N-[ ofdimeidaminolpropil'jpti'pionamtd és Indfnkloríd sója, {R s-z-jó-bi/ohn! ihtcnil |~N-f te(piperidim b-iteprnpil Ípruptonatmd-hidroklohd,
.. g.
{R;-2-íí-l-:/ohuiibleniH-N í r-tdunetdÍtniurojbiitill-piopionaniid-hídrokiond, <Rb24(4-i?obu?H}Íenil!-N-í.MN-morfülinil}prupinpropionamid és hidrokkirid sója.
t,R) 3-j( 1 -:/< >hul i Díeui Γ \ i 2 td nueuLt· ntno}eí s I |pf»»pE»’H.*tnM ts b alt ok io? ui Λ ja.
(R)-2·( 4-izohuí iife;iίβ·Ν-(«\ο·3-meül-K-aza hicikioj 3.2,! jokt-'3-ihproplonutnid és hidroklond sója, (R ),($')-2-(í4· izobíitiniboi Ij·N· ff S -karboxi-5-aroitiopenlil íjpropioriaaiid és bidroklorid sója, (R 5,{S'} -2-(( duzobedlgbai! j - N- ff í -karbox i-4 piper· d ΐ η - í -iljbntii ipropionau? id és náíríuín sója,
l.Ri-2 [íJ-iKohííibíensn-N -j d-ídifuetiluniinoctil sanuuukdfi ouí bnetilíjpropi* ‘uanud-hidrok a a id<
(R f”2-f2-{2,ó-dikiórí&ni!ain}í:OííeniSí-Nd Igdintelihunifiopropiííipropíonandd, (R )-2- ff 3-jzopropil >fc n i! pNd 3~(dirneb lasnítio ips'opíl jpropi; ;uy tűid.
(R)-2-fí'M?enzofl)ffcidíjAR(3ddjH5e5il3ínino}pris|dl]propíonanhri és (R}-3-f(4-,;Zi?bi.Í?Í.!)féíiiiÍ-N-(; -rtietíi-piperidirí-d-il) propionaroid-hidroklond.
Λ lidálntánx tárcsa továbbá (íj képiéül segyíí letek az adott alkalmazásra. ahoi a krónikus gyűl bdásos betegség fekéSyes vastagbélgyolladás.
A. hdalnians lurgsat kepe/ik un abba n> képiem segx ideiek uzalabbt csoportból nu-gvdkss/tsa (R)-2-(( 4-ίζοί.?(.!ΐίί)ίόίΐΐί]-Ν·(3-(4ί!ΐΐνΙιΙ;υ'ηίηο)ρ:'όρϊΙ}ρπ'>ρίθίί;:ιηυ4 és hidrok lórid sója, <R )-2-(( 4-izobutílUeí»l|-N-( 3-(pipcriduil· ibprupdlpropíonanüd-tiidrcklottd, (K)-2d(4-(zob(itil);e(?d J-N-f-Ígdsuu-ítííiii'íinoíb? síd j-propiouantid-hfdrokh«rid.
{R)-2-((4dzobutilífbfidj N f 3-(N-morfolinil)propil jpropionamíd és hidroklond sója, (R )-2-(( 4 •izobiitil)rentl|'N'(2-(dfn?efilasníno)eüiipropionajníd, {Rt-2-ί 4-izohutilteníi )-N-sexo-S-nndil-K-aza-hicikíof 3.2.1 jukbd-iDpropionarnid és hidroklond sója, {R )-2-(d-ízobt»iJ)feníl-N-| z-ídijnetíianünojetdanünokarboní lm ebi )jpropion<unid-hidrokforid, 0<}-2-í2-(2,b-díki;:Hf'eTníaini«íf)íc«inAM;^(dinteülíSíní?topropií)lprrtpí<)na»iíd, f R)-2-| (3 -i zoproptljíénii j-'N-j 3-i d meti lan? inojpropil jpropionamid.
<R)-2-j(3-benzo!l)fentji-Nrt3-(dintetjlafníno)propíljpr0pionairtid.
(R ) 2-í (ί-ίζί ibul d)téidl j-N - i -meí il-pipendin-d-i íjpropinnamid-i· idrok lórid, (Rt 2-ÍO íZ'íb’udjleuilj \ f !-(diínctdauuií(dptop(iipíopi>'Íiaí!ud tR}-2~p+-i/obuííiícnii)-N-j2-(4-nixdil~pípera/ií?· í •jikblipropíonandd-htdrt'kíoíid, {R)-2-(4-l?obntílfenll)-N-j 3-(4-n?et d-piperaz.in -1 -i Hpropl I Iproplona? n id-biszhidrok lórid.
(R. )-2-( 4- izobudlibo ί|)· N j 3-{N -tíotnorfoi inil)propi I jpropionant id-h idroklorid, (R>,íST-2-(<·!-í/ubuühíeudi-N-t !·Κ3»Ή'Χ.ί-4-ίΐπίί»ί>Ι'η{ϋ)ρ(ΌρΙ·ίη.πΗίύ (R),(R',S'b2 j ΐ'(« nu-’dlbcu/ilifbodí-N-l t-(dinK‘tílafui(?o'ipn)p’íipri-ptonan?id, {R)-2(?3Xpeni-3-ib!enii'j-N-í3-(díi??etí!aodt?o)propií]prnpionarnid, (R)-2-((4-1/000(.(1)10()i! í-b4-(3-{guanidil)pfopd!príípitíÍ?aui!d és bidrokíotid sója, (R)· 2·ff4dzobuti! »er?tlj-N-[ t-(hidroxigttat?tdibpropiiIpiitpioruunid es hidrokloru! sója, t R p2-({4 -izobotil jfvti il j-N-( 3 -taruino-guan idíl)propd jpropiortannd es hidrok fór id sója, (R!-2-(í4dzobutd!fe:?ílíA-í3( (uudazobo-d-ii fiímiíiopnípíijpropiortauiid.
(R>,{ R',S’)-2-| .)d'í/-hídro\ibe;izil)i'eíisl j-N J.s-fdtmeulammntprop! i jptopii atsmid, (Rkí K\S”f-2-| .»-{u-hidn. >\)~ií~metilbenzi! >: errt Ϊ j-N-!ö-{ dímeti kimmtrtproptl |propii mamid.
Rkt'R'.S’j-2-ί »-Rí-hídf»>\?efíHíénlÍj-\-j '<-(djnietbannnoípr»spiijpr»'ptonümid, (R)-2d(4-rzebuiiS)íéniij-N-p-(íeíirtlbdropbirrtidú)-,:-:í janiinopropiilproptitmamid, f RhCSV-Z-Ibbízohutil -feníl |-N-í 1 -karbuM-^-dÍmeíikmnnoeuiljpsopfnmvmd nátrium sója, (R'i-2-({4-izoí.ttif ihíeftil |-N-| ξ N '-íneiií- M '-(e-bidrovietl hamim >et·. >\i jpropiomtmid, (JO-AteT-i/obintíliemll-N-P-iN-tnoríoiiniRehilpropíonaműi-bidrokíOfid.
Az (h általános képiéin vegyüfetek cíöaíliiását ismert módszerekkel végezzük, melyekre példaként említhető, i-ogy egy < V) ahaíanos képiét:': R-2--arílprt>pio;:suv aktíváit formáját egy (VI) általános képiét» aniin-szarmazekkai nstgalíatsnk nem taeemízáio körülmények kozott, előnyösen egy mól felesleg bázis jelenlétében, ahol \ Ϊ js'ientese a karboxiksoportof. aktiváló csoport.
Λζ (V) általános képiéin 2-attipro{uonsav;tk {.AT jelentése OH) aktivált tormáira példaként említhető a klond íA 1 jelentésé kíorafomk itnídíizobd (Λ 1 jelentése l-mddazolilesoporti, a festolés/íer. így p nrtnderolcs/ter p\ 1 jelentése p-NO- CH l<k>-5 vágj s-fndrovibenzntrtA/oi tilOB/i vágj kasbudiimid (példátt! ciklohexilkarbtxltimki) jelenlétében végzett reakcióval előállítón aktivált forma.
Az eljárás során «/ Ar, R, X. R; és i<:. csoportok ktvárrt esetben vedőesop» írttal blokkolhatok.
Az (V t ,dta!:inos kepleut 2-artlptopsonsa\ sédért tonnájának és a t\ Ρ» ahaiattos képleté vedet! atttino-származék reakcióját általában szobahörnérsékíeten hajijuk végre szokásos protikus vágj apt'otikns oldószer és-Xagy ezek elegye jelenlétében. Oldószerként előnyőseit alkalmazhatók a vi/mem tes oldószerek, tgv esztetek. például wetíkteetaf, eukkeíat ePlfórrmat, tnfttlek, például a^etomtid, h tteáns vagy mklusos éterek. Így etdéter, xzultblao. diósán, fetralndroíuráu, amídok, például dímeufforrnarmd, forntami-J. halogénezett oldószerek, példáid dikíórmetán, aromás szénhidrogének, például íolttok klórbenzol vagy heíeroaromás szénhidrogének, például píridin vagy pikoltn. Λ reakció előnyösen megvalósítható ba/ls, tgy szervetlen bázis, például alkálifém vágj alkaíiíőldíént-kai'bonat vagy hidrogénkarhonát. igy finoman őrölt kálinntkarbonái. kálium!)idrogeo-karbonát vagy magnézium es vágj kalemmk.ubomrt jelen iénehen,
A kapott védett amid s/atm.vék (!) .dtaíanos képlett) amíd-s/ámm/ekka alakdhafó a védőcső, por- és az adott esetben jelenlévő észtercsoporí iehasrtásával. lisztéiként előnyösen alkalmazható az, aliiiésztef. amely szelektív körtilmenyek között oltásohtltató, melynek -torán példán! az allíiesoportot mo!{ohí)fksop4-)fia nkAujnk. amelv Pd(0) i-atan/atot ji.lenieteken hnh'ogemttonnmi aiakrtbate vagy nukleoíli ukveplorként működik (.!. Org. Chem.. 54, ?SI {19$9)f.
Az Rj helyen (11!> általános képlett: csoportot tartalmazó (!) általános képiem amid·· szaimazekok ek-aihtltaiok, lm egy (l> általános kspldú púmét sags szekunder antm-sza-ntazékot ízoüokarbamiddai v agy megfelelő (illa) általános képiéin ízotiourónitun sóval reagaltatunk, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomom alktiesoport.
A R, itóet'tcs; a tótól
Αζ ί<;! helyen hidroxllesoporíot. és Rí, helyén hidrogénalofnol laríalntazó (Illa) általános képletét htdroxiizoüokarhamid előállítását iierod Clemenf: Areh. Ph&rm. (Wheineitn) s!9, 66,s (1986) ismertó5 \ eM d% AiAto u ! iHCi ok»Os n tótóuekKs.1 a tegtóvt, litó.?*- .s \ags % r so\ f otetoam d z\ t os/e7$ í-erba/sd hssos k ’tótó’ez κν/.ψ alkfk.tó.tóte ele $1 ' h ne Λ (Illa) általános képletó vegyö leteket tzotiourósiinntsó formájában Izoláljuk és (le) áhaki-ios képietű ajntst-származékka? reagaltatjuk Sodansky M. és munkatársai: J. Atn, Cbem. Soe., 86, -1--152 (196») \’.il \ tót* í r f n>ztó' a H ih« io,\oo, ( \i otntt '''só \ tz< d t, >> < \ags -.oiv »e \ite~ •vw x ac o »vöu ' ’ wt κ\ u Ixe at t* r »1»'· ?' stóe 'zrv-Kevm-íaesírsostben.-a sót ekvivalens báz-s ÍNaÜK vagy káí-umkarbonát? oldatával ae tn leges it; ük. Jgy a megfelelő izotiouretdot ka pj utó
Az Ua.i általános képiéül amid-számtazákok, a képletben Ar<, A.ty, X, R, R.; és R> jelentése a fenti, a fenolos karbonilesoport redukciójával dtószsereeizumer pár R'. $’ alkohol-szannazékká ítiakúhatok. aará kívánt esetben fmkeionáh krsstóly oltással vagy preparatk- kromtócgratalassal (In) általános képletó egyed) díasztetóötóöótórékres tóuaztHató szét
Λ v’ntiTk.c «Γ,η az etet ebbe:' pt szaos ó.a-zte.eoot mer torma kapta a' V oovotót kenttyurációt.
Az ü) általános képietű vegy öletek fármakológiatlag alkalmazható sókká alakíthatók, melyrts-k során a vegy öleiben jelenlévő baziktts vagy savas csoportok megfelelő fannakológtatlag alkalmazható savval '- agy oázissal sóvá alakújuk. A íannakológsatlag alkalmazható bázisokkal képzett sókra példa kérő &{}fhihetők az alkálifém - vagy aikáilioldiért-sők, Így iűtetzt-, nátrium- és í-tugnézhausók, valamint a szerves házassal, így írvmetónunnal, D-glükőznutinnat, Iszínnel vagy argtninnel képzett sók.
.Az ti) általános képlett! vegyi!leteket áttólábatt a tórntakolőgiatlag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal képzett addició» só tonnájában izoláljuk. Az ilyen savakra példaként említhető a hidrogértók-rid. salétromsav, kénsav, foszíoixav, kaugyasav, eeelsav, írlíluoreeelsav, proniortsav. tnatetrtsas. »zuketttsas, tnalotkso, tnetátótóuliotoav, vatannsn D-es I -bork>'S,o.
