SK10772003A3 - (R)-2-Arylpropiónamidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

(R)-2-Arylpropiónamidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10772003A3
SK10772003A3 SK1077-2003A SK10772003A SK10772003A3 SK 10772003 A3 SK10772003 A3 SK 10772003A3 SK 10772003 A SK10772003 A SK 10772003A SK 10772003 A3 SK10772003 A3 SK 10772003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
propionamide
group
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK1077-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288422B6 (sk
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Cioccio Vito Di
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Original Assignee
Domp� S.P.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Domp� S.P.A filed Critical Domp� S.P.A
Publication of SK10772003A3 publication Critical patent/SK10772003A3/sk
Publication of SK288422B6 publication Critical patent/SK288422B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka omega-aminoalkylamidov (R)-2-arylpropiónových kyselín ako inhibítorov chemotaxie polymorfonukleárnych a mononukleárnych buniek. Vynález sa týka najmä inhibítorov C5a-indukovanej chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov, ktoré sa používajú na liečenie patologických stavov ako je napríklad psoriáza, reumatická artritída a poranenia spôsobené ischémiou a reperfúziou.
Doterajší stav techniky
Štúdie so zvieratami ukazujú, že niektoré prekurzory aminoalkylesterov a amidov racemického ibuprofénu a naproxénu, osobitne niektoré /V-(3-dietylaminopropyl)amidy, majú analgetickú a protizápalovú aktivitu, ktorá je výrazne lepšia ako u pôvodných zlúčenín, hoci in vitro sa zistilo, že sú slabé inhibítory syntézy prostacyklínov. Bolo tiež zistené, že všetky tieto prekurzory okrem jedného glycínamidu oveľa menej dráždia žalúdočnú sliznicu ako ich prekurzorové voľné kyseliny (Shanbhag V. R. a spol., J. Pharm. Sci., 81,149,1992 a citácie 8 až 19).
Piketoprofén [(±)-2-(3-benzoylfenyl)-/\/-(4-metyl-2-pyridinyl)propiónamid] a Amtolmetín Guacil (nazývaný aj guajakoiester tolmetínglycínamidu, Eufans) sú ďalšími príkladmi nesteroidných protizápalových (NSAI) prekurzorov v bežnej terapeutickej praxi. Mierna protizápalová aktivita, malé vedľajšie účinky a dobrá gastrointestinálna tolerancia bola zistená u skupiny /\/-[2-(1-piperidinyl)propyl]amidov niektorých NSAI liekov, ako je napríklad racemický ibuprofén, indometacín, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina acetylsalicylová, kyselina diacetylgentisínová, kyselina adamantán-1 -karboxylová (Nawladonski F a Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Iné amidy racemických 2-arylpropiónových kyselín opísali S. Biniecki a spol. (PL 114050 (31.01.1981)), H. Akguen a spol. (Arzneim-Forsch., 46, 891, 1986) a G. L. Levitt a spol. (Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998).
-2Protizápalové a analgetické vlastnosti in vivo, porovnateľné a niekedy lepšie ako tieto vlastnosti prekurzorov voľných kyselín, spolu so zníženým počtom žalúdočných lézií, boli zistené u niektorých /V-3-[(1-piperidinyl)propyl]amidov racemického ketoprofénu a flurbiprofénu a u niektorých Mannichových zásad, ktoré sa získali reakciou ich amidov s formaldehydom a sekundárnymi amínmi, ako je napríklad morfolín, piperidín, dicyklohexylamín, dimetylamín, dietylamín, dibenzylamín a dibutylamín (N. Kawathekar a spol., Indián J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/40088 bolo nedávno opísané, že púha konverzia na amidový derivát 2-aryloctovej a/alebo 2-arylpropiónovej kyseliny stačí na zmenu selektívneho inhibítora COX-1 na selektívny inhibítor COX2, čo vysvetľuje zníženú tvorbu žalúdočných lézií uvedenými amidmi, o ktorých sa dlho predpokladalo, že sú jedinými NSAI prekurzormi.
V minulosti bolo známe, že inhibicia cyklooxygenázových enzýmov je vlastná iba S enantiomérom 2-arylpropiónových kyselín spojených s časťou R CoAtioesteru podliehajúcou biokonverzii in vivo. Preto nízka korelácia medzi enzymatickou inhibíciou in vitro a analgetickými účinkami in vivo, ktorá sa zistila v prípade určitých R,S 2-arylpropiónových kyselín (Brune K. a spol., Experientia, 47, 257, 1991),viedla k predpokladu, že môžu byť prítomné aj alternatívne mechanizmy, ako je napríklad inhibicia transkripcie kB-nukleárneho transkripčného faktora (NF-kB) a/alebo inhibicia chemotaxie neutrofilov indukovaná interleukínom 8 (IL-8).
R enantioméry flurbiprofénu, ketoprofénu, naproxénu, tiaprofénu a fenoprofénu sa opisujú v prihláške WO 00/40088 ako inhibítory aktivácie NF-kB transkripčného faktora a tvrdí sa o nich, že sú užitočné v liečení NF-kBdependentných chorôb (astmy, nádoru, šoku, Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, artériosklerózy, atď.).
IL-8 je dôležitý sprostredkovateľ zápalu a bolo zistené, že je účinný aktivátor chemotaxie polymorfonukleárnych neutrofilov a bazofilov (PMN) a T-lymfocytov. Bunkové zdroje IL-8 zahŕňajú monocyty, PMN, endotelové bunky, epitelové bunky a keratinocyty, ak sú stimulované faktormi, ako sú napríklad lipopolysacharidy, IL-1 a TNF -a. Na druhej strane sa zistilo, že komplementový fragment C5a, okrem toho, že je priamy zápalový mediátor, indukuje syntézu IL-8 a vysokú hladinu uvoľňovania
-3IL-8 z monocytov. Množstvo IL-8 získané z monocytov aktivovaných C5a v mononukleárnych bunkách periférnej krvi je až 1OOO-krát vyššie ako množstvo uvoľnené z porovnateľného počtu PMN za podobných podmienok. Preto IL-8 uvoľnené z C5a aktivovaných monocytov môže hrať významnú úlohu v rozširovaní a predlžovaní bunkovej infiltrácie a aktivácie na miestach infekcie, zápalu alebo poranenia tkanív (Ember J. A. a spol., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
V dôsledku odpovede na imunologické a infekčné procesy aktivácia komplementového systému sprostredkuje amplifikáciu zápalovej odpovede jednak priamou membránovou akciou a jednak uvoľnením veľkého počtu peptidových fragmentov, všeobecne známych ako anafylatoxíny, generovaných enzymatickým štiepením komplementových frakcií C3, C4 a C5. Tieto peptidy zahŕňajú C3a, C4a, obe pozostávajúce zo 77 aminokyselín; naopak, C5 konvertáza štiepi C5 komplementovú frakciu, čím vzniká glykoproteín C5a pozostávajúci zo 74 aminokyselín.
Anafylatoxíny prispievajú k šíreniu zápalového procesu interakciou s jednotlivými bunkovými komponentmi; ich spoločnými vlastnosťami je bunkové uvoľňovanie vazoaktívnych amínov a lyzozómových enzýmov, kontrakcia hladkého svalu a zvýšená vaskulárna permeabilita. Okrem toho C5a spôsobuje chemotaxiu a agregáciu neutrofilov, stimuluje uvoľňovanie leukotriénov a oxidovaných kyslíkových radikálov, indukuje transkripciu IL-1 v makrofágoch a produkciu protilátok.
Peptidový fragment C5a komplementu bol definovaný ako kompletný prozápalový mediátor. Naopak, iné zápalové mediátory, ako sú napríklad vybrané cytokíny (napríklad IL-8, MCP-1 a RANTES) sú vysoko selektívne voči samoatrahovaným bunkám, kým histamín a bradykinín sú len slabé chemotaktické prostriedky.
Presvedčivé dôkazy podporujú prítomnosť C5a in vivo v niekoľkých patologických stavoch zahŕňajúcich ischémiu/reperfúziu, autoimúnnu dermatitídu, membránovo proliferatívnu idiopatickú glomerulonefritídu, hyperresponzivity dýchacích ciest a chronické zápalové ochorenia, ARDS a COPD, Alzheimerovu chorobu, juvenilnú reumatoidnú artritídu (N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
-4Vzhľadom na neurozápalový potenciál C5a/C5a-desArg generovaný lokálnou produkciou komplementu a amyloidnou aktiváciou spojenou s chemotaxiou astrocytov a mikroglií a aktiváciou indukovanou priamo C5a, inhibítory komplementu boli navrhnuté na liečenie neurologických ochorení ako je napríklad Alzheimerova choroba (McGeera McGeer P. L., Drugs, 55, 738, 1998).
Preto sa predpokladá, že kontrola lokálnej syntézy frakcií komplementu má vysoký terapeutický potenciál v liečení šoku a v prevencii odhojovania (mnohopočetné zlyhanie orgánov a hyperakútne odhojenie transplantátov) (Issekutz A. C. a spol., Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; Inagi R. a spol., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Celkom nedávno sa zistilo, že inhibícia frakcií komplementu hrá úlohu v prevencii poranení natívnych a transplantovaných obličiek, ktoré sú zodpovedné sa účasť komplementu v patogenéze jednak chronických intersticiálnych a jednak akútnych glomerulárnych poškodení obličiek (Sheerin N. S. a Sacks S. H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Štúdie v oblasti genetického inžinierstva a molekulovej biológie viedli ku klonovaniu receptorov komplementu (CR) a k produkcii agonistov a antagonistov CR. Bolo zistené, že rekombinantný solubilný receptor CR1 (sCR1), ktorý blokuje enzýmy aktivujúce C3 a C5, je účinným prostriedkom na potláčanie C aktivácie v prípade ischémie a poškodenia reperfúzie (Weisman H. F. a spol., Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. a spol., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Bolo zistené, že cyklický peptid F-[OPdChWR] antagonizuje väzbu C5 na receptor CD38 na PMN bunkách a inhibuje C5a-dependentnú chemotaxiu a produkciu cytokínu makrofágmi a neutropéniu u potkanov indukovanú prostredníctvom stimulácie s C5a a LPS (Short A a spol., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D. R. a spol., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Zistilo sa, že oba C5aR antagonisty, CGS 27913 aj jeho dimér CGS 32359, in vitro tlmia väzbu C5a na membrány neutrofilov, vnútrobunkovú mobilizáciu Ca2+, uvoľňovanie lyzozýmu, chemotaxiu neutrofilov a kožný edém u králikov (Pellas T. C. a spol., J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Nakoniec, výber z fágových knižníc s použitím spôsobu phage display viedol k izolovaniu špecifického C5aR antagonistu, ktorý je schopný znižovať zápalové reakcie u chorôb sprostredkovaných imunokomplexami a u ischémie a
-5poškodení reperfúzie (HellerT a spol., J. Immunol., 163, 985, 1999).
Napriek svojmu terapeutickému potenciálu iba dva z vyššie uvedených C5a antagonistov mali in vivo aktivitu; okrem toho ich použitie je terapeuticky limitované kvôli ich peptidovej povahe (Pellas T. C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737,
1999) .
Typickú akumuláciu neutrofilov možno pozorovať u niektorých patologických stavov, napríklad v silne zapálených a terapeuticky rekalcitrantných oblastiach psoriatických lézií. Neutrofily sú priťahované chemotakticky a sú aktivované synergistickým účinkom chemokínov, IL-8 a Gro-a uvoľnených stimulovanými keratinocytmi, a frakciou C5aC5a-desArg produkovanou prostredníctvom alternatívnej aktivácie komplementovej cesty (T. Terui a spol., Exp. Dermatol., 9, 1,
2000) . V mnohých prípadoch je preto veľmi žiadúce skombinovať inhibíciu chemotaxie indukovanej C5a a inhibíciu chemotaxie indukovanej IL-8 v jedinom prostriedku.
Pripravili sa aj nepeptidové antagonisty frakcií komplementu, napríklad substituované 4,6-diaminochinolíny. Osobitne, zistilo sa, že [/V,A/'-bis-(4-amino-2metyl-6-chinolyl)jurea a [6-N-2-chlórcynnamoyl)-4,6-diamino-2-metylchinolín sú selektívne C5R antagonisty, pričom ich IC50 hodnota je 3,3 až 12 pg/ml (Lanza T. J. a spol., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Nedávno bolo zistené, že niektoré inhibítory serínových proteáz [nafamostat mesilát (FUT 175) a určité analógy] sú inhibítormi jednak aktivácie komplementu, jednak produkcie C3a/C5a (Ueda N. a spol., Inflammation Res., 49, 42, 2000).
V US patente 6,069,172 sa opisuje použitie farmaceutických prostriedkov amónnych soli R(-)ketoprofénu na inhibíciu chemotaxie neutrofilov indukovanej IL8.
V patente WO 00/24710 sa opisujú N-acylsuIfónamidy R(-) 2-arylpropiónových kyselín ako inhibítorov chemotaxie IL-8-dependentných polymorfonukleárnych leukocytov.
Dve nedávne patentové prihlášky [WO 01/58852 a WO 01/79189] opisujú určité R-2-arylpropiónamidy a /?-2-(aminofenyl)propiónamidy užitočné na prevenciu aktivácie leukocytov indukovaných IL-8.
Nedávno sa pozorovalo, že púha formálna redukcia heteroaromatického
-6kruhu určitých R 2-aryl-A/-(pyridinyl)propiónamidov spôsobuje výraznú stratu (o 1 alebo 2 poriadky) schopnosti inhibovať chemotaxiu PMN neutrofilov indukovanú IL8. Nečakane sa zistilo, že príbuzné (R) 2-aryl-A/-(piperidinyl)propiónamidy sú účinné inhibítory chemotaxie ľudských PMN leukocytov a monocytov indukovaných C5a frakciou komplementu.
Tieto nečakané zistenia viedli k novej skupine omega-aminoalkylamidov (/?)2-arylpropiónových kyselín, ktoré sú schopné inhibovať chemotaktickú aktivitu indukovanú C5a a inými chemotaktickými proteínmi, ktorých biologická aktivita je spojená s aktiváciou s receptorom so sedemčlennou doménou (7-TD), ktorý je homologický s receptorom C5a (napríklad C3a receptor a CXCR2 receptor; Neote K. a spol., Celí, 72, 415, 1993; Tornetta M. A., J. Immunol., 158, 5277, 1997).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje novú triedu omega-aminoalkylamidov R-2-arylpropiónových kyselín a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú. Poloha omega v alkylovom reťazci sa vzťahuje na najvzdialenejší atóm uhlíka počítaný od atómu dusíka amidoskupiny, na ktorú je uvedený alkyl naviazaný. Takéto amidy sú užitočné na inhibíciu chemotaktickej aktivácie indukovanej C5a a inými chemotaktickými proteínmi, ktorých biologická aktivita je spojená a aktiváciou receptorov so 7-transmembránovými doménami (7-TD), ktoré sú homologické s receptorom C5a. Osobitne, takéto amidy sú užitočné na inhibíciu chemotaktickej aktivácie polymorfonukleárnych leukocytov, monocytov a T-lymfocytov indukovaných frakciou C5a komplementu a na liečenie patologických stavov spojených s uvedenou aktiváciou.