Az (Va) általános képietű R enanüomer 2-ariipropionsav-sxárrnnzékok. ahol Árjelentése a fenti, gyenge •.tkloesígeoaz obttót>-rak. es tv.ert scsrvűletek
Az % bt altalanes kepletn satóA, ahol <0 és A'\ .elvníese a fenlt. ekxehíhatók ért-,.'·, mc;,-.· vagy pam-hclyzetoert perfmor-butánszuifonálesoportot hordozó políszubszlitótót 2-Rtó.Ipivp-o$5-;;n en ve gvtflel jelenlétébett végzett alkilezéae'-eh
V (Vő! éha' '-.epteV rogy ideieket«» \\O 0 éS$?2 szara, na* tvosetteti. V -Jratelanm kepletó omld-színtít^/ekek etónyus prektsr/oraúa példaként etnltthetó a r- p'-szopsopdttónúp propionsav, 2-[3'-io-meltiíbenzliltétólj-propiotisav és 2--l?'-(.V-izopeaii!).tetdl'ipre>pitn5sav,
- π A 2-ardproptönsav-származékofc ólöállltltptők teljes és szeteróspeeitjkns szmtézissót yagy a roeemás egyedi ettWfewrekre törtünő szét választásán ni 2-3rt02-prf>pilketéttoü törté-tő átalakítás után (l.arso R. Π A munkatársai·. .1. Arn. C’.'ltom, Soe., í 11. “650 (1689); Myers A. <L; ,!. Am. Chent. Soc 116. 6460 íí'U’)!, a 2-önlpr?>ptortS4v-szárntazük.ok sztereoszeiektm semtczisévd áhdábse az S emtotlötner állítható elő. de könnyen módosítható az R enaniíomer döáliltására a királit; segédanyag megfelelő megválasztásával. Az affiaik-Iketonok reagensként történő alkaltnazását tí-ardalkánsavak előállítása során B. M, Trést és j. la Rigby* ,1. örg. ihétn,, 14. 2^26 (;68) Ismerten. A meídrurnsavsk artlezését .1. T. Piney és R. A. Révvé: totmh, Lett., 21. 6ó5 11680í ismerteti. .A borkősas klráiís segédanyagként történő alkalmazását G. Castaidi és mtmkatirsaí: .1. Org. Chent.. 52. 5019 t R8’P ismerteti. Az u-htdwxté»zterek kírális reagensként történő alkalmazását R. D. Lumen és mtmkntáraai: ,.k Am. (.'bem. Sec., Hl. 7650 t 16$9j és az OS 4,940.81? számé Irat és az ott Idézett refereneiák -sreertefik. ,\ 2-42-Oií-icnihproptonsavak és ezek eszterel előállítását ismerteti az íT 1.283,649 szánté Irat. Az (Vb) általános képleté fR,S)’2-(5-bet:Zí>il-2-aeetoxt)-proptons;ív és ennek sói R enanttomenének dedktúsára baíeG-ny módszer,, melynek smon a ptvp-1 -keteosus kh-odtat tt-rerer .martnak sgy öltőétdetdarmrmtü teagáhatiuL majd a kelem Ri-t-pantok-.ktemtat reagulíattuk. melynek során a sas' R-öihidro-34tiárext-4,4-dlotet5i-2-(2H)-thrán-2-onnai kialakított észterének R enantlnmerjét kapjak. Az észtert lititmthidfoxiddd eiszappanodtva a megfeleld szabad savat kapjak.
Az (Vb) általános képletéi Rí-)-2-arilpropio«sav előállkásához ez (Vei általános képleté hidrexianl-ketont perttoorbnián-szaltőnlltmoríddai reítgáitatjak, melynek során t Vd) általános kentem perftuorbotá-^-szvilfoosavésztert kapunk. ahol n értéke 1-6.
A (Vd) általános képleté vegyűletból VingerodtáíróndezödösseL és ezt követő észterézéssel és az ailfeszeneíom theOlézésével (Ve) általános képleté Atilpfopionsav-szánoazéköt kapánk,, ahol n stv tőke t-6. R; ^leütése 1-4 s/ímaíente» uikiiesv'p<»rt vagy 2-4 szenumnrnsulkeni lesepert.
Az (Ve) általános képiéin vegyüleiet ÖUsSnR; általános képleté tribatslén reagenssel magákat,k Λ· R js u) v e l-o \·^k\'> h> ·>\ vés vK fv e O t o r ,t xs x.-o <ot '-tr szénatomos egyenes vagy elágazó szénláneú nlkemksoport vagy 2-6 széstntemos egyenes vagy elágazó széntáneú alkiimfesoport, amelyek ado-t esetben artlesvfp^rtta! szubsztítuaiva lehetnék. melynek során tVi) általános képleté R.S-2-ariipropionátot kapunk.
V >. sen U-opori v es ' \ mk'-otom s„ alti s , dt v cu’-vi h; v.ne’^W m > ’s- \? rést a mezKádo ídített nlkiksopottot kaptuk. <Az (V 0 általános képiéin segv öleteket a .negtekle sav k tors dók keténné történő á-akskitávánas (ént ismertetett módszerével deraeemszálásnak vettük alá, amelyhez Rí-t-prmtormhkíomsal maga hatjuk, és ezt követő hidrolízissel ’tsrt.t R euanno'uerré alakithatjuk,
Λ {V|) ál-dános képiéin arftlrt-szárntazékok ismert vegyüieíek, legtöbb képviselőjük 3 kereskedelmi tbrgalomba;· beszerezhető vagy ismert eljárásokkal előállítható. Zv 4.dtidkikmmto-2-botinilonon es twi a ov- οχ to?rx/-A-dt:ókéam;o>'--fohefeoiknou! ct'xdiuuxat ti Balhémé és munkatársai: j,\kl‘,’e ’ Ji'^j , x ''(β'.Λίκ,κη ή \io s bem 2 ' >x f m cs í,!
\ ícrnnnabs „χ/erttcujon \R:’R/ sbalam^x kopiotn amínocxeportet hordo/e u-emlnocavak ok-alibását ítz ismert mcxíon végezzük m-hidrosa-cvai'kx'savhöl kéndfo v;< melynek karfxwicsoportjö es on-íinocsoponla a megfokiő \ odöcsoportbtl van blokkolva. Az alkoholos csoportot trifoniitbsztlr; es ίΉη, alkalmazásúval broundda aiaks?-uk (R ti, Wetxs es n^rnkmársu· ,5 Brg Chem ?o, 40? $|Aiy M. Kang. I Org. Chem. 6-k 5528 fi 96-:>)}. majd a kapott halogenide: legalább két mölfclesieg kivárd umínnal, így d’ntetilxminnai vagy pipendinnel reagáltalak. A reakció során a ke.rttskedeimi forgalomban beszerezhető szít bsztráomt ként alkalmazható a szer-η és homoazerin. A magasabb rendé homológok doaí'raxn mz kx.ív'íseX 'j Raeakmtt'm kapódé dtka.oertx'.-.t-,, e .ον,.-xct ,i k„.m i.n ok amelyek a €, helyzetben és az ammoesoprxton védöcveporítul blokkolva vannak. A kiindulási anyag szabad karboxiltaoportját szelektis'en redukáljuk felesleg mennyiségben alkalmazott dibyra.nn&; TIÍF auk zerfo'»' es s^ona .vmetsakíetea \ ee't '* s §<-< s t thnos p xt, R s enne u , p , e o o und x/ttuvuAek zy jászéiként történd alkalmazásra,
Λ találmány szerinti (1) általános képleté vegyületek vonatkozásában in vitro vizsgáljuk a í'Sa és C5a-öes.Arg kontpietítetn frakciók által indukált politnorf magvú leukoelták {továbbiakban PMNj és -monoé luk ketnotaxiaának gátlását. .A. PMN izolálásához egészséges felnőtt szentéi vektől vett hepsrrnozott vértnmtából az egymagvü sejteket dextránon. végzett ülepít őssel eltávolítjuk (W. j, Miiig és munlonürsai: j. immunoi., 155. 1469 fl9S7)k és a vörös vérsejteket hipotónías oldattal, mossuk, A sejtek életképességét Trypan kék festékkel végzet! kizárással' vizsgáljuk, és a i-’M.N sejtek arányát DiffQniek fektékkel végzett megfestés után végrehajtod edoceotr-íugálással becsültük meg.
\ kx t ' \! \ ’χο IA \ t uh\'s*e xetv ‘ ko i,'\Sr. 1 .k_! fos tS > ' s χ* ,o lünk. amelyekkel gyakorlatilag azonos eredmények nyerhetők.
A bofilizált CSa frakciót egy térfogatrész MBSS i0,2% fí$A) elegy ben oldva 10' mól. 1 törzsolibt>; i.tnn·,- <.lo s «nt HB'í's <. kegyel ’O'' utó, 1 >on<. tmaxunu b,g h.uk \ kx mohi xj.>'. ''.-ca.aU t' a F\ÍN sejteket fi) általános képietü vegy niette! mkubáijtsk 15 percen keresztül 37 ''C hőmérsékleten 5% CO: légkörben.
Λ C 5a kenmtakdkus akttvnaaat a kersngo humán polimorf tnagvu leukocdakm tPMXy 1<ÖS$ „ opbu Aj.v »7ΐνΉν A's -K , A ö , xer „ont aueHn \ -u Oí, \ χ v Zxgo’at, *
V I xeí οχ ” ηοχΛΓχ, os\’, I \ eíoít- fo ’;λ t, u«‘'1 χ/or ,cu vük a e tnek xóíC' öl tor porozitású RVF-mente-s szűrőt és a v- Izsgálta eb egzésére alkalmas mikrokamrat isasználunk.
\ i dma n -zop ' yi A. , , xopof svgvui·. tfoc*'0 t rei ot»x..n tus ebu< ό xz>.!juk. és azonos koncentrációban adagoljuk a mskrokamra a lse terébe és felső terébe. Az. alsó térben elhclyezett mérőhelyekhez < 5a oldatot vagy egyszerű hordozó adagolunk. útig a felsó térben elhelyezett ;ηο.. hebAoeo P\t\ -rm.t la^-unk λ fa-í'híítue, Ά'Γϋΐίι fi' thai 0(-½ í-epietn \e~yHSe?ek Cőa ontok 11 \en;ta\;-·. tuti»- hata-an<d, vizsgálu-áho? u o?ikíohamrákitt ód percen keresztül..’(}%' hőmérsékleten ink-uháljuk $% CO;-í tartalmazó légkörben.
λ taiahnany szennu <J t általános képién: vegytiietek hamm? monoénak C5a tnduxáh kemotaxisárs gyakorolt gátló hatékonyságát Van Darumé .1. és munkatársai: húr, J. Immunoi. 19. 2567 f 1989) szvr-nt int-ípik. \ találmány szerion -;I1 áibtíános képlete vegynlelek humán monooiták Cőa indukált rotaxisara p? ..koros emlő hmekoncságat 10 '-' d ' mt> 5 rmexoban 3 t>sg< \,k ό k :ck<nma
120 percen keresztül 57 Ά, hőmérsékletén .“A Co-t tartalmazó légkörben végzett inkába kásával.
A találm -.nv szennai vegyi)leteken vizsgáljuk a humán PMN .11..-5 indukált kemotaxisára gyakorol! gátló hatást is Ebhez rekonibmáns humán iníerleukin~8 reagenst <rhll..-<S. Repró Tech} használunk, A iíotiiizák proteint HUSS előnyben ií-bs-k-féle kiegyensúlyozott sóoida?) oldjuk I rugóul kooeeotrásiótnt é- rt! e,nd koevu.í v ere ,i«iU,k a kemotax.s a, oh»”' xKle:'^ unt ρκοη 3 Ά<Α :):92471(} szama uvuh” --mer· R(-)«2-2-({4'~izobu?ibfen!í]propi?3n5l-me?ánszü.Uonam:ík;t 10' moll i használjuk,
ACőa mdiikáh és ÍL-S indukált kemomxn; gátlására kapóit eredményeket az i. táblázatban adjuk sneg, A mérési eredményekből látható, hogy az. amtdcs»»pon különböző szerkezetei eltérő szelektivitást eredmény cz-sck a találmány szerinti vegy ületeknéi. Egyes vegyüietek kettős inhibitorok, vaayis egyaránt gátolják a <’5a indukált kemotnxist és az l'l'..-S indukált kemotaxisr, nug egyes vegyáiletck szelektív inhibitorok, es ?i Cöa indukált kemotaxist gátolják. Így például az <h általános képlete vegyuleek N-tl-metii-pirid-4-il) umidlai. β-lropilsmidíai és N-tibN-aiki;t-am-djai szelektív inbibitorkén? gáclA jA \ JikkV'Cm&A sj <-,0'o.d ,\·,ι u tr,o!'\' DA.'tc·?.?' tek ebbe·? a koncentrációban csak kis mértékű inhibitor hatást mutalnak az ü,-$ indukált kemotaxis xona'ko/asáóun.
Egyes találmány szerűt?; vegyüietek a P.MN és monociták €5a indukált kemoraxtsa nidiett a PMN és· T-thrrtbehíik IL-h ixtdukáU kemotaxisát is gátolják 10 es lö'' mol l koncentrációban. Közelebbről az R, és R; nelyer; hidrogénatomtól eltérd csoportot tartalmazó fi) általános képletü vegyüietek egyaránt spitollák a C.Sa indukált kemo-axist és; az II.-8 indukált keotolaxlst. Mindkét hatást mutatják mo\ , vcg»wRtev ol ol. lem, r/w \u xto . .r-uonn. > n o.o u o-rotre Ό, o ? w m 4 s/m alom. ahol az optimális érték n™3. Erre a szerkezeti léléphésro megállapítható. hogy a találmány szerinti vegyüietek kettős inhibitorként gátolják a C5a indukált kemotaxist es az H..-S indukált kemotaxist.
.A teljes verben ex vivő Fatngnatü és munkatársai; ,b Phttnnncol, E'xper. Tér.. 271. )705 (1994} szerint vizsgált ti) általános képletü vegyüietek teljesei- hatástalanok a COX enzimek gátlása vonatkozásában. A legtöbb esetben az flj áhalátsos képletü vegyüietek nem befolyásolják a POfk. termelései
- 14 lípopdiszaehariddíil stimtfhih fi PS, ! pg/mí} rágcsáló makrói agukban IO'-|ü uiol/í koncentrációban. A PGB; termelésének kimutatható gátlása általában a statisztikai szigniltkancta határát éri el, és nens baiadjíí meg az. alapértek i 5-20%-ái,
A lenti kísérleti eretlmények és a CSa frakció álfái aktivált komplement szerepének figyelembevételével n találmány szerinti vegyül etek előnyösen alkalmazhatók az olyan betegségek esetén, mint a pszortázis fik. J. Nichoíotfés fnnnkaídssai: Am. J. Pathoi. 13X, HP I-901)1, petnfigusz. és reumás izületi gyulladás (M. Selz. és munkatársat: .1, din. Invest. 87, 463 f 1981 >, krónikus bélgyulladásos betegségek. tgy iéko'ye-, \xtstagbvfesulhuí.o i> K. M,-.Indít es nuuíkata: »tu t. lm 5d, ?d f t°9?}g akkut légzési nehézség szindróma, eisztás ftbrozts és idiopátiás fibrózis (k. .!, Müler idézett müve; P. C. Carré és munkatársai: .1. din. hívest. 88, 188? (1991)} krónikus obstruktiv tüdőbetegség, gíomeruionefríttsz (1. Wada és munkatársa:: .1. Exp, Med. ISO, Ili? (1994), valamint isémia.'nípet fúziós -sérülések kezelése és megelőzése. A fentiek íigyeiemheveteléveí a találmány további tárgyát képezik az (!) általános képlein vegyü letek pszoriázts, pemfigusz, reumás izületi gyulladás. krónikus bélgyulladás, így leké íves vastnghéígyulindas, akkut légzési nehézség szindróma, szisztémiás és púimon árts idiopátiás fibrózis. ctsztás fibrózis, któnlkus obstruktiv tüdőbetegség, gíomeruíonefritisz kezelésében és iséírnkts-reperfúziós sérülés megelőzésében és kezelésében történő alkalmazásra,
A találmány tárgya továbbá az (I > általános kepletn vegytiletck mk.dmazása a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Λ hd.tfmany s/ennti vegyültek gyógyszerkészítménnyé niakith.pok a szokásos segerfansagok, hordozóanyagok. hígilószerek v-s adalékanyagok ulLdma/.Kioai. A gyógy->zetké>Z!imeh>t előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. A dózisegységekre példaként említhetők az orálisan adagolható szilárd készítmények, így tabletta vagy kapszula, valamint a folyékony' készítmények, így oldat, s/os/pen/m, emulzió. clo.u vagy tolyekony keszftmennsel töltőit kapszula, vukmtinf u p,uenteoihs.m. igy szubk után adagolható steril injekciós oldat. A gyógyszerkészítmények és a megfelelő dőztsegység tormák a komponenseket u szokásom menny Légben alkalmazzák adott esetben a további hatóanyag melleit. A dózisegység fonna a hatóanyagot a kívánt napi dózistartományi biztosító hatékony mennytxégben tartalmazza.