Nasledujúce odstavce poskytujú definície vynikajúcich chemických častí, ktoré tvoria zlúčeniny podľa vynálezu a platia jednotne v celej špecifikácii aj v nárokoch, pokiaľ niektorá jasne vyšpecifikovaná definícia neposkytne širšiu definíciu.
Výraz alkyl sa týka monovalentných alkylových skupín výhodne s 1 až 6 atómami uhlíka. Príkladom takýchto výrazov sú skupiny ako napríklad metyl, etyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, a podobne.
-7Aryľ sa týka nenasýtenej aromatickej karbocyklickej skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má jednoduchý kruh (napríklad fenyl) alebo viaceré kondenzované kruhy (napríklad naftyl). Výhodné arylové skupiny zahŕňajú fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl, a podobne.
Alkenyľ sa týka alkenylových skupín výhodne s 2 až 5 atómami uhlíka a s jedným alebo viacerými miestami s alkenylovou nenasýtenosťou. Výhodné alkenylové skupiny zahŕňajú etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (alyl, -CH2CH=CH2) a podobne.
Alkylén, alkenylén, alkinylén sa týka skupín, ktoré sú disubstituované na oboch koncoch. Výhodné skupiny zahŕňajú metylén, etylén, propylén, a podobne.
Substituované alebo nesubstituované: pokiaľ nie je vymedzené inak definíciou jednotlivých substituentov, vyššie uvedené skupiny, ako napríklad alkyl, alkenyľ, aryl, atď., môžu byť voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi volenými zo skupiny, v ktorej je Ci-C6-alkyl, C-j-Ce-alkylaryl, C-i-C6-alkylheteroaryl, C2-C6-alkenyl, primárne, sekundárne alebo terciárne aminoskupiny alebo kvartérne amónne časti, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, a podobne. V rámci rozsahu tohto vynálezu uvedená substitúcia znamená aj tie situácie, v ktorých susedné substituenty spôsobia uzavretie kruhu, osobitne vtedy, keď ide o blízke funkčné substituenty a vytvoria tak napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy alebo cykloalkány, avšak aj acetály, tioacetály, aminály vytvorené uzavretím prstenca napríklad v snahe získať ochrannú skupinu.
Farmaceutický prijateľné soli sa týkajú solí alebo komplexov nižšie definovaných zlúčenín vzorca I, ktoré si zachovávajú požadovanú biologickú aktivitu. Príklady takýchto solí zahŕňajú avšak sa neobmedzujú iba na kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, a podobne), a soli vytvorené s organickými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, šťaveľová, vínna, jantárová, jablčná, fumarová, maleínová, askorbová, benzoová, tanínová, pamoínová, algínová, polyglutámová, naftalénsulfónová, naftaléndisulfónová a polygalakturónová.
-8Príklady solí zahŕňajú aj kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými zásadami ako je napríklad hydroxid sodný, a s organickými zásadami, ako je napríklad trometamín, L-lyzín, L-arginín a podobne.
Podstatou vynálezu sú (R)-2-arylpropiónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I
CH, R 'R1
N-X-N
G) v ktorom
Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
R znamená vodík, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, voliteľne substituovaný CO2R3 skupinou, v ktorej R3 znamená vodík alebo priamu alebo rozvetvenú Ci-C6 alkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6 alkenylovú skupinu;
X znamená:
priamy alebo rozvetvený C-1-C5 alkylén, C4-C6 alkenylén, C4-C6 alkinylén, voliteľne substituovaný CO2R3 skupinou alebo CONHR4 skupinou, kde R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 bol definovaný vyššie;
(CH2)m-B-(CH2)n skupinu voliteľne substituovanú CO2R3 alebo CONHR4 skupinou ako je určené vyššie, kde B znamená atóm kyslíka alebo síry, m je nula alebo celé číslo od 2 do 3, a n je celé číslo od 2 do 3; alebo B znamená CO, SO alebo CONH skupinu, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
alebo X spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, na ktorú je naviazaný, a s R skupinou tvorí nearomatický dusík obsahujúci 3- až 7-členný heterocyklický, monocyklický alebo polycyklický kruh, kde atóm dusíka má substituent Rc, kde Rc znamená vodík, Ci-C4 alkyl, CrC4 hydroxyalkyl, C-i-C4 acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, difenylmetyl;
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík, priamy alebo rozvetvený Ο-ι-Οθ alkyl, voliteľne prerušený atómom O alebo S, C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, hydroxy-C2-C3-alkyl;
alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3- až 7-členný
-9heterocyklický kruh obsahujúci dusík všeobecného vzorca /(CH2)px w
(II) kde Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu ako je určené vyššie, a p znamená celé číslo od 0 do 3;
alebo R1 má význam určený vyššie, R2 znamená skupinu všeobecného vzorca III
NHRb (III) kde Ra znamená vodík a Rb znamená vodík, hydroxy, Ci-C4-alkyl alebo NRdRe skupinu, kde Rda Re znamenajú nezávisle od seba vodík, C-i-C4-alkyl alebo fenyl; alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria 5- až 7-členný heterocyklický kruh, monocyklický alebo kondenzovaný s benzénovým, pyridínovým alebo pyrimidínovým kruhom;
s podmienkou, že ak Ar znamená 4-difenylový zvyšok a X znamená etylénový alebo propylénový zvyšok, R1 a R2 neznamenajú etyl;
s ďalšou podmienkou, že ak Ar znamená 4-(2-fluór)difenylový zvyšok a X znamená butylén substituovaný CO2H skupinou, Ra a Rb neznamenajú vodík; a s ďalšou podmienkou, že ak Ar znamená fenyl a X znamená butylén, R1 a R2 spolu neznamenajú A/-(2-metoxyfenyl)piperazín.
Okrem toho, vynález ďalej poskytuje (/?)-2-aryl-propiónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
R znamená vodík, Ci-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, voliteľne substituovaný
- 10CO2R3 skupinou, v ktorej R3 znamená vodík alebo priamu alebo rozvetvenú Ci-C6 alkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6 alkenylovú skupinu;
X znamená:
priamy alebo rozvetvený C-i-Cô alkylén, C4-C6 alkenylén, C4-C6 alkinylén, voliteľne substituovaný CO2R3 skupinou alebo CONHR4 skupinou, kde R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 bol určený vyššie;
(CH2)m-B-(CH2)n skupinu voliteľne substituovanú CO2R3 alebo CONHR4 skupinou ako je určené vyššie, kde B znamená atóm kyslíka alebo síry, m je nula alebo celé číslo od 2 do 3, a n je celé číslo od 2 do 3; alebo B znamená CO, SO alebo CONH skupinu, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
alebo X spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, na ktorú je naviazaný, a s R1 skupinou tvorí nearomatický dusík obsahujúci 3- až 7-členný heterocyklický, monocyklický alebo polycyklický kruh, kde atóm dusíka má substituent Rc, kde Rc znamená vodík, C1-C4 alkyl, Ci-C4 hydroxyalkyl, CrOi acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, difenylmetyl;
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík, priamy alebo rozvetvený Ο-ι-Οθ alkyl, voliteľne prerušený atómom O alebo S, C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, hydroxy-C2-C3-alkyl;
alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3- až 7-členný heterocyklický kruh obsahujúci dusík všeobecného vzorca II
kde Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu ako je určené vyššie, a p znamená celé číslo od 0 do 3;
alebo R1 má význam určený vyššie, R2 znamená skupinu vzorca III
W ._
Wr15 (III)
-11 kde Ra znamená vodík a Rb znamená vodík, hydroxy, Ci-C4-alkyl alebo NRdRe skupinu, kde Rd a R® znamenajú nezávisle od seba vodík, CrC4-alkyl alebo fenyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria 5- až 7-členný heterocyklický kruh, monocyklický alebo kondenzovaný s benzénovým, pyridínovým alebo pyrimidínovým kruhom;
na použitie ako inhibítory C5a-indukovanej chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I patria tiež do rámca tohto vynálezu.
Príklady arylových skupín výhodne zahŕňajú:
a) Ara mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu, alebo najbežnejšie heterocyklické kruhy 2-arylpropiónových kyselín, ktoré sa uplatnili v súčasnej terapeutickej praxi sú: alminoprofén, benoxaprofén, karprofén, fenbufén, fenprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indoprofén, ketoprofén, loxoprofén, naproxén, pirprofén a jeho dehydroa dihydroderiváty, pranoprofén, surprofén, kyselina tiaprofénová, zaltoprofén;
b) aryl-hydroxymetyl-arylovú skupinu všeobecného vzorca IVa odvodenú z redukcie fenónkarbonylu 2-aryl-propiónových kyselín: ketoprofén, surprofén, kyselina tiaprofénová, buď ako jednoduchý (S',R) a/alebo (R’,R) diastereomér alebo ako zmes diastereomérov, (IVa)
Ar Ar v ktorom ak Ar2 znamená fenyl, Ar1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z fenylu a tien-2-ylu, a ak Ar1 znamená fenyl, Ar2 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 4-tienylu, pyridylu,
c) aryl všeobecného vzorca IVb
Φ- Arb (IVb) v ktorom
Arb znamená fenyl mono- a polysubstituovaný voliteľne substituovaným skupinami
-12hydroxy, merkapto, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkyltio, chlór, fluór, trifluórmetyl, nitro, amino, Cň-Cy-acylamino; a Φ znamená vodík; priamy alebo rozvetvený C-1-C5alkylový, C2-C5-alkenylový alebo C2-C5-alkinylový zvyšok substituovaný CrC3alkoxykarbonylovou skupinou, substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom, 2-, 3- alebo 4-pyridylom, chinolín-2-ylom; C3-C6-cykloalkylovú skupinu; 2-furyl, 3-tetrahydrofuryl; 2-tiofenyl; 2-tetrahydrotiofenyl alebo zvyšok všeobecného vzorca IVc
A-(CH2)q(IVc) v ktorom
A je Ch-Cs-dialkylaminoskupina, Ci-Cs-(alkanoyl, cykloalkanoyl, arylalkanoyl)-Ci-C5alkylaminoskupina, napríklad dimetylamino, dietylamino, metyl-W-etylamino, acetyl/V-metylamino, pivaloyl-A/-etylamino; monocyklický 5- až 7-členný kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a voliteľne aj ďalší heteroatóm oddelený od atómu dusíka aspoň 2 atómami uhlíka tak, aby vznikla napríklad skupina 1 -pyrolidino, 2,5-dihydro-pyrol-1-yl, 1-pyrol, 1-piperidino, 1piperazino-4-nesubstituovaný alebo 4-substituovaný (metyl, etyl, 2-hydroxyetyl, benzyl, benzhydril alebo fenyl), 4-morfolino, 4-3,5-dimetylmorfolino, 4-tiomorfolino; alebo alternatívne zvyšok všeobecného vzorca IVd /
N (IVd) v ktorom
Rg znamená vodík, CrCs-alkyl alebo zvyšok CrC3-alkánovej kyseliny; q je nula alebo celé číslo 1,
d) 2-(fenylamino)fenyl všeobecného vzorca IVe (IVe)
-13v ktorom
P1 a P2 znamenajú, že tieto dve fenylové skupiny môžu byť substituované nezávisle od seba jednou alebo viacerými Ci-C4-alkylovými skupinami, C-i-C3-alkoxyskupinami, chlórom, fluórom a/alebo trifluórmetylom.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých R znamená vodík,
X znamená:
priamy alkylén voliteľne substituovaný na uhlíku Gi skupinou -CO2R3 ako je určené vyššie;
priamy alkylén voliteľne substituovaný na uhlíku C1 skupinou -CONHR4, v ktorej R4 je OH;
2- butinylén, c/s-2-butenylén, ŕrans-2-butenylén;
3- oxa-pentylén, 3-tio-pentylén, 3-oxa-hexylén, 3-tio-hexylén;
(CH2)m-CO-NH-(CH2)n, kde m a n sú nezávisle od seba celé číslo od 2 do 3; (CHR')-CONH-(CH2)n, kde n je celé číslo od 2 do 3 a R' je metyl, v absolútnej konfigurácii R alebo S;
alebo X, spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, tvorí cykloalifatický kruh obsahujúci dusík, výhodne 1-metyl-piperidín-4-yl alebo 1,5-tropán-3-yl.
Výhodné zlúčeniny sú tiež tie, v ktorých NR1R2 znamená NH2 skupinu, dimetylamino, dietylamino, diizopropylamino, 1 -piperidinyl, 4-morfolyl, 4-tiomorfolyl alebo R1 a R2 spolu tvoria zvyšok guanidínu, aminoguanidínu, hydroxyguanidínu, 2amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidylu, 2-amino-3,5-dihydro-imidazolylu.
Príklady osobitne výhodných arylových skupín zahŕňajú:
4- izobutylfenyl, 4-cyklohexyImetylfenyl, 4-(2-metyl)alylfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3benzoylfenyl, 3-acetylfenyl, jednotlivé diastereoméry (R) (S) a diastereomérnu zmes (R,S) 3-C6H5-CH(OH)fenylu, 3-CH3-CH(OH)fenylu, 5-C6H5-CH(OH)tienylu, 4-tienylCH(OH)fenylu, 3-(pyrid-3-yl)-CH(OH)fenylu, 5-benzoyl-tien-2-ylu, 4-tienoyl-fenylu, 3nikotinoyl-fenylu, 2-fluór-4-fenylu, 6-metoxy-2-naftylu, 5-benzoyl-2-acetoxy-fenylu a
5- benzoyl-2-hydroxy-fenylu.
Osobitne výhodné arylové skupiny všeobecného vzorca IVb sú fenylové skupiny 3-substituované izoprop-1-én-1-ylom, izopropylom, pent-2-én-3-ylom, pent3-ylom, 1-fenyletylén-1-ylom, a-metylbenzylom.
-14Osobitne výhodné arylové skupiny všeobecného vzorca IVc sú 4-(pyrolidín-1yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(pyrolidín-1-yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl, 3-chlór-4-(piperidín-1-yl)fenyl, 4-((/Vetyl-N-chinolín-2-yl-metylamino)metyl)fenyl, 3-chlór-4-(morfolín-4-yl)fenyl.
Osobitne výhodné arylové skupiny všeobecného vzorca IVe sú 2-(2,6dichlór-fenylamino)fenyl, 2-(2,6-dichlór-fenyl-amino)-5-chlór-fenyl, 2-(2,6-dichlór-3metyl-fenyl-amino)fenyl, 2-(3-trifluórmetyl-fenyl-amino)-fenyl.
Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú: (H)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-H-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-W-(4-dimetylaminobutyl)-propiónamid, hydrochlorid, (H)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(3-A/-morfolinylpropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(2-dimetylaminoetyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl)-propionyl]-/V-[2-(4-metyl-piperazín-1-yl)etyl]propiónamid, (f?)-A/-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-izobutylfenyl)propiónamid, (/?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-(3-/V-tiomorfolinylpropyl)propiónamid, (/?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-H-[4-(H '-metyl)piperidinyl]propiónamid, hydrochlorid, (R),(Sj-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(1-karboxy-2-dimetylaminoetyl)propiónamid, (R),(Sj-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-(1-karboxy-4-piperidín-1-yl)butyl]propiónamid, (H),(Sj-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-(1-karboxy-4-aminobutyl)-propiónamid, (f?)-2-(4-izobutyl)fenyl-/V-[2-(dimetytaminoetyl)aminokarbonylmetyl]propiónamid, hydrochlorid,
2-(2,6-dichlórfenylamino)-fenyl-H-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (/?),(/?', S j-3-[3-(a-metyl)benzyl]fenyl-A/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (f?)-2-[(3-izopropyl)fenyl]-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R)-2-[3~(pent-3-yl)fenyľ]-A/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (/?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(3-guanidylpropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[(3-hydroxy-guanidyl)propyl]propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-H-[(3-amino-guanidyl)propyl]propiónamid, (F?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[3-(2-amino-2-imidazolín)propyl]propiónamid, (H)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-[A/-metyl-/\/-(2-hydroxyetyl)aminoetoxy]propiónamid, (H),(S’)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[1-karboxy-5-aminopentyl]propiónamid.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutočnila s použitím známych
-15spôsobov, ako je napríklad reakcia aktivovanej formy R-2-arylpropiónovej kyseliny všeobecného vzorca V s amínom všeobecného vzorca VI v neracemizujúcich podmienkach, výhodne v prítomnosti mólového nadbytku zásady:
(V)
R h-n-x-n
V2 (VI) v ktorom
AT je zvyšok aktivujúci karboxyskupinu. Príklady aktivovaných foriem 2-arylpropiónových kyselín vzorca V (AT = OH) sú chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1imidazol), fenolestery ako je napríklad p-nitrofenol (AT = P-NO2-C6H4O) alebo aktivované formy získané reakciou v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBZ) alebo karbodiimidu, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu,
Ar, R, X, R1 a R2 boli určené vyššie, v prípade potreby voliteľne chránené.
Reakcia aktivovanej formy 2-aryipropiónovej kyseliny všeobecného vzorca V s chráneným amínom všeobecného vzorca VI sa obyčajne uskutočňuje pri izbovej teplote s použitím konvenčných protických alebo aprotických rozpúšťadiel a/alebo ich zmesí, výhodne bezvodých rozpúšťadiel, napríklad esterov ako je napríklad metylacetát, etylacetát, etylformiát, nitrily ako je napríklad acetonitril, priame alebo cyklické étery ako je napríklad etyléter, sulfolán, dioxán, tetrahydrofurán, amidy ako je napríklad dimetylformamid, formamid, halogénované rozpúšťadlá ako je napríklad dichlórmetán, aromatické uhľovodíky ako je napríklad toluén, chlórbenzén alebo heteroaromatické uhľovodíky ako je napríklad pyridín a pikolín. Reakcie možno uskutočniť v prítomnosti zásady, výhodné anorganické zásady sú alkalické uhličitany a uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických zemín ako je napríklad jemne zomletý uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný a uhličitan horečnatý a/alebo vápenatý.
Získané chránené amidy možno prekonvertovať na amidy všeobecného vzorca I rozštiepením ochranných skupín a všetkých esterových skupín, ktoré by mohli byť prítomné. Osobitne výhodný ester tohto druhu je alylester, ktorý sa dá odstrániť za vysoko selektívnych podmienok, napríklad prostredníctvom prenosu
-16alylovej skupiny na molekulu morfolínu, ktorá v prítomnosti Pd(0) ako katalyzátora účinkuje ako prenášač H a nukleofilného akceptora podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amidy všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená skupinu všeobecného vzorca III, možno pripraviť reakciou primárnych a sekundárnych amínov všeobecného vzorca I s izotioureidom alebo zodpovedajúcou izotiouróniovou soľou všeobecného vzorca llla
Alk
KRa (Hla)
NHRb v ktorom Alk znamená CrCa-alkyl a Ra a Rb boli určené vyššie.
Príprava hydroxy-izotioureí všeobecného vzorca llla, v ktorom Ra znamená
OH a Rb znamená H, bola opísaná v publikácii Bernd Clement, Árch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); iné zlúčeniny všeobecného vzorca llla sú známe zlúčeniny alebo ich možno pripraviť konvenčnými spôsobmi na alkyláciu v zásaditom médium zodpovedajúcich priamych a/alebo cyklických tioureí a tiosemikarbazidov. Zlúčeniny všeobecného vzorca llla sa izolujú vo forme izotiouróniových solí a môžu reagovať s amínmi všeobecného vzorca le podľa spôsobu opísaného v publikácii Bodansky M. a spol., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Obdobne, nadbytok rozpúšťadla ako je napríklad etylacetát (AcOEt) sa pridá do vodného roztoku alebo suspenzie izotiouróniovej soli všeobecného vzorca llla a počas prudkého miešania sa soľ neutralizuje pridaním ekvivalentného zásaditého roztoku (NaOH N, uhličitan draselný N), čím sa získa zodpovedajúci izotioureid.
Amidy všeobecného vzorca la
O v ktorom Ar1, Ar2, X, R, R1 a R2 boli určené vyššie, môžu prejsť redukciou fenón-17karbonylovej skupiny, čím sa získa diastereoizomérny pár R',S' alkoholov voliteľne oddelených trakčnou kryštalizáciou a/alebo preparatívnou chromatografiou, čím sa získajú jednotlivé diastereoizoméry všeobecného vzorca lb
N“X—
-R1
(lb)
Prijala sa konvencia vyznačovať absolútnu konfiguráciu S' na najpolárnejšom diastereoizoméri.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno prekonvertovať na farmaceutický prijateľné soli salifikáciou zásaditých alebo kyslých skupín, ktoré sú v ich štruktúre prítomné, s použitím príslušných prijateľných kyselín alebo zásad. Príklady solí s farmaceutický prijateľnými zásadami sú alkalické soli alebo soli alkalických zemín, výhodne lítium, sodík a horčík, alebo s organickými zásadami, ako je napríklad trometamín, D-glukózamín, lyzín, arginín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa všeobecne izolujú vo forme ich adičných solí ako s organickými, tak aj s anorganickými farmaceutický prijateľnými kyselinami. Tieto kyseliny sú napríklad kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravčia, octová, trifluóroctová, propiónová, jablčná, jantárová, malónová a metánsulfónová, D- a L-vínna.
R enantioméry 2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca Va
CH,
Ar'
OH (Va) v ktorom Ar bolo určené vyššie, sú slabé inhibítory cyklooxygenáz a obyčajne sú to známe zlúčeniny.
Kyseliny všeobecného vzorca Vb
- 18v ktorom Φ a Arb boli určené vyššie, sa získajú alkyláciou stananmi polysubstituovanej 2-fenylpropiónovej kyseliny, ktorá v polohe orto alebo metá alebo para má perfluórbutánsulfonátovú skupinu, podľa opisu nižšie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vb sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 01/58852. Osobitne, 2-[3'-izopropyl)fenyl]-propiónová kyselina, 2-[3'(a-metyl)benzyl)fenyl]-propiónová kyselina a 2-[3'-(3-izopentyl)fenyl]-propiónová kyselina sú najvýhodnejšie prekurzory amidov všeobecného vzorca I.
Každá 2-arylpropiónová kyselina sa môže pripraviť celkovou a stereošpecifickou syntézou alebo prekonvertovaním racemátu do niektorého z jednotlivých enantiomérov po konverzii na 2-aryl-2-propyl-ketény podľa opisu autorov Larse R. D. a spol., J. Am. Chem. Soc. 111, 7650, 1989, a Myers A. G., tamtiež, 119, 6496, 1997. Stereoselektivne syntézy 2-arylpropiónových kyselín sú obyčajne namierené na S enantioméry, avšak sa dajú ľahko modifikovať tak, aby sa získali R enantioméry pomocou ľahkej voľby chirálneho pomocného prostriedku.
Použitie arylalkylketónov ako reaktantov v syntéze α-arylalkánových kyselín je opísané napríklad v publikácii B. M. Trost a J H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978, arylácia Meldrumových kyselín je opísaná v publikácii J. T. Piney a R. A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980, použitie kyseliny vínnej ako chirálneho pomocného prostriedku je opísané v publikácii G. Castaldi a spol., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987, použitie α-hydroxyesterov ako chirálnych reaktantov bolo opísané v publikácii R. D. Larsen a spol., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 a US 4,940,813 a tam citovaná literatúra.
Spôsob na prípravu 2-(2-OH-fenyl)-propiónových kyselín a ich esterov sa opisuje v talianskom patente č. 1,283,649. Otestovaný a účinný spôsob na prípravu R enantioméru (f?,S)-2-(5-benzoyl-2-acetoxy)-propiónovej kyseliny a kyselín všeobecného vzorca Vb opísaných vyššie pozostáva v konverzii z chloridov uvedených prop-1-keténových kyselín reakciou sterciárnym amínom, ako je napríklad dimetyl-etyl-amín, a z reakcie keténu s R(-)-pantolaktónom, čím sa získajú estery /?-enantiomérov uvedených kyselín s R-dihydro-3-hydroxy-4,4-dimetyl-2(3H)furán-2-ónom. Následnou saponifikáciou esteru s LiOH sa získa zodpovedajúca voľná kyselina.
Všeobecný spôsob prípravy R(-)-2-arylpropiónových kyselín všeobecného
-19vzorca Vb zahŕňa reakciu hydroxyarylketónov vzorca Vc mono- alebo polysubstituovaných perfluórbutánsulfonylfluoridom, čím sa získajú perfluórbutánsulfónové estery všeobecného vzorca Vd, v ktorom n je celé číslo od 1 do 9.
HO' •Ar /O s- Ar
CF.(CF,)n y (Vc) (Vd)
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vd sa podrobia Willgerodtovmu preskupeniu, čím sa po esterifikácii a metylácii na alfa uhlíku získajú arylpropiónové deriváty všeobecného vzorca Ve, v ktorom n je celé číslo od 1 do 9 a R3 znamená C1-C4 alkyl alebo C2-C4 alkenyl.
O.
\//° /S\ /Ar CF3(CF2)n \ (Ve)
R3
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ve reagujú s vhodným tributylstannanom vzorca Bu3SnR5, v ktorom R5 je priamy alebo rozvetvený Ο-ι-Ορ alkyl, priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkenyl alebo priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný arylovou skupinou, čím sa získajú zodpovedajúce (/?,S)-2-arylpropionáty všeobecného vzorca Vf.
R*'
Ar
(Vf)
Alkenylové alebo alkinylové skupiny možno hydrogenovať v podmienkach katalytickej hydrogenácie, čím sa získajú zodpovedajúce nasýtené alkylové skupiny. Zlúčeniny vzorca Vf sa podrobia deracemizačnému spôsobu podľa opisu vyššie pri konverzii zodpovedajúcich kyslých chloridov na ketény, ktoré reakciou s R(-)pantonolaktónom a následnou hydrolýzou sa prekonvertujú do čistých R enantiomérov.
-20Amíny všeobecného vzorca VI sú známe produkty, väčšinou komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi. Syntéza 4-dialkylamino-2butynyl-amínu a z neho c/'s- a ŕrans-4-dialkylamino-2-butenylamínu bola opísaná v publikácii R. Dalhome a spol., J. Med. Chem., 9, 843, 1966 a T. Singh a spol., tamtiež, 12, 368, 1969.
α-Aminokyseliny s aminoskupinou vzorca -NR1,R2 naviazanou na terminálny atóm uhlíka sa pripravujú známymi spôsobmi vychádzajúc z ω-hydroxy-a-aminokyselín, u ktorých karboxyskupiny a aminoskupiny boli chránené konvenčným spôsobom. Alkoholová skupina sa pretransformuje na bromid reakciou s trifenylfosfínom a CBr4 (R. G. Weiss a spol., J. Org. Chem. 36, 403, 1971 a M. Kang, tamtiež, 64, 5528, 1966), potom reakciou takto získaného halogénu s aspoň 2 M nadbytkom požadovaného amínu (t.j. dimetylamínu, piperidínu). Komerčne dostupné substráty na tento účel sú serín a homoserín: výborné homológy sa dajú získať z komerčne dostupných dikarboxylových α-aminokyselín chránených na uhlíku Ci a na aminoskupine, ktorých voľná karboxyskupina sa selektívne redukuje na alkohol redukciou v THF pri izbovej teplote nadbytkom dibóranu.
Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú R enantioméry 2-arylpropiónamidov na použitie ako liečivo.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa vyhodnocovali in vitro na ich schopnosť potláčať chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov (ďalej uvádzané ako PMN) a monocytov indukovaných frakciami komplementu C5 a C5adesArg. Na tento účel na izoláciu PMN z heparinizovanej ľudskej krvi získanej od zdravých dospelých dobrovoľníkov sa mononukleárne bunky odstránili sedimentáciou na dextráne (podľa spôsobu, ktorý opísali W. J. Ming a spol., J. Immunol., 138, 1469, 1987) a červené krvinky sa odstránili hypotonickým roztokom. Viabilita buniek sa určovala trypánovou modrou, kým pomer PMN sa zisťoval z cytocentrifugátu po zafarbení farbivom Diff Quick.
Frakcie hr-C5a a hrC5a-desArg (Sigma) boli použité ako stimulačné prostriedky v pokusoch s chemotaxiou, v ktorých sa získali prakticky identické výsledky.
Lyofilizovaný C5a sa rozpustil v objeme HBSS s obsahom 0,2 % BSA tak, aby sa získal zásobný roztok s koncentráciou 10'5 M, ktorý sa na chemotaktické
-21 pokusy zriedil v HBSS na koncentráciu 10-9 M.
V pokusoch s chemotaxiou boli PMN inkubovaná so zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca I 15 min pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Chemotaktická aktivita C5a sa vyhodnotila na ľudských periférnych polymorfonukleárnych bunkách (PMN) resuspendovaných v HBSS v koncentrácii 1,5 x 106 PMN v 1 ml.
Počas testu s chemotaxiou (podľa W. Falketa a spol., J. Immunol. Methods, 33, 239,1980) sa použili filtre bez PVP s pórmi 5 pm a mikrokomôrky vhodné na vykonanie testu.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa vyhodnotili v koncentráciách 10-6 až 1O-10 M; na tento účel sa pridávali v rovnakej koncentrácii do dolných aj do horných pórov mikrokomôrky. Jamky v dolnej časti obsahujú roztok C5a alebo jednoduchý nosič, kým jamky v hornej časti obsahujú suspenziu v PMN.
Inhibícia C5a-indukovanej chemotaktickej aktivity jednotlivými zlúčeninami podľa vynálezu vzorca I sa vyhodnotila inkubáciou mikrokomôrky na chemotaxiu počas 60 min pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Vyhodnotenie schopnosti zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I potláčať chemotaxiu ľudských monocytov indukovanú prostredníctvom C5a sa uskutočnilo vyššie uvedeným spôsobom (Van Damme J. a spol., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibícia chemotaktickej aktivity indukovaná prostredníctvom C5a jednotlivými zlúčeninami podľa vynálezu všeobecného vzorca I voči ľudským monocytom sa vyhodnotila v koncentrácii medzi 10'6 až 10-1° M inkubáciou mikrokomôrky na chemotaxiu počas 120 min pri 37 °C v atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyhodnocovali aj na schopnosť potláčať IL-8indukovanú chemotaxiu ľudských PMN. Na tento účel sa použil ľudský rekombinantný interleukín-8 (rhlL-8, Pepro Tech): lyofilizovaný proteín sa rozpustil v HBSS (Hanksovom vyváženom roztoku solí) v koncentrácii 100 pg/ml a potom sa v experimentoch s chemotaxiou zriedil až na koncentráciu 10 ng/ml. f?(-)-2-[4'-izobutyl)fenyl]propionylmetánsulfonamid (ED50 = 10“9 M), ktorý je opísaný v patentovej prihláške WO 00/24710, sa použil ako referenčný štandard.
Výsledky inhibície chemotaxie indukovanej prostredníctvom C5a a IL-8 sú
-22uvedené v Tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že rôzne štruktúry amidovej skupiny môžu v zlúčeninách podľa vynálezu viesť k rôznej selektivite.
Vybraný počet zlúčenín sú duálne inhibítory, ktoré potláčajú chemotaxiu indukovanú prostredníctvom C5a aj IL-8, kým iné sú selektívnymi inhibítormi chemotaxie indukovanej prostredníctvom C5a.
Napríklad N-(1-metyl-pyrid-4-yl)-amidy, β-tropylamidy, A/-(H2N-alkyl)-amidy všeobecného vzorca I sú všetky selektívne inhibítory C5a-indukovanej chemotaxie PMN a monocytov v koncentračnom rozpätí 10~6 až 10-8 M. U všetkých týchto zlúčenín bola zistená nízka inhibičná aktivita chemotaxie indukovanej interleukínom 8 pri rovnakej koncentrácii.
Vybraný počet zlúčenín podľa vynálezu môže potláčať aj chemotaxiu indukovanú interleukínom 8 u PMN leukocytov a T lymfocytov okrem chemotaxie indukovanej C5a u PMN leukocytov a monocytov v koncentračnom rozpätí 10-6 až 10-8 M. Osobitnejšie, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 neznamenajú vodík, vykazujú aktivitu ako inhibície chemotaxie indukovanej C5a, tak aj chemotaxie indukovanej IL-8. Obe aktivity sú prítomné v zlúčeninách, v ktorých vzdialenosť medzi terminálnym N zásady a N amidu je 2 až 4 atómy uhlíka, pričom optimálne vzdialenosť je n = 3. V tomto štrukturálnom rámci možno konštatovať, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú duálnu úlohu inhibítorov chemotaxie indukovanej C5a a chemotaxie indukovanej IL-8.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vyhodnotené ex vivo v krvi in toto podľa spôsobu, ktorý opísali Patrignani a spol. v J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, sú ako inhibítory COX enzýmov celkom neúčinné.
Takmer vo všetkých prípadoch zlúčeniny všeobecného vzorca I neinterferujú s produkciou PGE2 indukovanou v myšacích makrofágoch po stimulácii lipopolysacharidmi (LPS, 1 pg/ml) v koncentračnom rozpätí medzi 10-5 až 10-7 M. Inhibícia produkcie PGE2, ktorú možno zaznamenať, je väčšinou na hranici štatistickej významnosti a častejšie je 15 až 20 % pod základnou hodnotou.
Pri zvažovaní experimentálneho dôkazu uvádzaného vyššie a úlohy aktivácie komplementu prostredníctvom frakcie C5a, zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne užitočné na dosiahnutie terapeutických cieľov u patologických stavov , ako je napríklad psoriáza (R. J. Nicholoff a spol., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991),
-23pemfigus a pemfigoid, reumatická artritída (M. Selz a spol., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), črevné chronické zápalové stavy ako je napríklad ulceratívna kolitída (Y. R. Mahida a spol., Clin. Sci., 82, 273, 1992), akútna respiračná porucha, cystická fibróza a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citácia vyššie, a P. C. Carré a spol., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD), glomerulonefritída (T. Wada a spol., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), ako aj v prevencii a liečení poškodenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
Vynález tak poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na liečenie psoriázy, pemfigu a pemfigoidu, reumatickej artritídy, črevných chronických zápalových ochorení včítane ulceratívnej kolitídy, akútnej respiračnej poruchy, systémovej a pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, glomerulonefritídy a na prevenciu a na liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu liekov na liečenie a prevenciu uvedených patologických porúch.
Zlúčeniny podľa vynálezu spolu s konvenčné použitou pomocnou látkou, nosičom, riedidlom alebo excipientom môžu byť dané do formy farmaceutických prípravkov a ich jednotkových dávok, a v takejto forme môžu byť použité ako tuhé látky, ako sú napríklad tablety alebo nimi plnené kapsuly, alebo ako tekutiny, ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly nimi plnené, všetky na ústne použitie, alebo vo forme sterilných roztokov na injekciu na parenterálne (včítane subkutánne) použitie. Takéto farmaceutické prípravky a ich jednotkové dávkové formy môžu zahŕňať zložky v konvenčných pomeroch, s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo princípmi alebo bez nich, a takého jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo účinnej látky primerane k plánovanému rozsahu dennej dávky.
Ak sa použijú ako farmaceutické látky, amidy podľa vynálezu sa v typickom prípade podávajú vo forme farmaceutického prípravku. Takéto prípravky možno pripraviť spôsobom, ktorý je vo farmácii dobre známy a zahŕňa aspoň jednu účinnú látku. Všeobecne, zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo farmaceutický účinnom množstve. Množstvo skutočne podanej zlúčeniny typicky určí lekár podľa daných okolností, včítane liečeného stavu, zvoleného spôsobu podania, podanej zlúčeniny,
-24veku, hmotnosti a reakcie daného pacienta, závažnosti symptómov pacienta, a podobne.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu možno podávať rôznymi spôsobmi včítane orálneho, rektálneho, transdermálneho, subkutánneho, intravenózneho, intramuskulárneho a intranazálneho. V závislosti od plánovaného spôsobu podania sa zlúčeniny výhodne formulujú buď ako injekcie alebo ako orálne prípravky. Prípravky na ústne podanie môžu mať formu objemových roztokov alebo suspenzií alebo sypaných práškov. Bežnejšie sú však prípravky prezentované ako jednotkové dávkové formy na uľahčenie presného dávkovania. Výraz jednotkové dávkové formy sa týka fyzicky diskrétnych jednotiek, ktoré sú vhodné ako jednotkové dávky pre ľudí a iných cicavcov, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané tak, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok v spojení s vhodným farmaceutickým excipientom. Typické jednotkové dávkové formy zahŕňajú dopredu plnené a odmerané ampulky alebo injekčné striekačky tekutých prípravkov alebo v prípade tuhých prípravkov pilulky, tablety, kapsuly, a podobne. V takýchto prípravkoch amidová zlúčenina je obyčajne menšia časť prípravku (približne 0,1 až približne 50 % hmotnostných, alebo výhodne približne 1 až približne 40 % hmotnostných), pričom zvyšok tvoria rôzne vehikulá alebo nosiče a pomocné látky, ktoré pomáhajú pri vytváraní požadovanej dávkovej formy.
Tekuté formy vhodné na ústne podávanie môžu zahŕňať vhodné vodné alebo nevodné vehikulá s tlmivými roztokmi, suspendujúcimi a dávkovacími prostriedkami, farbiacimi prostriedkami, dochucovadlami, a podobne. Tekuté formy zahŕňajúce injikovateľné prípravky opísané nižšie sa skladujú vždy na tmavom mieste, aby sa predišlo akémukoľvek katalytickému účinku svetla, ako je napríklad tvorba hydroperoxidu alebo peroxidu. Tuhé formy môžu zahŕňať napríklad ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčenín podobného zloženia: spojivo ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; excipient ako je napríklad škrob alebo laktóza, dezintegrátor ako je napríklad kyselina algínová, Primogel, alebo kukuričný škrob; mazivo ako je napríklad stearan horečnatý; prostriedok na zvýšenie kĺzavosti ako je napríklad koloidný oxid kremičitý; sladidlo ako je napríklad sacharóza alebo sacharín; alebo dochucovadlo ako je napríklad
-25mentol, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
Injekčné prípravky sú typicky založené na sterilnom fyziologickom roztoku na injekcie alebo na fosfátmi tlmenom fyziologickom roztoku alebo iných nosičoch na injekcie, ktoré sú v problematike známe. Ako je uvedené vyššie, derivát amidu všeobecného vzorca I v takýchto prípravkoch je typicky menšou zložkou, ktorá je často zastúpená v pomere 0,05 až 10 % hmotnostných, pričom zvyšok je nosič na injekcie, a podobne. Priemerné denné dávkovanie závisí od rôznych faktorov, ako je napríklad závažnosť ochorenia a stav pacienta (vek, pohlavie a hmotnosť). Dávka sa všeobecne pohybuje medzi 1 mg alebo niekoľko mg až 1500 mg zlúčenín všeobecného vzorca I denne, voliteľne rozdelená do viacerých podaní. Vďaka nízkej toxicite zlúčenín podľa vynálezu možno podávať aj vyššie dávky, a to aj počas dlhých období.
Vyššie opísané zložky na ústne alebo injekčné podávané prípravky sú iba reprezentatívne. Ďalšie materiály, spôsoby spracovania, a pod., sú uvedené v 8. dieli príručky Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 18. vydanie, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, ktorá sa tu referenčne včleňuje.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať vo formách s oneskoreným uvoľňovaním alebo v dávkovacích systémoch s oneskoreným uvoľňovaním. Opis reprezentatívnych materiálov s oneskoreným uvoľňovaním sa tiež uvádza vo včlenených materiáloch vo vyššie citovanej príručke Remington's Handbook.
Vynález je ilustrovaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov, cieľom ktorých nie je obmedzenie rozsahu vynálezu.
V opise zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa konvencia prispôsobila tak, aby sa ukázali absolútne konfigurácie všetkých ďalších chirálnych substituentov voliteľne prítomných vo vzorci uvedených zlúčenín označených čiarkami (napríklad R', S', S a podobne).
Príklady skratiek znamenajú: AcOH znamená kyselinu octovú, AcOEt znamená etylacetát, BOC znamená /V-ŕerc-butoxykarbonyl-, DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, DCU znamená dicyklohexylmočovinu, DMF znamená dimetylformamid, EtOH znamená etanol, Et2O znamená dietyléter, HOBZ znamená 1hydroxybenzotiazol, h znamená hodinu, MeOH znamená metanol, THF znamená tetra hyd rofu rán, Z znamená /V-benzyloxykarbonyl.
-26Príkladv uskutočnenia vynálezu
Spôsoby prípravy medziproduktov
Medziprodukty, ktoré sú použité nižšie v príkladoch, boli pripravené podľa nasledujúcich spôsobov.
-Amino,4-dimetylaminobután
Do suspenzie K2CO3 (4,3 g, 31 mmol) v acetóne (5 ml) sa pri 25 °C pridá dimetylamín, hydrochlorid (1,2 g, 12,5 mmol) a o 1 h neskôr 4-brómbutylftalimid (3,5 g, 12,4 mmol). Suspenzia sa potom cez noc refluxuje. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes prefiltruje a odparí dosucha, silikagélovou flash chromatografiou zvyškového oleja (eluent CHCI3/CH3OH, 8:2) sa získa /\/-(4-dimetylamino-butyl)ftalimid vo forme bielej tuhej látky (2,2 g, 8,94 mmol).
Roztok uvedenej zlúčeniny v EtOH vystavený účinku 35%-ného vodného hydrazínu (0,45 ml) sa ohreje na teplotu spätného toku, kým sa nestratia všetky reagencie (~2 h), prefiltruje a odparí sa dosucha. Finálnou kryštalizáciou z CH2CI2/CH3OH (98:2) sa získa 0,85 g (7,32 mmol, výťažok 82 %) 1-amino,4dimetylaminobutánu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
-Amino, 4-metylaminobután
V predchádzajúcom spôsobe sa s použitím metylamínu namiesto dimetylamínu získa veľa 1 -amino,4-metylaminobutánu.
-(3-Aminopropyl)-tiamorfolín
Roztok 3-BOC-aminopropylbromidu (3,07 g, 12,9 mmol) a tiamorfolínu (2,6 ml, 25,8 mmol) v CH2CI2 (25 ml) sa 24 h ohrieva na teplotu spätného toku. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, prefiltruje a premyje sa vodou (2 x 50 ml) a vo vákuu sa vysuší dosucha nad Na2SO4. Čistením flash chromatografiou na silikagéli (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1) sa získa 1-(3-BOC-aminopropyl)-tiamorfolín (3,1 g, 11,96 mmol) vo forme číreho oleja.
-27 Odštiepenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje rozpustením 1,4 g (5,4 mmol) uvedenej zlúčeniny v 3N vodnom roztoku HCI (6 ml) pri izbovej teplote; po 18 h sa pH roztoku upravilo na alkalickú hodnotu pridaním 2N vodného roztoku NaOH až kým sa nedosiahne hodnota pH = 8, vyextrahuje sa s CH2CÍ2 (2x10 ml). Extrakty sa zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4, odparia sa dosucha, čím sa získa 1-(3aminopropyl)tiamorfolín vo forme číreho oleja (0,63 g, 3,96 mmol).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-(3-Aminopropyl),4-metyl-piperazín (izolovaný vo forme hydrochloridovej soli) 1H-NMR (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m, 2H) sa získa takým istým spôsobom s použitím piperazínu namiesto tiamorfolínu.
-(3-Aminopropyl)-piperidín 1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,45 (m, 6H); 1,90 (bs, 2H, NH2); 1,8-1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H) sa získa takým istým spôsobom s použitím piperidínu namiesto tiamorfolínu.
1-BOC-Propán-1,3-diamín
Do miešaného roztoku 3-BOC-amino-propylbromidu (5 g, 21,5 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridá vodný roztok (5 ml) NaN3 (1,4 g; 21,5 mmol) a 2 až 3 kvapky Aliquatu 336, zmes sa 4 h ohrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení na izbovú teplotu sa organická fáza odseparuje, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha vo vákuu, čím sa získa 3-BOC-amino-propylazid (3,75 g; 18,3 mmol) vo forme číreho oleja (výťažok 85 %).
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného azidu v THF/H2O (30 ml/0,3 ml, 18,3 mmol) sa po kvapkách pridá roztok trifenylfosfínu (4,8 g, 18,3 mmol) v THF (15 ml), miešanie pokračuje 24 h pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadiel dosucha vo vákuu sa zvyšok rozmieša s troškou EtOH, aby sa miešaním 6 h pri izbovej teplote oddelila biela zrazenina trifenylfosfínoxidu. Konečným odstránením EtOH dosucha pri zníženom tlaku sa získa 3,22 g (18 mmol) 1-BOC-propán-1,3-28diamínu vo forme bledožltého oleja.
1H-NMR (CDCI3): δ 4,90 (bs, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,60 (bs, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
3-(BOC-Metylamino)-propylamín
Získa sa s použitím 3-(BOC-metylamín)-propylbromidu podľa predchádzajúceho spôsobu.