Gyógyszerként történő ,ilk?dnuiz,t.di<'Z a találmány »/ennu .nmd-szaunazckokaf ei>>»vöscn g\og\szerkesznmen> fin'Pnnáb.tn adagoltuk V ilyen koszuntettyeket a yoopss/ereszeiben <<á,s.sos módszerekké: áiiitpsk elő. A gyógyszerkészítmény legalább egy hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vogyüíetoket általában farmakológia· ing hatékony mennyiségben adagoljuk. A hatóanyag adagolt ittenny tsego a kezelő osons ,dfai könnyen megaílapffnuío kuiöftbo/o faktorok íim,clembcv ételevei. amire példaként említhető a kezelt beíegsey. az adagolas módfa az alkahna/t-íl hatóanyag. 3 kezeit beteg kunt, testtömege es kezelésre adott valasza, valamint a kezd; betegség súlyossága.
- 15 \ r, Α ί \ \ , ibtu\ «tgcias.ti pd, \οη, . ΊόΙχ'Ο t, - ,.b> Ά u> s transzderrtiáits. szubkntán, intmvéoás, Lntratwszkujáris és inimtiazális adagolás, A kivárd adagolási nródíől függőét’ a svgy öleteket előny ósen injekciós készítmény vagy orálissá adagolható készítmény *>oi,,\ cd \\ V esd m !, ergo5' ot' k- ’QíUooí’v \ /OR>> <O rri x\ h>,\c\, u\ oldat vagy szuszpvnzlo. ttdammt por foonájábun. Λ készítményt azonban efónyösen wz adagolást megkönnyítő dózlsegység lormájában szereljük ki. A dóztsegység forma olyan fizikáikig elkülönüld egységet jelent, anied lehetővé teszi a pontos adagolást a humán dörögnek vagy állat betegnek, A dőzisegység fonna előre ínegltatározott menny \egu hatóanyagot tartalmaz megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyag melleit, ahol a hatóanyag merne. twgét a kívánt terápiás hatás alapján határozzak meg. A dózisegység formákra x, < „ront emhthet-ts toh okony készítmények esetében az elére letöltött ampulla vagy téeskendő, szt, r w-e/.ore-n ek esetiben a pirula, tabletta és kapszula. Az ilyen készítmény a találmány szerinti mmö-z/arme/ek· >t juuregy 0,1 -50 fomeg%, elérts Csen mintegy 40 tŐmesjA mennyiségben tartalmazza hordozóanyag és a ddzistónna kiszerelését megkönnyítő segédanyag mellett.
Az orállA adagolásra sikadnás folyékony készítmények mmégféléíő vizes vagy nem vizes hordozóanyag mellett, segédanyagként tartalmazhatnak puffért, sznszpendálőszert dtszpergálőszctt, színezéket és izesitdanyagot. A folyékony készítményt, tgy az injekciós készítményt fény kizárása mellett tároljak, a hidrogénperoxid vagy peroxtő kialakulását kiváltó esetleges katalitikus hanta elkerülése érdekében. Szilárd készítmények előáll írásához segédanyagként tetszőleges kombinációban alkalmazható például kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragakant gumi vagy zselatin, hordozóanyag, így keményítő vagy iaktöz, szétesést elősegítő szer. így aiginsav, prtmogél sags kukorieakemértyítö. csúszüüőszer, így rnagné/i<^r..R'toaií't vagy kolloid sziliéiumdtoxid. édesítőszer, így szacharóz vágysz tehann valamint e-w-mos/u így '»< tvoc-tfa, meotseíhuht t,-.cy tíacmevz
Az injekciós készítmény előáll i-ásához hordozóanyagként ölöm ősért alkalmazható az injekciós oées tt'ka’ntas» steril sőotdat vagy foszfát pnli'orolt sóoldat vagy más ismert injekciós hordozóanyag, V (1; általaik-- képlett! amíd-szánnazekok mennyisége az ilyen készítményekben általában 0,05-10 tömeg0? V .magos napi dózis különböző faktonAfoi függ, amire példaként ént üthető a kezelt betegig snlyo^Víga es a kezelt öctcg at’apnta (kom, nesze és teái tömege?, Λ \apt rozts .thalehra» t-lfthl mg, aeat adott esetben több részletbort adagolunk. Λ találmány szerinti vegyületek az alacsony toxieim- nnatt hosszú időn keresztül nagy dózisban aőagoétatók.
Az -Vausért adareAee keszemeosek s ,gy avekes-o kevzunvnvA ' > >naA o,· \t ab itt c'üh.ct; hordozóanyagok es segédanyagok csak bemutató jellegűek, további komponenseket ismertet a ,.R.emiogtonA Phsrsbnoettücal Sotenees flandoook, IA, fcssdás Gőőfb, Msek Pub.bsh.iftg Company, iiastott. Pennsylvania, 8. fejezet, melyre teljes terjedelme ro h.vatx'f’erk
-16 λ \ Όί 'm.un emu. scgsníe''.i. .G.n’>> höok nvuteo / uo.i λ tg \w ,.t ’s/tos.to löítnaKt. > Λζ ilyen ttdagolórendszerek isnteneiése szintén megtalálható sz idézett Remmgton's kézikönyvben.
A -aláhnányt közelebbről az alábbi példákkal mutsnak be anélkül, hogy az olkdms kör 3 példákra korlátozódná. 4 találmány szennts >J? utakmos képletű \eu\ideiek leüásu sorún az adod esetben jelenlévő további ksrsi-s sznb:sztiftx;nsek abszolút konfigurációját egyeben jellel jelöljük (például R', S\ 5' és hasonlók).
példákban alkalmazni tos'éltesek jelentőé a kővetkező,
AeÜH : ecetsav.
AeüEl ~ et-bestöt.
B(3(? ::: N-ítttc-butoxikörbonslcxoport,
17ÜCdlelkiohesí.lkarboddrmd,
DCU - dicdohexilkarbamid.
D.ME ~ dtmetilíörm&inid.
KíüH -~ manók idd) :: óicdléter,
HOBZ ~ .1- hidroxibenzodazol.
MeOH ::: metanol,
THF tetrahidrotután. és Z::: 'N-benzUoxtksrbordLs'.ípoft,
A példákban alkalmadon Intermediereket az alábbi eljárásokkal adujuk elő:
bsmin$t-4-dnneb:&-ntno:butsn
4,5 g <37 m-ntd) K>CO? 5 ml aeeionban fédert szuszpertzlójához 25 % hőmérsékleten 1,2 g (12,5 tnmol) dintettlamm-hidrokloridvt. majd ; órával később 3,5 (12,4 mrnol) 4-broxnobntidláiimidet adagolunk, majd I éjszakán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a szwríeíet-szÁra/ts pároljuk. Λ maradékot szlhkagélen Hasa kroitta-ogr .adásén tC'HCU CBRíH S:2) tisztiíu 2,2 g (4,94 mnxd) i4-d5o;etlh:!-iártO-butit)--6.állmldeí kapunk fehér, szilárd anyag tormájában.
A kapott vegvűie· ZtOH oldószerben felvett oldalához 4,45 ml 35 tömeg%-os vizes hidrazin oldatot adagolunk, és a reagens elfogyásáig (mintegy 2 óta) refluxüljus. Ezután leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk, A maradékot C.TLCI?íCHX>H 98:2 elegvből krísúlvositva 0,8.5 g (7,32 mmoi, 82%) l-<mmte-4-dmseiikmm;uhm;mt kapunk fehér, szilárd anyag íErn-ajában.
NM’R ((.43(76.): S 7.75 |m, 3.K); 7.,(,5 vn. 211); 2.72 i4n. 211); 2,35 (t, 214. >7Hz! ?..'t ölb: 1,75 tm. 2H); 1,56 (bs, 21 i, NHo : 1.48 un, 211).
A festi eferással tBmetsbnstn felvett wfefetrtfe álksteafesávsl iysrntrtofe-mettbmüjofetáüíáb k'Uife dó.
./iRgí!iAB:űűt/SKfe«
3.0 g (127 rontott 3··Β<'Α’·«πΰη,;:·ρ··ορίΙ-ΡΑ?π;ίά és 2,6 tní <25,S rtunob {iantortóbn 25 fe CILCl· oldószerben felvett oldatát 24 érán keresztül refk-xádjuk. A feaketöeiegyet ezután szítbahömérsékletre hfstíiik, 2x50 mi vízzel mossuk, feírmmszulf'áton szárítjuk, és sákuotnban tepároljuk. A wzvéefet s-’O^agelen fesh krern-ttegfebfett (CliCl·, ClbOH ΑΠ teztmu 3.1 e (I l.fe ;n;oeb i-OBOC-tunuiopropdbo.unorfoíiOt kapunk dttevzö olaj íorroífetefs.
\ \ edoesep· s t ehí!\»>í:fasuhoz 1.4 y <5,4 mns-.'Sí '.egyuletet 6 mi ' \ sósukban oldunk szob,utotferfekleten, es bS órán kérésziül reagákatjuk. .A reakeióetegyet ezután 2 N násnutnh-druxid olfefel pH~8 értékre áihtjnk. és 2x10 rrú CH;G; oldószerrel exirehábuk, Az egyesílet; extrakrumokat femuntszulfáton szántjuk, és szárazra pároljuk. Így 0.63 g (3,96 cnrtxé) 1-(3- aruínopropilr-tlsmorfol bit kapnak «tlátszó efe tór;fe;afen.
H NMR tClXL·, ó /'5 un, 21b, ,fe lm, 21b; 272 (in. 2Hi; 2 35 2H. j·· Ίνΐ, 2.23 is.
bH>; l.?S (m. 2H); 1 =56 <fe, 2ÍI. Nfe) ; 1,48 ;m. 2b).
flfemklortdso ü-rmm s.bsn izolálva)
A tért; o x'.rsotxo, nxíselbbn tetem 4-ηη'η'.ο'ρο;;·ζ;ο ;ilfehn.sza?áuii enn ^zermn \e?>ttfee> bipufe.
91NMR (fed: δ 3.75 (m, 7H): 3,45 <ms 311); 3,15 (m, 2H); 3.05 <m, 4Kg 2.20 BA 2<
\ buti efefe.su; fen;·'bóka helyett píperfen slkuuna/ífen.ti unt szeren;\ e<?> ütmet kapnak Ί1 AMR ΙΠΧ7 ) á ?,fe b ,'lb j-Ob? AH ur, mfe tette OÍ All ;; 1,χ-Αο2 <r; otb.
1,55 bn, 2Hk l;;ÖOC;p;yyfe;bfe;4tep-ÍÍ!
g <21.5 ovool) S-BOC-atniuopríspíl-brotnid 10 rnl toiuolban felvett oldatához 1.4 g <21,5 mmo!) biítl'l', 5 nt; vízben felvett oldatát és 2-3 csepp Aliquat 336 reagenst adagolunk kevertetés közbe?; és 4 órán kérésziül .reítex;up,.;k, A renfeíóelegye; ezután szobahőmérsékletre htitiOk. a szerves fázist ehal.t\bíu\, n,r,nu;osz;n;Aser; setn'.'uk, ?s vokuunto.ut szarsz;? p.uo.!utk fex ?75 y <H7 nunok ,8553; 3-BOC-annnoproptlazldnt kapunk átlátszó olaj formájában.
\ Rn:. azsd »0 mi 3 Eb' ”J sol JA? mmert Η-υ elcgyeoe-í )e;vet? oldatmxtz 4,8 g G$„> ην·' =':,,, t,de\o.n ' nd I Ki e d, ,,-crKn Jut eideta. ,'\e veted, sv ke^stew-. kozAn es \u í bi 24 önin keresztül szobahőmérsékleten keverteuük. Ezután sz oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot késés ROH oldószerben felvesszük, es a triténillószfmox·οοΐ fehér csapadék, formájában 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevenerve elválasztjuk. Az ROK oldószert csökkentett nyomásort eltávolítja 5.22 gt 1 8 trunolí l-lRÍC-propün-iJ-dimtúm kapunk halványsárga olaj formájában.
Ti Akid rí'JJÍK: ö 4.00 <ba, Ili, t'DMÜ: <25 tm, 2Kb 255 (-. 2ii, á-'Wb t 55 f 2Π, s~= Η/;, Ά' tS 2P \K ), ss Φ.
A fent leírt utódon 3-tBfX'-metilamtno)-propjibromid alkalmazásával óim szerinti vegyuietet kapunk.
% o£%2„ W isarlrtU.RgiÍRmj;to;prt;;pioná;
0,45 g (1,42 mmol) •rmtlbéSlm-l’KX.'mmitnsí-o-brómpropioriát (Weiss R, G, és munkatársai: ,1. Org, Cbem. 36, 402 (1971.); Knng M és munkatársai: ,b Org, Chem.. bl, 5523 (1996)? m nd vízmentes THF oldószerben felvett oldatához 2,5 mi 2 mohi, THE oldószerben térten «iimedlamm oldatot csepegtetünk kevertetés közben és 25 'X'. hőmérsékleten, és I éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük. Λ rv,«,ki.5”e:esrte« eztaun va^uumbar í’wa paro.tcs, , maradeko* *f' rrl R t ) e$ 7\5 un vizes 0,5 N trítrimnhRlroxíd oldat között megosztjuk, az éteres fázisokat egyesijük, sétoSdatml mossuk, nátríumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 4,34 g (6.122 mmol) x-tetil-(S}-2-am'«o-3·· dlroöttUsrttnO'proplonátoí kapunk hal ványsárga olaj tormájában.
Ti NMR (CIKIó.' ó 7,45 (m. 5H): 5,73 ibs, IH, CONH); 5,15 (s, 211); 4,32 (m, IH); 3,82 (á, 3H), 2.75 tm. 2H); 2,22 (s, 611), t\3* g (1,22 nsnt>->|l fenti met-lesztcr 12 ml aeetonuniben feded oldatához«>,21 mi (l,4ő mmob trirnetiiszlhi-jodidot adagolunk kevertetés közben és szobahőmérsékleten. A reake-óelegyef 3 órán keresztül rcngáltaíjak. maki 0,24 mi (5.9 mmol? .MeOH oldószerrel Agájuk, és vákuumban szárazra pároljuk, maradékot 2xlÖ ml R4> oldószerben felvesszük, és az éteres fázist 2x5 ml 30% vizes AcOK oirtatml estraháíjuk. Összegyűjtés után pli:-8 értékre áiltjtík, és 2x10 mi CHd.'b oldószerrel R5' . x k/C'v.s , t \>e”tu \«·'ί o- t Λίι’ν t iiíkv.^íiit) vótOn-K 5
0.16 g (1,1 mmol) metil-(.$)-2-annno-3rthmeríiamino-p;Op$onáto? kapunk.
Ti NMR (CDCM: 6 4.32 (ín, I.H); 3,82 fit, 3K): 3.24 (bs, 21-1, MHz): 255 (rn. 2H?. 2,22 (s, ÓK).
í snl ” ·«····< f .o PH? .i» e >e ’e ,?*' ' s ' BtX' '' ό ' ,w , „hv,\ ÍR3i ' u K' w sd k\\ ( A movws\. j's \ kll ek\ ,,ι'Ί·' n ekei B ku ?e < P >.< >,<* adagolunk keverterés közbe;· és külső biités mellett 20-25 42 hömérsékkien. A reakcióeiegvet 2 urán kérésziül reagált-ttjuk. majd a dshorán feleslegei Hs óvatos adagolásával elbontjuk. Λ reskeiőetegvei ezután vákuumban k-s térfogatra bepároíjuk. 25 rul AeOFt oldószerrel hígítjuk. s szerves fázist 5% \ ,es a., rni~rm;ege évk >\u oe .rak vocldem' n\;é ovf xarleae-u· «ιλ.!λ na.nu.rv/uk \>n szántjuk, és szárazra pároljuk. A nyers ·ηο:11·($)·2··80<?-3ϊηη5ο-5-ηίθΓί;χίροηί3ηοκίοί iritenilibsztmuai .k CB;y reagenssel kezehe nyers ioeni-tSf 2-BÜC oíUÍoo-5-brómpentanoáiot kapunk fzí a'tegyületet IMF oldószerben piperidtnael inetiH$}-2-8<X'-aíní«o-5-{p!peridin0-fo-penuuR??iuá alakítjuk, amely hol trí Iniorecefeavva! dihíórmetás'.bítn metil-t S}-2-arnüíO-5 -{pipcridin-1 -ill-peniauoát-bisztn th m: áront sót kapa ok
H N\IR KIK IP ö 4.52 ím. Uh. 3.42 {s, ?,Bn 3,54 (rn, 1H); 2.35 ír, 2.B. ,k=7Bz}; 2.43 fm, 6p 5 1 % < te, 211. \H ?e 6 i,' < 1 .(< < m, őíIk 5 .1.5 (m, 2H).
>BQC:on^
0.3b g (2.7 romol) ímoman porított KjCCL 20 rnt száraz DMF oldószerben felvett sznszpenziówv g <2 n\. M kenakeuelnn úszta.,ego. s/.lard 2-/~5-BOC-or«tf'rt. rtatri '< puree kévébe 0.34 ml (5.4 mmob metiljodidof adagolunk kevertetés közben és külső hűtés mellett 0-5 '4? hőmérsékleten. Λ resketóelegyet további 1 órán keresztül 0-5 :'C hőmérsékleten, majd I ónin keresztül szobahőmérsékleten keversetjűk. Ezután 40 rnl EtOAe oldószerrel híeitiuk, és szüljük. A tiszta oldatot 40 ml vízzel, majd 3x30 mi sóoldauaí mossuk, nátdumszulíáron szárújuk, és szárazni pároljuk. Szllikagélen Hasit kíomatografusar·. (f'lk'LA'HJ »H x:2) tn/fuva g (2,1 mmol) 2 Z 5-BOÜ-etuttuomeíikvztóri kapt-uk.
A Z védóesoportot Msienhoter .1, és munkatársai: íetrahedron, Lett, 3259 (1974) szerűit, bídrohtikasaa eiíávoUtva 0>'3 g (2,0 mmoi) 5-BOC-omitin-t5$stilészter-bidrokioridot kapuok fehér.
ate ejoag íeí.uaiabau
H AMR >14X7 ) x A25 (ha. AH. \H, n \4» <av. (H l'PNíh , Vifo· : 4), 5,5 w 3tb, 3.4 pn, 2H>. 1,5 pn. iib, 14 (a, MM fikRdE. agí.i.H<U5Lfe^^ (β-11 Í.5H- tropánan iin)
A <úrt szerinti -vegyükte· iropinonbóí kiindulva Öurks ,1. E ea munkatársat; Org. >*roe. Rés. Bév, L 19$, tJ99~) szeriül állítjuk ele.
U-iN.N-dmn-nknnln^taon.n mi (66.2 mmol) hangyasavhan reu/ivtekben i,S3 g (13,24 ηουηΙ) -i-niiíorírnbní veszünk lói hmes«4 t bőr;<;-.ekteö közben i /itten 2. 2 mi t A·'.' - romolt 7' tömeg'* ;/e> iorntukíeind -tkiatot adagosunk hozzá, és 2-1 órán keresztül redox áljuk A reake-óelogyet szobahőmérsékletté bitijük, 2.2 ml 6 N sósavval ingipuk és a csapadekot kiszűrjük. A szürletet 5 ml I N natriumhdroxid oldattal hígítják, és 3x20 mi CibCh oldószerrel exiraháhuk Az egyesítei szerves extraktuxnokat nátriumszuháton szántjuk. es sakutnnban bepáro;juk. A szilárd maradékot d-tzopropiiéter’aeerott 14 eleggyel kezelve és szűrve 1.65 g (9,95 mmol) 4-nifro-N.N-dimetllanjhm kapunk sárga por formájában.
2,145 g (38.3 mmol) vaspor és 28 pt 37% sósav 35 z-; 965« etilalkoholban (elven szusxpenzióját 30 percen keresztül kevertetjük. majd 0.65 g i 3.84 nr:<>) A-nitro-KN-dimetilanílint adagolunk hozzá, é$ '2 órán kérésziül vissza•ólyates közben kevertetjük \ t<-író reakcióeiegyeí csilit rétegen szűrjük, és szobahőmérsékletté hűtjük, A szürletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 25 tnl 1 N náiriumhldroxid oldattal mossuk, nátnumszuiiaion szántjuk és vákuumban beparolfuk. Így d,44 g í,2ó snmoh 44N,N-dsrni'tddrmr\tte i int kapunk halványsárga okú formájában.
>1 N.\1R tCIJCi) 0 tóid. üKJ-Sii/k n.xu,J ülkJ-SHA: Ote, 71 i,\it 0(7,25 ís.t'HY
K:N.:rÍLTtí.-.d.bV;ni2.:3:;n
1,3 mi <17.4 mmol) propíugllhronúd 30 ml OMF oldószerben felveti oldalához 3.4 g (18.4 rnmol) káliumftálsmiáet adagolunk és 5 órán keresztül rcíluxáijuk, A reakeíőelegyet ezután szobahőmérsékletre hőttük, dtelüétettíd hígítjuk, 3x50 ml vízzel mossuk, tiaíriumsznlíáton szárítjuk, és vá,\u n ' „ tvp j >1 <k h'·. * i* \4i \ ío, g !t, unt! Upis 'hu ,>< nd ns<m W. ' jábím,
0.64 g (5,4 rnmois N-propargílftáiímíd 20 mi i,4-d-oxánban felvett oldatához 2,5 nd (17 mmol) dirnettkmünt, 0.55 g réz| l)k.iorídoi. es 1 g púra formaldehidet adagolunk és 3 órán keresztül refiuxáijuk, λ ixukuoe-eg} ,ns'.m.an s/>>i\sh>o tersük k-tn. ludpik, a > vtpndckft kezűnek. es a 'tetteiét takeumban bepároljuk. A kapón zöld olajos rv.'ík\k<e í if-C odo<e;bc:, ohhux, 2\5d mi tektttt náirtutnhidtogénkarbonát oldattal, tnajd ~\34 mi vízzel mossuk, natríumszulíáton szántjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradékot slietiiéierrd. keverve 0-5 g (2,05 minoli N-rtáknürie-N'.N'dimettibutttt-2-i!--l,4-din.mhü kapunk, halványsárga, szilárd anyag tonnájában.
-2; 0,5 :g (2,05 wü) 10οο4 étdalkóbolbatt feivett sznszgepzidjához: 95 pí: (2 mopöl) iüdrazgügáráíöí adagolugk, és .1 éjszskén keresztül rortsxáljuk A reake; ód egyet ezután szobahőmérsékletre hétfők, a csapadekot kiszűrjük, cs a szurkáét vúkutíntbon kpufolm\. \ nycAetmeku .mán tmaf .voh^nomersckieicn elkescnuk. es cs.tr v.1cki e.t.noL'ptk így 0,2 g(l,A n rso t \ \->lm ~e em ? 1-1 1-1 .p'ir* Ιορ.Ά t í- e p ο·~ , <.> '
Π \MRfCFX'l á ö V-2 VK 21 i), ' .r pm 2Hk 2,55 η-, dl·, '.e*'-l o> -jj \h-í
4:±4ín.dAyo^^^
Λ) {/ -anÜHOS t s-eec· sav
2,1 S g. dO nirnol} k.tirboxiínetoxÜ3írun-htíbiihtdroklorid (kereskedelmi sís/iuság. má$ -tevén {aminoxifecetsav’hidrokú'Hd) 5 m.1 2 N rtátrmmhtdroxtd oldatban felvett oldatához 1,41 mi (JO mmoi > benzílklörfermiátot és 2,25 ntl 4 N náuiumhidroxid oldatot csepegtetünk telvshva es ttuíso büfés mellett 0-5 'C közötti hőmérsékleten, A reakeióelegyet IS percen keresztül keverteljuk, majd a szerves szenny ezodéseker 2,\ 1 5 tni EpO oldószerrel eítáv-oi ttjuk. Ezután tört jeget adunk hozzá, és 57% sósavvni pH:::2 értékre állítjuk. Á kapott szilárd anyagot szűrtük, hideg vízzel mossuk, A vákuumban 40 CC hőmérséklete»szárítjuk. Így 2.62. g ?8.2 romol) (Z-atnistoxijecetsavat kapunk.
b) 2-{Z-arn;tioxt)-N-meftl-N-(2-htdroxtetthacetamid
2,62 g (8.2 mól} íZ-aminoxilecetsav 10 ml MfeOH oldószerben felvett oldatához 0„~$ mi (9 ' vi <oU r uv't vce^iuns wsc^e ev KoA'vtt V'. e s/ ’-.n-em- 't. vob ho-1 e <·Α!λ ' tagúk V oldószer namojkanmAm iorter-o elGvol hasival Ά~nnmoutacví. s.;ondo' kapunk A vegyüktet további tisztítás tt-élkül ló mi ClbCI;· oldószerben felvesszük, és 1,44 ftd (15 s-tmul) 2meoktmemetanol 5 ntl CH<: oídos/etbeu te veit oídí.ta-.>.z ·,,;<pegletiv.k r-zobuhónsetvckícten e» keverlotés közben. Areakctóclegyeí IS órán keresztül reagáltatfek, majd 15 ntl 1 N sósavval hígítjuk. A szerves fázist 2x15 m-d vízzel mossuk, oátí -unwzvüfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 2,64 g < ? mrnotj 2-í.Z ítmirtox! 1 -A -mettl N··· 2-lüdroxtcttlkteetanúdot kapónk áftótszó olaj tormájában, e? 2-(Z-atninost}-N-rnefti»N-f2-htdro’vtcbncttiam;n v 2-!z'-aavee\tt-b.-n!<:t -\-(2 hnt.'VsiCtsltnv'vm esőet dinmarnoi - \'A-ner .AA.ljuk Btosvn , \ííí v'ken, kee, So. 35oo ttopa1 es Broun: 5, varr t'hem A Ά2 jvt ,v sA, rt y ' ,, y. v trmot1,/ (ifl'uos\ mofn \ A Imfeo s, ‘Amm. m x-p, rk em fer ,, seb n dj 2--t amíno.KÍ)-N-tnetil-N '(2-htdtnxieiil>etilíunirf
A hidrpgedbfeíkusan fetósífea Affimöníumförnüát jelenlétében
Makouskt I mmm Vet ν' κ η ΑΑΝ· l· ,/ν'Τι ',,Οο - vkr<4 mea '' 2-,nnmov > \ en \ A hidroxlciilfeíilamur' kaoerx m'k.tsee o.át tormájában.
‘5 Ύ
4-4^· *
NMR <cnc y ,1 3.28 <h.< 211, < Alt '·, W ?p 2Π, HA <40 :m. 2!b. 2.'*· u 211, %íkh 2%2p. 2IL b Hzr 2.2s tv 511); 15,%. Hí.OHs.
Λ; uh y.meí kety ytu “25 n-nxh Λ ) nltemnos kentem 2-;nép,í<ptonv out ípekkou ·l%-2-(4-soAtdiót iópogwnsáva· vagy tR)f H-ibuptofént} 37.5 ml tinmlkloridban refltixálortk 2 órán keresztül A reakmóslegyet ezután szobahőmérsékletre kötjük, a reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, es a maradékot kevés vízmentes dloxáubaa felvesszük e.s nagyvákumnban szárazra pároljuk. Ezt a lépést kétezer megismételjük a tlonüklorid teljes eltsvolitása érdekében, Λ kapott olajos maradék közvetlenéi tél haszna Iható
ÍR Hmm out ΙχΑΉΗό.' Ο» íS12í4ja4%Ú!.í^^
A fent leírt eljárással {S?(-)-íbuprotémt (Fiukat propíomikloriddá alakítunk, majd 3dtnm?bouoovr»'ptb.i'?n'u\d keze juk a.: 1 petdunan 'e.vt módón így ($> 2 % szobetthlttdlA-íS<}in?cfskumt}Oprop;Uptopt»,í>ia}nid-lt!dnokÍortdr’t kapunk o t>. 37-98 %:, in'f --12“{e -1, CHsOtB
TÍ.NMR (D;O): b 7,45-“,21 int, 4H); 3,7.5 kj, 1H. Jy=7Hz, %%Hz); 3,45-3.15 tm, 2H); 2,95 tt. 2)1, >8Kz); 255 {s. öHl; 2,52 íd. 2H, J-TKzj; 1,38 űrt, 1H>; 1,4? (ö. 3H, >7Hz); 0,90 (d, 6H. ,l”7Hz).