Metyl-(S)-2-amino-3-dimetylamino-propionát
Do miešaného roztoku metyl (S) 2-BOC-amino-3-bróm-propionátu (0,45 g; 1,42 mmol) sa po kvapkách pridá 2M roztok dimetylamínu v THF (2,5 ml) (Weiss R. G. a spol., J. Org. Chem., 36, 403, 1971; Kang M. a spol., tamtiež, 61, 5528, 1996) v bezvodom THF (10 ml) pri 25 °C. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a vo vákuu sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozdelí medzi Et2O (30 ml) a 0,5N vodný roztok NaOH (2x5 ml); éterické extrakty sa zlúčia, premyjú sa roztokom soli, vysušia sa nad Na2SO4 a odparia sa dosucha, čím sa získa 0,34 g (1,22 mmol) metyl (S)-2-amino-3-dimetylamino-propionátu vo forme bledožltého oleja.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (bs, 1H, CONH); 5,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Miešaný roztok uvedeného metylesteru (0,34 g, 1,22 mmol) v acetonitrile (12 ml) sa spracuje s trimetylsilyljodidom (0,21 ml, 1,46 mmol) pri izbovej teplote; o 3 h neskôr sa zmes zastaví s MeOH (0,24 ml, 5,9 mmol) a vo vákuu sa odparí dosucha. Zvyšok sa rozmieša s Et2O (2x10 ml), éterické extrakty sa opäť vyextrahujú s 30%-ným vodným roztokom AcOH (2x5 ml), izolujú sa, hodnota pH sa upraví na bázickú hodnotu pH = 8 a vyextrahujú sa s CH2CI2 (2 x 10 ml). Dichlórmetánové extrakty sa zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4, odparia sa dosucha, čím sa získa 0,16 g (1,1 mmol) metyl-(S)-2-amino-3-dimetylamino-propionátu.
1H-NMR (CDCb): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (bs, 2H, NH2); 2,75 (m, 2H),
2,22 (s, 6H).
Metyl-(S)-2-amino-5-(piperidín-1-yl)pentanoát
-29Do 0,01 M roztoku 1-hemi-metylesteru kyseliny (S) 2-BOC-amio-1,5pentadiovej v THF (15 ml) sa počas miešania a za externého chladenia, aby sa reakčná teplota udržala na 20 až 25 °C, pridali 0,03 mólové ekvivalenty 1N roztoku Β2Ηθ (dibóranu) v THF, o 2 h neskôr sa nadbytok dibóranu zničí opatrným pridaním vody. Po skoncentrovaní do malého objemu vo vákuu sa roztok zriedi s AcOEt (25 ml). Organická fáza sa premyje s 5%-ným vodným roztokom NaHCO3, roztokom soli a vodou až do neutrálnej hodnoty pH, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha.
Surový zvyšok metyl-(S)-2-BOC-amino-5-hydroxy-pentanoátu sa spracuje s trifenylfosfínom a CBľ4, čim sa získa surová vzorka metyl-(S)-2-BOC-amino-5-brómpentanoátu.
Reakcia tejto poslednej zlúčeniny s piperidínom v THF poskytuje metyl-(S)-2BOC-amino-5-(piperidín-1-yl)-pentanoátu, z ktorého sa po spracovaní s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne získa metyl-(S)-2-amino-5-(piperidín-1-yl)-pentanoát, bis-trifluóroctová soľ.
1H-NMR (CDCla): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,45 (m, 6H), δ 1,85 (bs, 2H, NH2); δ 1,75-1,6 (m, 6H), δ 1,5 (m, 2H).
Hydrochlorid metylesteru 5-BOC-Ornitínu
Počas udržiavania reakčnej teploty približne pri 0 až 5 °C externým chladením sa do miešanej suspenzie jemne práškového K2CO3 (0,38 g, 2,7 mmol) v suchom DMF (20 ml) pridá tuhý 2-Z,5-BOC-ornitín (1 g, 2,7 mmol; komerčne dostupné činidlo) a o 15 min neskôr metyljodid (0,34 ml, 5,4 mmol). Zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri 0 až 5 °C a pri izbovej teplote 1 h, potom sa zriedi s EtOAc (40 ml) a prefiltruje sa. Číry roztok sa premyje vodou (40 ml) a roztokom soli (3 x 30 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa dosucha. Po vyčistení silikagélovou flash chromatografiou (eluent CHCI3/CH3OH, 8:2) sa získa metylester 2-Z,5-BOC-ornitínu (0,8 g; 2,1 mmol).
Hydrolytickým štiepením ochrannej skupiny Z (uskutočneným podľa spôsobu, ktorý opísali Meienhofer J. a spol., Tetrahedron Lett., 3259, 1974) sa získa hydrochlorid metylesteru 5-BOC-ornitínu (0,73 g, 2,0 mmol) vo forme bielej tuhej látky.
-301H-NMR (CDCI3): δ 9,25 (bs, 3H, NH3 +); 5,40 (bs, 1H CONH); 4,40 (m, 1 H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
Exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktán-3-amín(p-1H,5H-tropanamín)
Vzorka sa pripraví ztropinónu podľa spôsobu, ktorý opísali Burks J. E. a spol., Org. Proc. Res. Dev., 1, 198, 1997.
4-(/V,A/-Dimetylamino)anilín
4-Nitroanilín (1,83 g, 13,24 mmol) sa pridá po častiach do vychladenej (T = 4 °C) kyseliny mravčej (3 ml, 66,2 mmol). Pridá sa formaldehyd (roztok 37 hmotnostných % vo vode; 2,72 ml, 29,13 mmol) a výsledná zmes sa refluxuje 24 h. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridá 6N HCI (2,2 ml) a vytvorená zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zriedi s 1N NaOH (5 ml) a vyextrahuje sa s CH2CI2 (3 x 20 ml); zlúčené organické extrakty sa vysušia nad Na2SO4 a odparia sa vo vákuu, čím sa získa tuhý zvyšok, z ktorého sa po spracovaní zmesou diizopropyléteru/acetónu 1:1 a po prefiltrovaní získa 4-nitro-A/,/V-dimetylanilín vo forme žltého prášku (1,65 g, 9,93 mmol).
Železný prášok (2,145 g, 38,3 mmol) a 37%-ná HCI (28 μΙ) sa suspenduje v 96%-nom etylalkohole (35 ml) a zmes sa refluxuje 30 min. Na konci sa pridá 4-nitro/V,/V-dimetylanilín (0,64 g, 3,84 mmol) a zmes sa nechá refluxovať a miešať 2 h. Horúca zmes sa prefiltruje cez celitovú podložku a po ochladení na izbovú teplotu sa filtrát vo vákuu odparí. Olejovitý zvyšok sa zriedi s CH2CI2 (25 ml) a premyje sa s 1N NaOH (3 x 25 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 4(A/,/\/-dimetylamino)anilín vo forme bledožltého oleja (0,44 g, 3,26 mmol).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,60 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,55 (bs, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
Podľa rovnakého postupu sa pripraví 4-(W,/V-dimetylaminometyl)anilín vo forme bledožltého oleja.
1H-NMR (CDCI3): δ 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,64 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,50 (bs, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
-31 /V,A/-Dimetylbutín-2-yl-diamín
Propargylbromid (1,3 ml, 17,4 mmol) sa rozpustí v DMF (30 ml) a pridá sa ftalimid draselný (3,4 g, 18,4 mmol). Zmes sa refluxuje 5 h. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zriedi dietyléterom, premyje sa vodou (3 x 50 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu, čím sa získa /V-propargylftalimid vo forme bielej tuhej látky (3,15 g, 17 mmol).
/V-propargylftalimid (0,64 g, 3,4 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (20 ml), potom sa pridá dimetylamín (8,5 ml, 17 mmol), chlorid meďný (0,35 g) a paraformaldehyd (1 g). Roztok sa refluxuje 3 h. Po ochladení na izbovú teplotu sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí, čím sa získa zelený olejovitý zvyšok, ktorý po rozpustení v CH2CI2 sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 30 ml) a vodou (2 x 30 ml). Organická fáza sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pôsobením dietyléteru, čím sa získa /V-ftalimido-/V',/V'-dimetylbutín-2-yl-1,4-diamín vo forme bledožltej tuhej látky (0,5 g, 2,05 mmol).
Suspenzia /V-ftalimido-/V',/V'-dimetylbutín-2-yl-1,4-diamínu (0,5 g, 2,05 mmol) v etylalkohole (10 ml) sa spracuje s hydrazínhydrátom (98 μΙ, 2 mmol) a zmes sa cez noc refluxuje. Po ochladení na izbovú teplotu sa zrazenina odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Surový zvyšok sa spracuje s acetónom pri izbovej teplote, čím po odstránení vytvorenej zrazeniny vznikne čistý produkt /V,/V-dimetylbutín-2-yl-1,4diamín vo forme červeného oleja (0,2 g, 1,78 mmol).
1H-NMR (CDCb): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90-1,65 (bs, 2H, NH2).
2-(Aminoxy)-/V-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)etylamín
a) Kyselina (Z-aminoxy)octová
Počas udržiavania reakčnej teploty približne pri 0 až 5 °C externým chladením sa do roztoku vo vodnom 2N NaOH (5 ml) 2,18 g (10 mmol) karboxymetoxylamín hemihydrochloridu [komerčne dostupná zlúčenina, známa aj ako (aminoxy)octový acidhydrochlorid] pridá po kvapkách a striedavo benzylchlórformiát (1,41 ml, 10 mmol) a 4N vodný roztok NaOH (2,23 ml). Zmes sa miešala 15 min,
-32potom sa s Et2O odstránili všetky organické nečistoty (2 x 15 ml). Pridaním drveného ľadu a po okyslení až na pH = 2 s použitím 37%-nej HCl sa získa tuhá látka, ktorá sa prefiltruje, premyje studenou vodou a vysuší sa vo vákuu pri T = 40 °C, čím sa získa 2,62 g (8,2 mmol) kyseliny (Z-aminoxy)-octovej.
b) 2-(Z-Am inoxy)-A/-metyl-/V-(2-hyd roxyetyl )aceta m id
Do miešaného roztoku kyseliny (Z-aminoxy)octovej sa pridá tionylchlorid (0,78 ml, 9 mmol) (2,62 g, 8,2 mmol) v MeOH (10 ml). Zmes sa cez noc udržuje pri izbovej teplote, čím sa po obvyklom odparení rozpúšťadla v podmienkach vysokého vákua získa surová vzorka (Z-aminoxy)-acetylchloridu. Bez ďalšieho čistenia sa roztok uvedenej zlúčeniny v CH2CI2 (10 ml) pridá po kvapkách pri izbovej teplote do miešaného roztoku 2-metylaminoetanolu (1,44 ml, 18 mmol) v CH2CI2 (5 ml). O 18 h neskôr sa reakčná zmes zriedi vodnou 1N HCl (15 ml). Organická fáza sa odseparuje, premyje sa vodou (2x15 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa 2-(Z-aminoxy)-/\/-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)acetamid (2,64 g, 7 mmol) vo forme číreho oleja.
c) 2-(Z-Aminoxy)-A/-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)etylamín
Selektívnou redukciou s dibóranom 2-(Z-aminoxy)-/\/-metyl-/V-(2-hydroxyetyl) acetamidu, uskutočnenou podľa Brownovho spôsobu (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 a J. Org. Chem., 38, 912, 1973), sa získa 2,1 g (5,8 mmol) 2-(Z-aminoxy)-/Vmetyl-/\/-(2-hydroxyetyl)etylamín vo forme oleja.
d) 2-(Aminoxy)-/\/-metyl-/\/-(2-hydroxyetyl)etylamín
Benzyloxykarbonylovým hydrogenolytickým štiepením uskutočneným v prítomnosti mravčanu amónneho podľa spôsobu Makowskiho (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) sa získa 2-(aminoxy)-/V-metyl-A/-(2-hydroxyetyl)etylamín (1,06 g, 4,64 mmol) vo forme číreho oleja.
1H-NMR (CDCb): δ 5,28 (bs, 2H, ONH?); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (bs, 1H, OH).
2-Aryl-propionylchloridy všeobecného vzorca V (všeobecný postup)
-33Roztok 72,8 mmol 2-arylpropiónovej kyseliny všeobecného vzorca V (napríklad kyseliny (F?)-2-(4-izobutylfenyl)propiónovej, (R) (-)-ibuprofén, 72,8 mmol) v tionylchloride (37,5 ml) sa refluxuje 3 h. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, nadbytočné činidlo sa vo vákuu odparí dosucha, potom sa dvakrát za sebou pridá malé množstvo bezvodého dioxánu a odparí sa dosucha vo vysokom vákuu, aby sa celkom vylúčila prítomnosť reziduálneho tionylchloridu. Finálny olejovitý zvyšok sa použije v ďalších reakciách.
IR (film) cm-1: 1800 (CIC=O) (S) 2-(4-izobutylfenyl)-/\/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, hydrochlorid
S použitím predchádzajúceho spôsobu sa (S) (+)-ibuprofén (Fluka) prekonvertuje na zodpovedajúci propionylchlorid, ktorého spracovanie s 3-dimetylaminopropylamínom podľa spôsobu príkladu 1 umožní získať vzorku (S) 2-(4izobutylfenyl)-A/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu, hydrochloridu, teplota topenia 97 až 98 °C, [a]D = +27(c=1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,45-7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,98 (m, 1 H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 1 (R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, hydrochlorid
Počas externého chladenia sa do miešaného roztoku 3-dimetylaminopropylamínu (19 ml, 152 mmol) pomaly pridá (R) 2-(4-izobutylfenyl)propionylchlorid (16,35 g, 72,8 mmol) v CH2CI2 (10 ml), pričom reakčná teplota sa udržuje pod 40 °C. Po noci pri izbovej teplote sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml), organická fáza sa odseparuje, premyje sa vodou (50 ml) a vysuší sa nad Na2SC>4. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 20 g (68,8 mmol) surového (F?) 2-(4izobutylfenyl)-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamidu vo forme bledožltého oleja.
Miešaný roztok časti uvedeného amidu (58 mmol) v izopropylalkohole (200 ml) sa spracuje s vodným 37%-ným roztokom HCI (6 ml) pridávaným pomaly pri izbovej teplote, po 2 h sa reakčná zmes pri zníženom tlaku odparí dosucha.
-34Reziduálna voda sa vytesní azeotropným odstránením po pridaní malých množstiev bezvodého izopropylalkoholu vo vákuu. Finálna kryštalizácia zAcOEt (300 ml) oddelí biely prášok, ktorý sa prefiltruje, premyje sa suchým AcOEt a suší sa 24 h vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 18 g (55 mmol) (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(3dimetylaminopropyl)propiónamidu, hydrochloridu.
Teplota topenia 95 až 98 °C, [a]D = -26 (c = 1,6; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,5-7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, Ji = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,80 (d, 6H, J = 4,5 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 2
Keď sa namiesto 3-dimetylpropylamínu podľa spôsobu v príklade 1 použije 2-dimetylaminoetylamín a 4-dimetylaminobutylamín, získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-/\/-(2-dimetylaminoetyl)propiónamid . HCI
Teplota topenia 90 až 93 °C, [a]D = -16 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 12,25 (bs, 1H, NH+); 7,82 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(4-dimetylaminobutyl)propiónamid . HCI
Teplota topenia 95 až 97 °C; [ct]o = -16 (c = 0,52; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, Ji = 7 Hz, J2 = 7 Hz); 3,25-3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H)ô 2,75 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
-35Príklad 3 (ŕ?) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-2-(A/-morfolinyl etyl) propiónamid . HCI
S použitím 1-aminoetyl-morfolínu podľa spôsobu príkladu 1 sa získa surový (R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-[2-(1-morfolinyl)etyl]propiónamid.