L példa iE.l.CrildzpbptjlfctnnAd.yrdnneíjkínijnnprpjnl.jpröpiontnnjddnduÉjndd ;9 mi f! 52 mtnoli máírnetdatránopropílsmín r-ldatához 16,55 g {”2,8 nunolt (£)-2-(4zobutilfemOpíopioiülkk-rid 10 mi ClLCi;· oldószerben felvett oldatát adagoljuk lassan kevertetés közben és külső kötés mellett 40 alatti hőmérsékleten. 4 reakeiöeiegyei I éjszakán keresztül szobait, -mérsékleten teagultatjuk. majd 190 ml őzzel Ingójuk. a szerves fáz-st el választ luk. 50 ml vízzel mossuk, és nátrüiínsznlfálor: száritjvfk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítsa 22 g {ő85 mmol) nyers (£)-2-(4-tzobnt!l Cetül !-N(?-dímejdaínlnupropd)pA!p;onam:dot kapunk halványsárga olaj fornujabun.
tun-ol fenti amid 209 ml izopropil&koholban felvett oldatához 6 mi 37% sósavén sdagslunk Inason kevenetés közben és szobahőmérsékleten. majd 2 órán keresztül reagáltatok. A reakeióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, u maradék vizet kevés vízmentes ízopropiíalkohol hozzáadásával vákuumban azeotrópikosan eltávolítjuk, és a maradékot 300 mi óeéd'h rklószerböí kristály estijük X kapott fehet port vtfrjvtk, srUt.i/ Άι,ΟΓ.ί oldószerrel nm-e-uk. es 24 emu ke?es/ml 4o
Ύ' hőmérsékleten vákuumban -'Zartttuk. így 18 e ¢55 ntmolt tRr2*M-t/obuh'fenti}-N-(5dimelliánttnoptopi’jpropte'tisttiidbtdroklorídot kapunk
o. p,: 95-98 Ύ mk-2ú(e-H6:CH,OH) dl NMR (IRb ő 7,5- 2 int, 41b: 3.75 (q US. J= Híz. .(,·- lízj; Hn-HS5 (tn. 2Hi; <9? (t, 2H.J -8 11/}; 2,80<d,6íí, .1-4,5)1/1. 2.55 (d, ?11, b'-’H/R I.95H)». líb, 1.45 (d, 511, .í-HÍ/y 0 »t «d, bfi,.1-7)1/».
2, példa
Az példában leírt módon ó-dsmetnprepilumin itelyeít z-dlnteftlaminoettlarntn és 4* diniét tlammubtiltlamin alkalmazásával niiiihalók elé a következő vegyi) letek:
(R:):.7.:(;HdzqbutilfbsliHN-i2-diínmíÍnnquoetit)ím:;pánsa!nidHtidrqk)erid
o.p.; 99-95 °C
Inge -In (e:: I ; CIHOU)
Ül NMR (CÍX'H! ó ! \?s ths. Hl, Nlf t. ’.8/ (bs. Hí. < í)\H>- ,-ö (d, 2U 1 Hll/t 7,95 (d. 21I, .í 8 H/), 5,85 un. 2H), ko <u\ UH Uo (ni 21 b 2_K9 «Ην ;/s tv ?{{',; 2.'5 jp J 711/), 1.9” (tn. Hl), 1.65 (d, 211, .1 “Híz); p,98 M 611..1 Ίί/ι iXWjd.uzpb^^
o.p.: 95-97 -(7 !υ.|ί) ” -H' te“0,52 Cl )»üi D
U MMR ιΠΧ Η) <5 J.s UR 211. .1 8! !/>; ?',H> td. 21 k .1 81 ízt. 6.18 tbs, Hl, CONH). 5.69 (q. 1H. .1,- Hz. ,Η-ΉΙ/'., ϊ 25-1 15 (tn. 21I): 2.95 (m, 21b. 2.’5 ts. 61H; 2.45 fd. 211, J 11/4. 1,8^ {nt, lih, i.nSím. ÓH: . .48 pl, Hí, 1 Hl/}, 95- <d, olt. I ΊΙζι
3. példa €ΗΛ-«Γ.ί3.-ΐ^λΙ?.«.0..ΐ.ί^«ιίΠ-Ν~£^€Ν.-ίη<»?:ίλ2ΐ.{η.ϋ^Λ.Ιϋί?κ<?ρί^.(Κ««ηΛ<Α-Ι?.ΐΛΐΓ53^ίοτ.κΛ
Az I. példában leirí «tődön 1-asniui-etd-fnoi lélin alkalmazásával nyers (1<)-2-(4-izebuíilletnitNd2-(! -moffoiíntÍKtilipropioísamidor állítunk elő.
0,41 η μ (1,5 hiho!) feni! amul 5 ntl abs/.dut 1-4())1 oldószerben leheti <»kktfab<»z < mi 4,2 \. abszolút HttpH oldószerben felvett acetifkiorid oklatot csepegtetünk kewríetés közben, és a reakció·· elegyet tovább» 2 órán kéresziul szobahőmérsékleten kevertetiílk. Az oldószereket ezután csökkenteti nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etiléterben felvesszük. A kapott csapadekot szűrjük. es etiléíerreí mossuk. így 9.59 g (Hl ntinob fR)~2~(4-ízobntliténil)-Nd'2-{HmorSólimltetiijpropienajmdhidrftkloridot kapunk feltúr, szilárd anyag formájában.
o.p.: 124-125 Ύ fc 0,5;C1Í,OH}
Hl NMR {CrX'ij}: S 52,55 (bs, IH, Nil·): 7.80 ibs. IH, CONH): 7.45 (d, 2H, >8 Hz,); 7,05 id. .21L V8 Hz); 4,2.5 int, 2H); 3.05 isti, Hí); 3,70 (tn. 41 h; 3,41 ím. Hl); 3,05 (tn: 31 h: 2,75 int, 211); 2,4f<d.25í.l * Hz), i.o'Htst. Hí), HcHtd. Hí, 1 ~ Hz), <>,95 <d, «4 I, J ~ Hz)
4. né
Λ 3. példában leírt ásódon I (3-atnjnoef!l)ninrfií!in helyet! i'(3-antjftoptopíltmorfohn. 1-(.3att:iitepo ipil t-4- donn <rf<síin, I (2 -antInoet! tpipera/in -4 -ntcíd, I tJanunopfepfijpipotazinn-fnetd, 1 (o-asnts:·spintőlíptpesidjst es exo-8- ovit i-8-a/a-biei.k’oí3,2,1 ioktán->-a-í:in Hkahna/ásttys; sdisíhalók «Ιο-a következő -vegy(tietek:
(R.)-2-(4-»zobMÜhe>n.ii.).-N-|,3-(N-tnorfoltttll)propil.iproptOiiamid-bt<lroklortd ti.p.: ΟΟ-93 X.
(ab--22.6 {<.-0,5: CRvOH)
HXMKíCn* U ö 12.55 (bs. Hl. Mi t, '’.Kotoi. Hí COMI), (Η, 2Π, ’ 8 HM, ,0Md,
211..! 8 Hzt; 4,2? itn, 21H: .Vb (sn. Hit; <70 int, 411); 5,41 (nt. Ilik 3,0? (tst. 31 1); 2/5 un, 2i 1>: 2,45 (d, 211, J -7 ISzt; 2Jí(íh,2Hi, í O7<tn. Hit, 1,6? id. U í. J-Μ Hz); 0,‘b (d. íd< 4 -'Πίζ).
!R.j-2-í4-izobi,r!ilfcnd3-N-H-!N-tiouio;4blinilipfi)píih'>Íopiiai;tsntd4tidnsk!oi)d
o.p : 70- 7.3 x;
|:Mn -;-23 te-0.5; CH.;OH)
Ϊ! NMR HWi: δ 8.15 íbs. 111. CONH), 7,40 un. 411); 3,82 (q, 1H, V:7 Hz); 3,65 (tn„ 2H); 3,41 un. Hit. 3.25 (sn. I H): 3,1 <2,80 ttst. 811); 2.45 sd. 211. J Hz), i?b < m. Hí). 1.55 id ÜLJ '7 Hz} : O.O5 fd. 6H, .1 ‘Híz)
í.E<2-í4HzpbnÍÍ|jójiil.)-N-42-(4-ioetil-pipesaziti-l -íi)eiinps'op)onittntd-iiidir>klot-íí.i
o.p.: 240 H. felett faj;pH).7 pH.5: db,OH)
Hí NMR (i)MSO--d.,): δ 7.15 (m, 4H>; 4,4? (M, IH); 4,13 0«. 214); 3,02 Un. .HH; 2.75 (in. -iH); 2.38 id, 2)1. í Hl/); 1.8? ssn, IH), 1,30 t d. Híj-Mízt, 0,81 id, 611. J Híz).
ίΕ.<2-(4Ηζρόρ!.;1ΐόη.ίΐν?.Ν?{3-(4-ηηη(ί1-;ηρ<;:·ηζήρ1:4Πρ(ορ1Ηρηιρίηηη;ηί0-Ηΐ5ζίίΐ4ίο8ίθ!'ί0
o.p.: 216-220 U?
Iáin -20,5 íe 0 5, dV>Ht, ’H NMR (ΟΌ) : <5 25 (tn, 4H): 3.7? {nt. Hl): 3,\5 int. 8Hs. L25 un, 2Ht; <15 (ni. Hí); <00 íx 314); 2,48 (d. 2ii, V?Hx); 1,0? <,n. 5Rt, 1,4? id. Hl. 1-711/): 0.90 (d, 6H. 1-7H?!.
• 25 iE±2-tldzeöu6ÍfoniÍhN43.ib;p:per:&
y.p.: 76·$0 C , > 2'bo 0,5 UhCöh !H NME (CbC V b 11.4 >be HL \H g '445 (d, 2K, >< íbr V? ,h.s, ül. U>\Hí; -05 cl 211. ,H8 Hz); 555 ug ' B. l~ Ibi; V~' -IH;; ?.?5 (jn. 2H): 2.57. in', 41b; 7,25 ;ra 211i, 2 o? SJU. 2B); IVbn. Uly ',60 tX HL ^MiM: tfo>~ pi, 61Í. I~?lb).
lR)::2:b4.;bpbutUMtólj,;N-(expA-:,í5ef:i-8:gZí5-bíe(kfot3:2,;]pk(;5HlM9phsi«?)lÍ4dddraklorM
o.p.: 7X?5 %' hb--5..3 ;e-9.5; CM,OH) 'HWiKitTOl ó ^15:0,211,5 $lb>, foo5(d, 21LJ < H/ι; <\:5 :bs, IH. COMI): LM (m. IH); .V5 bb 2Hk 3.47 (q. |H. .1-7 Hz); 2.72 (s, 3Ht; 2,60-2,38 bn. 4Hx 2,80-1,08 í;n, Ofb; 1,92 un. 21b, 1,-H ui. HL =-' B/t; 0,9 id, oH. 5-Hb>
.Ι&ΝΜΙοζοΙ^ ddrbishvklprid g ( 17.5 ramob Rí o-ibuproten. 3,8 g (18 minői) DCC es 2.8 g i 18 unnol) HOÖZ 50 mlClbCh oldószerben lehel: szuszpenziójűbstz 3,22 g (18 műtől) l-BQC-atninopmpUamin 10 ;ni CH>C.h oldószerben felveti oldatát csepegtetjük 25 X hőmérsékleten és kevertcrés közben, A ríakelőefegyet 18 öten hete? ;«1 s/eb.dtorterseh'elen i'esvríel'i’k. rmd - IN 1> meitektertneket ke-'ms ;k es ,<. zmktu vákuumban szárazra pároljak. A kapotí nyers (Ri-2-í4-bobuOlfonlb-N-54BOC-aniinopropil)propionamidül 50 ml forró MeöH oldószerben kristályosítjuk 4 A? hőmérsékleten 18 órán keresztül hűtve, így 5.4 g (9,25 ntmoL 53H.) tiszta (R)-2~i4- izobuükétub-N-e-íBOC-an.tin.opropibpropion.imidoi ks:< ,:0, \ x'gynfote* io ml 5 \ xxash, e N ,ui! \uesz,ul j/obdumeuek eteo kvveHMve \>! g (oj síntől} íR)-2-;4-izobuöifooÍ!)'N-3-(a;mnopt<api:ipropíonamkl-htdrekiorldoi kapunk.
o.p.· lód- 163 °C p:> 51 W 0.5, UfoOb 'HNMiOCDCh) 58 7<üs, Hl, Nlb t ί$ω.?1Μ Mbg \C5 ío. 211. ? -Obi, o.s? thv 1B, CONH); 3,65 (q, ;H, ,6MHz). 3.30 ítn, 21b, 3.00 (nu 211); 2,40 (tí. 2H. .1-7ifob 1.95-1.74 (m, 3H); 1.45 (sí, 3B. j-7Hz); 0.92 (d. 6B„ ,6MHz).
6. példa (Fi-N ?,> ml ;2ó,5 ntmrb I-me:sl-4-p;per\km $<* mi s'B '> dl Bg''· '».) chgyl-sn telve·;· oideukoz 15.4 g (249 mmA) ammrnmmfomumo* g\ 5,1 -I g H29 ;;t;ueb 10’*· i\: c kaAk.mlort adagolunk, es 2orart keresem; szobára uoeuekkun kevertetíék A kamií/etost eeilh reiegen khzurrak, es az MA -szerf csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott hsiván.ysás'as maradék l'metil-4-aminopjperidín, Á kapó;?. vegv öletet 50 tol EtOH oldószerben oldjuk, es 4 6 tni 3 7% sósavat Csepegtetünk hozzá. A reak. < i v-c-j 8 «a w „-zí.»! m. a; tanuv ),úf8i.a w ívt. 1 í -. mos-.„v Klen >n nt, tk lg«. Mhe; Cstmaee.K pmoriaba? 1-ο,ηί'1-4-,«η,';\ηρΐροΚο2η2:οΓ,«\.οηοοί k'.pun>. \ kap-aí hidrek'ono vizes oldatához mintegy 10 mi 0,1 N nairiumtiidroxid oldatot adagolunk, és 3x10 mi CHO;· oldószerrel extrabáhuk, A szokásos feldolgozás után az oldószert eltávolítva .1,4 g f 12.4 tomol) l-mettí-4amin?ψmerülint kanunk.
II NMR ?CIX'lA 4 2.85 ?:o. 2H>. 2.5S «.m. Ki); 2 .5 (g 'Hí ? 01 ?ra, 21b, 1 <m, 2H1; %>3 tbc, 2K.ML21. 1.4%m, 2H).
irt g«lu msn'>i) l-invtrtM-mninopmerMm 10 ml CkbCb > üdés/crberi t'eisvtt oldatához 1,12 c (5 mmol) (Rí-2-!44zobutdie;.il)prop«oí?ilkiorld 20 ír;? CliCb oldószerbe?) íelsett oldatát csepegtetjük » oao 'er\ek'e+e * „v Or.ukviCvc u .euc.k, % V re. w c-. euvot eut. r is s' « Ή í ! o! ;5 beások, 22 ml 1 \ ^savval. mmu s>',4d«.tta) mossuk, n.atr’.um>/tufat«'U a/antnd.. cs az olc.eovr, vltúvoht'uk, igv '.,2 g 5.5 mr.oi? R)-2-5-umbunken?l)-\n)-metu-ptps’-eedmoptenannd hidrokiorldot kapunk üveges, szilárd anyag íorntmabara
Ti NMR (kbO): 8 528 ing ölik 355 (m. IHí; 355 tq. IH, 5-5ki, 3.54 ?m, 2H); 3, ló «m, 2H). 2,'M u 3Π), 2.53 td. 2H, .1 ~Hz). 225-2 ”5 <m, 2H). 155-1,05 tm, Ki), 1.45 td. 3H,
CoK td. oii.J “ii/í.
példa ;U^£&fc.ldd.rkO.to.ÍÍLÍ<^ st.23 g (1.1 mmol) (Ríf-)-ibuprolei\ 0,23 g (1,1 mmol) DCC és 0,1? g (1,1 mtwi) HOÖZ 5 ml CHR'b oldószerben felveti szuazpenziójához O.só g f1,1 mól) {Sj-mettkj-áímetiia-nmo ^-aminoptmpanvát 2 ml CH.Cb oldószerben felvett oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten és kevertetés Λ :ea.\e.oe\g'Ct 18 orúz keresetűi s/ebaK-mvravkktvn hevertelek, műd .« képződött HCU mellékterméket kiszűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot acélom!fiiben többször tel vesszük, és az. egyesített e\tmktumokar szüljük, és vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot szí II ka gélen fíash kromatográfiásan (CH.'.Cl?:CHjOH 95:5? tisztítva 0,3 g íb,8ö mmol, 80'···») met-l<$).«,R.)».3-dime{iSamjno-2-{2-(4-j2obutiltea?i)propÍon?ljsm?nopsx>panoátot kapuid; átlátszó olaj forrná'óban
10.3 g (0,88 mmol) lenti észter 2 ml dioxánhan felvett oldatához 0,88 mi aztöebiometríai menytiyue^u I N nátitumícdiOvid oktatót adagolunk. os is > ram keresztül s/oöíemntersohicicr ?eagaltat t.k. Ezután 2:'s mi hideg vízzel hígítjuk, és a lefagyasztott oldatot kofilizáljuk. így 0.5«5 e: {0,88 mmo't) (R),(Sj-2-(4-&öbut:ilfer?ih(N-.(l-fearbííyí5-dtméilja?ninoerti)p:ropif5pan')Íd-'{'iátrÍtj;'nsdt kapónk fehér, szilárd anyag tormájában.
ο.ρ.; .340 ·\.' telep teb -?5« ί'Λ CK-Un
Η Vök Ο ί\ ht -, ’ ,χ υη, ίΗΚ 0,55 Ον, ;Η, Ο >\Η>, 4,?2 un, ΠΠ , ,\Η> un, Hb, 2,?'. íd, 211, 1 -Ίΐζ). 2.30 hl 2Η. / ΊΙΛ 2.52 un, Mik 355 fd, 3Η, j 34/0. oM5 (d, Ml. J-33).
8. példa (referencia vcgyü let}
....................és
Ά enu s/ermo tegynk'tet a 7 pcidab-m leirí módon állójuk eló iSbniet ,-'-,hntc-umrtioo-2«rmo o*\ u Ívbe** sV mm ί > ov v' ’ ‘ .un ív f ?t wí ,n\,n r íz-ívivA
4. példa .Í<:«nnnsl:liídroklórid
L”i g UA ram-d) (Rh-'f-ibuprol'én 4 ml DMF oldószerben felvett oldatához n.od? g -4.40 mmoi} HÜBZ reagenst adagolunk ö 32 hőmérsékleten és kevertetek közben, és a fcakeiöelegyet 50 vrcen sere-/ ni kevertem^ I / n , <'4 g <, í ' \n, ' \ ?s t K-dmeníop oprlv ummrsdhklrokíond 4 mt IXM3 oldószerben -eben elegye! ea óv ni: (4.4' minőit tncnhímot, mnjd kis részletekben I g i4,85 írtsnol) ^.N-diciklohexiikarboditnudd adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 *'C hőmérsékletén, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapót! DCÜ melkkuunsket kiszűrjük, és a DMF ío tömegét csökkentett nyomáson tedesztiltáíjuk. A maradékot vt/bcr vbcvzűk. és 3x25 ml Et?O oldószerrel extraháljuk. Az. egyesített szerves extrák!umokat nátritunszm tetőn s , t ♦ c\ - «i\ko ott t s<<, - v νοη,ο. \ &, o*t „'(ybroiiii. b -zr> oh .35 mi d-oxanbno oldjak, 3,5 ml 1 N mkrturrdudroxid oldatot adagolunk hozzá. es 24 öten keresztül szobahőmérsékleten kevettetjuk. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 3 N sósavval meg,savanyítjuk és 3x10 tol Cl-K'l· oldószerrel extrabáljuk. Az egyesheti szerves exímkítnnokaf nátriumszulfóíun szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárohuk. Így 0,ó8 g (2.04 rámolj R-2-[{4'-izobutit}fenllj-N-(2idt!heOteshn<X'tinamj,nokarboiph?RthÍpr.)’.ion;utbd-hhlrokt'.ír-d>4 kapunk baivanysargu olaj tonnájában.
(tefe -25 te-0,5. <. IbteH) ti \WiCPC; ) ö 324 un. 2lb. 7,10 <:r. 2H3 e3U (X, 111, CO\Hi 3'5 pm tlH ,35o mt. 21b. 2.4.Ad, 213 j Ί1/1; 535 >m. 2113 2.A tel): ,te5(,'i, Jíi. tv? fo 31, ? ~b. \ 0AÖ te. tel, J-~HZs.
1Ö. példa
ÍRb222422y.gikk>rteigi;gum^^ ο,!? ..· f'k-fo mmob >Kt-2-(.h(Ty-dAlóirénd.:nm:-ó:iemlít”>ep:v».x>'., vj “5 g «-Μ ntttsüf IX'C és 0,075 g 10.56 mmoil H<2BZ 6 mi <TÍ;Cb oldószerben tel von ^zuszpenztóját 4 órán keresztül szoba-hőmérsékleten kés értetjük. Ezután 0.06 ml <0,48 mosol) 5--(d-metiisimoo tproptiattün 5 ml CH;Cb oldószerben felvett oid-ná? csepegtetjük hozzá, és további Ik óráit keresztül kevertetjük. A kapott DCU mdléfctermekei kiszűrjük és az. oidoszerr csökkentett nyomáson cltásolitiuk. A maradékot acetonttttlben kétszer felvesszük, és az egyesített extrakíutnokaf szűrve eltávolítjuk a DCU maradékokat. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot «zbíkagélen dash kromatográfiásan ft'íl'Ch Clt/di ?' nx/uguk így ft 14, g i'o.'c ,η.ίχΊ. T iR )-2-|2 i2,6-xhkie£ieniiorii;'e}ívm',lN'-5-(d:mfits:£un;uopropd';props.'namidot kapunk át látszó olaj tormájában.
f trtB
If NMR (D.-Ok ö 7.5S tm. 4Hh ?J5 {nt, Hit; 7,05 (m. IHV. 6.60 ím. 1H CONHk 4,25 (dd, 211. J- Hz, 5, hl <r/.. 2H): 2,55 <m, 21-1,7 2,10 ιχ, otíi l/v (m. 211 í, 1 ,o5 td. 51L J- 7Ilzt.
A 10. példában leírt módon kiindulási anyagkén! (Rj-^-LS-tS^'-dtklórfmtiamtno^'&müJpropjosi’x.;v h.'jve?v <&',<R',$'l-2 ö-íe-'ndrovtben/tit^er.'Hps.pionx.tv, 2 <?’'<<< Ltdíxfve»t?>ténd]or<‘p'ors.tv os <RjdRgS )-2-15'''íe.'-hidroxi-it-mefUbenzdlténillpropioasav alkalmazásával allehatok elv a következő arsidofc:
{£HfÍLSLbHiü&d2Íd£3&fegS^^ színtelen olaj [o jo- -2.4 is· - '; Cl 14?l 11
Έ NMR ÍCDCM: Ö 7,41 -7,3 (m, 3H); 7,51-7,.14 (m. ÓH); 5.75 (s. 1H); 4,02 <bs, )H, Gl-ft 5,3 í <m, 2H); 2.38 ü. 2H, J- ÖRzi; 2,15 is. 6M); 1,75 tm. 2üí: 5,ó> te. Hl, .K'hfo; 1.4 td, 3K, J-GbO, ? ,2'oynoíganid vzlnte,ee e:.g hsh>-2$-:'e-h€HOH) !H X'MR iCDCid: 0 ,41-7,7 í m. élik 'A 1-714 nn. 6!Π: 4,02 <bs. Hl, Oih 3.51 p:s. 211); 2,5b t-.2H.j-- SÍIzs:2,i5is, oH\ 1 ,é <m. 2iit. *\ók le. Hl, i.ítd. Hl, .1 UztΉ NMR tOA-ISO-tU- ö 522 {bs. Hl. CONHh 7,31 ?>, Ilii; 7.25-7,10 im, 3H); 5,1 {bs. 1H. Oll}., -k'-'ijn. Hit; \ó2tnt. 1Π). 5,0? p-\ 211?; 2/2 pr:, 211), 5,ís5 <χ. olts, Íme int. 2IH, L5P ;m, bti)
12, példa (RkÜCS 2/2133 rinoiieiOkesí/: ütem LSI Λ- bhmen b tm i\\ipr· ‘ml&repfOPimtd ,V t. aekkrnn lesi, :v.,\l->r GRi-2-Μ- .-ebut-íte í'mr,.p\?ik-erd ke.GeS; UíLK’.R'D-5-ptinaisíkeis/íilíenüiprepe'-sillerül alkalma/usával I 2 g (5.52 nt-Uvl; -unj szerht-i vegyeietel kapunk balvanysárga ólai formájában.
1-b ,--50 (e-;; I H,OH)
H \MR Ρ IX Ív: Λ ','$-/% ρη >K), b/Φ «/* I <WI) /30 <n„ Ilii. 5/^ í:\. b'b. 5,2
1,,:.21^,2.^/^211/2.121.,.^1/ .,2 id, híj '10/ „,<-c í ni. 2ib. l/5/l '1/ i ?!,'?
-r 5 t.taeu ,tr r eoor Ji' 2 \ ép 1 ev ;< opten IMo c ιΙ<?2,3~ ./ebuhí/tn ;pr<ífiemlkierhl, f R5-2-1'-iszűrén-1 -Olfere 1 Ιρηχη-χι:Ik'.ere es (Ri-2-[3' -(pent-3iDíenílIpropkmilklynd alkalmazásával állíthatók elő a következő svgyületek:
H N.MR (CfX'I,,). ö 5,2! /!3 im, -rti); -'Crt tbs. 1H, CONíl) 3.55 tm, III): 5.5o (m. 211): 2ΛΌ Vn. 11b, 2,3 (m 211): 2.1? is. Hlk I,o5 /1, 511, j II/): 1.25 /!. 2ΊΙ, ,i 0 ~-R'te-I. t/bs/b
ΙΙλΜΚ y, !X Iv. 1 22:-2% /? Ilii-e„% Dl, t %\lb V5(m. '.Hl . 5,2? pn, 2ib; 2,4$ /1. 211, i Ί1/», 2/0 G, 211 j-irt)’ 3 f- ís, oíb- ;ot, Jb, 1, pm ?íls. 1,45 id. 511, .! ?({/), 0.95 sd. 511, >7Hz.).
ireferencia vegy/eb íRj::3::í3dyzOrépJ.;Aníenül;;N-í3;GunKUkimkw)l3RjJní>íYsku.ieiiüi ja],. /1 (e l. Cli.<4b
H NMR ti. TX'bi $ /$/% pm 91b, 0%5 -bs, III, CONHl 5,0 is, 21b; 5.53 üm 111): 3.30' «Λ. 21 b, 2.5 /n. 211). 2/?{s,Mb íEJc^dJ^xíS^ilt^ÍüX^LlH2Í:l?.-l^?í?jaiÍl®?:ííÁ.ní>>í>tS?p.ÜJ^rk»p.íA?íia??.iíil i«b :;;-2$ u'= I; Cll.iOHi SK NMR iCfX/ó: 0 7.25 bn. 51b; /12 (m. Iki): trt ibs. Ili, CONlb 2x05 bn. Ilii; 3,5-3.13 {,m, 2H); 2,5 ρ·χ 211): 2,55 is. öli); 2,55 mi, 111), tért <rm 21b; 1/0 int, 21b; 1%$ pu 211-, 1,50 -U. 311, J-'/ilzR 0/6 (t, öli. J~Vliz).
• 30 -It NME «t'ÍX'tó o {m tóik .'tótótó <m. 5b), ,5O ,tó - m, 4b, ,25- tós, HL COMf». .Vm.u, lük OtóVJí. ti;„ 2llk V ΑΛΛ,'ϊ, 41/, 2.0$ írt, 2Hk I,o5 ut 41. 3 ‘Utó. L0-L?5 υη. Uk ’,'-O btó.r/, 4H ínk;~ -20 le~l : (,Ή',ΟΗ>
:H NME <CDQo: S ΆΝ--.78 {m, 3LLj; 745-458 (m, ?H); 7,55-7.4* ;m. 3H); .25 fbs. ÍH. i'ONHk 3,62 (m. 1 Kk 3,28 (na 2b); 2.35 lm, 2Ek 2,12 tó, ÓH): LOS-1,53 (m, 51b.