Do miešaného roztoku uvedeného amidu (0,416 g, 1,3 mmol) v absolútnom EtOH (5 ml) sa po kvapkách pridá 4,2N roztok acetylchloridu v absolútnom EtOH (3 ml). Zmes sa mieša ešte 2 h pri izbovej teplote, potom sa pri zníženom tlaku rozpúšťadlá odstránia. Zvyšok sa rozmieša s etyléterom, čím sa odseparuje 0,39 g (1,1 mmol) (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-[2-(1-morfolinyl)etyl]propiónamidu, hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa prefiltruje a premyje tým istým rozpúšťadlom.
Teplota topenia 123 až 125 °C; [a]D = -36,3 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): 312,55 (bs, 1H, NH+); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H; 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz)
Príklad 4
Použitím nasledujúcich amínov: 1-(3-aminopropyl)morfolínu, 1-(3-aminopropyl)-4-tiomorfolínu, 1-(2-aminoetyl)-piperazín-4-metylu, 1-(3-aminopropyl)piperazín-4-metylu, 1-(3-aminopropyl)piperidínu a exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]oktán-3-amínu namiesto 1-(3-aminopropyl)morfolínu a spôsobom z príkladu 3 sa získa:
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-3-(/V-morfolinyl propyl)propiónamid . HCI
Teplota topenia 90 až 93 °C [a]D = -22,6 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 12,55 (bs, 1H, NH+); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1 H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
-36(R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-3-(/\/-tiomorfolinylpropyl)propiónamid . HCl
Teplota topenia 70 až 73 °C; [a]D = -23 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 8,15 (bs, 1H, CONH); 7,40 (m, 4H); 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,15-2,80 (m, 8H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/\/-[2-(4-metyl-piperazín-1 -yl)etyl]propiónamid, hydrochlorid Teplota topenia nad 240 °C; [a]o = -33,7 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,15 (m, 4H); 4,45 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,02 (m, 3H); 2,75 (m, 4H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); +,30 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,81 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/\/-[3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)propyl]propiónamid, bis-hydrochlorid
Teplota topenia 216 až 220 °C; [a]D = -20,5 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (D2O); δ 7,25 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 8H); 3,25 (m, 2H); 3,15 (m, 1 H); 3,00 (s, 3H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-[3-(1-piperidinyl)propyl]propiónamid, hydrochlorid Teplota topenia 76 až 80 °C;
[a]D = (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 11,4 (bs, 1H, NH+); 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,35 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)propiónamid, hydrochlorid
Teplota topenia 72 až 75 °C; [a]o = -3,3 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,15 (bs, 1H,
-37CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60-2,38 (m, 4H); 2,30-1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 5 (F?) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(3-aminopropyl)propiónamid hydrochlorid
Do miešanej suspenzie (F?) (-)-ibuprofénu (3 g; 17,5 mmol), DCC (3,8 g, 18 mmol) a HOBZ (2,8 g, 18 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri 25 °C po kvapkách pridá roztok 3-BOC-aminopropylamín (3,22 g, 18 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Miešanie pokračuje 18 h pri izbovej teplote; po odfiltrovaní DCU sa reakčná zmes odparí vo vákuu dosucha. Zvyškový olej sa niekoľkokrát rozmieša s acetonitrilom, napokon sa zlúčené extrakty prefiltrujú a odparia sa dosucha, čím sa získa surová vzorka (F?) 2(4-izobutylfenyl)-/V-3-(BOC-aminopropyl)propiónamidu, ktorý sa vykryštalizuje z horúceho MeOH (50 ml), čím sa získa 3,4 g (9,25 mmol, výťažok 53 %) čistého (F?) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-3-(BOC-aminopropyl)propiónamidu ochladzovaním na 4 °C počas 18 hod.
Suspenzia uvedenej zlúčeniny v 10 ml vodnej 3N HCI sa mieša pri izbovej teplote 48 h, čím sa získa (F?) 2-(4-izobutylfenyl)-/\/-3-(aminopropyl)propiónamid, hydrochlorid (1,9 g, 6,3 mmol);
teplota topenia 160 až 163 °C;
[a]D = -31 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCb): δ 8,2 (bs, 1H, NH3+); 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,83 (bs, 1H, CONH); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,74 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 6 (F?) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(1 -metyl-piperidín-4-yl)propiónamid, hydrochlorid
Do roztoku 1-metyl-4-piperidónu (3,26 ml, 26,5 mmol) vo vodnom metanole (80 ml, CH3OH/H2O, 9:1) sa pridá mravčan amónny (15,4 g, 240 mmol) a 10 % Pd/C (3,14 g, 29 mmol). Zmes sa mieša 24 h pri izbovej teplote. Po odstránení
-38katalyzátora filtráciou cez celit a odparením rozpúšťadla dosucha pri zníženom tlaku sa získa bledožltý zvyšok 1-metyl-4-aminopiperidínu. Pridaním 37%-nej HCI po kvapkách (4,6 ml) do miešaného roztoku uvedeného amínu v EtOH (50 ml) sa oddelí biela zrazenina 1-metyl-4-aminopiperidín hydrochloridu, ktorý sa po 18 h odfiltruje po ochladzovaní počas 18 h na teplotu 4 °C. Napokon sa vodný roztok hydrochloridu spracovaný s nadbytkom 0,1 N NaOH (« 10 ml) vyextrahuje s CH2CI2 (3x10 ml). Po obvyklom spracovaní sa odparením rozpúšťadla dosucha získa čistý 1-metyl-4-aminopiperidín (1,4 g, 12,4 mmol).
1H-NMR (CDCI3): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (bs, 2H, NH2); 1,47 (m, 2H).
Do roztoku 1-metyl-4-aminopiperidínu (1,1 g, 10 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pri izbovej teplote pomaly po kvapkách pridá roztok (R) 2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (1,12 g, 5 mmol) v CH2CI2 (20 ml). Po 3 h sa reakčná zmes opäť zriedi s CH2CI2 (10 ml), premyje sa s 1N HCI (25 ml) a s roztokom soli, vysuší sa nad Na2SO4, čím sa po odstránení rozpúšťadla dosucha získa (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V(1-metyl-piperidín-4-yl)propiónamid, hydrochlorid vo forme sklovitej tuhej látky (1,2 g, 3,5 mmol).
[a]D = -11 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,28-2,05 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 7 (R),(S) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(1-karboxy-2-dimetylamino-etyl)propiónamid, sodná soľ
Do miešanej suspenzie (R) (-)-ibuprofénu (0,23 g, 1,1 mmol), DCC (0,23 g, 1,1 mmol) a HOBZ (0,17 g, 1,1 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá roztok (S) metyl-3-dimetylamino-2-amino-propanoátu (0,16 g, 1,1 mmol) v CH2CI2 (2 ml). Zmes sa mieša ešte 18 h pri izbovej teplote, po odfiltrovaní DCU sa reakčná zmes odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa niekoľkokrát rozmieša s acetonitrilom, potom sa zlúčené extrakty prefiltrujú a odparia vo vákuu dosucha.
-39Po vyčistení flash chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2/CH3OH, 95:5) sa získa 0,3 g (0,88 mmol) metyl-(S),(R)-3-dimetylamino-2-[2-(4-izobutylfenyl)propionyljamino-propanoát (výťažok 80 %) vo forme číreho oleja.
Miešaný roztok uvedeného esteru (0,3 g, 0,88 mmol) v dioxáne (2 ml) sa spracuje so stechiometrickým množstvom vodného N NaOH (0,88 ml) a udržuje sa 18 h pri izbovej teplote, potom sa zriedi vychladenou vodou (20 ml) Zmrznutý roztok sa lyofilizuje, čím sa získa 0,307 g (0,88 mmol) (R),(S) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(1karboxy-2-dimetylamino-etyl)propiónamid, sodná soľ, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia nad 240 °C;
[a]D = -25 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 8 (R),(S) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(1-karboxy-2-piperidín-1-yl-butyl)propiónamid, sodná soľ, a (R),(S) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-(1-etoxykarbonyl-2-piperidín-1-yl-butyl)-propiónamid sa získajú s použitím (S) metyl-5-(piperidín-1-yl)-2-amino-pentanoátu podľa spôsobu v príklade 7 namiesto (S) metyl 3-dimetylamino-2-amino-propanoátu.
Príklad 9
R-2-[(4’-izobutylfenyl]-A/-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]-propiónamid, hydrochlorid
Do miešaného roztoku (R)(-)ibuprofénu (1,01 g, 4,9 mmol) v DMF (4 ml) pri 0 °C sa pridá HOBZ (0,607 g, 4,49 mmol) a mieša sa 30 min. Potom sa pridá zmes A/-(3-dimetylaminopropyl)glycínamid, hydrochloridu (0,64 g, 4,47 mmol) v DMF (8 ml) a trietylamínu (0,6 ml, 4,45 mmol) a v malých častiach sa pridá aj N,Ndicyklohexylkarbodiimid (1 g, 4,85 mmol). Zmes sa mieša 2 h pri 0 °C a potom 18 h pri izbovej teplote. Po odfiltrovaní DCU sa potom väčšina DMF odstráni destiláciou
-40pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozmieša s vodou a vyextrahuje sa s Et2O (3 x 25 ml), organické extrakty sa zlúčia, vysušia nad Na2SO4 a odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa číry olej (1 g, 3,43 mmol). Potom sa roztok tejto zlúčeniny v dioxáne (3,5 ml) spracuje s 1N NaOH (3,5 ml), mieša sa 24 h pri izbovej teplote, zriedi sa vodou (10 ml) a potom sa okyslí s 2N HCl a vyextrahuje sa s CH2CI2 (3x10 ml). Organické extrakty sa zlúčia, vysušia sa nad Na2SO4 a odparia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa R-2-[(4'-izobutyl)fenyl]-/V-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyljpropiónamid, hydrochlorid (0,68 g, 2,04 mmol) vo forme bledožltého oleja.
[a]D = -25 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (CDCb): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (bs, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 10 (R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)-fenyl]-/\/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid
Suspenzia kyseliny (R) 2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)]fenyl]propiónovej (0,15 g, 0,48 mmol), DCC (0,173 g, 0,84 mmol) a HOBZ (0,075 g, 0,56 mmol) v CH2CI2 (6 ml) sa mieša 4 h pri izbovej teplote, potom sa po kvapkách pridá roztok 3(dimetylamino)propylamínu (0,06 ml, 0,48 mmol) vCH2CI2 (5 ml). Mieša sa ešte 18 h pri izbovej teplote, potom sa odseparovaná DCU odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát rozmieša s acetonitrilom, extrakty sa zlúčia, prefiltrujú, aby s aúplne odstránila DCU, a pri zníženom tlaku sa odparí. Po čistení flash chromatografiou (eluent: CH2CI2/CH3OH, 95:5) sa získa (R) 2-[2-(2,6dichlórfenylamino)-fenyl]-/V-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid (0,141 g, 0,36 mmol; výťažok 75 %) vo forme číreho oleja.
[<x]d = -30 (C = 1;CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH): 4,25 (dd, 2H, J-i = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 3,30 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
-41 Príklad 11
S použitím kyseliny (R),(R',S' )-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]propiónovej, 2-[3'(a-hydroxyetyl)]fenyl]propiónovej, a (/?),(ŕ?',S')-2-[3'-(a-hydroxy,a-metylbenzyl)fenyl]propiónovej ako počiatočným materiálom namiesto kyseliny (R) 2-(2-(2,6-dichlórfenylamino)]fenyl]propiónovej podľa spôsobu v príklade 10 sa získajú nasledujúce amidy.
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxybenzyl)fenyl]-A/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid vo forme bezfarebného oleja, [a]D =-24 (c=1;CH3OH).
1H-NMR (CDCla): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R',S')-2-[3,-(a-hydroxy,cc-metylbenzyl)fenyl]-A/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid vo forme bezfarebného oleja, [a]D = -28 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J = 8 Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,4 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroxyetyl)fenyl]-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid 1H-NMR (DMSO-ds): δ 8,12 (bs, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H); 5,1 (bs, 1H, OH); 4,7 (m, 1 H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H).
Príklad 12 (R),(R;S')-2-[3'-(a-metylbenzyl)fenyl]-A/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid forme bledožltého oleja (1,2 g, 3,52 mmol).
[a]D =-30 (c=1;CH3OH).
vo
-42 1H-NMR (CDCI3): δ 7,38-7,13 (m, 9H); 6,60 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz) sa pripraví s použitím (R),(R',S' ) 2-[3-(a-metylbenzyl)fenyl]propionylchloridu podľa spôsobu v príklade 1 namiesto (R) 2-(4-izobutylfenyl)-propionylchloridu.
Alternatívnym použitím (R) 2-(3-izopropylfenyl)propionylchloridu, (R) 2-(3-izobutylfenyl)chloridu, (R) 2-[3-(styrén-1-yl)fenyl]propionylchloridu, (R) 2-[3'-(pent-3-yl)fenyljpropionylchloridu podľa spôsobu v príklade 1 sa získa:
(R) 2-(3-izopropylfenyl)-/\/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid 1H-NMR (CDCI3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,95 (bs, 1H, CONH); 3.53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R) 2-(3-izobutylfenyl)-A/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid [a]D = -30 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,85 (bs, 1H, CONH) 3,53 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,30 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,09 (s, 6H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz).
(R) 2-[3-(styrén-1-yl)fenyl]-/V-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid [a]D =-31 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,8-7,13 (m, 9H); 6,95 (bs, 1H, CONH); 5,0 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H).
(R) 2-[3'-(pent-3-yl)fenyl]-A/-3-(dimetylaminopropyl)propiónamid [a]D = -28 (c = 1;CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (bs, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5-3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,76 (t, 6H, J = 7 Hz).
-43(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-/V-(3-dietylaminopropyl)propiónamid [a]D = -11,5 (c = 3; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,8 (m, 3H); 7,70-7,55 (m, 3H); 7,50-7,28 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50-3,20 (m, 2H); 3,15-2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,70-1,53 (m, 3H); 1,50-1,45 (m, 3H).
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid [a]D = -20 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,88-7,78 (m, 3H); 7,75-7,58 (m, 3H); 7,55-7,46 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,68-1,53 (m, 5H).
Príklad 13 (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-3(guanidinylpropyl)propiónamid, hydrochlorid (R) 2-[(4-izobutylfenyl)-/V-3-(aminopropyl)propiónamid, hydrochlorid z príkladu 5 sa prekonvertuje na voľný amín a spracuje sa s izotiouróniumchloridom podľa spôsobu, ktorý opísali Bodanszky M. a spol. (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), čím sa získal (F?) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-3(guanidinylpropyl)propiónamid, hydrochlorid. Teplota topenia 142 až 146 °C; [a]D = -24 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0-1,8 (m, 3H); 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
Alternatívnym použitím toho istého spôsobu a metylesteru hydrochloridovej soli kyseliny /V-hydroxy-karbamidotiovej a metylesteru kyseliny A/-aminokarbamidotiovej sa získa:
(R) 2-(4-izobutylfenyl)-/\/-[3-(hydroxyguanidinyl)propyl]propiónamid . HCI (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-[3-(aminoguanidinyl)propyl]propiónamid . HCI
Príklad 14 (R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-[3-(imidazoIín-2-yl)aminopropyl]propiónamid
-44(R) 2-[(4-izobutylfenyI)-/V-3-(aminopropyl)propiónamid, hydrochlorid (pozri príklad 5) sa prekonvertuje na voľný amín a spracuje sa s 2-metyltio-2-imidazolín jódhydrátom (komerčne dostupná zlúčenina) podľa vyššie citovaného Bodanszkyho spôsobu (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), čím sa získa (R) 2-(4'-izobutylfenyl)A/-[3-(imidazolín-2-yl)aminopropyl)propiónamid.
Teplota topenia 155 až 168 °C; [a]o = -15 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0-1,8 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Použitím 2-metyltio-tetrahydropyrimidínu podľa vyššie uvedeného spôsobu sa získa (R) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-[3-(tetrahydropyrimidín-2-yl)aminopropyl]propiónamid.
1H-NMR (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,1 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,0-1,8 (m, 5H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,0 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 15 (F?),(S j 2-(4-izobutylfenyl)-/V-[(1-karboxy-4-amino)butyl]propiónamid
Do suspenzie hydrochloridu metylesteru 5-BOC-ornitínu (0,69 g, 2,42 mmol) a trietylamínu (0,68 ml, 4,84 mmol) v CH2CI2 sa pro 25 °C pomaly po kvapkách pridá roztok (R) 2-(4-izobutylfenyl)propionylchloridu (0,54 g, 2,42 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa zriedi vodou (10 ml). Organická fáza sa odseparuje a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa surový produkt, ktorý sa vyčistí flash chromatografiou (eluent CHCI3/CH3OH, 9:1). Získa sa tým metylester (R),(S) 2-(4-izobutylfenyl)propionyl-(5-BOC)ornitínu vo forme číreho oleja (0,6 g, 1,4 mmol). Spracovaním uvedenej zlúčeniny s 3N HCI (8 ml) počas 18 h pri izbovej teplote a odparenie rozpúšťadla sa získa (R),(S') 2-(4-izobutylfenyl)-A/-[(1-metoxykarbonyl-4amino)butyl]propiónamid, hydrochlorid (0,41 g, 1,25 mmol).
Do roztoku uvedeného hydrochloridu v dioxáne sa pri izbovej teplote pridá 4N NaOH (0,625 ml, 2,5 mmol) a zmes sa mieša cez noc a pri zníženom tlaku sa
-45odparí dosucha. Zvyšok sa rozmieša s EtOAc (15 ml), organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x 15 ml) a vysuší sa nad Na2SO4. Odparením AcOEt sa získa (R),(S1) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-[(1-karboxy-4-amino)butyl]propiónamid vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia nad 240 °C;
[a]D = -29 (c = 0,5; CH3OH).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,3 (d, 2H); δ 7,1 (d, 2H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
(R),(S') 2-(4'-izobutylfenyl)-/V-(1-karboxy-5-aminopentyl)propiónamid, hydrochlorid
Pripraví sa s použitím zodpovedajúceho derivátu (L)-lyzínu namiesto derivátu ornitínu.
[<x]d = -28,3 (c= 1;CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6): 012,62 (bs, 1H, COOH); 8,25 (d, 1H, CONH, J = 8 Hz); 7,75 (bs, 3H, NH3 +); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,06 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92-2,78 (m, 1H); 1,70-1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 16 (R) 2-(4-izobutylfenyl)-/V-[(A/ ’-metyl,N '2-hydroxyetyl)-aminoetoxy]propiónamid
Do roztoku 0,85 g (3,75 mmol) 2-(aminoxy)-/V-metyl-/V-(2-hydroxyetyl)etylamínu v CH2CI2 (10 ml) sa pri 25 °C pomaly po kvapkách pridá roztok (R) 2-(4izobutylfenyl)propionylchloridu (0,42 g, 1,875 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Zmes sa 3 h mieša pri izbovej teplote, potom sa zriedi vodou (10 ml). Obe fázy sa potom potrepú a organická fáza sa odseparuje, premyje sa vodou (5 ml), vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa, čím sa získa 0,59 g (1,43 mmol) (ŕ?) 2-(4-izobutylfenyl)-A/-2-[(/V '-metyl, N '2-hydroxyetyl)aminoetoxy]propiónamid vo forme oleja.
[a]D = -35 (c = 1; CH3OH).
1H-NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 4H); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,67 (t, 2H, J = 7 Hz; 3,40
-46(m, 2H); 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,35 (bs, 1H, OH); 2,42 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,21 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,00 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 17 ŕ?-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[4-(dimetylamino)-2-butinyl]propiónamid
F?(-)-ibuprofén (0,34 g, 1,65 mmol) sa rozpustí v suchom CH2CI2 pridá sa DCC (0,37 g, 1,8 mmol) a HOBZ (0,24 g, 1,78 mmol) a roztok sa mieša 3 h pri izbovej teplote. V suchom CH2CI2 (2 ml) sa rozpustí /\/,/\/-dimetylbutín-2-yl-1,4diamín (0,2 g, 1,78 mmol), pridá sa k roztoku a výsledná zmes sa mieša cez noc. Po 18 h sa DCU odfiltruje a filtrát sa zriedi s CH2CI2, premyje sa s nasýteným roztokom NaHCO3 (2x10 ml), vodou (2 x 10 ml) a roztokom soli, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu, čím sa získa červený olejovitý surový zvyšok. Následné čistenie flash chromatografiou sa získa R(-)-2-[(4'-izobutyl)fenyl]-/\/-[4(dimetylamino)-2-butinyl]propiónamid vo forme žltého oleja (0,347; 1,155 mmol).
[a]D = 4,4 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,15-7,10 (m, 2H); 7,09-7,05 (m, 2H); 5,45 (bs, 1H, CONH); 4,05 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,15 (s, 2H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,85 (m, 1 H); 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 18
R-Z-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[4-(dimetylamino)-2-butenyl]propiónamid ŕ?-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-[4-(dimetylamino)-2-butinyl]propiónamid z príkladu 17 (0,08g, 0,27 mmol) sa rozpustí v absolútnom EtOH (5 ml) a pridá sa 5%-né paládium na uhličitane vápenatom (Lindlarov katalyzátor, 0,08 g). Zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku 2 h pri izbovej teplote, potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrový koláč sa dôkladne premyje s EtOH, filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa čistý F?-Z-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-[4-(dimetylamino)-2-butenyl]propiónamid vo forme bledožltého oleja (0,07 g, 0,23 mmol).
[a]o =-26,5 (c = 1,1; CH3OH)
-471H-NMR (CDCI3): δ 7,20-7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,10-7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,95 (bs, 1H, CONH); 5,67-5,55 (m, 2H); 3,93-3,85 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 3,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,25 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Príklad 19
R-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]propiónamid ŕ?(-)ibuprofén (0,31 g, 1,5 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (5 ml) a roztok sa refluxuje 90 min. Úplné rozpustenie počiatočnej karboxylovej kyseliny sa sleduje prostredníctvom IR, po vychladnutí na izbovú teplotu a po odstránení rozpúšťadla opakovaným pridávaním 1,4-dioxánu sa olejovitý zvyšok zriedi suchým DMF (5 ml) a po kvapkách sa pri izbovej teplote pridá do miešaného roztoku 4-(A/,A/-dimetylaminometyl)anilínu (0,27 g, 1,8 mmol) v suchom DMF (3 ml). Roztok sa mieša cez noc, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou, čím sa získa R 2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]propiónamid vo forme bledožltého oleja (0,406 g, 1,2 mmol).
[a]D = -98 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,40-7,18 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,47 (s, 2H); 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,17 (s, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,94 (d, 6H, J = 7 Hz).
Podľa toho istého spôsobu sa pripraví aj ft-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[4-(dimetyiamino)fenyl]propiónamid [ct]D = -131 (c = 0,25; CH3OH) 1H-NMR (CDCI3): δ 7,28-7,25 (m, 4H); 7,22-7,15 (m, 2H); 6,83-6,79 (bs, 1H, CONH); 6,73-6,65 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 2,80 (s, 6H); 2,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
-48Tabuľka 1
Príklad Vzorec % Inhibície IL-8- indukovanej (10 ng/ml) chemotaxie PMN % Inhibície C5a- indukovanej (1 ng/ml) chemotaxie PMN
(R),(S')-2-(4'-izobutylfenyl)-N-(1-karboxy-5aminopentyl)propiónamid hydrochlorid I CoO S/*'. C< 10° M 5 + 8 1O’bM 49 + 3
(S‘),(R)-2-(4-izobutylfenyl)-A/-[1-karboxy-4- , p' 1 “ 1 Q 56 ±9 33 ± 15
(1-piperidinyl)butyl]propiónamid, sodná soľ
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(3-dimetylamino- X 56 ± 13 62 ± 12
propyl)propiónamid, hydrochlorid f o ~ 0 ! e*
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-A/-(3-dimetylamino- Λ 1 : Λ 51 ± 15 65 ± 14
propyl)propiónamid, hydrochlorid Γ T T χρ^χ, 0 o'
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-A/-(3-aminopropyl)propiónamid, hydrochlorid 2±7 84 ±8
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(4-dimetylamino- X 34 + 6 55 ±8
butyl)propiónamid, hydrochlorid f l| í χ^ϊ^χ *
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-W-(1-metyl-piperidín- 2 - λ 4 + 9 48 + 8
4-yl)propiónamid, hydrochlorid f Ij II T ^χ^Ο^Χ1 O
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-/V-(exo-8-metyl-8- / 3±8 57 ±6
aza-bicyklo[3.2.1.]okt-3-yl)propiónamid,
hydrochlorid
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-W-3-(N-morfolinylpropyl)propiónamid, hydrochlorid Xjí P 55 ± 12 24 ± 11
(R)-2-(4-izobutylfenyl)-N-3-(1-piperidinyl- I -O 46 + 8 76 + 6
propyl)propiónamid, hydrochlorid ΤΓ T ~ ~ χΟ/ *
(R)-2-(4-izobutyl)fenyl-/V-[2-(dimetylamino- 31 ± 6 68 ±4
etyl)aminokarbonylmetyl]propiónamid, hydrochlorid [ \x’x.
(R)-2-(3-izopropylfenyl)-N-3-(dimetylamino- J. I - 1 1 48 + 2 42 ± 18
propyl)propiónamid (c= 10-6 M)
(R)-2-(3-izopropylfenyl)-N-3-(dimetylamino- Λ 1 i 5 + 6 42 ± 18
propyl)propiónamid O
(R)-2-(3-benzoylfenyl)-W-3-(dimetylamino- o Á Λ 1 .5. 1 53 ±8 56 + 2
propyl)propiónamid r [Υη '•^χ' 0
(R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl]-W-3- X 58 ±5 41 ±2
(dimetylaminopropyl)propiónamid č ϋό í (c = 10-6 M)
(R)-2-[2-(2,6-dichlórfenylamino)-fenyl]-/\/-3- o 1 + 13 41 ±2
(dimetylaminopropyl)propiónamid ŕ Ϊ •
k, u
-491. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ch3 R n-x-n (O a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
    Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
    R znamená vodík, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, voliteľne substituovaný
    CO2R3 skupinou, v ktorej R3 znamená vodík alebo priamu alebo rozvetvenú Ο-ι-Οβ alkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6 alkenylovú skupinu;
    X znamená:
    priamy alebo rozvetvený C1-C6 alkylén, C4-C6 alkenylén, C4-C6 alkinylén, voliteľne substituovaný CO2R3 skupinou alebo CONHR4 skupinou, kde R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 bol určený vyššie;
    (CH2)m-B-(CH2)n skupinu voliteľne substituovanú CO2R3 alebo CONHR4 skupinou ako je určené vyššie, kde B znamená atóm kyslíka alebo síry, m je nula alebo celé číslo od 2 do 3, a n je celé číslo od 2 do 3; alebo B znamená CO, SO alebo CONH skupinu, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
    alebo X spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, na ktorú je naviazaný, a s R1 skupinou tvorí nearomatický 3- až 7-členný heterocyklický, monocyklický alebo polycyklický kruh obsahujúci dusík, kde atóm dusíka má substituent Rc, kde Rc znamená vodík, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, difenylmetyl;
    R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík, priamy alebo rozvetvený C1-C6 alkyl, voliteľne prerušený atómom O alebo S, C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, hydroxy-C2-C3-alkyl;
    alebo R a R spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3- až 7-členný heterocyklický kruh obsahujúci dusík všeobecného vzorca II
    -50(II) kde Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu ako je určené vyššie, a p znamená celé číslo od 0 do 3;
    alebo R1 má význam určený vyššie a R2 znamená skupinu všeobecného vzorca III x(CH,)Px
    V/
    NHR (III) kde Ra znamená vodík a Rb znamená vodík, hydroxy, CrC4-aIkyl alebo NRdRe skupinu, kde Rd a Re znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C4-alkyl alebo fenyl; alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria 5- až 7-členný heterocyklický kruh, monocyklický alebo kondenzovaný s benzénovým, pyridínovým alebo pyrimidínovým kruhom;
    pod podmienkou, že ak Ar znamená 4-difenylový zvyšok a X znamená etylénový alebo propyiénový zvyšok, R1 a R2 neznamenajú etyl;
    pod ďalšou podmienkou, že ak Ar znamená 4-(2-fluór)difenylový zvyšok a X znamená butylén substituovaný CO2H skupinou, Ra a Rb neznamenajú vodík; a pod ďalšou podmienkou, že ak Ar znamená fenyl a X znamená butylén, R a R spolu neznamenajú A/-(2-metoxyfenyl)piperazín.
  2. 2. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I
    CH,
    O
    R R1
    N-X-N
    R2
    d) a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
    Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
    R znamená vodík, Ci-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, voliteľne substituovaný
    -51 CO2R3 skupinou, v ktorej R3 znamená vodík alebo priamu alebo rozvetvenú Ci-C6 alkylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú C2-C6 alkenylovú skupinu;
    X znamená:
    priamy alebo rozvetvený CrCô alkylén, C4-C6 alkenylén, C4-C6 alkinylén, voliteľne substituovaný CO2R3 skupinou alebo CONHR4 skupinou, kde R4 znamená vodík, priamy alebo rozvetvený C2-C6 alkyl alebo OR3 skupinu, pričom R3 bol určený vyššie;
    (CH2)m-B-(CH2)n skupinu voliteľne substituovanú CO2R3 alebo CONHR4 skupinou ako je určené vyššie, kde B znamená atóm kyslíka alebo síry, m je nula alebo celé číslo od 2 do 3, a n je celé číslo od 2 do 3; alebo B znamená CO, SO alebo CONH skupinu, m je celé číslo od 1 do 3 a n je celé číslo od 2 do 3;
    alebo X spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, na ktorú je naviazaný, a s R1 skupinou tvorí nearomatický 3- až 7-členný heterocyklický, monocyklický alebo polycyklický kruh obsahujúci dusík, kde atóm dusíka má substituent Rc, kde Rc znamená vodík, C-|-C4 alkyl, Ci-C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 acyl, substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, difenylmetyl;
    R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík, priamy alebo rozvetvený CrC6 alkyl, voliteľne prerušený atómom O alebo S, C3-C7 cykloalkyl, Ο3-Οθ alkenyl, C3-C6 alkinyl, aryl-Ci-C3-alkyl, hydroxy-C2-C3-alkyl;
    alebo R1 a R2 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 3- až 7-členný heterocyklický kruh obsahujúce dusík všeobecného vzorca II (CH2)Px (ll) kde Y znamená jednoduchú väzbu, CH2, O, S alebo N-Rc skupinu ako je určené vyššie, a p znamená celé číslo od 0 do 3;
    alebo R1 má význam určený vyššie, R2 znamená skupinu všeobecného vzorca III
    NRa (III)
    -52kde Ra znamená vodík a Rb znamená vodík, hydroxy, C-i-C4-alkyl alebo NRdRe skupinu, kde Rd a Re znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci-C4-alkyl alebo fenyl; alebo Ra a Rb spolu s atómami dusíka, na ktoré sú naviazané, tvoria 5- až 7-členný heterocyklický kruh, monocyklický alebo kondenzovaný s benzénovým, pyridínovým alebo pyrimidínovým kruhom;
    pod podmienkou, že Ar nie je dihydropyrolový zvyšok, na použitie ako inhibítory C5a-indukovanej chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov.
  3. 3. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 1, kde Ar znamená:
    a) Ara mono- alebo polysubstituovanú arylovú skupinu (±) 2-aryl-propiónových kyselín, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: alminoprofén, benoxaprofén, karprofén, fenbufén, fenoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indoprofén, ketoprofén, loxoprofén, R-naproxén, pirprofén a jeho dehydro- a dihydroderiváty, pranoprofén, surprofén, kyselinu tiaprofénovú, zaltoprofén;
    b) aryl-hydroxymetyl-arylovú skupinu všeobecného vzorca IVa, obe vo forme diastereomérnych zmesí a vo forme S' a/alebo R' diastereomérov (IVa) kde ak Ar2 znamená fenyl, Ar1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z fenylu a tien-2ylu, a ak Ar1 znamená fenyl, Ar2 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z fenylu,
  4. 4tienylu, pyridylu;
    c) arylovú skupinu všeobecného vzorca IVb
    Φ-Ar0 (IVb) kde
    Arb znamená fenyl mono- a polysubstituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: hydroxy, merkapto, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkyltio, chlór, fluór, trifluórmetyl, nitro, amino, C-i-C7-acylamino; a Φ znamená vodík; priamy alebo rozvetvený
    C-i-C5-alkylový, C2-C5-alkenylový alebo C2-C5-alkinylový zvyšok voliteľne
    -53substituovaný C-i-C3-alkoxykarbonylovou skupinou, substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom, 2-, 3- alebo 4-pyridylom, chinolín-2-ylom; C3-C6-cykloalkylovú skupinu; 2-furyl, 3-tetrahyd rotu ryl; 2-tiofenyl; 2-tetrahydrotiofenyl alebo zvyšok všeobecného vzorca IVc
    A-(CH2)q- (IVc) kde
    A je CvCs-dialkylaminoskupina, C-i-C8-(alkanoyl, cykloalkanoyl, arylalkanoyl)-C-i-C5alkylaminoskupina, napríklad dimetylamino, dietylamino, metyl-N-etylamino, acetyl/V-metylamino, pivaloyl-A/-etylamino; monocyklický 5- až 7-členný kruh obsahujúci dusík, ktorý voliteľne obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a voliteľne aj ďalší heteroatóm oddelený od atómu dusíka aspoň 2 atómami uhlíka tak, aby vznikla napríklad skupina 1-pyrolidino, 2,5-dihydro-pyrol-1-yl, 1-pyrol, 1-piperidino, 1piperazino-4-nesubstituovaný alebo 4-substituovaný (metyl, etyl, 2-hydroxyetyl, benzyl, benzhydril alebo fenyl), 4-morfolino, 4-3,5-dimetylmorfolino, 4-tiomorfolino; alebo alternatívne zvyšok všeobecného vzorca IVd (IVd) kde
    Rg znamená vodík, Ci-C3-alkyl alebo zvyšok Ci-C3-alkánovej kyseliny; q je nula alebo celé číslo 1,
    d) 2-(fenylamino)fenyl všeobecného vzorca IVe (IVe) kde substituenty P1 a P2 znamenajú, že dve fenylové skupiny sú nezávisle od seba mono- alebo polysubstituované Ci-C4-alkylom, Ci-C3-alkoxyskupinami, chlórom, fluórom a/alebo trifluórmetylom.
    -544. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých Ar je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 4-izobutylfenyl, 4-(2-metyl)alylfenyl, 3-fenoxy-fenyl, 3-benzoyl-fenyl, 3-acetyl-fenyl, jednotlivé diastereoméry (R) (S) a diastereomérnu zmes (R,S) 3-C6H5-CH(OH)fenylu, 3-CH3-CH(OH)fenylu, 5C6H5-CH(OH)tienylu, 4-tienyl-CH(OH)fenylu, 3-(pyrid-3-yl)-CH(OH)fenylu, 5benzoyl-tién-2-ylu, 4-tienoyl-fenylu, 3-nikotinoyl-fenylu, 2-fluór-4-fenylu, 6-metoxy-2naftylu, 5-benzoyl-2-acetoxy-fenylu a 5-benzoyl-2-hydroxy-fenylu.
  5. 5. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých Ar znamená fenyl 3-substituovaný skupinou izoprop-1-én-1-yl, izopropyl, pent-2-én-3-yl, pent-3-yl, 1 -fenyletylén-1 -yl, a-metylbenzyl.
  6. 6. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorých Ar skupina všeobecného vzorca IVc je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 4-(pyrolidín-1-yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(pyrolidín-1-yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-yl)metylfenyl, 3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl, 3-chlór-4-(piperidín-1-yl)fenyl, 4-((/V-etyl-/Vchinolín-2-yl-metyl-amino)metyl)fenyl, 3-chlór-4-(morfolín-4-yl)fenyl.
  7. 7. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorých Ar skupina všeobecného vzorca IVe je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl, 2-(2,6-dichlórfenylamino)-5-chlórfenyl, 2-(2,6-dichlór-3-metylfenylamino)fenyl, 2-(3-trifluór-metylfenylamino)fenyI.
  8. 8. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    7, kde:
    R znamená vodík,
    X znamená:
    - priamy alkylén voliteľne substituovaný na uhlíku Ci skupinou -CO2R3 ako je určené vyššie,
    - priamy alkylén voliteľne substituovaný na uhlíku C-ι skupinou -CONHR4, v ktorej R4 znamená OH,
    - 2-butinylén , c/s-2-butenylén, ŕrans-2-butenylén,
    -55- 3-oxa-pentylén, 3-tio-pentylén, 3-oxa-hexylén, 3-tio-hexylén,
    - (CH2)m-CO-NH-(CH2)ni kde m a n sú nezávisle od seba celé čísla od 2 do 3,
    - (CHR')-CONH-(CH2)n, kde n je celé číslo od 2 do 3 a R znamená metyl, v absolútnej konfigurácii R alebo S,
    - alebo X, spolu s atómom dusíka omega-aminoskupiny, tvorí cykloalifatický kruh obsahujúci dusík, ktorý môže byť 1-metyl-piperidín-4-yl a 1,5-tropán-3-yl.
  9. 9. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    8, kde NR1R2 znamená NH2 skupinu, dimetylamino, dietylamino, diizopropylamino, 1-piperidinyl, 4-morfolyl, 4-tiomorfolyl alebo R1 a R2 spolu tvoria zvyšok guanidínu, aminoguanidínu, hydroxyguanidínu, 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidylu, 2-amino3,5-dihydroimidazolylu.
  10. 10. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
    9, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyI)fenyl]-A/-(4-dimetylaminobutyl)propiónamid, hydrochlorid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(3-A/-morfolinylpropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-(2-dimetylaminoetyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl)propionyl]-/V-[2-(4-metyl-piperazín-1-yl)etyľ]propiónamid, (R)-A/-(exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-[(4-izobutylfenyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-(3-/V-tiomorfolinylpropyl)propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyI)fenyl]-A/-[4-(/V-metyl)piperidinyl]propiónamid, hydrochlorid, (R),(S')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-(1-karboxy-2-dimetylaminoetyl)propiónamid, (R),(S')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-(1-karboxy-4-piperidín-1-yl)butyl]propiónamid, (R),(S')-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/\/-(1-karboxy-4-aminobutyl)propiónamid, (R)-2-(4-izobutyl)fenyl-/V-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]propiónamid, hydrochlorid,
    2-(2,6-dichlórfenylamino)fenyl-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R),(R', S')-3-[3-(a-metyl)benzyl]fenyl-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R)-2-[(3-izopropyl)fenyl]-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, (R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-A/-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid,
    -56(R)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-(3-guanidylpropyl)propiónamid, (F?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-[(3-hydroxyguanidyl)propyl]propiónamid, (/?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-[(3-aminoguanidyl)propyl]propiónamid, (ŕ?)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-A/-[3-(2-amino-2-imidazolín)propyl]propiónamid, (R)-2-[(4-izobutyl)fenylj-/\/-[/\/-metyl-A/-(2-hydroxyetyl)aminoetoxy]propiónamid, (ft),(S,)-2-[(4-izobutyl)fenyl]-/V-[1-karboxy-5-aminopentyl]propiónamid.
  11. 11. (F?)-2-Aryl-propiónamidová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (R)-2-(4izobutylfenyl)-/V-(3-dimetylaminopropyl)propiónamid, hydrochlorid.
  12. 12. (F?)-2-Aryl-propiónamidová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (R)-2-(4izobutylfenyl)-/V-3-(1-piperidinylpropyl)propiónamid, hydrochlorid
  13. 13. (f?)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v ktorých R1 a R2 sú odlišné od vodíka.
  14. 14. (F?)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 13, v ktorých X znamená priamy C2-C4 alkylén.
  15. 15. Spôsob výroby (Rj-2-aryl-propiónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1
    CH
    Ar
    O
    R jť N-X-N
    R2 (I) kde Ar, X, R, R1 a R2 majú význam určený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu aktivovanej formy R-2-arylpropiónovej kyseliny všeobecného vzorca V s amínom všeobecného vzorca VI
    AT
    R
    I
    H—-N—X—N
    R1 (VI) kde AT je zvyšok aktivujúci karboxyskupinu R-2-arylpropiónovej kyseliny, pod podmienkou, že Ar nie je dihydropyrolový zvyšok.
  16. 16. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
  17. 17. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 2 na použitie na liečenie psoriázy, pemfigu a pemfigoidu, reumatickej artritídy, črevných chronických zápalových ochorení včítane ulceratívnej kolitídy, akútnej respiračnej poruchy nedostatočnosti, idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc a glomerulonefritídy.
  18. 18. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 2 na použitie na prevenciu a liečenie poškodenia spôsobeného ischémiou a reperfúziou.
  19. 19. (R)-2-Aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa nároku 13 a 14 na použitie ako inhibítory C5a-indukovanej chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov a monocytov a chemotaxie polymorfonukleárnych leukocytov indukovanej interleukínom 8.
  20. 20. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú (R)-2-aryl-propiónamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 spolu s ich vhodným nosičom.
SK1077-2003A 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo SK288422B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
PCT/EP2002/001974 WO2002068377A1 (en) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10772003A3 true SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
SK288422B6 SK288422B6 (sk) 2016-11-02

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1077-2003A SK288422B6 (sk) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamidy kyseliny (R)-2-arylpropiónovej a ich použitie ako liečivo

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (sk)
EP (1) EP1366018B1 (sk)
JP (1) JP4267922B2 (sk)
KR (1) KR100890680B1 (sk)
CN (1) CN1538951B (sk)
AU (1) AU2002308305B2 (sk)
BR (2) BRPI0207664B1 (sk)
CA (1) CA2435687C (sk)
CY (1) CY1118047T1 (sk)
CZ (1) CZ304762B6 (sk)
DK (1) DK1366018T3 (sk)
EE (1) EE05327B1 (sk)
ES (1) ES2594614T3 (sk)
HK (1) HK1069815A1 (sk)
HU (1) HU230832B1 (sk)
IL (1) IL157560A0 (sk)
IT (1) ITMI20010395A1 (sk)
LT (1) LT1366018T (sk)
MX (1) MXPA03006786A (sk)
NO (1) NO331976B1 (sk)
NZ (1) NZ526923A (sk)
PL (1) PL211429B1 (sk)
PT (1) PT1366018T (sk)
RU (1) RU2272024C2 (sk)
SI (1) SI1366018T1 (sk)
SK (1) SK288422B6 (sk)
WO (1) WO2002068377A1 (sk)
ZA (1) ZA200305173B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
ES2551929T3 (es) 2003-02-06 2015-11-24 Dompé Farmaceutici S.P.A. Ácidos 2-arilacéticos, sus derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1638505B1 (en) * 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
PL1776336T3 (pl) 2004-03-23 2010-06-30 Dompe Farm Spa Pochodne kwasu 2-fenylopropionowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JP5100394B2 (ja) * 2004-12-15 2012-12-19 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ ２−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1844001B1 (en) * 2005-01-25 2009-06-10 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
CA2629935C (en) 2005-11-24 2016-01-19 Dompe S.P.A. (r)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008020270A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008017903A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
PT2041068T (pt) * 2006-07-18 2017-02-17 Techfields Biochem Co Ltd Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
AU2007354632B2 (en) * 2007-06-04 2014-06-26 Techfields Inc Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses
RU2474573C2 (ru) * 2008-04-29 2013-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-диметиламиномасляной кислоты
MX337730B (es) * 2008-12-04 2016-03-16 Chongxi Yu Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
KR20220130239A (ko) 2012-01-18 2022-09-26 테크필즈 파마 코., 엘티디. 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6836502B2 (ja) * 2014-05-30 2021-03-03 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CN114174303B (zh) 2019-07-22 2024-06-25 印度鲁宾有限公司 作为sting激动剂的大环化合物及其方法和用途
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) * 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (sk) * 1972-06-17 1974-02-19
NL7407668A (sk) 1973-06-11 1974-12-13
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) * 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) * 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
AU4682193A (en) 1992-07-29 1994-03-03 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) * 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
WO2001040262A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) * 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
CZ304762B6 (cs) 2014-10-01
PT1366018T (pt) 2016-10-14
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
ZA200305173B (en) 2005-04-05
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
NZ526923A (en) 2005-02-25
CN1538951A (zh) 2004-10-20
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
CA2435687C (en) 2012-01-24
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
PL211429B1 (pl) 2012-05-31
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
IL157560A0 (en) 2004-03-28
US9493402B2 (en) 2016-11-15
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
CN1538951B (zh) 2013-08-28
BR0207664A (pt) 2004-03-09
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
EE05327B1 (et) 2010-08-16
NO331976B1 (no) 2012-05-14
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
DK1366018T3 (en) 2016-09-12
SK288422B6 (sk) 2016-11-02
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
PL366698A1 (en) 2005-02-07
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
HU230832B1 (hu) 2018-07-30
EE200300399A (et) 2003-12-15
CA2435687A1 (en) 2002-09-06
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
NO20033742L (no) 2003-08-22
US8288368B2 (en) 2012-10-16
LT1366018T (lt) 2016-10-25
EP1366018A1 (en) 2003-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10772003A3 (sk) (R)-2-Arylpropiónamidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
AU2002308305A1 (en) Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
US7026510B2 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU2001244125B2 (en) Amides, useful in the inhibition of IL-8-induced chemotaxis of neutrophils
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU2017326611A1 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
RU2268263C2 (ru) Амиды r-2-(аминоарил) пропионовых кислот для применения при предотвращении активации лейкоцитов

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., MILANO, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

Owner name: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20200225