L4 példa
Az 5 példa szerinti (R>2-[(4-j^vőutiítenii)-N-.Maminopropti)propionamid-htdrcldoridot szao,,u ,)n ,d .Mb.tó, es /i'! o , .wuroAxöi Aid reng .Lat tó B<\5'„.tóJtó M <- jnat'». .u .-, J \m t'hem Sv!<. >o, 4452 (IMA s/erim így {Ri-2-tó-iZobun’iteed)-\''-iguamdimiprop-bpropnua/mxl· hidrokiöndoi kapunk, v>.p,: 142-146 A
Lth.tó4íe-l;CH.0Hi
Ή \MR U <N ó ,2 -ί, 2b. J $b/L 7,< id, 2Π, 3 sHzs , A tba, Hl. ONR ?.» (q, ib, 1-Mtb: v ss zín. 2fi,; pro id. 2b. J-El/L 2,0-1,$ pu 4b> L5 tó 41. 3 Eb), 0,0 (d,
ÓH. JAHz).
Ahernativ módon a fent- i'enkdóbau N-hidroxi-kajtiamidotiosav-metiiészterhidrokiörid és Namino-kurbamidvtiosav-merilészter a lka imazásával állítható elő az (R}-2-<4-izob«ti itenií}-N-[3(h5dro\!giainidimbpropiijpr{.>pionamid-bidrok;oÁd és tE)-2-{.4-:zobmi':fen:i-N-{3'{aminogtutriidinii)pmp; I jpropionarmd-hidroklorid, íRkll±HohutófetóÜ;N;y4Ll):ltó^
Z\z 5. példa szeriiui (R)-2-((4-5zobutilf’er:í:5N-3-(am:fitÍpm:>ll)pmpií>nan5Íd-hldnskIeridot szabad aroianá alakítjuk és ^-metiltk^-imidazolin-jódtsidrattal (kereskedelmi íbtóxloroban beszerezhető! reagál tatjuk Bodanszky és munkatársai: .1. Am. Chero. Sec. $6, 4452 -4964i szcdn·. így (R)-244'· izobotilfenii)-N-|2-(in'iidaz<Oin-2-il) atninypropii|propiouatrúdot kapunk,
o.p., 155-16$ A
A -tó (0 i.CILtólb ti NMR ilH»'. c ’ 2 tó, tót tókHb: El tó. 2b. Mító A Otó HL CW.i, 5,6 iq. HL 3 Ebk 2 55 (m, 2IH, 5.-0 tó. 4lb, 2No 21b, 2,55 tó. 2H, .1 ELŐ, 2.0-l.S tm, 41». .55 tó, 5b, 3 itói, 1,0,tó tói ' Ή?;Λ leüti cbantyban 2-meí;iiti-temAtdr fpsrtstmtm nlknlnet/axával ford.id-szünrdtenü \ p (tetmlüdwpírkmdln-2ül)anrínepr&pilj:pmpií5namidöt:kapürtk.
:H NMR (D-Or δ \2 ;d. 2Ü. J-«SHz); ?,l íd. 2H, J-Süz): 0,8 ;bs. ük ROMI); 3,6 íe, ük .1 űzi, \?s ,r;> ul5 z, ;; u, ült, fotó (m, 2üt, 2.35 fo, 2Ü, 3 “Üz\ 2,o-im pa. Ml), :,% td, ük RvHz); 1.0(0, hit j-?Hz),
15. példa <Ri.iS>2-k4-uebu^
0.69 g >2.42 mrnolt 5-BOC-otnU’r:me«Ítót,zter-hídfokiorid és 0.68 ml 14.84 mjrtol) tnetílatrtm CktC!; oldószerben lelvén szus/penzsöiáltoz 0,54 g k2,43 mmei) iR)-2•(4-izobi5nifemi)pro':?ionik klorld 10 mi CÜjCI; oldószerben felvett oldatát esepegtenük 25 C bőmérsékleten, ,\ reakeióelegyet 1 ejxzakan keresztül xz-e'-ahosnerseklelerí kevertetjük. majd 10 ml vízzel hígítjuk, es a szerves hízok elválasztjuk, Λ szerves tézist 10 ml telített mitrlnmhtdrogénkarbouát oldattal mossuk, aátiíumszullálori xzatéí ex itópesonuK \ te zzdel-or - 'tLx, gélén 0 tdi kmovtogott'vix.' iCUC Cl·, »>Ü9 > t,,?/tí \a t e c t, 4 zroot; tk> <$)~2-\4-,.< be,sí,eutdp.oe.t>tn»-,5-iívXÜ»· nt rrtótdex-'t’-'rt K>,puns. edtóxze ohts lónnájában, Λ vegyületet 8 mi 3 N sósa vval reagáltatiok 18 órán keresztül szobahőmérsékletem majd az oldószert vitás elitjük, így- 0.41 g (1,25 mmoi) íR},tS')-2'(4-;zuPuttliémi)-N-[S I enetos··kaütonil-í-annrto-buiifipíoplopamidhtdrukloridot kapunk,
Ά tértit lüdrvfklond diosántxm léivel; oldatához 0.625 ml 12,5 turnéi) 4 N uálriumhldroxid oldalét adagolunk. <S 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverteljük. Ezután csökkentett ttyomáson szárazra pároljuk, a maradékot IS ml EtOAe oldószerbe;'; felvesszük, a szerves fázist kétszer 15 ml u-ktett nu’-me.kiért,! oldattal e.e.>sa>í, nádi.^.^1.Mén sor'.juk, ex ,z eidoxzvrt ehaw d uk Így iRhiSfod-fo-izobntiitéuib-üfo t-kíirfcost-O-amtnofbuíiijpnzptonatnidot kapunk fehér, szilárd anyag eouusek.n o p„ io c !«!,:- -29 Se-0,5: v Hódi)
Ή NMR (DMSO-dJ; ö 7.3 (d. 2Ht. 7,! (d, 2ü); 6.25 (bs. 1H. CONHt t 4.20 (m.. 1H); 3,71} (m, üt , 3.5't {m, Ült: 2.5 ld, 211); 1,9 (m, 1 Hí; 1,8 Irn, 4Hi, 1.6 íd. Óüg 0,95 ví 6H, ,!~7üzt.
ílüóSjhŐddÜzpbudlthtiléNrUrktrbpxLS-sunnmpemíhpmpmmmvdjh lém! eljámsszl enátüíxznrmazek helyett e meglelek'· tk.i-k/m-Azarmazekot ídkalmnrsn lett!; vegyületet kapunk
Íudító -28. 8 te::l ü’H.OH} dl NŐIK t!3MSü~dr): ő 12,62 íhs. 1H. OXlHl; 8.25 (d, ük t.'O\lh J- süzí, V5 fos, ?H, Sík t; 7,2’ bk ül, 3 .ük'·; ü-m (d, 2ü. J Híz), 47.5 <m. lük .V'O tat. lül, 2,o-< (m. 3ük 3,3* te.
214 J Hizi. 1-2 2 > iík I, MA ín. Ub, 4^ »é '-H ) 144 420 »m. 2H); <V>2 (d, ¢04 j Ί1.Ο.
16. példa
CBX~X-£^.rlZá>h«t5.Lfeayi:.N:X.CN.Ln.«Z^rjl::bl2;:«.:AŰíámS.L<-ltní«nnn<'cf<»xÜP.^X*Lí-';n;unbJ
0,85 g 4425 romol> 2-tamtnoxÍ)-N-nteill-A'42-hi±oxuu’.Kd»£uriin 10 ml <2iHCI; oldószerben felvert oldalához 0.42 g (1,675 tnnwl) ( Rb2H4-tzobuólfenihprop}O«ilkionU 10 nű C14C4 oldószerben wwo <4hu;t es<.pegieénk 2> K\ bemorvekletco, <-? * vun kerts/tnl sn-bab-me! sekk len kevsrii-ijük Λ r«:kd<5vlegyei ezután 10 ml vízzel Ingniuk, a két iúzi;4 összt-rázzuk. és u szenes lázbs Óváhszfjuk, 5 ml vízzel snv-ssuk. náiriuntszulfáicn szarniuk, és fcepároliuk. Így 0,59 g -Ι,,-Ο moioi) (14)-2!4·!ζ<ίοηοΐ4Ίπ1ΐ·Α'·2-ρΝ'-ηίίΐ4-\'-2-^<απν.5νθ;ί-:ιϊΤ·5ηον!θχ11ρο'ρν'ΡΛ3ηΐ!»1<·': kapunk <-1¾ tónnapbatr.
iöio1 35 M-i CjÍíOH) '14 AMR sf 1)44) ó 25 ím, 41b; é,15 Un;, H4 COAlb, -4*7 p, 2H, )-44/: 440 Hn, 2(b; 24? (( 214 ) ~HM, 2,55 »d. 214 4'Hzl. 2,?A sk<, Hl, OH); 2.-0 <p 2H. ,b'íl?l. 2.21 (s, 5114 i.95 ('.η, IHí. 1.53 pl, 314 J Hz'», i.00 ki. «4 K!Íz' táblázat
Vegvtikí SzérRezet SL-8 mdnUO PMN 4wstaxis gátlása (11) ng/m.i) (M) CSa tntbrkáh PMN kesnm tssxis gátlása (1 ngúmi) {%)
(R),(S O-2-; 4 '-izobutiiletü1}-N-(1 karboxi-5-amlnoper-t5Í)p'OpionÍimulb klrokiorid 5x5 {ς:Η ϊ 0x rttol, 4) 49 X. 5 A.::; A)5 uml.9)
($' ),ÍR )-2-(4- szobiul 1 lésül)- N -[ 1 kasbo\í-4-s 1 -pjperidíftillbuoljp roptonatrád-rtát ri utrtsó jxL u V·' 509 WH5:
(Rí-2-(4-izubuüi-enin-A-(2düöeíiRur-inoefnipiöpk'.íSKii'iűtí·hidrokio-ld ...JÍíV'r. ............ ............... 62 .é 12
(R.!--244-lzubut-)iéíür!-N-(5. dbAétOmíikwpbAjlllps’Opíösáüüdh;d:okk>ÍKS ajOV'^ 51x15 65 A H
(R}-2-y-l-izubursifc -j) >-N-; 5-aui- noproplOpropionamiü-kldrokiorid 2 ± 7 84x8
(R)-2 444zobuHl&íüH-H(4--áitnéii 1» awiÍüo-bsülHpíXípíésasúid-'bidrbktossd JxrtT’—f 24 - 6 55 -i $
t R'?-2-{4-ízobuül íetdil-N-t 1 - méh 1 ; piperidin-4-U)propionamid-iddro\ í>í d -jO' tX 4 4 9 48 4 8
(R)-2-(4~lzobutilfeoU)~N-(eso8inedl-S-aza-hic iklo [ 3,2,1) oki -3 -i i )ptopiomnndrtndrokloríd- A>J y ·*»· 3 48 5? 4 6
(R i-2-M~izobat;'d'eeJ)-\~l \~ íSortbilníiipropíljpRtpí.oaamklhidrokiorid aXjV-^ 55 4 12 24 4 11
{R)-2-04zobudlfend)-N-[3-{} piperidtníOprop'ííjpmpiooanúdhidrnklorid />· XV'' ..^xO 46 * 8 76 4 6
i (R.1-2T4-ízobudl)fend-N-{24 dhnetilainlnoesiDamínokarbonilmerlijpropionamid-h’áröldoríd xj3'Vw' 31 ±6 68 4 4
ÍR)~2-(3-Ízopn>pdfensi)-N-[3~«djnK.tü&mi.oo)propiijpropionanüd 48 4 2 χΧΧ,Χ 424 18
(R )-2-( 3~izopropüfenil)- V-[3-(dhnedlanúno)propil]propK>nanud AoV—- 5±6 424 18
(R)-2-(3-benzo'ilfetúl)-N-13-(dhue~ tiiaíninoipropiljpropíonamíd 53 4 8 564 2
(R)-2~[2-(2:,6--dtkiörfenilamlnö)íem0» \-[ i-tdmtea aov .XpropXpn fptor.a.and Cl L ; 58x5 (e-lX'M) dl 4 2
f R )-2-(2-i 2 ö-díklof fen daca no Rém, \’-í?4dene{ bamme tpn'píljpiopn'Uanúd ΧΎ A»·. ''«X 1 4 13 41 4 2

Claims (4)

  1. Szabadalmi igény
    1. (I) általános képletű vegyidet vagy ennek lámtakotögiadag alkaíinazható sói, a képletben
    Ar jelentése 4-izöbXiiiénneSöpork
  2. 2-(2AfelkiőfíéaílainiiX))&ídlcsop<3rt, 3-izoptOpu&óilespp©Ft, 3~ peaí-3-Íl-ieeilesepod, 3-tenoxlfen;lcsoport,: S-benzelifeblesopezt, 3~nceídfemÍesepoFt, S-fCtbCB{ÖB>>fenl lesöpört, 3~[€Xl5XBíOB3]~foubesopört és ö-Ca-ntetílbenAljienllesöport,
    R jelentése hidrogénatom,
    X jelentése 1.-6 széoatomos egyenes vagy elágazó -széniáncd alkllénesopoX amely a Cf helyen adott. esetben CCXRsvagy CÖKHIU csoporttal szubszthuáiva. lehet, ahol ·· 34 R.< jelentése hidrogénatom, 2-6 szénaionios egyenes vagy elágazó szénláncú alkilesoport vagy OR í csoport,
    R.i jelentése hidrogénatom, I-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilesoport vagy 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkentlcsoport, {Cl-IjK-B-íCWA csoport, ahol
    B jelentése CONH csoport vagy oxigénatom, m értéke 1-3 és n értéke 2 vagy 3, vagy X jelentése a kapcsolódó ornega-aminocsoport nitrogénatomjával és az R5 csoporttal együtt nitrogéntartalmú eikloalífás csoport, amely I -metilpiperidín-4-ilesoport és !,5-ttopán-3-ilcsoport közül megválasztott
    R$ és R? jelentése egymástól függetlenül Indo'genatom, 1-6 szénatom»>s egyenes vagy elágazó szénláneú alkilesoport, 7-3 s/énalomos hkimentik!lesöpört, vagy
    Rt és R? jelentése a kapcsolódó nitiogenatommaf egy sitt tíl) általános kcpleta 3-7 (ágú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport ahol
    Y jelentése közvetlen kötés, Cfl·, t\ S, vagy Y-Rc csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, p értéke 0-3, vagy R i jelentése a fenti és
    R> jelentése (IS!) általános képlett) csoport, ahol R;, jelentése hidrogénatom, és
    Rí, jelentése hidrogénatom, hídroxi lesöpört 1-4 szénatomos alkilesoport vagy NR.JK csoport, ahol
    R, cs R, jelentest' egymástól függetlenül hidirgenatom, 1-4 szenaíomos alkiLsoport. vagy
    R* és R<; jelentese a kapcsolódó mtrogemuomokka! egy üti 3-'’ tagú heterociklusos csoport, vagy az említeti vegyület (R}-2-|.(3-izobntíl)fénil]-N-(3-dtmetílaminopropil)propionamÍd és (R),{ R' SY-3-{3-{ö-hidroxi-rt-metilbenzil}téníij-N-(3-din'íei!Saminopropí{)propíonamid közül megválasztott, gyógyszerként történő alkalmazásra, amely alkalmas polimorf magva ieukoeit.-ik cs monocíták C5amdukal; kemotaxísat magában ftgfalo betegségek kezelésére, ahol a betegség ps/oría/ís. pemfiguszés pemftgoid, reumás izületi gynlindas, komikus gyulladásos beibetegsegek, akut légzési nehézség, idíopátias ftbro/is eis/tas ítbro/ts. krónikus obstmktív tüdőbetegség és giemerttlonefrittsz közül megválasztott. valamint tserma és reperíü/.íó által okozott sérülések megelőzésére és kezelésére.
    Az í. igénypont szerinti vegyüietek a megadott alkalmazásra, amely az alábbi csoportból megválasztott:
    -35 <R )-2-(<4-i/obutíí Jtenil] -N-( s-(ditHetilafníno}propiljpropionanii«.l es hidruklorid .sója, t R l-2-j<4-izobtitii)lénd j -N-(5-t piperui in- i-íüpropil jpropá mantid-hidrokíorid.
    ;Rt-izí ibtnií)lémlj-N •(4-tdmtetsbimtno)bi!til(-píop!ooa!níd-bfdrokíorid.
    i. R )-2-( {4-í/obulil}féníl| N-Já-tN-rnortófmiBpropil ipropionainíd és hidrokioríd sója, (R )-2-((4- ízobutií)feníl j N ·( 2- í dintetiI.unini >)ctil jpropionamid és hídroklond sója, i R )-2.--(4- izobtuiífénil)-N -(eso-á-inetfl-X-aza-biokk >(3.2.1 (okt-t-íllpropíonantid és hidroklorid sója, í R),(S')-2-((4-!zobuti!)feniI j-N-i< I -karbo\i-5-aininopeu{íf)|propionaniid és hidroklorid sója, (R'í,í S')-2-|(4-izohHtii)té?td(~\~R I-karbo\i-4-ptpendiri-1 -ií ibnlil jpropionunnd es nátrium sója, {R)-2-í(4-izobinilffemtJN-(?-(dnncti!iimim>ctit)aminokarboni!ineti!}'lpri>píonamid-hídroklorid> (R )-242-(2.ó-díklo? fém kim in.Ofenif (-N4 )-(dinietilantinopropiO]propionínnid, (Rí-2-íí 3-tzopropf!)ienil]-N-f3 «diTnetil.iminolpropifJpropiunamid, (R)-2-íí3-beiiz.od)Íéui'l-N -(3 (dimettl.unmo)propdÍpropionanud és (R )-2-1 (4-izobtitíl)íéi)d j-N-t I -tneííl-ptperídsa-4-d) propionamid-bídrokioríd.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyidet az adott alkalmazásra, ahol a krónikus gyulladásos betegség fekélyes vastaghé 1 .gyű 11 adás.
  4. 4. Az 1. igénypont .szerinti ( í) képlet ti vegyidet az. alábbi csoportból megválasztva:
    íR)-2-(( 4-íz0bulií)íéniljN-[.>-(d!metilandno}p!Opil]propionamid és hidroklorid sója, f R)-2-{<4-Ízobuiil)fenil j--N-(3-{piperKÍin-l-!Í)propíI)piOpíonamid*hidrokioríd, (R)-2-f(4-izobutil)féniij-N-j4-{dintetilafníno}bu{ílj-propionamid’hidrokíorid, (R)-2-((4-ízobiiíil)íenií 1-A-j í-tN-inorfolinihpropiljptOpionatnid és hidroklorid .sója, !R)-2 {(4-i/obulif)fenil]-N~í?.-tdimetilefníno)etil Ipropionainíd.
    (R)-2-(4- ízobutdteni!}-\ -(e\o-8-mctil-8-aza-bieiklo(3.2.1 Jokt-3-ií)propionaniid és hidroklorid sója, (R 1-2-( 4- ízobut ibíenil-\~{ 2-(riímciif,unuKi}elilarnmokarhonilmeí il)lpropionafníd-hidrok lórid.
    {R)-2- í2 tÜ.ft-díkioifendaininojfenifJ-N-jSRdinietílaminopropínjpiOpionatnid.
    (R)-2 (t5-izopropíllíénil j-N-j s-idimüliiannnojpropiljpropionarníd, (R)-2-(t.)-besi/oihléni!(~\-( í-<.iime{iiatnino)propil]propionarníd.
    íK)-2-Í(4-í/ob»ti!)iéui!j-A-fJ-metd-píperidí»-4-íÍ}propío»amid-hidrok!orí<l, (RK’-h 3-í/obutiriíeniij-N-j l-tditnetilainiuojpropiijpropíonamtd, (R )?(4-i/obuífiienf!)-N-í?-i4-meíÍÍ-piperazin-?-djetíijpropíooamid-hidrokioríd, {:Ri-2.-í4-izob»ti!tend)-N-( ^-t-l-metii-piperaz.in-l -iljpropiíjproptonatníd-biszhidrokiortd, (R)-2-(4-izobu{íliend)-N-j ^-tN-tíoinorfoíiniljpropíljpropíonainid-hidiokforíd, t R').{S’)-2-(<4-ÍzobHtíldení!íA'-(J-karboxí-4-amÍ!Ribuiif)propkinantid, (R).(R'.S' )-2-(3 ’-<u-rneiÍlbenzd)ténilj-N-J3-{diinetilainíno)propil]propionamid,
    - 36 (R.) 2-j(3’-(pent· i-ibíeitilj Nj > (dfmc{tía!ntnorpn>píí}proptoiianiid.
    t Rt-.?-[(4-í/obítíi:)k'n!lj-N-| ^uaHídihpn'ptijptYtpíotianHd és hidroklond sósa. (Κρ34ί4-!ζΐ'·ί->ιηϋ'ί\Ίΐι11 N P thidn'Aignanidinpropiiiptopiűnainíd es kimokleríd »ója, (K.h2-í(d-)zohuti:)tetistj N [3 tamino-gitíjmdjl)pjopi!ipropionatnid és hídntkfortd sója, (Ri-2-{( í -fZi'butiPiierdlj-N | '-timida/ciín-H-tbasíímopropdjptopienamid, (R}Al<\S''t-2 í3-(u htdto\ihi-nzti)fcnd|-S-!»-{dinien kttnnubproptiJproptonatmd. (R).(RHS' í-2-f 3 - f«-hűin »x i -«-snetí Ibcnzj j )leníi j-V-j 3_( UíníetiLim ina)propii jpropianamíd.. (R).(R\Si-2 -[3-to-htdiOMvtíl)feniíí-N-j l-vlimtítilaíníno'tproptljpropKmnntid, (R)-2-|{4j/nbHtíl)íenil)-N-f3-0etr3hfdrűpirimidín-2-ii ianifnopropdipropictnamid, (R).(5>-2-(«‘i-i/obuiibfcntf j-N-í í -karboxí-2-dime{t!ainínoviÍf)píoptonaniíd nátrium sója, (Rké-H.d-izobiitíbfenií j-.k-HN'-ftietü-N'-p-hidÍOAtetibaminoctoxiÍpropfonaíníd, (ÍO-2-u 4-izobutíbíenii |-N-j2-(Nf-inor{olini!)et}npropionamid-bidrokforid.
    Η·-.,
    OK
    ArC Ár.
    /· .'O i/ /
    CHa . .z Ar W1 n-x-n
    u)
    O CM. R Ί 1 ' í ,.R.
    ,.N-- X---N' 1
    Ar? Ari Ή 5 V
    A“X—R .-te
    ÍC
    OK’---··;
    áí2 -Ar
    Cte I ,s' X X /' >*' zK—χ··~·χ te
    Kb)
    -N /(CKjPx
    Alk
    RR
    X
    -.p > t ··,>—y (ÍUa)
    RHR, *
    <4·
    9/9
    CH,
    A!, (Va)
    CH~ «I ' Ö
    ...OH (Vb)
    ..-Ar .... 0 íve) °Y-í.O
    CteiCFHn'-'X ...Ar n A - 0 n o // / ,-S.
    C-.FjfCF-.dn'’ \ ..-- -¾ ' ...... o te' te'.
    /V-'O (Ve) .Ar , tói»*
    Ό 'Ό (VA >'X z· x <.r V.)
    R h-~n-x~X δ
    . A ··-··>' ív?
    (VI)
HU0303347A 2001-02-27 2002-02-25 (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai HU230832B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2001A000395 2001-02-27
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
PCT/EP2002/001974 WO2002068377A1 (en) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303347A2 HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
HUP0303347A3 HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
HU230832B1 true HU230832B1 (hu) 2018-07-30

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303347A HU230832B1 (hu) 2001-02-27 2002-02-25 (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (hu)
EP (1) EP1366018B1 (hu)
JP (1) JP4267922B2 (hu)
KR (1) KR100890680B1 (hu)
CN (1) CN1538951B (hu)
AU (1) AU2002308305B2 (hu)
BR (2) BRPI0207664B1 (hu)
CA (1) CA2435687C (hu)
CY (1) CY1118047T1 (hu)
CZ (1) CZ304762B6 (hu)
DK (1) DK1366018T3 (hu)
EE (1) EE05327B1 (hu)
ES (1) ES2594614T3 (hu)
HK (1) HK1069815A1 (hu)
HU (1) HU230832B1 (hu)
IL (1) IL157560A0 (hu)
IT (1) ITMI20010395A1 (hu)
LT (1) LT1366018T (hu)
MX (1) MXPA03006786A (hu)
NO (1) NO331976B1 (hu)
NZ (1) NZ526923A (hu)
PL (1) PL211429B1 (hu)
PT (1) PT1366018T (hu)
RU (1) RU2272024C2 (hu)
SI (1) SI1366018T1 (hu)
SK (1) SK288422B6 (hu)
WO (1) WO2002068377A1 (hu)
ZA (1) ZA200305173B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
DK1590314T3 (en) * 2003-02-06 2015-11-02 Dompé Farmaceutici S P A 2-ARYL ACETIC ACIDS, THEIR DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE554766T1 (de) * 2003-06-27 2012-05-15 Jackson H M Found Military Med Amphiphile pyridinium-verbindungen, herstellungsverfahren und ihre verwendung
PL1776336T3 (pl) * 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
ZA200704824B (en) 2004-12-15 2008-10-29 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-Arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE433438T1 (de) * 2005-01-25 2009-06-15 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Metaboliten aus 2-arylpropionsäure-derivaten und pharmazeutische zusammensetzungen damit
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
AU2006316452B2 (en) 2005-11-24 2013-01-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. (R)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
DK2041068T3 (en) * 2006-07-18 2017-02-27 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED
CN101500984A (zh) * 2006-07-27 2009-08-05 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
PL2049482T3 (pl) * 2006-08-08 2016-04-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę
CA2660814C (en) * 2006-08-15 2017-07-18 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
AU2007354632B2 (en) * 2007-06-04 2014-06-26 Techfields Inc Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
ES2507089T3 (es) * 2008-04-29 2014-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados del ácido 4-dimetilaminobutírico
MX362949B (es) 2008-12-04 2019-02-27 Yu Chongxi Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA3189252A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CN106659697B (zh) * 2014-05-30 2022-03-29 斯菲叶尔制药私有公司 作为抗结核剂的化合物
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CA3147397A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) * 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (hu) * 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (hu) 1973-06-11 1974-12-13
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
WO1994003209A1 (en) 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
CA2390349A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
ZA200305173B (en) 2005-04-05
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
NO331976B1 (no) 2012-05-14
EE200300399A (et) 2003-12-15
CA2435687C (en) 2012-01-24
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
BR0207664A (pt) 2004-03-09
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
LT1366018T (lt) 2016-10-25
NO20033742L (no) 2003-08-22
US9493402B2 (en) 2016-11-15
PT1366018T (pt) 2016-10-14
NZ526923A (en) 2005-02-25
US8288368B2 (en) 2012-10-16
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
PL366698A1 (en) 2005-02-07
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
CA2435687A1 (en) 2002-09-06
CN1538951B (zh) 2013-08-28
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
EE05327B1 (et) 2010-08-16
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
DK1366018T3 (en) 2016-09-12
EP1366018A1 (en) 2003-12-03
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
CZ304762B6 (cs) 2014-10-01
CN1538951A (zh) 2004-10-20
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
IL157560A0 (en) 2004-03-28
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
PL211429B1 (pl) 2012-05-31
SK288422B6 (sk) 2016-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230832B1 (hu) (R)-2-aril-propionsav-omega-aminoalkilamidok mint polimorf magvú és egymagvú sejtek kemotaxisának inhibitorai
AU2020203246B2 (en) Polymorphs of selinexor
KR100261898B1 (ko) 환상유착 억제제
CN110418796A (zh) 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
ES2260036T3 (es) Derivados de urea como inhibidores del receptor ccr-3.
TW200410688A (en) Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
EA032239B1 (ru) Способы лечения вирусных инфекций filoviridae
TW201034690A (en) Technetium-and rhenium-bis (heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
EP1592389B1 (en) Piperazine-2-carboxamide derivatives
TWI830875B (zh) 化合物在製備用於抑制激酶之組合物的用途
JP2022511029A (ja) がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
KR20150140386A (ko) Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법
CN108348779A (zh) Ack1/tnk2酪氨酸激酶的抑制剂
US6372719B1 (en) ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
JP2021191782A (ja) 置換５，６−ジヒドロ−６−フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン−２−アミンを調製するための方法
ES2353685T3 (es) Derivados de tiazolidina y su uso como agente antifúngico.
JPH10512581A (ja) 血小板凝集阻害剤
HU180294B (en) Process for producing amidinesulfonic acid derivatives
US20190321345A1 (en) GLUT4 Selective Inhibitors for Cancer Therapy
CN116075513A (zh) Nek7激酶的抑制剂
CN110177774A (zh) 作为Caspase抑制剂的联环化合物
US7008613B2 (en) Quaternary ammonium compounds
CN107820495A (zh) 靶向epha4的配体结合域的新型epha4抑制剂
NL7908101A (nl) Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit.

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE S.P.A., IT

GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE S.P.A., IT; DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees