RU2272024C2 - Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272024C2 RU2272024C2 RU2003128992/04A RU2003128992A RU2272024C2 RU 2272024 C2 RU2272024 C2 RU 2272024C2 RU 2003128992/04 A RU2003128992/04 A RU 2003128992/04A RU 2003128992 A RU2003128992 A RU 2003128992A RU 2272024 C2 RU2272024 C2 RU 2272024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- propionamide
- isobutyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 title description 3
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 180
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims abstract 3
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 claims description 38
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 36
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 25
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 25
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims description 25
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims description 25
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 24
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 3
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCN1 DISXFZWKRTZTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 41
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- PYNXDJSBDJANAG-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CN(C)C PYNXDJSBDJANAG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QXVRLFIKHYCFJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- RGVVCMBGVCSGNJ-PKPIPKONSA-N (2s)-2,5-diamino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-6-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CC[C@H](N)C(O)=O RGVVCMBGVCSGNJ-PKPIPKONSA-N 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAZYOKQORUWBCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminooxyethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCON AAZYOKQORUWBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- RTXHCGMQVKSQQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,4-diaminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCN RTXHCGMQVKSQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- PKZRHCIMGJZFMV-BTQNPOSSSA-N (2r)-n-(3-aminopropyl)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(=O)NCCCN)C=C1 PKZRHCIMGJZFMV-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 2
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NNCCQALFJIMRKB-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]aniline Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(N)C=C1 NNCCQALFJIMRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMIVMBYMDISYFZ-UHFFFAOYSA-N N-methylputrescine Chemical compound CNCCCCN RMIVMBYMDISYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126681 complement 5a receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- QJAIOCKFIORVFU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-nitroaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QJAIOCKFIORVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JQZFTTNXRQSVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCBr JQZFTTNXRQSVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WUIGKESWTQCFTB-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3-pentan-3-ylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C1=CC=CC([C@@H](C)C(Cl)=O)=C1 WUIGKESWTQCFTB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BROQVXJFLOLQBI-SECBINFHSA-N (2r)-2-(3-propan-2-ylphenyl)propanoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC([C@@H](C)C(Cl)=O)=C1 BROQVXJFLOLQBI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZLRIJZXICSNZJO-FWJOYPJLSA-N (2r)-2-[3-(1-ethenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C2(C=CC=CC2)C=C)=C1 ZLRIJZXICSNZJO-FWJOYPJLSA-N 0.000 description 1
- CFHQICBRYRPVBZ-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-[3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)propyl]-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1[C@@H](C)C(=O)NCCCNC1=NCCN1 CFHQICBRYRPVBZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridin-4-amine Chemical class CN1CC=C(N)C=C1 ZCTBBPJVZSYYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZJEKMCBLCBGT-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)N1CCOCC1 UOZJEKMCBLCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCZHZROXMKNJA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(C(C)C(O)=O)=C1 HGCZHZROXMKNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWDUICZGNDKTP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-phenylethyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 SLWDUICZGNDKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFZMESWEXEVIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)C(O)=O)=C1 UWFZMESWEXEVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDLMLECQAFYAKW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCN(C)C)C(=O)C2=C1 CDLMLECQAFYAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFZWDKXKIRUDM-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound CSC1NCC=CN1 JRFZWDKXKIRUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical class NCC(C)N1CCCCC1 UNIIVAXJUCKZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOUYLKPLRNKOY-NSHDSACASA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(3-bromopropyl)propanedioate Chemical compound BrCCC[C@](N)(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C DSOUYLKPLRNKOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RVPNNYJVBNNFFP-NSHDSACASA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(3-hydroxypropyl)propanedioate Chemical compound OCCC[C@](N)(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C RVPNNYJVBNNFFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VIUPRPAZLUYVGN-VIFPVBQESA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl (2s)-2-amino-2-(bromomethyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@](N)(CBr)C(=O)OC(C)(C)C VIUPRPAZLUYVGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150073986 C3AR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003792 C5aRAD Proteins 0.000 description 1
- 0 CC(C)C(N(*)*N(*)*)=O Chemical compound CC(C)C(N(*)*N(*)*)=O 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 108700018272 CGS 27913 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229940105129 Chemotaxis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 1
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 102100035432 Complement factor H Human genes 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000737574 Homo sapiens Complement factor H Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRIVILCTRAROM-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CCN=[N+]=[N-] LGRIVILCTRAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N amtolmetin guacil Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical class O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000002819 chemotaxis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DXMYKAREPXBRHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidin-4-amine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCC(N)CC1 DXMYKAREPXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 230000028958 macrophage cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- IJIFZVBOTYXREX-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-5-piperidin-1-ylpentanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN1CCCCC1 IJIFZVBOTYXREX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical class CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940115458 pantolactone Drugs 0.000 description 1
- SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N pantolactone Natural products CC1(C)OC(=O)CC1O SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUWBRCCWDAPFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound BrCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PIUWBRCCWDAPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где Ar представляет фенил, замещенный группой, выбранный из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, α-гидроксиэтила, α-гидроксибензила, α-метилбензила и α-гидрокси-α-метилбензила; R представляет водород; Х означает линейный C1-С6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С4-С6алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород, (CH2)m-B-(CH2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2 и т.д.; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С3-алкил и т.д. Предложен способ получения соединений формулы (I). Предложены ингибиторы С5-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, представляющие омега-аминоалкиламиды (R) 2-арилпропионовой кислоты формулы (I). Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, содержащая соединения формулы (I) в смеси с подходящим носителем. Технический результат - омега-алкиламиды (R)-2-арилпропионовых кислот, полезные для ингибирования хемотаксической активации, индуцируемой С5а и другими хемотаксическими протеинами. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к омега-аминоалкиламидам (R)-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток. В частности, изобретение относится к C5a-индуцированному хемотаксису полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, используемых при лечении патологических нарушений, включающих псориаз, ревматоидный артрит и нарушение, вызванное ишемией и реперфузией.
Исследования на животных показали, что некоторые аминоалкиловые сложноэфирные и амидные пролекарства рацемического ибупрофена и напроксена, в частности некоторые N-(3-диэтиламинопропил)амиды, обладают значительно большей обезболивающей и противовоспалительной активностью, чем исходные соединения, даже если установлено, что они являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов "in vitro". Найдено также, что все указанные пролекарства, за исключением глицинамида, значительно меньше раздражают слизистую оболочку желудка, чем их предшественники - свободные кислоты. (Shanbhag VR et al., J. Pharm. Sci., 81, 149, 1992 и приведенные ссылки 8-19).
Пикетопрофен [(±)-2-(3-бензоилфенил)-N-(4-метил-2-пиридинил)пропионамид] и амтолметингваяцил (называемый также гваяколовым эфиром толметинглицинамида, Eufans) являются дополнительными примерами нестероидных противовоспалительных (NSAI) пролекарств, находящих рассматриваемое терапевтическое применение. Умеренная противовоспалительная активность, незначительные побочные эффекты и хорошая желудочно-кишечная толерантность обнаружены для ряда N-[2-(1-пиперидинил)пропил]амидов некоторых NSAI-пролекарств, таких как рацемический ибупрофен, индометацин, п-хлорбензойная кислота, ацетилсалициловая кислота, диацетилгентизиновая кислота и адамантан-1-карбоновая кислота (Nawladonski F. and Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Другие амиды рацемических 2-арилпропионовых кислот описаны в S. Biniecki et al., [PL 114050 (31. 01. 1981)], H. Akguen et al., [Arzneim-Forsch., 46, 891, 1986] и G. L. Levitt et al., [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998].
Противовоспалительная и обезболивающая активность "in vivo", сравнимая с аналогичной активностью предшественников - свободных кислот, и иногда большая, вместе с пониженным числом случаев поражения желудка, обнаружены для некоторых N-3-[(1-пиперидинил)пропил]амидов рацемического кетопрофена и флурбипрофена и для некоторых оснований Манниха, полученных взаимодействием их амидов с формальдегидом и вторичными аминами, такими как морфолин, пиперидин, дициклогексиламин, диметиламин, диэтиламин, дибензиламин и дибутиламин (N. Kawathekar et al, Indian J. Pharm. Sci., 60, 346, 1998).
В международной патентной заявке WO 00/40088 недавно сообщалось, что простой конверсии до амидного производного 2-арилуксусной и/или 2-арилпропионовой кислоты достаточно для превращения селективного COX-1-ингибитора в COX-2-селективный ингибитор, что объясняет пониженную разлагаемость указанных амидов в желудке, длительное время считавшихся только NSAI-пролекарствами.
Ранее было установлено, что ингибирование ферментов циклооксигеназы свойственно самому S-энантиомеру 2-арилпропионовой кислоты, соединенному с частью R-CoA-тиоэфира, претерпевающего биоконверсию "in vivo". Поэтому, слабая корреляция между ферментативным ингибированием "in vitro" и обезболивающими действиями "in vivo", обнаруженная для некоторых R,S-2-арилпропионовых кислот (Brune K. et al., Experientia, 47, 257, 1991), вызвала предположение, что могут быть задействованы альтернативные механизмы, такие как ингибирование транскрипции kB-нуклеарного транскрипционного фактора (NF-kB) и/или ингибирование хемотаксиса нейтрофилов, индуцируемого интерлейкином-8 (IL-8).
R-энантиомеры флурбипрофена, кетопрофена, напроксена, тиапрофена и фенопрофена, фактически, описаны в WO 00/40088 как ингибиторы активации транскрипционного фактора NF-kB и заявлены для применения в лечении NF-kB-зависимых заболеваний (астма, опухоль, шок, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, атеросклероз и так далее). IL-8 является важным медиатором воспаления, и показано, что он является эффективным хемотаксическим/клеточным активатором для полиморфноядерных нейтрофилов и базофилов (PMNs) и T-лимфоцитов. Клеточные источники IL-8 включают моноциты, PMNs, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки и кератиноциты, когда стимулированы факторами, такими как липополисахарид, IL-1 и TNF-a. С другой стороны, найдено, что C5a фрагмент комплемента, в дополнение к тому, что является прямым медиатором воспаления, индуцирует как синтез IL-8, так и высокий уровень высвобождения IL-8 из моноцитов. Количество IL-8, выделенное из C5a-активированных моноцитов в одноядерных клетках периферической крови, 1000-кратно превосходит количество IL-8, высвобождаемое из сопоставимого числа PMNs в подобных условиях. Поэтому IL-8, высвобожденный из C5a-активированных моноцитов может играть существенную роль в развитии и пролонгировании клеточной инфильтрации и активации на участках инфекции, воспаления или повреждения ткани (Ember J.A. et al., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
В ответ на иммунологическое и инфекционное события активация системы комплемента опосредует амплификацию воспалительной реакции как через прямое действие на мембрану, так и путем высвобождения ряда пептидных фрагментов, обычно известных как анафилатоксины, генерируемых путем ферментативного расщепления C3-, C4- и C5- фракций комплемента. Такие пептиды включают C3a, C4a, оба построенные из 77 аминокислот; в свою очередь, C5-конвертаза расщепляет фракцию комплемента C5, давая гликопротеин C5a из 74 аминокислот. Анафилатоксины участвуют в распространении воспалительного процесса путем взаимодействия с индивидуальными клеточными компонентами; общие их характеристики включают клеточное высвобождение вазоактивных аминов и лизосомальных ферментов, сокращение гладкой мышцы и повышенную сосудистую проницаемость. Кроме того, C5a вызывает хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, стимулирует высвобождение лейкотриенов и окисленных кислородом видов, индуцирует транскрипцию IL-1 в макрофагах и продуцирование антител.
C5a-пептидный фрагмент комплемента называют "полным" провоспалительным медиатором. Напротив, другие воспалительные медиаторы, такие как селективные цитокины (IL-8, MCP-1 и RANTES, например) являются высоко селективными по отношению к самопритягивающимся клеткам, тогда как гистамин и брадикинин являются лишь слабыми хемотаксическими агентами. Убедительные доказательства подтверждают вовлечение C5a, "in vivo", в некоторые патологические состояния, включающие ишемию/реперфузию, аутоиммунный дерматит, мембранозно-пролиферативный идиопатический гломерулонефрит, гиперчувствительность дыхательных путей, и хронические воспалительные заболевания, такие как ARDS и COPD, болезнь Альцгеймера, болезнь Стилла (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
В связи с нейровоспалительным потенциалом C5a/C5a-desArg, создаваемым как локальным продуцированием комплемента, так и активацией амилоидов, связанной с хемотаксисом астроцитов и микроглий, и активацией, непосредственно вызываемой C5a, ингибиторы комплемента могут быть предложены для лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
Поэтому считается, что регулирование локального синтеза фракций комплемента создает высокий терапевтический потенциал для лечения шока и предупреждения отторжения (отторжение, связанное с множественным повреждением, и сверхострое отторжение трансплантата) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Позднее поступило сообщение о том, что с учетом вовлеченности комплемента в патогенез как хронического интерстициального, так и острого гломерулярного почечных нарушений, ингибирование фракций комплемента ведет к предупреждению повреждений естественных и трансплантированных почек (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Исследования на основе генной инженерии и молекулярной биологии привели к клонированию комплементарных рецепторов (CRs) и продуцированию CRs-агонистов и антагонистов. Рекомбинантный растворимый рецептор CR1 (sCRl), который блокирует ферменты, активирующие C3 и C5, идентифицирован как потенциальный агент для подавления C-активации при ишемическом/реперфузионном нарушении (Weisman H.F. et al., Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. et al., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Сообщается, что циклический пептид F-[OPdChWR] противодействует связыванию C5a с рецептором CD38 на PMNs и ингибирует C5a-зависимый хемотаксис и продуцирование цитокинов макрофагами, и нейтропению, вызванную у крыс стимуляцией C5a и LPS (Short A. et al., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D.R. et al., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Сообщается, что как CGS 27913, антагонист C5aR, так и его димер CGS 32359, ингибируют, "in vitro", C5a-связывание с мембранами нейтрофилов, внутриклеточную мобилизацию Ca2+, высвобождение лизоцима, хемотаксис нейтрофилов и отек кожи у кроликов (Pellas T.C. et al., J. Immunol., 160, 5616, 1998).Наконец, селекция из библиотеки бактериофагов с помощью метода "индикации фагов" привела к выделению специфического антагониста C5aR, способного снижать воспалительную реакцию при заболеваниях, опосредованных иммунокомплексами, и при ишемии и реперфузионных нарушениях (Heller T. et al., J. Immunol., 163, 985, 1999).
Несмотря на терапевтический потенциал только два из вышеуказанных антагонистов C5a проявляют активность "in vivo"; к тому же терапевтическое применение данных антагонистов ограничено из-за их пептидной природы (Pellas T.C., Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Характерная аккумуляция нейтрофилов может наблюдаться при некоторых патологических нарушениях, например на сильно воспаленных и не поддающихся терапевтическому лечению участках псориатических поражений. Нейтрофилы хемотаксически притягиваются и активируются за счет синергического действия хемокинов, IL-8 и Gro-a, высвобождаемых стимулированными кератиноцитами, и фракции C5a/C5a-desArg, продуцируемой путем альтернативной активации комплементарных путей (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Кроме того, во многих случаях весьма желательно комбинировать ингибирование хемотаксиса, индуцируемого C5a, и ингибирование хемотаксиса, индуцируемого IL-8, с помощью одного единственного средства.
Получены также непептидные антагонисты фракций комплемента, например, замещенные-4,6-диаминохинолины. В частности, найдено, что [N,N"-бис-(4-амино-2-метил-6-хинолил)]карбамид и [6-N-2-хлорциннамоил)-4,6-диамино-2-метилхинолин] являются селективными антагонистами C5R, их IC50 изменяются в пределах от 3,3 до 12 мкг/мл (Lanza T.J. et al., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Недавно поступило сообщение о том, что некоторые ингибиторы серинпротеазы [нафамостатмезилат (FUT 175) и некоторые аналоги] являются ингибиторами как активации комплемента, так и продуцирования C3a/C5a (Ueda N. et al., Inflammation Res. 49, 42, 2000).
В патенте США 6069172 сообщается о применении фармацевтических составов аммониевых солей R(-)-кетопрофена для ингибирования хемотаксиса нейтрофилов, индуцируемого IL-8.
WO 00/24710 описывает N-ацилсульфонамиды R(-)-2-арилпропионовой кислоты как ингибиторы IL-8-зависимого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов.
Две недавно поступившие патентные заявки [WO 01/58852 и WO 01/79189] описывают некоторые R-2-арилпропионамиды и R-2-(аминофенил)пропионамиды, полезные для предупреждения активации лейкоцитов, индуцируемой IL-8.
Настоящими заявителями недавно обнаружено, что чисто формальное восстановление гетероароматического цикла некоторых R-2-арил-N-(пиридинил)пропионамидов вызывает заметную потерю активности (1 или 2 логарифмический порядок) в способности ингибировать хемотаксис PMN-нейтрофилов, индуцируемый IL-8. Неожиданно было обнаружено, что родственные R-2-арил-N-(пиперидинил)пропионамиды являются эффективными ингибиторами хемотаксиса PMN-лейкоцитов и моноцитов человека, индуцируемого фракцией C5a комплемента.
Эти неожиданные открытия основаны на новом семействе омега-аминоалкиламидов R-2-арилпропионовой кислоты, способных ингибировать хемотаксическую активность, индуцируемую C5a и другими хемотаксическими протеинами, чья биологическая активность связана с активацией рецептора 7-членного домена (7-TD), гомологичного рецептору C5a (например, рецептора C3a и рецептора CXCR2; Neote K. et al., Cell, 72, 415, 1993; Tornetta M.A., J. Immunol., 158,5277, 1997).
Настоящее изобретение относится к новому классу омега-аминоалкиламидов R-2-арилпропионовых кислот и содержащим их фармацевтическим композициям. Положение "омега" в алкильной цепи означает наиболее удаленный атом углерода, считая от атома N амидной группы, к которой присоединен указанный алкил. Такие амиды полезны для ингибирования хемотаксической активации, индуцируемой C5a и другими хемотаксическими протеинами, чья биологическая активность связана с активацией рецепторов 7-членных доменов (7-TD) гомологичных рецептору C5a. В частности, такие амиды полезны для ингибирования хемотаксической активации полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов, индуцируемой C5a фракцией комплемента, и для лечения патологических нарушений, связанных с указанной активацией.
В следующих абзацах приведены определения выделяемых химических структур, из которых построены соединения по изобретению, предложенные для применения в целях единообразия в описании и приложенных пунктах, если не приведено точное определение, то используют более широкое определение.
Термин "алкил" означает одновалентные алкильные группы, имеющие предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами указанных терминов служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное.
"Арил" означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу из 6-14 атомов углерода, имеющую единственный цикл (например, фенил) или многократно конденсированные циклы (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, дифенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.
"Алкенил" означает алкенильные группы, предпочтительно имеющие 2-5 атомов углерода и один или более участков алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2) и тому подобное.
"Алкилен", "алкенилен", алкинилен" означают группы, дизамещенные с обоих концов. Предпочтительные группы включают метилен, этилен, пропилен и тому подобное.
"Замещенный или незамещенный": если не оговорен особо отдельный заместитель, вышеуказанные группы, такие как группы "алкил", "алкенил", "арил" и прочее, необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей "С1-C6-алкил", "С1-C6-алкиларил", "С1-C6-алкилгетероарил", "C2-C6-алкенил", первичные, вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, "ацил", "ацилокси", "ациламино", "аминокарбонил", "алкоксикарбонил", "арил", "гетероарил", карбоксил, циано, галоген, гидрокси, меркапто, нитро, сульфокси, сульфонил, алкокси, тиоалкокси, тригалогенметил и тому подобное. Подразумевается, что в объеме данного изобретения указанное "замещение" включает также случаи, когда соседние заместители подвергаются замыканию цикла, в частности, когда вовлекаются вицинальные (смежные) функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды или циклоалканы, а также ацетали, тиоацетали, аминали, полученные путем замыкания цикла, например, с целью образования защитной группы.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям или комплексам нижеуказанных соединений формулы I, сохраняющим требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не в порядке ограничения, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобным), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Примеры солей также включают соли присоединения, образованные с неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, и с органическими основаниями, такими как трометакин, L-лизин, L-аргинин и тому подобное.
Настоящее изобретение представляет соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I),
где
Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;
R означает водород, С1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород или линейную или разветвленную С1-C6-алкильную группу, или линейную или разветвленную C2-C6-алкенильную группу;
X означает:
линейный или разветвленный С1-C6-алкилен, C4-C6-алкенилен, C4-C6-алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3 или группой CONHR4, где R4 означает водород, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, или группу OR3, где R3 принимает вышеуказанные значения;
(CH2)m-B-(CH2)n, группу, необязательно замещенную группой CO2R3 или CONHR4, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;
либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С1-C4-алкил, С1-C4-гидроксилалкил, С1-C4-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-алкинил, арил-С1-C3-алкил, гидрокси-C2-C3-алкил;
либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое ядро формулы (II)
где Y означает простую связь, CH2, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и p означает целое число 0-3;
либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III):
где Ra означает водород и Rb означает водород, гидрокси, С1-C4-алкил или группу NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо означает водород, С1-C4-алкил или фенил;
или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;
при условии, что когда Ar означает 4-дифениловый остаток и X означает этиленовый или пропиленовый остаток, R1 и R2 не являются этилом;
при условии, что когда Ar означает 4-(2-фтор)дифениловый остаток и X означает замещенный CO2H группой бутилен, Ra и Rb не являются водородом;
и при дополнительном условии, что когда Ar означает фенил и X означает бутилен, R1 и R2 вместе не могут означать N-(2-метоксифенил)пиперазин.
Кроме того, настоящее изобретение также представляет соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I)
где
Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;
R означает водород, С1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород или линейную или разветвленную С1-C6-алкильную группу, или линейную или разветвленную C2-C6-алкенильную группу;
X означает:
линейный или разветвленный С1-C6-алкилен, C4-C6-алкенилен, C4-C6-алкинилен, необязательно замещенный группой CO2 R3 или группой CONHR4, где R4 означает водород, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, или группу OR3, где R3 принимает вышеуказанные значения;
(CH2)m-B-(CH2)n, группу, необязательно замещенную группой CO2R3 или CONHR4, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;
либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С1-C4-алкил, С1-C4-гидроксилалкил, С1-C4-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-алкинил, арил-С1-C3-алкил, гидрокси-C2-C3-алкил;
либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое ядро формулы (II)
где Y означает простую связь, CH2, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и p означает целое число 0-3;
либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III):
где Ra означает водород и Rb означает водород, гидрокси, С1-C4-алкил или группу NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо означает водород, С1-C4-алкил или фенил; или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;
в качестве ингибиторов C5a-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения.
Примеры арильных групп предпочтительно включают:
a) Ara - моно- или полизамещенную арильную группу или группы наиболее распространенных в настоящее время для терапевтического применения содержащих гетероциклические кольца 2-арилпропионовых кислот, выбираемых из группы, включающей: альминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, пирпрофен и его дегидро- и дигидро- производные, пранопрофен, сурпрофен, тиапрофеновую кислоту, залтопрофен;
b) арилгидроксиметиларильную группу формулы (IVa), полученную восстановлением фенонкарбонила 2-арилпропионовых кислот, выбираемых из группы, включающей: кетопрофен, сурпрофен, тиапрофеновая кислота, как в виде отдельного (S',R) и/или (R',R) диастереомера, так и в виде диастереомерной смеси,
где в случае, когда Ar2 означает фенил, Ar1 выбирают из группы, включающей фенил и тиен-2-ил, и, когда Ar1 означает фенил, Ar2 выбирают из группы, включающей фенил, 4-тиенил, пиридил,
c) арил формулы (IVb):
φ-Arb (IVb),
где Arb означает фенил, моно- и полизамещенный необязательно замещенным гидрокси, меркапто, С1-C3-алкокси, С1-C3-алкилтио, хлором, фтором, трифторметилом, нитро, амино, необязательно замещенным С1-C7-ациламино; и φ означает водород; линейный или разветвленный С1-C5-алкильный, C2-C5-алкенильный или C2-C5-алкинильный остаток, (необязательно замещенный) С1-C3-алкоксикарбонилом, замещенным или незамещенным фенилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, хинолин-2-илом; C3-C6-циклоалкильную группу; 2-фурил; 3-тетрагидрофурил; 2-тиофенил; 2-тетрагидротиофенил или остаток формулы (IVc)
A-(CH2)q- (IVc),
где A означает С1-C5-диалкиламиногруппу, С1-C8-(алканоил, циклоалканоил, арилалканоил)-С1-C5-алкиламиногруппу, например диметиламино, диэтиламино, метил-N-этиламино, ацетил-N-метиламино, пивалоил-N-этиламино; азотсодержащий 5-7-членный моноцикл, необязательно содержащий одну или две двойных связи и необязательно содержащий дополнительный гетероатом, отделенный, по меньшей мере, 2 атомами углерода от атома N, так, что образуется, например, группа: 1-пирролидино, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 1-пиррол, 1-пиперидино, 1-пиперазино-4-незамещенный или 4-замещенный (метил, этил, 2-гидроксиэтил, бензил, бензгидрил или фенил), 4-морфолино, 4-3,5-диметилморфолино, 4-тиоморфолино; или альтернативно, остаток формулы (IVd)
где Rg означает водород, С1-C3-алкил или остаток С1-C3-алкановой кислоты; q означает нуль или целое число 1,
d) 2-(фениламино)фенил формулы (IVe):
где P1 и P2 указывают, что две фенильных группы могут быть замещены независимо одной или более С1-C4-алкильными группами, С1-C3-алкоксигруппами, хлором, фтором и/или трифторметилом.
Предпочтительными соединениями в соответствие с изобретением являются соединения, в которых:
R означает водород,
X означает:
линейный алкилен, необязательно замещенный по С1 группой -CO2R3, принимающей вышеуказанные значения; линейным алкиленом, необязательно замещенным по С1 группой -CONHR4, где R4 означает OH; 2-бутинилен, цис-2-бутенилен, транс-2-бутенилен; 3-оксапентилен, 3-тиопентилен, 3-оксагексилен, 3-тиогексилен; (CH2)m-CO-NH-(CH2)n-, где каждый из m и n независимо означает целое число 2-3; (CHR')-CONH-(CH2)n, где n означает целое число 2-3 и R' означает метил, в абсолютной конфигурации R или S;
или X вместе с атомом N омега-аминогруппы образует азотсодержащее циклоалифатическое ядро, предпочтительно 1-метил-пиперидин-4-ил или 1,5-тропан-3-ил.
Предпочтительными соединениями являются также те, в которых NR1R2 означает группу NH2, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, 1-пиперидинил, 4-морфолил, 4-тиоморфолил, или R1 и R2 вместе образуют остаток гуанидина, аминогуанидина, гидроксигуанидина, 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиримидила, 2-амино-3,5-дигидроимидазолила.
Примеры в особенности предпочтительных арильных групп включают:
4-изобутилфенил, 4-циклогексилметилфенил, 4-(2-метил)аллилфенил, 3-феноксифенил, 3-бензоилфенил, 3-ацетилфенил, отдельные диастереомеры (R) (S) и смесь диастереомеров (R,S), выбираемых из группы, включающей: 3-C6H5-CH(OH)-фенил, 3-CH3-CH(OH)-фенил, 5-C6H5-CH(OH)-тиенил, 4-тиенил-CH(OH)-фенил, 3-(пирид-3-ил)-CH(OH)-фенил, 5-бензоилтиен-2-ил, 4-тиеноилфенил, 3-никотиноилфенил, 2-фтор-4-фенил, 6-метокси-2-нафтил, 5-бензоил-2-ацетоксифенил и 5-бензоил-2-гидроксифенил.
В особенности предпочтительными арильными группами формулы (IVb) являются фенильные группы, 3-замещенные изопроп-1-ен-1-илом, изопропилом, пент-2-ен-3-илом; пент-3-илом; 1-фенилэтилен-1-илом; α-метилбензилом.
В особенности предпочтительными арилами формулы (IVc) являются 4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1-H-пиррол-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил; 3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил, 4-((N-этил-N-хинолин-2-илметиламино)метил)фенил, 3-хлор-4-(морфолин-4-ил)фенил.
В особенности предпочтительными арилами формулы (IVe) являются 2-(2,6-дихлорфениламино)фенил; 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-хлорфенил; 2-(2,6-дихлор-3-метилфениламино)фенил; 2-(3-трифторметилфениламино)фенил.
В особенности предпочтительными соединениями по изобретению являются:
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(4-диметиламинобутил)пропионамидгидрохлорид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-морфолинилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил)пропионил]-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пропионамид;
(R)-N-(экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2-[(4-изобутилфенил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-тиоморфолинилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(N'-метил)пиперидинил]пропионамидгидрохлорид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(1-карбокси-4-пиперидин-1-ил)бутил]пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-4-аминобутил)пропионамид;
(R)-2-(4-изобутил)фенил-N-[2-(диметиламиноэтил)аминокарбонилметил]пропионамидгидрохлорид;
2-(2,6-дихлорфениламино)фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R),(R',S')-3-[3-(α-метил)бензил]фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(3-изопропил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[3-(пент-3-ил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-гуанидилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-гидроксигуанидил)пропил]пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-аминогуанидил)пропил]пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[3-(2-амино-2-имидазолин)пропил]пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)аминоэтокси]пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[1-карбокси-5-аминопентил]пропионамид.
Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено посредством известных методик, таких как взаимодействие активированной формы R-2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с амином формулы (VI) в условиях отсутствия рацемизации, предпочтительно в присутствии молярного избытка основания:
где
AT означает остаток, активирующий карбоксигруппу. Примерами активированных форм 2-арилпропионовой кислоты формулы (V, AT=OH) являются хлориды (AT=Cl), имидазолиды (AT=1-имидазол), сложные эфиры фенолов, таких как п-нитрофенол (AT=п-NO2-C6H4O-), или активированные формы, полученные взаимодействием в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBZ) или карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида.
Ar, R, X, R1 и R2 принимают значения вышеуказанных групп, необязательно защищенных, где необходимо.
Взаимодействие активированной формы 2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с защищенным амином формулы (VI) обычно выполняют при комнатной температуре, используя стандартные протонные или апротонные растворители и/или их смеси, предпочтительно безводные растворители, например, такие как метилацетат, этилацетат, этилформиат, нитрилы, такие как ацетонитрил, линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, сульфолан, диоксан, тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид, формамид, галогенированные растворители, такие как дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, хлорбензол, или гетероароматические углеводороды, такие как пиридин и пиколин. Взаимодействия могут быть выполнены в присутствии основания; предпочтительными неорганическими основаниями являются карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, таких как, например, тонкоизмельченный карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат магния и/или кальция. Полученные защищенные амиды могут быть превращены в амиды формулы (I) путем расщепления защитных групп и любых сложноэфирных групп, которые могут присутствовать. В особенности предпочтительным сложным эфиром такого типа является сложный аллиловый эфир, который может быть удален в строго выбранных условиях, например, через перенос аллильной группы к молекуле морфолина, которая в присутствии Pd(0) в качестве катализатора действует как переносчик H и как нуклеофильный акцептор, согласно методике, описанной в J. Org. Chem., 54, 751 1989.
Амиды формулы (I), где R2 означает группу формулы (III), могут быть получены взаимодействием первичных и вторичных аминов формулы (I) с изотиоуреидом или соответствующими солями изотиоурония формулы (IIIa)
где Alk означает С1-C3-алкил и Ra и Rb принимают вышеуказанные значения.
Получение гидроксиизотиокарбамидов формулы (IIIa), где Rа означает OH и Rb означает H, описано в Bernd Clement, Arch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); другие соединения формулы (IIIa) являются известными соединениями и могут быть получены общепринятыми способами алкилирования в основной среде соответствующих линейных и/или циклических тиокарбамидов и тиосемикарбазидов. Соединения формулы (IIIa) выделяют в виде солей изотиоурония и указанные соли могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами формулы Ie по способу, описанному Bodansky M. et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Альтернативно, избыток растворителя, такого как этилацетат (AcOEt), добавляют к водному раствору или суспензии соли изотиоурония формулы (IIIa) и при энергичном перемешивании соль нейтрализуют добавлением эквивалентного основного раствора (NaOH н, карбонат калия н), получая соответствующий изотиоуреид.
Амиды формулы (Ia)
где Ar1, Ar2, X, R, R1 и R2 принимают вышеуказанные значения, можно подвергать взаимодействию по фенонкарбонильной группе, что приводит к диастереомерной паре R',S'-спиртов, которые необязательно разделяют фракционированной кристаллизацией и/или препаративной хроматографией, получая индивидуальные диастереомеры формулы (Ib):
Принято обозначать абсолютной конфигурацией S' наиболее полярный диастереомер.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли за счет образования солей по присутствующим в структуре основным и кислотным группам путем использования, соответственно, фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Примерами солей фармацевтически приемлемых оснований являются соли щелочных и щелочно-земельных металлов, предпочтительно лития, натрия и магния, или органических оснований, таких как трометанин, D-глюкозамин, лизин, аргинин.
Соединения формулы (I) обычно выделяют в форме их аддитивных солей как органических, так и неорганических фармацевтически приемлемых кислот. Примерами таких кислот являются: хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, малеиновая и янтарная, малоновая и метансульфоновая, D и L-винные кислоты.
R-энантиомеры 2-арилпропионовых кислот формулы (Va):
где Ar принимает вышеуказанные значения, являются слабыми ингибиторами циклооксигеназ и представляют собой обычно известные соединения.
Кислоты формулы (Vb):
где φ и Arb принимают вышеуказанные значения, получают алкилированием станнанами полизамещенной 2-фенилпропионовой кислоты, несущей в орта-, мета- или параположении перфторбутансульфонатную группу, как описано ниже.
Соединения формулы (Vb) описаны в международной патентной заявке WO 01/58852.
В частности, 2-[3'-изопропил)фенил]пропионовая,
2-[3'-(α-метил)бензил)фенил]пропионовая и
2-[3'-(3-изопентил)фенил]пропионовая кислоты входят в число предпочтительных предшественников амидов формулы (I).
Каждая 2-арилпропионовая кислота может быть получена общим и стереоспецифическим синтезом или конверсией рацемата в один из индивидуальных энантиомеров после превращения в 2-арил-2-пропилкетены, как описано Larse R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 и Myers A.G., там же, 119, 6496, 1997. Стереоселективный синтез 2-арилпропионовых кислот обычно направлен на S-энантиомеры, но может быть легко изменен в целях получения R-энантиомеров путем выбора подходящего хирального вспомогательного агента. Применение арилалкилкетонов в качестве реагентов в синтезе α-арилалкановых кислот описано, например, B.M. Trost and J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; арилирование кислот Meldrum'a описано в J.T. Piney and R.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; применение винной кислоты в качестве хирального вспомогательного агента в G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; о применении сложных α-гидроксиэфиров в качестве хиральных реагентов сообщается в R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 и США 4.940.813, и приведенных там ссылках.
Способ получения 2-(2-OH-фенил)пропионовых кислот и их сложных эфиров описан в патенте Италии № 1283649. Испытанный и эффективный способ получения R-энантиомера (R,S)-2-(5-бензоил-2-ацетокси)пропионовой кислоты и кислот формулы (Vb), описанных выше, состоит в конверсии хлорангидридов указанных проп-1-кетеновых кислот путем взаимодействия с третичным амином, таким как диметилэтиламин, при последующем взаимодействии с R(-)-пантолактоном, что приводит к сложным эфирам R-энантиомеров указанных кислот с R-дигидро-3-гидрокси-4,4-диметил-2(3H)-фуран-2-оном. Последующее омыление сложного эфира с помощью LiOH дает соответствующую свободную кислоту.
Общий способ получения R(-)-2-арилпропионовых кислот формулы (Vb) включает взаимодействие гидроксиарилкетонов формулы (Vc), моно- или полизамещенных, с перфторбутансульфонилфторидом, приводящее к перфторбутансульфоновым эфирам формулы (Vd), где n означает целое число 1-9.
Соединения формулы (Vd) подвергают перегруппировке Willgerodt'a, получая после этерификации и метилирования по альфа углероду арилпропионовые производные формулы (Ve), где n означает целое число 1-9 и R3 означает С1-C4-алкил или C2-C4-алкенил.
Соединения формулы (Ve) подвергают взаимодействию с соответствующим трибутилстаннаном формулы Bu3SnR5, где R5 означает линейный или разветвленный С1-C6-алкил, линейный или разветвленный C2-C6-алкенил или линейный или разветвленный C2-C6-алкинил, незамещенный или замещенный арильной группой, получая соответствующие (R,S)-2-арилпропионаты формулы (Vf).
Алкенильная или алкинильная группы могут быть гидрированы в условиях каталитического гидрирования, что приводит к получению соответствующих насыщенных алкильных групп. Соединения формулы (Vf) подвергают процессу дерацемизации, как описано выше, состоящему в превращении соответствующих хлорангидридов кислот в кетены, которые путем взаимодействия с R(-)-пантонолактоном и последующего гидролиза превращают в чистые R-энантиомеры.
Амины формулы (VI) являются известными продуктами, чаще всего выпускаемыми промышленно, или могут быть получены известными способами. Синтез 4-диалкиламино-2-бутиниламина и из него цис- и транс-4-диалкиламино-2-бутениламина описан в R. Dalhome et al., J. Med. Chem., 9, 843, 1966 и T. Singh et al. там же, 12, 368, 1969, соответственно.
α-Аминокислоты с аминогруппой формулы -NR1'R2', связанной с концевым атомом углерода, получают известными способами, исходя из -гидрокси-α-аминокислот, карбокси- и аминогруппы которых соответственно защищены. Спиртовую группу превращают в бромид путем взаимодействия с трифенилфосфином и CBr4 (RG Weiss et al., J. Org. Chem. 36, 403, 1971 и M. Kang., там же, 64, 5528, 1966) с последующим взаимодействием полученного таким образом галогенида с, по меньшей мере, 2M избытком требуемого амина (т.е. диметиламина, пиперидина). Подходящими промышленными субстратами для данных целей являются серин и гомосерин: вышеуказанные гомологи получают исходя из α-аминокислот, защищенных по С1 и аминогруппе, свободную карбоксигруппу которых селективно восстанавливают до спирта путем восстановления в ТГФ при комнатной температуре избытком диборана.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), являющимся R-энантиомерами 2-арилпропионамидов, пригодным в качестве лекарственных средств.
Соединения по изобретению формулы (I) оценивают "in vitro" на их способность ингибировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов (здесь далее обозначенных PMNs) и моноцитов, индуцируемый фракциями C5a и C5a-desArg комплемента. С этой целью для выделения PMNs из гепаринизированной крови человека, отобранной у здоровых взрослых добровольцев, мононуклеары удаляют путем осаждения на декстране (согласно методике, описанной в W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987), а эритроциты с помощью гипотонического раствора. Жизнеспособность клеток оценивают путем исключения с помощью трипанового синего, тогда как долю PMNs оценивают по цитоцентрифугату после окрашивания с помощью Diff Quick.
Фракции hr-C5a и hrC5a-desArg (Sigma) используют как стимулирующие агенты в экспериментах на хемотаксис, получая практически идентичные результаты.
Лиофилизованный C5a растворяют в объеме HBSS, содержащем 0,2% BSA, так, чтобы получить основной раствор с концентрацией 10-5 M, подлежащий разбавлению HBSS до концентрации 10-9 M, для анализа на хемотаксис. В экспериментах на хемотаксис PMNs инкубируют с соединениями по изобретению формулы (I) в течение 15 минут при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2.
Хемотаксическую активность C5a оценивают на циркулирующих полиморфонуклеарах (PMNs) человека, ресуспендированных в HBSS при концентрации 1,5×106 PMNs на мл.
В ходе анализа на хемотаксис (согласно W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) используют не содержащие PVP фильтры с пористостью 5 мкм и подходящие для проведения испытания микрокамеры.
Соединения по настоящему изобретению формулы (I) оценивают при интервале концентраций от 10-6 до 10-10 M; с этой целью их добавляют при одной и той же концентрации в нижнюю и верхнюю пористые части микрокамеры. Лунки в нижней части содержат раствор C5a или простой носитель, лунки в верхней части содержат суспензию в PMNs.
Ингибирование C5a-индуцируемой хемотаксической активности отдельными соединениями по настоящему изобретению формулы (I) оценивают, инкубируя микрокамеру для хемотаксиса в течение 60 мин при 37°C и в атмосфере, содержащей 5% CO2. Оценку способности соединений по изобретению формулы (I) ингибировать C5a-индуцируемый хемотаксис моноцитов человека проводят согласно вышеуказанной методике (Van Damme J. et al., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Ингибирование C5a-индуцируемой хемотаксической активности отдельными соединениями по настоящему изобретению формулы (I) по отношению к моноцитам человека оценивают в интервале концентраций от 10-6 до 10-10 M, инкубируя микрокамеру для хемотаксиса в течение 120 мин при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2.
Соединения по изобретению могут также быть оценены на их способность ингибировать IL-8-индуцируемый хемотаксис PMNs человека. С этой целью используют рекомбинантный интерлейкин-8 человека (rhIL-8, Pepro Tech): лиофилизованный протеин растворяют в HBSS (сбалансированный солевой раствор Ханка) при концентрации 100 мкг/мл и затем разбавляют до концентрации 10 нг/мл в экспериментах на хемотаксис. R(-)-2-[(4'-изобутил)фенил]пропионилметансульфонамид (ED50=10-9 M), описанный в WO 00/24710, используют в качестве эталона.
Результаты по ингибированию хемотаксиса, индуцируемого C5a и IL-8, приведены в таблице 1. Результаты показывают, что различные структуры амидной группы могут приводить к различной селективности соединений по настоящему изобретению.
Выбранный ряд соединений представляет двойные ингибиторы, ингибирующие хемотаксис, индуцируемый как C5a, так и IL-8, остальные являются селективными ингибиторами хемотаксиса индуцируемого C5a. Например, N-(1-метилпирид-4-ил)амиды, β-тропиламиды, N-(H2N-алкил)амиды формулы (I) - все являются селективными ингибиторами C5a-индуцируемого хемотаксиса PMN и моноцитов в интервале концентраций от 10-6 до 10-8 M. Все эти соединения проявляют слабую активность в качестве ингибиторов интерлейкин-8-индуцируемого хемотаксиса в том же интервале концентраций.
Выбранный ряд соединений по изобретению способен также ингибировать интерлейкин-8-индуцируемый хемотаксис PMN-лейкоцитов и T-лимфоцитов в дополнение к C5a-индуцируемому хемотаксису PMN-лейкоцитов и моноцитов в интервале концентраций от 10-6 до 10-8 M. В частности, соединения формулы (I), где R1 и R2 отличны от водорода, проявляют ингибирующую активность как в отношении C5a-индуцируемого хемотаксиса, так и IL-8-индуцируемого хемотаксиса. Обе активности присущи соединениям, у которых расстояние между концевым основным азотом и амидным азотом составляет 2-4 атома, при оптимальном значении n=3. Было установлено, что при таком структурном скелете соединения по изобретению играют двойную роль, ингибиторов C5a-индуцируемого хемотаксиса и IL-8-индуцируемого хемотаксиса.
Найдено, что соединения формулы (I), оцененные ex vivo в крови в целом по методике, описанной в Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, совершенно не эффективны в качестве ингибиторов ферментов COX.
Почти во всех случаях соединения формулы (I) не препятствуют продуцированию PGE2, индуцируемому в макрофагах мышей путем стимуляции липополисахаридами (LPS, 1 мкг/мл) в интервале концентраций от 10-6 до 10-7 M. Ингибирование продуцирования PGE2, которое может быть зарегистрировано, по большей части находится в пределах статистической ошибки и чаще всего составляет ниже 15-20% от исходного уровня.
С учетом обсуждаемых выше экспериментальных данных и роли активации комплемента, через его C5a-фракцию, в патологических нарушениях, таких как псориаз (R.J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), пузырчатка и пемфигоид, ревматоидный артрит (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), хронические воспалительные патологии кишечника, такие как неспецифический язвенный колит (Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), острый респираторный дистресс-синдром, муковисцидоз и идиопатический фиброз (E. J. Miller, предыдущая ссылка, и P. C. Carry et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), гломерулонефрит (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), а также в предупреждении и лечении нарушения, вызванного ишемией или реперфузией, соединения по настоящему изобретению представляются в особенности полезными для достижения указанных терапевтических целей.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), пригодным для лечения патологий, включающих псориаз, пузырчатку и пемфигоид, ревматоидный артрит, хронические воспалительные патологии кишечника, включающие неспецифический язвенный колит, острый респираторный дистресс-синдром, системный и идиопатический фиброз легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное легочное нарушение, гломерулонефрит, а также в предупреждении и лечении нарушения, вызываемого ишемией и реперфузией.
Изобретение также касается применения соединений формулы (I) в промышленном получении лекарственных препаратов для лечения и предупреждения указанных патологий. Соединения по изобретению вместе с обычно используемым вспомогательным средством, носителем, разбавителем или наполнителем могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и их стандартных дозировок, и в такой форме могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, либо жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, все для перорального применения, либо в форме стерильных растворов для инъекции для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их дозированные лекарственные формы могут включать ингредиенты в общепринятых пропорциях, включая или не включая дополнительные активные соединения или действующие начала лекарственного вещества, и такие дозированные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с рассчитанным на применение предполагаемым диапазоном суточных доз.
При использовании в качестве фармацевтических средств амиды по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены хорошо известными в области фармации способами и включают, по меньшей мере, одно активное соединение. Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Реально вводимое количество соединения обычно определяется лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включающих требующее лечения состояние, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу и реакцию конкретного пациента, тяжесть наблюдаемых симптомов у пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены различными способами, включающими пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого способа доставки соединения предпочтительно формулируют в виде композиций, предназначенных либо для инъекции, либо для перорального введения. Композиции для перорального введения могут быть выполнены в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий, либо нерасфасованных порошков. Однако чаще всего композиции представлены в дозированных лекарственных формах, что способствует точному дозированию. Термин "дозированные лекарственные формы" означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для пациента, которым является человек или другое млекопитающее, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное в зависимости от требуемого терапевтического действия, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные дозированные лекарственные формы включают заранее заполненные и измеренные ампулы или шприцы, содержащие жидкие композиции, или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях амидное соединение является обычно не основным по массе компонентом (приблизительно от 0,1 до 50 массовых % или предпочтительно от 1 до 40 массовых %), при этом остальное составляют различные растворители или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования требуемой лекарственной формы.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный растворитель с буферными, суспендирующими и диспергирующими средствами, красителями, корригентами и тому подобное. Жидкие формы, включающие описанные ниже композиции для инъекций, обычно хранят в отсутствии света, чтобы избежать каталитического действия света, такого как образование гидропероксида или пероксида. Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов или близких им по природе соединений: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, диспергирующее средство, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; средство для скольжения, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или коррегирующее средство, такое как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая вкусовая добавка.
Композиции для инъекции обычно основаны на пригодном для инъекции стерильном физиологическом растворе или содержащем фосфатный буфер солевом растворе, или других известных в данной области пригодных для инъекции носителях. Как упомянуто выше, амидное производное формулы (I) в таких композициях является обычно не основным по массе компонентом, часто содержащимся в пределах 0,05-10 массовых %, остальное представляет собой пригодный для инъекции носитель и тому подобное. Средняя суточная доза определяется рядом факторов, таких как тяжесть заболевания и характеристики пациента (возраст, пол и масса). Дозу обычно варьируют от 1 мг или нескольких мг до 1500 мг соединения формулы (I) в день, необязательно деля ее для многократных введений. Более высокие дозы можно также вводить благодаря низкой токсичности соединений по изобретению в течение длительного периода времени.
Описанные выше компоненты для перорально вводимых или предназначенных для инъекции композиций служат лишь характерными примерами. Дополнительные материалы, а также технологические приемы приведены в разделе 8 "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенного здесь в качестве ссылки.
Соединения по данному изобретению могут быть введены в формах замедленного высвобождения или из систем доставки лекарственных средств путем замедленного высвобождения. Описание характерных материалов для замедленного высвобождения могут также быть найдены в материалах, включенных в Remington's Handbook, смотри выше.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
При описании соединений по изобретению формулы (I) условно принято указывать абсолютные конфигурации любых дополнительных хиральных заместителей, необязательно присутствующих в структуре указанных соединений, знаками штриха (например, R', S', S'' и прочее).
Примеры используемых сокращений: AcOH - уксусная кислота, AcOEt - этилацетат, BOC - N-трет-бутоксикарбонил-, DCC - дициклогексилкарбодиимид, DCU - дициклогексилкарбамид, DMF - диметилформамид (ДМФ), EtOH - этанол, Et2O - диэтиловый эфир, HOBZ - 1-гидроксибензотиазол, hr - час (ч), hrs - часы (ч), MeOH - метанол, r.t. - комнатная температура (комнатной температуре), THF - тетрагидрофуран (ТГФ), Z - N-бензилоксикарбонил.
Препаративные примеры:
Промежуточные соединения, используемые в приведенных ниже примерах, получены по следующим методикам.
1-Амино-4-диметиламинобутан
Гидрохлорид диметиламина (1,2 г; 12,5 ммоль) и, спустя 1 ч, 4-бромбутилфталимид (3,5 г; 12,4 ммоль) добавляют к суспензии K2CO3 (4,3 г; 31 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 25°C; после чего суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и упаривают досуха; флэш-хроматография на силикагеле остаточного масла (элюент CHCL3/CH3OH 8:2) дает N-(4-диметиламинобутил)фталимид в виде белого твердого вещества (2,2 г; 8,94 ммоль).
Раствор указанного соединения в EtOH обрабатывают 35% водным гидразином (0,45 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником до исчезновения всех исходных реагентов (~2 ч), фильтруют и упаривают досуха. Окончательная кристаллизация из смеси CH2Cl2/CH3OH (98:2) дает 0,85 г (7,32 ммоль; выход 82%) 1-амино-4-диметиламинобутана в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,75 (м, 2Н); 7,65 (м, 2Н); 2,72 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,23 (с, 6Н); 1,75 (м, 2Н); 1,56 (уш.с, 2Н, NH2); 1,48 (м, 2Н).
1-Амино-4-метиламинобутан
Партию 1-амино-4-метиламинобутана получают по приведенной выше методике, используя метиламин вместо диметиламина.
1-(3-Аминопропил)тиаморфолин:
Раствор 3-BOC-аминопропилбромида (3,07 г; 12,9 ммоль) и тиаморфолина (2,6 мл; 25,8 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают водой (2×50 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают досуха в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl3/CH3OH 9:1) дает 1-(3-BOC-аминопропил)тиаморфолин (3,1 г; 11,96 ммоль) в виде прозрачного масла.
Расщепление защитной группы осуществляют растворением 1,4 г (5,4 ммоль) указанного соединения в 3н водном HCl (6 мл) при комнатной температуре; спустя 18 ч, раствор после подщелачивания добавлением водного 2н NaOH до достижения pH 8 экстрагируют CH2Cl2 (2×10 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 1-(3-аминопропил)тиаморфолин в виде прозрачного масла (0,63 г; 3,96 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,75 (м, 2Н); 7,65 (м, 2Н); 2,72 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,23 (с, 6Н); 1,75 (м, 2Н); 1,56 (уш.с, 2Н, NH2); 1,48 (м, 2Н).
1-(3-Аминопропил)-4-метилпиперазин (выделенный в виде хлористоводородной соли)
1Н-ЯМР (D2О): δ 3,75 (м, 7Н); 3,45 (м, 3Н); 3,15 (м, 2Н); 3,05 (м, 4Н); 2,20 (м, 2Н)
получают по той же методике, используя 4-метилпиперазин вместо тиаморфолина.
1-(3-Аминопропил)пиперидин
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2,85 (т, 2Н, J=8 Гц); 2,45 (м, 6Н); 1,90 (уш.с, 2Н, NH2); 1,8-1,62 (м, 6Н); 1,55 (м, 2Н)
получают по той же методике, используя пиперидин вместо тиаморфолина.
1-BOC-пропан-1,3-диамин
Водный раствор (5 мл) NaN3 (1,4 г; 21,5 ммоль) и 2-3 капли Aliquat 336 добавляют к перемешиваемому раствору 3-BOC-аминопропилбромида (5 г; 21,5 ммоль) в толуоле (10 мл); смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу отделяют, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха в вакууме, получая 3-BOC-аминопропилазид (3,75 г; 18,3 ммоль) в виде прозрачного масла (выход 85%).
Раствор трифенилфосфина (4,8 г; 18,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору вышеуказанного азида в ТГФ (30 мл)/H2O (0,3 мл; 18,3 ммоль); перемешивание продолжают в течение 24 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя досуха в вакууме остаток поглощают некоторым количеством EtOH, чтобы выделить белый осадок оксида трифенилфосфина, путем перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре. Наконец EtOH удаляют досуха при пониженном давлении, получая 3,22 г (18 ммоль) 1-BOC-пропан-1,3-диамина в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4,90 (уш.с, 1Н, CONH); 3,25 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н, J=7 Гц); 1,75 (т, 2Н, J=7 Гц); 1,60 (уш.с, 2Н, NH2); 1,55 (с, 9Н).
3-(BOC-метиламино)пропиламин
Получают по приведенной выше методике, используя 3-(BOC-метиламино)пропилбромид.
Метил-(S)-2-амино-3-диметиламинопропионат
2M раствор диметиламина в ТГФ (2,5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору метил-(S)-2-BOC-амино-3-бромпропионата (0,45 г; 1,42 ммоль) (Weiss R.G. et al., J. Org. Chem, 36, 403, 1971; Kang M. et al., там же, 61, 5528, 1996) в безводном ТГФ (10 мл) при 25°C. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Остаток распределяют между Et2O (30 мл) и водным 0,5н NaOH (2×5 мл); эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 0,34 г (1,22 ммоль) метил-(S)-2-амино-3-диметиламинопропионата в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,45 (м, 5Н); 5,73 (уш.с, 1Н, CONH); 5,15 (с, 2Н); 4,32 (м, 1Н); 3,82 (с, 3Н); 2,75 (м, 2Н); 2,22 (с, 6Н).
Перемешиваемый раствор указанного сложного метилового эфира (0,34 г; 1,22 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) обрабатывают триметилсилилиодидом (0,21 мл; 1,46 ммоль) при комнатной температуре; спустя 3 ч, смесь гасят, добавляя MeOH (0,24 мл; 5,9 ммоль), и упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают Et2O (2×10 мл); эфирные экстракты повторно экстрагируют, используя 30% водный AcOH (2×5 мл), собирают, подщелачивают до pH 8 и экстрагируют CH2Cl2 (2×10 мл). Экстракты в дихлорметане объединяют, сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получая 0,16 г (1,1 ммоль) метил-(S)-2-амино-3-диметиламинопропионата.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4,32 (м, 1Н); 3,82 (с, 3Н); 3,24 (уш.с, 2Н, NH2); 2,75 (м, 2Н); 2,22 (с, 6Н).
Метил-(S)-2-амино-5-(пиперидин-1-ил)пентаноат
При перемешивании и наружном охлаждении, поддерживая реакционную температуру в пределах 20-25°C, 0,03 молярных эквивалента 1н раствора B2H6 (диборана) в ТГФ добавляют к 0,01M раствору 1-гемиметилового эфира (S)-2-BOC-амино-1,5-пентадионовой кислоты в ТГФ (15 мл); спустя 2 ч, избыток диборана разрушают осторожным добавлением воды. После концентрации до небольшого объема в вакууме раствор разбавляют AcOEt (25 мл). Органическую фазу промывают 5% водным NaHCO3, насыщенным раствором соли и водой до нейтральной реакции, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха.
Сырой остаток метил-(S)-2-BOC-амино-5-гидроксипентаноата обрабатывают трифенилфосфином и CBr4, получая сырой образец метил-(S)-2-BOC-амино-5-бромпентаноата.
Взаимодействие последнего соединения с пиперидином в ТГФ приводит к метил-(S)-2-BOC-амино-5-(пиперидин-1-ил)пентаноату, который при обработке трифторуксусной кислотой в дихлорметане дает бис-трифторацетатную соль метил-(S)-2-амино-5-(пиперидин-1-ил)пентаноата.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4,32 (м, 1Н); 3,82 (с, 3Н); 3,54 (м, 1Н); 2,85 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,45 (м, 6Н); δ 1,85 (уш.с, 2Н, NH2); δ 1,75-1,6 (м, 6Н); δ 1,5(м, 2Н).
Гидрохлорид 5-BOC-орнитинметилового эфира
Поддерживая реакционную температуру в пределах 0-5°C за счет наружного охлаждения, твердый 2-Z,5-BOC-орнитин (1 г, 2,7 ммоль; промышленно выпускаемый реагент) и, спустя 15 мин, метилиодид (0,34 мл, 5,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии измельченного до тонкого порошка K2CO3 (0,38 г; 2,7 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают дополнительно еще час при 0-5°C и при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют EtOAc (40 мл) и фильтруют. Прозрачный раствор промывают водой (40 мл) и насыщенным раствором соли (3×30 мл); сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Последующая очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl3/CH3OH 8:2) дает 2-Z,5-BOC-орнитинметиловый эфир (0,8 г; 2,1 ммоль).
Гидролитическое расщепление Z-защитной группы (выполнено по методике Meienhofer J. et. al, Tetrahedron. Lett., 3259, 1974) дает гидрохлорид 5-BOC-орнитинметилового эфира (0,73 г; 2,0 ммоль) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 9,25 (уш.с, 3Н, NH3 +); 5,40 (уш.с, 1Н, CONH); 4,40 (м, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 3,0 (м, 2Н); 1,8 (м, 4Н); 1,4 (с, 9Н).
Экзо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амин (β-1H,5H-тропанамин)
Образец получают исходя из тропинона по методике Burks J.E. et al., Org. Proc. Res. Dev., 1, 198, 1997.
4-(N,N-Диметиламино)анилин
4-Нитроанилин (1,83 г; 13,24 ммоль) добавляют порциями к охлажденной (T=+4°C) муравьиной кислоте (3 мл; 66,2 ммоль). Добавляют формальдегид (37 мас.% раствор в воде; 2,72 мл; 29,13 ммоль) и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 6н HCl (2,2 мл) и образовавшийся осадок фильтруют. Фильтрат разбавляют 1н NaOH (5 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (3×20 мл); собранные органические экстракты сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, получая твердый остаток, который после обработки смесью диизопропиловый эфир/ацетон 1:1 и фильтрации дает 4-нитро-N,N-диметиланилин в виде желтого порошка (1,65 г; 9,93 ммоль). Железо в порошке (2,145 г; 38,3 ммоль) и 37% HCl (28 мкл) суспендируют в 96% этиловом спирте (35 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут; наконец добавляют 4-нитро-N,N-диметиланилин (0,64 г; 3,84 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до температуры кипения с обратным холодильником и при перемешивании в течение 2 ч. Горячую смесь фильтруют через рыхлый слой целита и после охлаждения до комнатной температуры фильтрат упаривают в вакууме. Маслянистый остаток разбавляют CH2Cl2 (25 мл) и промывают 1н NaOH (3×25 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, получая 4-(N,N-диметиламино)анилин в виде светло-желтого масла (0,44 г; 3,26 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,10 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,60 (д, 2Н, J=8 Гц); 3,55 (уш.с, 2Н, NH2); 2,25 (с, 6Н).
По той же методике получают 4-(N,N-диметиламинометил)анилин в виде светло-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,12 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,64 (д, 2Н, J=8 Гц); 3,50 (уш.с, 2Н, NH2); 3,28 (с, 2Н); 2,25 (с, 6Н).
N,N-Диметилбутин-2-илдиамин
Пропаргилбромид (1,3 мл, 17,4 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл) и добавляют калийфталимид (3,4 г; 18,4 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой (3×50 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, получая N-пропаргилфталимид в виде белого твердого вещества (3,15 г; 17 ммоль).
N-Пропаргилфталимид (0,64 г; 3,4 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), затем добавляют диметиламин (8,5 мл; 17 ммоль), хлорид меди(I) (0,35 г) и параформальдегид (1 г). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получая зеленый маслянистый остаток, который затем растворяют в CH2Cl2, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×30 мл) и водой (2×30 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают обработкой диэтиловым эфиром, получая N-фталимидо-N',N'-диметилбутин-2-ил-1,4-диамин в виде светло-желтого твердого вещества (0,5 г; 2,05 ммоль).
Суспензию N-фталимидо-N',N'-диметилбутин-2-ил-1,4-диамина (0,5 г; 2,05 ммоль) в этиловом спирте (10 мл) обрабатывают гидразингидратом (98 мкл; 2 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме; сырой остаток обрабатывают ацетоном при комнатной температуре, получая после удаления образовавшегося осадка чистый продукт N,N-диметилбутин-2-ил-1,4-диамин в виде красного масла (0,2 г; 1,78 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 3,52 (м, 2Н); 3,27 (м, 2Н); 2,35 (с, 6Н); 1,90-1,65 (уш.с, 2Н, NH2).
2-(Аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)]этиламин
a) (Z-Аминокси)уксусная кислота
Поддерживая реакционную температуру около 0-5°C за счет наружного охлаждения, бензилхлорформиат (1,41 мл, 10 ммоль) и водный 4н NaOH (2,23 мл) по каплям и поочередно добавляют к раствору в водном 2н NaOH (5 мл) 2,18 г (10 ммоль) гемигидрохлорида карбоксиметоксиламина [(промышленно выпускаемый реагент) называемый также гидрохлорид (аминокси)уксусной кислоты]. Перемешивание продолжают в течение 15 мин, после чего удаляют любые органические примеси с помощью Et2O (2×15 мл); затем добавлением колотого льда и подкисливанием до pH 2 с помощью 37% HCl получают твердый продукт, который фильтруют, промывают охлажденной водой и сушат в вакууме при T=40°C, получая 2,62 г (8,2 ммоль) (Z-аминокси)уксусной кислоты.
b) 2-(Z-аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид
Тионилхлорид (0,78 мл, 9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору (Z-аминокси)уксусной кислоты (2,62 г, 8,2 ммоль) в MeOH (10 мл). Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, получая после обычного выпаривания растворителя в условиях глубокого вакуума сырой образец (Z-аминокси)ацетилхлорида. Без какой-либо дополнительной очистки раствор указанного соединения в СН2Cl2 (10 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в перемешиваемый раствор 2-метиламиноэтанола (1,44 мл, 18 ммоль) в СН2Cl2 (5 мл); спустя 18 ч, реакционную смесь разбавляют водным 1н HCl (15 мл). Органическую фазу отделяют; промывают водой (2×15 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают, получая 2-(Z-аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (2,64 г, 7 ммоль) в виде прозрачного масла.
c) 2-(Z-Аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)этиламин
Селективное восстановление с помощью диборана 2-(Z-аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида осуществляют по методике Brown'a (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 and J. Org. Chem., 38, 912, 1973), получая 2,1 г (5,8 ммоль) 2-(Z-аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)этиламина в виде масла.
d) 2-(Аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)этиламин
Расщепление бензилоксикарбонила путем гидрогенолиза проводят в присутствии формиата аммония по методике Makowski (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985), получают 2-(аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)этиламин (1,06 г, 4,64 ммоль) в виде прозрачного масла.1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,28 (уш.с, 2Н, ONH2); 4,67 (т, 2Н, J=7 Гц); 3,40 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,42 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,21 (с, 3Н); 1,8 (уш.с, 1Н, OH).
2-Арилпропионилхлориды формулы V (общая методика).
Раствор 72,8 ммоль 2-арилпропионовой кислоты формулы V [например, (R)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, (R)(-)-ибупрофена, 72,8 ммоль] в тионилхлориде (37,5 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры; избыток реагента выпаривают досуха в вакууме; затем дважды подряд добавляют небольшие количества безводного диоксана и упаривают досуха в условиях глубокого вакуума до полного удаления любых следов остаточного тионилхлорида. Конечный маслянистый остаток используют в последующих взаимодействиях.
ИК (пленка) см-1: 1800 (ClC=0)
(S)-2-(4-Изобутилфенил)]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамидгидрохлорид
Применяя предыдущую методику, (S)(+)-ибупрофен (реагент Fluka'a) превращают в соответствующий пропионилхлорид, обработка которого 3-диметиламинопропиламином по методике примера 1 позволяет получать образец (S)-2-(4-изобутилфенил)]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамидгидрохлорида, т.пл. 97-98°C, [α]D=+27 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,45-7,21 (м, 4Н); 3,75 (кв, 1Н, J1=7 Гц, J2=7 Гц); 3,45-3,15 (м, 2Н); 2,95 (т, 2Н, J=8 Гц); 2,85 (с, 6Н); 2,52 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,98 (м, 1Н); 1,47 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,90 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 1
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамидгидрохлорид
При наружном охлаждении, поддерживая реакционную температуру ниже 40°C, раствор (R)-2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорида (16,35 г; 72,8 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) медленно добавляют к перемешиваемому раствору 3-диметиламинопропиламина (19 мл; 152 ммоль). После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), органическую фазу отделяют, промывают водой (50 мл) и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 20 г (68,8 ммоль) сырого (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамида в виде светло-желтого масла.
Перемешиваемый раствор части указанного амида (58 ммоль) в изопропиловом спирте (200 мл) обрабатывают водным 37% HCl (6 мл), медленно добавляя при комнатной температуре; спустя 2 ч, реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Следы остаточной воды удаляют азеотропной перегонкой в вакууме, добавляя небольшие количества безводного изопропилового спирта. Окончательная кристаллизация из AcOEt (300 мл) выделяет белый порошок, который фильтруют, промывают сухим AcOEt и сушат в течение 24 ч в условиях вакуума при T=40°C, получают 18 г (55 ммоль) (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамидгидрохлорида.
Т.пл. 95-98°C,
[α]D=-26 (c=1,6; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,5-7,2 (м, 4Н); 3,75 (кв, 1Н, J1=7 Гц, J2=7 Гц); 3,45-3,15 (м, 2Н); 3,05 (т, 2Н, J=8 Гц); 2,80 (д, 6Н, J=4,5 Гц); 2,55 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,95 (м, 1Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,93 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 2
Используя 2-диметиламиноэтиламин и 4-диметиламинобутиламин вместо 3-диметилпропиламина в методике примера 1, получают следующие соединения:
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид·HCl
Т.пл. 90-93°C; [α]D=-16 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 12,25 (уш.с, 1Н, NH+); 7,82 (уш.с, 1Н, CONH); 7,45 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 3,85 (м, 2Н); 3,70 (м, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 2,80 (с, 3Н); 2,75 (с, 3Н); 2,55 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,97 (м, 1Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,98 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(4-диметиламинобутил)пропионамид·HCl
Т.пл. 95-97°C; [α]D=-16 (c=0,52; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,25 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,10 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,18 (уш.с, 1Н, CONH); 3,60 (кв, 1Н, J1=7 Гц, J2=7 Гц); 3,25-3,15 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,75 (с, 6Н); 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,85 (м, 1Н); 1,65 (м, 4Н); 1,48 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,93 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 3
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-2-(N-морфолинилэтил)пропионамид·HCl
Используя 1-аминоэтилморфолин в методике по примеру 1, получают сырой (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[2-(1-морфолинил)этил]пропионамид. Раствор 4,2н ацетилхлорида в абсолютном EtOH (3 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору указанного амида (0,416 г, 1,3 ммоль) в абсолютном EtOH (5 мл). Смесь перемешивают дополнительно 2 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворители при пониженном давлении. Остаток поглощают этиловым эфиром, выделяя 0,39 г (1,1 ммоль) (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[2-(1-морфолинил)этил]пропионамидгидрохлорида в виде белого твердого вещества, которое фильтруют и промывают тем же растворителем.
Т.пл. 123-125°C; [α]D=-36,3 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 12,55 (уш.с, 1Н, NH+); 7,80 (уш.с, 1Н, CONH); 7,45 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 4,25 (м, 2Н); 3,95 (м, 1Н); 3,70 (м, 4Н); 3,41 (м, 1Н); 3,05 (м, 3Н); 2,75 (м, 2Н); 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,97 (м, 1Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 4
Использование в способе по примеру 3 следующих аминов, выбираемых из группы, включающей: 1-(3-аминопропил)морфолин, 1-(3-аминопропил)-4-тиоморфолин, 1-(2-аминоэтил)пиперазин-4-метил, 1-(3-аминопропил)пиперазин-4-метил, 1-(3-аминопропил)пиперидин и экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3,2,1]-октан-3-амин, - вместо 1-(3-аминопропил)морфолина дает: (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(N-морфолинилпропил)пропионамид·HCl
Т.пл. 90-93°C
[α]D=-22,6 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 12,55 (уш.с, 1Н, NH+); 7,80 (уш.с, 1Н, CONH); 7,45 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 4,25 (м, 2Н); 3,95 (м, 1Н); 3,70 (м, 4Н); 3,41 (м, 1Н); 3,05 (м, 3Н); 2,75 (м, 2Н); 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,15 (м, 2Н); 1,97 (м, 1Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(N-тиоморфолинилпропил)пропионамид·HCl
Т.пл. 70-73°C; [α]D=-23 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 8,15 (уш.с, 1Н, CONH); 7,40 (м, 4Н), 3,82 (кв, 1Н, J=7 Гц); 3,65 (м, 2Н); 3,41 (м, 1Н); 3,25 (м, 1Н); 3,15-2,80 (м, 8Н); 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,95 (м, 3Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пропионамидгидрохлорид
Т.пл. выше 240°C; [α]D=-33,7 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,15 (м, 4Н); 4,45 (м, 1Н); 4,13 (м, 2Н), 3,02 (м, 3Н); 2,75 (м, 4Н); 2,38 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,85 (м, 1Н); 1,30 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,81 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]пропионамид-бис-гидрохлорид
Т.пл. 216-220°C; [α]D=-20,5 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2O): δ 7,25 (м, 4Н); 3,75 (м, 1Н); 3,55 (м, 8Н), 3,25 (м, 2Н); 3,15 (м, 1Н); 3,00 (с, 3Н); 2,48 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,95 (м, 3Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,90 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(1-пиперидинил)пропил]пропионамидгидрохлорид
Т.пл. 76-80°C; [α]D=-29(c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 11,4 (уш.с, 1Н, NH+); 7,45 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,35 (уш.с, 1Н, CONH); 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц), 3,85 (кв, 1Н, J=7 Гц); 3,45 (м, 4Н); 2,75 (м, 2Н); 2,52 (м, 4Н); 2,25 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 1,97 (м, 3Н); 1,60 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,97 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1.]-окт-3-ил)пропионамидгидрохлорид
Т.пл. 72-75°C; [α]D=-3,3 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,15 (уш.с, 1Н, CONH); 4,34 (м, 1Н); 3,75 (м, 2Н); 3,47 (кв, 1Н, J=7 Гц); 2,72 (с, 3Н); 2,60-2,38 (м, 4Н); 2,30-1,98 (м, 6Н); 1,98 (м, 2Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,9 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 5
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-аминопропил)пропионамидгидрохлорид
Раствор 3-BOC-аминопропиламина (3,22 г; 18 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии (R)(-)-ибупрофена (3 г; 17,5 ммоль), DCC (3,8 г; 18 ммоль) и HOBZ (2,8 г; 18 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 25°C. Перемешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре; после удаления DCU фильтрацией реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Оставшееся масло несколько раз поглощают ацетонитрилом; наконец собранные экстракты фильтруют, упаривают досуха, получая сырой образец (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(BOC-аминопропил)пропионамида, который кристаллизуют из горячего MeOH (50 мл), получая 3,4 г (9,25 ммоль, выход 53%) чистого (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-аминопропил)пропионамида при охлаждении до T=+4°C в течение 18 ч.
Суспензию указанного соединения в 10 мл водного 3н HCl перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, получая (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(аминопропил)пропионамидгидрохлорид (1,9 г; 6,3 ммоль);
т.пл. 160-163°C;
[α]D=-31 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 8,2 (уш.с, 1Н, NH3 +); 7,18 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,83 (уш.с, 1Н, CONH); 3,65 (кв, 1Н, J=7 Гц); 3,30 (м, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,40 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,95-1,74 (м, 3Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,92 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 6
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамидгидрохлорид
Формиат аммония (15,4 г; 240 ммоль) и 10% Pd/C (3,14 г; 29 ммоль) добавляют к раствору 1-метил-4-пиперидона (3,26 мл; 26,5 ммоль) в водном метаноле (80 мл, CH3OH/H2O 9:1); смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре; катализатор удаляют фильтрованием через целит и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая светло-желтый остаток 1-метил-4-аминопиперидина. Добавление по каплям 37% HCl (4,6 мл) к перемешиваемому раствору указанного амина в EtOH (50 мл) приводит к выделению белого осадка 1-метил-4-аминопиперидингидрохлорида, который отфильтровывают спустя 18 ч, после охлаждения в течение 18 ч до T=+4°C. Наконец, водный раствор гидрохлорида, обработанный избытком 0,1н NaOH (≈ 10 мл), экстрагируют CH2Cl2 (3×10 мл). После стандартной обработки растворитель выпаривают досуха, получая чистый 1-метил-4-аминопиперидин (1,4 г; 12,4 ммоль).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2,85 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,25 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,63 (уш.с, 2Н, NH2); 1,47 (м, 2Н).
При комнатной температуре раствор (R)-2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорида (1,12 г; 5 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) медленно добавляют по каплям к раствору 1-метил-4-аминопиперидина (1,1 г; 10 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Спустя 3 ч, реакционную смесь вновь разбавляют CH2Cl2 (10 мл), промывают 1н HCl (25 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, получая после выпаривания досуха растворителя (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамидгидрохлорид в виде стеклообразного твердого вещества (1,2 г; 3,5 ммоль).
[α]D=-11 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,28 (м, 5Н); 3,95 (м, 1Н); 3,75 (кв, 1Н, J=7 Гц), 3,54 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 2,90 (с, 3Н); 2,53 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,28-2,05 (м, 2Н); 1,95-1,65 (м, 4Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 7
Натриевая соль (R),(S)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамида
Раствор (S)-метил-3-диметиламино-2-аминопропаноата (0,16 г; 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии (R)(-)-ибупрофена (0,23 г; 1,1 ммоль), DCC (0,23 г; 1,1 ммоль) и HOBZ (0,17 г; 1,1 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре; после удаления DCU removal фильтрованием реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток многократно поглощают ацетонитрилом; затем собранные экстракты фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Последующая очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH 95:5) дает 0,3 г (0,88 ммоль) метил-(S),(R)-3-диметиламино-2-[2-(4-изобутилфенил)пропионил]аминопропаноата (выход 80%) в виде прозрачного масла.
Перемешиваемый раствор указанного сложного эфира (0,3 г; 0,88 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывают стехиометрическим количеством водного н NaOH (0,88 мл) и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего разбавляют охлажденной водой (20 мл). Замороженный раствор лиофилизуют, получая 0,307 г (0,88 ммоль) натриевой соли (R),(S)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамида в виде белого твердого вещества.
Т.пл. выше 240°C;
[α]D=-25 (c=0,5; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,35 (м, 4Н); 6,25 (уш.с, 1Н, CONH); 4,72 (м, 1Н); 3,60 (м, 1Н); 2,51 (д, 2Н, J=7 Гц), 2,30 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,22 (м, 6Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 8
Натриевая соль (R),(S)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-карбокси-2-пиперидин-1-ил-бутил)пропионамида и (R),(S)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-этоксикарбонил-2-пиперидин-1-ил-бутил)пропионамид
Получают, используя (S)-метил-5-(пиперидин-1-ил)-2-аминопентаноат в методике по примеру 7 вместо (S)-метил-3-диметиламино-2-аминопропаноата.
Пример 9
R-2-[(4'-изобутилфенил]-N-[2-(диметиламиноэтил)аминокарбонилметил]пропионамидгидрохлорид
HOBZ (0,607 г; 4,49 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору (R)(-)-ибупрофена (1,01 г; 4,9 ммоль) в ДМФ (4 мл) при T=0°C и оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Затем добавляют смесь N-(3-диметиламинопропил)глицинамидгидрохлорида (0,64 г; 4,47 ммоль) в ДМФ (8 мл) и триэтиламине (0,6 мл; 4,45 ммоль) и также добавляют, небольшими порциями N,N-дициклогексилкарбодиимид (1 г; 4,85 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при T=0°C и затем 18 ч при комнатной температуре. После фильтрации DCU большую часть ДМФ удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток поглощают водой и экстрагируют Et2O (3×25 мл); органические экстракты объединяют, сушат над Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении, получая прозрачное масло (1 г; 3,43 ммоль). Затем раствор полученного соединения в диоксане (3,5 мл) обрабатывают 1н NaOH (3,5 мл), перемешивают 24 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (10 мл) и после этого подкисливают 2н HCl и экстрагируют CH2Cl2 (3×10 мл).
Затем органические экстракты объединяют, сушат над Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении, получая R-2-[(4'-изобутил)фенил]-N-[2-(диметиламиноэтил)аминокарбонилметил]пропионамидгидрохлорид (0,68 г; 2,04 ммоль) в виде светло-желтого масла.
[α]D=-25 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,24 (м, 2Н); 7,10 (м, 2Н); 6,10 (уш.с, 1Н, CONH), 3,55 (м, 1Н); 3,30 (м, 2Н); 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,35 (м, 2Н); 2,18 (с, 6Н); 1,85 (м, 1Н); 1,52 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,90 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 10
(R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид
Суспензию (R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)]фенил]пропионовой кислоты (0,15 г; 0,48 ммоль), DCC (0,173 г; 0,84 ммоль) и HOBZ (0,075 г; 0,56 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) перемешивают 4 ч при комнатной температуре; затем добавляют по каплям раствор 3-(диметиламино)пропиламина (0,06 мл; 0,48 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Перемешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем выделившийся DCU фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток дважды поглощают ацетонитрилом, экстракты объединяют, фильтруют для полного удаления следов DCU и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (элюент CH2Cl2/CH3OH 95:5) дает (R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид (0,141 г; 0,36 ммоль; выход 75%) в виде прозрачного масла.
[α]D=-30 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,38 (м, 4Н); 7,15 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н+CONH); 4,25 (дд, 2Н, J1=7 Гц, J2=3 Гц); 3,30 (м, 2Н); 2,35 (м, 2Н); 2,10 (с, 6Н); 1,65 (м, 2Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц).
Пример 11
Следующие амиды получают, используя (R),(R',S')-2-[3-(α-гидроксибензил)фенил]пропионовую кислоту, 2-[3'-(α-гидроксиэтил)фенил]пропионовую кислоту и (R),(R',S')-2-[3'-(α-гидрокси,α-метилбензил)фенил]пропионовую кислоту в качестве исходного материала вместо (R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)]фенил]пропионовой кислоты в методике по примеру 10.
(R),(R',S')-2-[3-(α-гидроксибензил)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид в виде бесцветного масла.
[α]D=-24 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,41-7,3 (м, 3Н); 7,31-7,14 (м, 6Н); 5,75 (с, 1Н), 4,02 (уш.с, 1Н, ОН); 3,31 (м, 2Н); 2,38 (т, 2Н, J=8 Гц); 2,15 (с, 6Н); 1,75 (м, 2Н); 3,68 (кв, 1Н, J=7 Гц); 1,4 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R),(R',S')-2-[3-(α-гидрокси,α-метилбензил)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид в виде бесцветного масла.
[α]D=-28 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,41-7,3 (м, 3Н); 7,31-7,14 (м, 6Н); 4,02 (уш.с, 1Н, ОН), 3,31 (м, 2Н) 2,38 (т, 2Н, J=8 Гц); 2,15 (с, 6Н); 1,75 (м, 2Н); 3,68 (кв, 1Н, J=7 Гц); 1,4 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R),(R',S')-2-[3-(α-гидроксиэтил)фенил]-(3-диметиламинопропил)пропионамид
1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 8,12 (уш.с, 1Н, CONH); 7,31 (с, 1Н), 7,25-7,10 (м, 3Н); 5,1 (уш.с, 1Н, ОН); 4,7 (м, 1Н); 3,62 (м, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 2,91 (м, 2Н); 3,65 (с, 6Н); 1,73 (м, 2Н); 1,30 (м, 6Н).
Пример 12
(R),(R',S')-2-[3'-(α-метилбензил)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид в виде светло-желтого масла (1,2 г; 3,52 ммоль).
[α]D=-30(c=1; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,38-7,13 (м, 9Н); 6,60 (уш.с, 1Н, CONH); 4,20 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н); 3,27 (м, 2Н); 2,30 (м, 2Н); 2,12 (с, 6Н); 1,72 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,65 (м, 2Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц) получают, используя в методике по примеру 1 (R),(R',S')2-[3-(α-метилбензил)фенил]пропионилхлорид вместо (R)-(2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорида.
Альтернативное применение (R)-2-(3-изопропилфенил)пропионилхлорида, (R)-2-(3-изобутилфенил), (R)-2-[3-(стирен-1-ил)фенил]пропионилхлорида, (R)-2-[3'-(пент-3-ил)фенил]пропионилхлорида в методике по примеру 1 дает:
(R)-2-(3-изопропилфенил)-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,21 (м, 4Н); 6,95 (уш.с, 1Н, CONH); 3,53 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н); 2,90 (м, 1Н); 2,37 (м, 2Н); 2,15 (с, 6Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,23 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R)-2-(3-изобутилфенил)-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид
[α]D=-30 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,21-7,13 (м, 4Н); 6,85 (уш.с, 1Н, CONH); 3,53 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н); 2,48 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,30 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,09 (с, 6Н); 1,9 (м, 1Н); 1,55 (м, 2Н); 1,45 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R)-2-[3-(стирен-1-ил)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид
[α]D=-31 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,8-7,13 (м, 9Н); 6,95 (уш.с, 1Н, CONH); 5,0 (с, 2Н), 3,53 (м, 1Н); 3,30 (м, 2Н); 2,37 (м, 2Н); 2,15 (с, 6Н).
(R)-2-[3'-(пент-3-ил)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид
[α]D=-28(c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,25 (м, 3Н); 7,12 (м, 1Н); 7,08 (уш.с, 1Н, CONH); 3,65 (м, 1Н), 3,5-3,13 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 2,55 (с, 6Н); 2,35 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н); 1,58 (м, 2Н); 1,50 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,76 (т, 6Н, J=7 Гц).
(R)-2-[(3-бензоил)фенил]-N-(3-диэтиламинопропил)пропионамид:
[α]D=-11,5 (c=3; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,8 (м, 3Н); 7,70-7,55 (м, 3Н); 7,50-7,28 (м, 3Н), 7,25 (уш.с, 1Н, CONH); 3,75 (м, 1Н); 3,50-3,20 (м, 2Н); 3,3,15-2,80 (м, 6Н); 2,05 (м, 2Н); 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,70-1,53 (м, 3Н); 1,50-1,45 (м, 3Н).
(R)-2-[(3-бензоил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид
[α]D=-20(c=1; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,88-7,78 (м, 3Н); 7,75-7,58 (м, 3Н); 7,55-7,46 (м, 3Н), 7,25 (д, 1Н, CONH); 3,62 (м, 1Н); 3,28 (м, 2Н); 2,35 (м, 2Н); 2,12 (с, 6Н); 1,68-1,53 (м, 5Н).
Пример 13
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(гуанидинилпропил)пропионамидгидрохлорид
(R)-2-[(4-изобутилфенил)-N-3-(аминопропил)пропионамидгидрохлорид по примеру 5 превращают в свободный амин и обрабатывают изотиоуронийхлоридом согласно методике Bodanszky M. et al, (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), получая (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(гуанидинилпропил)пропионамидгидрохлорид.
Т.пл. 142-146°C; [α]D=-24 (c=1 CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,2 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,1 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,8 (уш.с, 1Н, CONH); 3,6 (кв, 1Н, J=7 Гц); 3,55 (м, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,4 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,0-1,8 (м, 3Н); 1,5 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,9 (д, 6Н, J=7 Гц).
Альтернативное применение в той же методике хлористоводородной соли метилового эфира N-гидроксикарбамидотиокарбоновой кислоты и метилового эфира N-аминокарбамидотиокарбоновой кислоты дает:
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(гидроксигуанидинил)пропил]пропионамид·HCl
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(аминогуанидинил)пропил]пропионамид·HCl
Пример 14
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(имидазолин-2-ил)-аминопропил]пропионамид
(R)-2-[(4-Изобутилфенил)-N-3-(аминопропил)пропионамидгидрохлорид (смотри, пример 5) превращают в свободный амин и обрабатывают 2-метилтио-2-имидазолиниодгидратом (промышленный реагент) согласно указанной выше методике Bodanszky (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), получая (R)-2-(4'-изобутилфенил)-N-[3-(имидазолин-2-ил)аминопропил]пропионамид.
Т.пл. 155-168°C; [α]D=-15 (c=1 CH3OH).
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,2 (д, 2Н,J=8 Гц); 7,1 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,8 (уш.с, 1Н, CONH); 3,6 (кв, 1Н, J=7 Гц), 3,55 (м, 2Н); 3,40 (с, 4Н); 2,90 (м, 2Н); 2,35 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,0-1,8 (м, 3Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,0 (д, 6Н, J=7 Гц).
Использование 2-метилтиотетрагидропиримидина в вышеуказанной методике дает: (R) 2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(тетрагидропиримидин-2-ил)аминопропилпропионамид.
1Н-ЯМР (D2О): δ 7,2 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,1 (д, 2Н, J=8 Гц); 6,8 (уш.с, 1Н, CONH); 3,6 (кв, 1Н, J=7 Гц), 3,55 (м, 2Н); 3,40 (с, 4Н); 2,90 (м, 2Н); 2,35 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,0-1,8 (м, 5Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,0 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 15
(R),(S')-2-(4-изобутилфенил)-N-[(1-карбокси-4-амино)бутил]пропионамид
Раствор (R)-2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорида (0,54 г; 2,42 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) медленно добавляют по каплям к суспензии гидрохлорида 5-BOC-орнитинметилового эфира (0,69 г; 2,42 ммоль) и триэтиламина (0,68 мл; 4,84 ммоль) в CH2Cl2 при 25°C. Смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой (10 мл). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают, получая сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией (элюент CHCl3/CH3OH 9:1), получая метиловый эфир (R),(S)-2-(4-изобутилфенил)пропионил-(5-BOC)-орнитина в виде прозрачного масла (0,6 г; 1,4 ммоль). Обработка указанного соединения 3н HCl (8 мл) в течение 18 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителя дает (R),(S')-2-(4-изобутилфенил)-N-[(1-метоксикарбонил-4-амино)бутил]пропионамидгидрохлорид (0,41 г, 1,25 ммоль).
К раствору указанного гидрохлорида в диоксане добавляют при комнатной температуре 4н NaOH (0,625 мл; 2,5 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток поглощают EtOAc (15 мл); органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (2×15 мл) и сушат над Na2SO4. Выпаривание AcOEt дает (R),(S')-2-(4-изобутилфенил)-N-[(1-карбокси-4-амино)бутил]пропионамид в виде белого твердого вещества,
т.пл. выше 240°C;
[α]D=-29 (c=0,5; CH3OH).
1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,3 (д, 2Н); δ 7,1 (д, 2Н); 6,25 (уш.с, 1Н, CONH); 4,20 (м, 1Н); 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н); 2,5 (д, 2Н); 1,9 (м, 1Н); 1,8 (м, 4Н); 1,6 (д, 3Н); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R),(S')-2-(4'-изобутилфенил)-N-(1-карбокси-5-аминопентил)пропионамидгидрохлорид
Получают, используя соответствующее производное (L)-лизина вместо производного орнитина.
[α]D=-28,3 (c=1; CH3OH)
1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 12,62 (уш.с, 1Н, COOH); 8,25 (д, 1Н, CONH, J=8 Гц), 7,75 (д, 3Н, NH3 +); 7,25 (д, 2Н, J=8 Гц); 7,06 (д, 2Н, J=8 Гц); 4,15 (м, 1Н); 3,70 (м, 1Н); 2,63 (м, 2Н); 2,38 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,92-2,78 (м, 1Н); 1,70-1,38 (м, 4Н); 1,35 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,20 (м, 2Н); 0,92 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 16
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[(N'-метил,N'-2-гидроксиэтил)аминоэтокси]пропионамид
Раствор (R)-2-(4-изобутилфенил)пропионилхлорида (0,42 г; 1,875 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) медленно добавляют по каплям к раствору 0,85 г (3,75 ммоль) 2-(аминокси)-N-метил-N-(2-гидроксиэтил)этиламина в CH2Cl2 (10 мл) при 25°C. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 3 ч и затем разбавляют H2O (10 мл). Две фазы затем взбалтывают и органическую фазу отделяют, промывают водой (5 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают, получая 0,59 г (1,43 ммоль) (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-2-[(N'-метил,N'-2-гидроксиэтил)аминоэтокси]пропионамид в виде масла.
[α]D=-35 (c=1; CH3OH).
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,25 (м, 4Н); 6,15 (уш.с, 1Н, CONH); 4,67 (т, 2Н, J=7 Гц), 3,40 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,55 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,35 (уш.с, 1Н, ОН); 2,42 (т, 2Н, J=7 Гц); 2,21 (с, 3Н); 1,95 (м, 1Н); 1,53 (д, 3Н, J=7 Гц); 1,00 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 17
R-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламино)-2-бутинил]пропионамид
R(-)-ибупрофен (0,34 г; 1,65 ммоль) растворяют в сухом CH2Cl2; добавляют DCC (0,37 г; 1,8 ммоль) и HOBZ (0,24 г; 1,78 ммоль) и раствор оставляют при комнатной температуре при перемешивании на 3 ч. К раствору добавляют N,N-диметилбутин-2-ил-1,4-диамин (0,2 г; 1,78 ммоль), растворенный в сухом CH2Cl2 (2 мл), и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Спустя 18 ч DCU фильтруют и фильтрат разбавляют CH2Cl2, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2×10 мл), водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, получая красный маслянистый сырой остаток. Последующая очистка флэш-хроматографией дает R(-)-2-[(4'-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламино)-2-бутинил]пропионамид в виде желтого масла (0,347; 1,155 ммоль).
[α]D=+4,4 (c=0,5; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,15-7,10 (м, 2Н); 7,09-7,05 (м, 2Н); 5,45 (уш.с, 1Н, CONH); 4,05 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н); 3,15 (с, 2Н); 2,47 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,22 (с, 6Н); 1,85 (м, 1Н); 1,48 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,91 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 18
R-Z-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламино)-2-бутенил]пропионамид
R-2-[(4'-изобутил)фенил]-N-[4-диметиламино-2-бутинил]пропионамид по примеру 17 (0,08 г; 0,27 ммоль) растворяют в абсолютном EtOH (5 мл) и добавляют 5% палладий на карбонате кальция (катализатор Lindlar'a; 0,08 г). Смесь гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют через рыхлый слой целита. Плотный осадок на фильтре сильно промывают EtOH, фильтрат упаривают в вакууме, получая чистый R-Z-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламино)-2-бутенил]пропионамид в виде светло-желтого масла (0,07 г; 0,23 ммоль).
[α]D=-26,5 (c=1,1; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,20-7,12 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,10-7,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 5,95 (уш.с, 1Н, CONH); 5,67-5,55 (м, 2Н); 3,93-3,85 (м, 2Н); 5,02 (м, 1Н); 3,05 (д, 2Н, J=8 Гц); 2,47 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,25 (с, 6Н); 1,93 (м, 1Н); 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 19
R-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламинометил)фенил]пропионамид
R(-)-Ибупрофен (0,31 г; 1,5 ммоль) растворяют в тионилхлориде (5 мл) и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Полное исчезновение исходной карбоновой кислоты контролируют по ИК; после охлаждения до комнатной температуры и отделения растворителя добавлениями 1,4-диоксана маслянистый остаток разбавляют сухим ДМФ (5 мл) и добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-(N,N-диметиламинометил)анилина (0,27 г; 1,8 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Раствор оставляют перемешиваться в течение ночи; растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая R-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламинометил)фенил]пропионамид в виде светло-желтого масла (0,406 г; 1,2 ммоль).
[α]D=-98 (c=1; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,40-7,18 (м, 9Н); 3,75 (м, 1Н); 3,47 (с, 2Н); 2,50 (д, 2Н, J=7 Гц); 2,17 (с, 6Н); 1,95 (м, 1Н); 1,56 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
Следуя той же методике, получают R-2-[4-изобутил)фенил]-N-[4-(диметиламино)фенил]пропионамид.
[α]D=-131 (c=0,25; CH3OH)
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,28-7,25 (м, 4Н); 7,22-7,15 (м, 2Н); 6,83-6,79 (уш.с, 1Н, CONH); 6,73-6,65 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н); 2,80 (с, 6Н); 2,48 (д, 2Н, J=7 Гц); 1,85 (м, 1Н); 1,52 (д, 3Н, J=7 Гц); 0,97 (д, 6Н, J=7 Гц).
Таблица 1 | |||
Пример | Структура | % Ингибирования IL-8-индуцируемого (10 нг/мл) хемотаксиса PMNs | % Ингибирования С5а-индуцируемого (1 нг/мл) хемотаксиса PMNs |
(R),(S')-2-(4'-изобутилфенил)-N-(1-карбокси-5-аминопентил)пропионамидгидрохлорид | 10-8 М 5±8 |
10-5 М 49±3 |
|
Натриевая соль (S'),(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-[1-карбокси-4-(1-пиперидинил)бутил]пропионамида | 56±9 | 33±15 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамидгидрохлорид | 56±13 | 62±12 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамидгидрохлорид | 51±15 | 65±14 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-аминопропил)пропионамидгидрохлорид | 2±7 | 84±8 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(4-диметиламинобутил)пропионамидгидрохлорид | 34±6 | 55±8 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамидгидрохлорид | 4±9 | 48±8 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)пропионамидгидрохлорид | 3±8 | 57±6 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(N-морфолинилпропил)пропионамидгидрохлорид | 55±12 | 24±11 | |
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(1-пиперидинилпропил)пропионамидгидрохлорид | 46±8 | 76±6 | |
(R)-2-(4-изобутил)фенил-N-[2-(диметиламиноэтиламинокарбонилметил] пропионамидгидрохлорид | 31±6 | 68±4 | |
(R)-2-(3-изопропилфенил)-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид | 48±2 (с=10-6 М) |
42±18 | |
(R)-2-(3-изопропилфенил)-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид | 5±6 | 42±18 | |
(R)-2-(3-бензоилфенил)-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид | 53±8 | 56±2 | |
(R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид | 58±5 (с=10-6 М) |
41±2 | |
(R)-2-[2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]-N-3-(диметиламинопропил)пропионамид | 1±13 | 41±2 |
Экспериментальные данные in vivo на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) и повреждения печени в результате ишемии/реперфузии (I/R)
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид, (R)-2-(4-бромфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид и (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)-пропионамид исследовали на различных моделях животных в отношении повреждения РГЗТ и I/R. Эти модели являются соответственно представителями воспалительных заболеваний человека, таких как псориаз и повреждение печени в результате постишемической реперфузии.
Экспериментальный пример 1
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид исследован на мышиной модели РГЗТ, используя два различных аптена (DNFB-фтор-2,4-динитробензол и оксазолон1,2) в дозе 30 мг/кг (обработка: подкожно за 8 ч до введения; за 30 мин до введения; после 8 ч; 16 ч после введения вещества, провоцирующего заболевание).
Эффективность на модели РГЗТ оценивали как 24 ч после введения провоцирующего вещества метилпероксидазным методом (МРО), оценкой веса уха мыши и эдемы (экстравазия жидкостью Эванс голубой). Более того, (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид тестировали на крысиной модели I/R3 печени при двух различных дозах, 13 мг/кг и 6,5 мг/кг (обработка: подкожно за 12 ч до ишемии; внутривенно 5 с перед реперфузией и подкожно 2 ч после реперфузии), как будет показано ниже.
Эффективность в отношении I/R повреждения печени оценивали путем измерения инфильтрата полиморфоядерных нейтрофилов (PMN) печени (МРО исследование и подсчет гистологических PMN) и оценкой гепатоцеллюлярного некроза (уровни ALT (аланин аминотрансферазы) и AST (аспартат аминотрансферазы) в сыворотке). Результаты эффективности (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамида на вышеуказанных моделях показаны в Таблице 2.
Экспериментальный пример 2
(R)-2-(4-бромфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид исследовали на описанной экспериментальной модели РГЗТ в дозе 30 мг/кг (обработка: подкожно за 8 ч до введения; за 30 мин до введения; после 8 ч; 16 ч после введения вещества, провоцирующего заболевание), используя в качестве аптена DNFB. Было найдено, что (R)-2-(4-бромфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид эффективен в предотвращении PMN инфильтрации (-50% МРО уровней) и в уменьшении увеличения веса уха (-30%).
Экспериментальный пример 3
(R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид тестировали на крысиной модели I/R3 печени в двух различных дозах, 13 мг/кг и 6.5 мг/кг (обработка: подкожно за 12 ч до ишемии, внутривенно 5 с перед реперфузией, подкожно 2 ч после реперфузии). Результаты опытов представлены в Таблице 3.
Таблица 2 | ||||||
DTH - DNFB1 | DTH-оксазолон | I/R3 печени | ||||
Эдема (экстравазия Эванс голубым): -50% Вес уха: -40% МРО: -70% |
Эдема (экстравазия Эванс голубым): -70% Вес уха: -50% МРО: -80% |
(1 час ишемии/6 час реперфузии) | ||||
Доза | ALT | AST | МРО | PMNs/hpf | ||
13 (мг/кг) | -80% | -63% | -36% | -67% | ||
6.5 (мг/кг) | -70% | -68% | -30% | |||
(1 час ишемии/12 час реперфузии) | ||||||
13 (мг/кг) | -52% | -40% | -29% | -33% | ||
6.5 (мг/кг) | -50% | -50% | -17% |
Таблица 3 | |||
I/R печени (1 час ишемия/6 час реперфузия) | |||
Доза | ALT | AST | PMNs/hpf |
13 (мг/кг) | -56% | -40% | -40% |
6.5 (мг/кг) | -76% | -70% | |
(1 час ишемия/12 час реперфузия) | |||
13 (мг/кг) | -20% | -47% | |
6.5 (мг/кг) | -60% | -70% | -30% |
Ссылки:
1) Dilulio NA et al. Groα-mediated recruitment of neutrophils is required for elicitation of contact hypersensitivity. 1999. Eur J Immunol 29, 3485-3495.
2) Grabbe S et al. Beta2 integrins are required for skin homing of primed Т cells but not for priming naive Т cells. 2002. J Clin Invest 109, 183-192.
3) Bertini et. al 2004, PNAS, 101, 11791-11796.
Пример получения фармацевтической композиции.
Препарат для инъекции
В растворе, содержащем 100 г соединения, полученного в примере 8, 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды устанавливают рН 6.5 с помощью 2н соляной кислоты, раствор стерильно фильтруют, разливают в стеклянные емкости для препаратов для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждая стеклянная емкость с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Таблетки
Смесь 1 кг биологически активного вещества (соединение примера 10), 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния тщательно перемешивают и прессуют в таблетки так, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.
Claims (18)
1. Омега-аминоалкиламиды (R)-2-арилпропионовой кислоты формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где Ar означает фенил, замещенный группой, выбранной из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, α-гидроксиэтила, α-гидроксибензила, α-метилбензила и α-гидрокси-α-метилбензила;
R означает водород;
Х означает:
линейный C1-С6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С4-С6-алкинилен, необязательно замещенный группой СО2R3, где R3 обозначает водород;
(CH2)m-B-(CH2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2;
либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 6-членное гетероциклическое, моноциклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает С1-С4-алкил, или Х означает фенильную или фенилметильную группу;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С3-алкил;
либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое ядро формулы (II)
где Y означает СН2, О, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и р означает целое число 2;
либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III)
где Ra означает водород и Rb означает водород;
или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое ядро.
2. Соединения по п.1, где Ar выбирают из группы, включающей 4-изобутилфенил, 3-бензоилфенил.
3. Соединения по п.1, где Ar означает фенил, 3-замещенный группами, выбираемыми из групп, включающих изопропил, пент-3-ил, α-метилбензил.
4. Соединения по п.1, где Ar является 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилом.
5. Соединения по любому из пп.1-4, где R означает водород, Х означает линейный алкилен, необязательно замещенный по C1 группой - СО2R3, принимающей вышеуказанное значение; или X, вместе с атомом N омега-аминогруппы образует азотсодержащее циклоалифатическое ядро, выбираемое из 1-метил-пиперидин-4-ила или 1,5-тропан-3-ила.
6. Соединения по любому из пп.1-5, где NR1R2 означает группу NH2, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, 1-пиперидинил, 4-морфолил, 4-тиоморфолил, или R1 и R2 вместе образуют остаток гуанидина, аминогуанидина, гидроксигуанидина, 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиримидила.
7. Соединения по любому из пп.1-6, выбираемые из группы, включающей:
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(4-диметиламинобутил)пропионамид гидрохлорид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-морфолинилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил)пропионил]-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пропионамид;
(R)-N-(экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-[(4-изобутилфенил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-тиоморфолинилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(N'-метил)пиперидинил]пропионамид гидрохлорид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(1-карбокси-4-пиперидин-1-ил)бутил]пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-4-аминобутил)пропионамид;
(R)-2-(4-изобутил)фенил-N-[2-(диметиламиноэтил)амино-карбонилметил]пропионамид гидрохлорид;
2-(2,6-дихлорфениламино)фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R),(R',S')-3-[3-(α-метил)бензил]фенил-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(3-изопропил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[3-(пент-3-ил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-гуанидилпропил)пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-гидроксигуанидил)пропил]-пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-аминогуанидил)пропил]-пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[3-(2-амино-2-имидазолин)пропил]-пропионамид;
(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-аминоэтокси]пропионамид;
(R),(S')-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[1-карбокси-5-аминопентил]-пропионамид.
8. Соединения по п.7, выбираемые из группы, включающей (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид гидрохлорид.
9. Соединения по п.7, выбираемые из группы, включающей (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(1-пиперидинилпропил)-пропионамид гидрохлорид.
10. Соединения по любому из пп.1-6, где R1 и R2 означают группы, отличные от водорода.
11. Соединения по п.10, где Х означает линейный С2-С4-алкилен.
12. Омега-аминоалкиламиды (R)-2-арилпропионовой кислоты по п.1, пригодные в качестве лекарственных средств, обладающих ингибирующей активностью в отношении как С5а-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, так и индуцируемого интерлейкином-8 хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов.
13. Омега-аминоалкиламиды (R)-2-арилпропионовой кислоты по пп.10 и 11 пригодные в качестве ингибиторов С5а-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, так и индуцируемого интерлейкином-8 хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов.
14. Способ получения омега-аминоалкиламидов (R)-2-арилпропионовой кислоты формулы (I) по п.1
где Ar, X, R, R1 и R2, принимают значения, указанные по п.1, включающий взаимодействие активированной формы R-2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с амином формулы (VI)
где AT означает остаток, активирующий карбоксигруппу R-2-арилпропионовой кислоты;
при условии, что Ar не замещен остатком дигидропиррола.
15. Ингибиторы С5а-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, представляющие соединения омега-аминоалкиламиды (R)-2-арилпропионовой кислоты формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли,
где Ar означает фенил, замещенный группой, выбранной из изобутила, бензоила, изопропила, стирола, пентила, (2,6-дихлорфенил)амино, α-гидроксиэтила, α-гидроксибензила, α-метилбензила и α-гидрокси-α-метилбензила;
R означает водород;
Х означает линейный C1-С6-алкилен, С4-С6-алкенилен, С4-С6-алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 обозначает водород; (СН2)m-В-(СН2)n группу, где В означает атом кислорода, m равно нулю и n означает целое число 2; или В означает группу CONH, m означает целое число 1 и n означает целое число 2;
либо Х вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 6-членное гетероциклическое, моноциклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает С1-С4-алкил, или Х означает фенильную или фенилметильную группу;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей: водород, линейный С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С3-алкил;
либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое ядро формулы (II)
где Y означает СН2, О, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и р означает целое число 2;
либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III)
где Ra означает водород и Rb означает водород;
или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное гетероциклическое, моноциклическое ядро.
16. Ингибиторы по п.15, пригодные для лечения псориаза, пузырчатки и пемфигоида, ревматоидного артрита, хронических воспалительных патологий кишечника, включающих неспецифический язвенный колит, острого респираторного дистресс-синдрома, идиопатического фиброза, муковисцидоза, хронического обструктивного легочного нарушения, гломерулонефрита.
17. Ингибиторы по п.15, для применения с целью предупреждения и лечения нарушения, вызываемого ишемией и реперфузией.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и 15 в смеси с подходящим носителем.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2001-02-27 | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
ITMI2001A000395 | 2001-02-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003128992A RU2003128992A (ru) | 2005-02-27 |
RU2272024C2 true RU2272024C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=11447032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003128992/04A RU2272024C2 (ru) | 2001-02-27 | 2002-02-25 | Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8288368B2 (ru) |
EP (1) | EP1366018B1 (ru) |
JP (1) | JP4267922B2 (ru) |
KR (1) | KR100890680B1 (ru) |
CN (1) | CN1538951B (ru) |
AU (1) | AU2002308305B2 (ru) |
BR (2) | BR0207664A (ru) |
CA (1) | CA2435687C (ru) |
CY (1) | CY1118047T1 (ru) |
CZ (1) | CZ304762B6 (ru) |
DK (1) | DK1366018T3 (ru) |
EE (1) | EE05327B1 (ru) |
ES (1) | ES2594614T3 (ru) |
HK (1) | HK1069815A1 (ru) |
HU (1) | HU230832B1 (ru) |
IL (1) | IL157560A0 (ru) |
IT (1) | ITMI20010395A1 (ru) |
LT (1) | LT1366018T (ru) |
MX (1) | MXPA03006786A (ru) |
NO (1) | NO331976B1 (ru) |
NZ (1) | NZ526923A (ru) |
PL (1) | PL211429B1 (ru) |
PT (1) | PT1366018T (ru) |
RU (1) | RU2272024C2 (ru) |
SI (1) | SI1366018T1 (ru) |
SK (1) | SK288422B6 (ru) |
WO (1) | WO2002068377A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200305173B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2474573C2 (ru) * | 2008-04-29 | 2013-02-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 4-диметиламиномасляной кислоты |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20010395A1 (it) * | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
ITMI20012025A1 (it) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
CA2511582C (en) | 2003-02-06 | 2012-01-24 | Dompe S.P.A. | 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP1457485A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-15 | Dompé S.P.A. | Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AU2004253541B2 (en) * | 2003-06-27 | 2010-10-28 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof |
EP1776336B1 (en) * | 2004-03-23 | 2009-09-30 | DOMPE' pha.r.ma s.p.a. | 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
MX2007007133A (es) * | 2004-12-15 | 2007-08-08 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
RU2007132191A (ru) * | 2005-01-25 | 2009-03-10 | ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (IT) | Метаболиты производных 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, содержащие их |
EP1739078A1 (de) | 2005-05-30 | 2007-01-03 | Jerini AG | C5a-Rezeptor-Antagonisten |
DK1951663T3 (en) * | 2005-11-24 | 2016-10-10 | Dompé Farm S P A | (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
WO2008012605A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
PL2041068T3 (pl) * | 2006-07-18 | 2017-05-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki ibuprofenu o bardzo dużych prędkościach przenikania przez skórę |
CN103948571A (zh) * | 2006-07-18 | 2014-07-30 | 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 | 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药 |
CN103772258B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-09-28 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
HUE028425T2 (en) * | 2006-08-08 | 2016-12-28 | Techfields Biochem Co Ltd | Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
CN103772259B (zh) * | 2006-08-08 | 2016-08-31 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药 |
EP2054384A4 (en) * | 2006-08-15 | 2010-11-03 | Techfields Biochem Co Ltd | POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ARYL AND HETEROARYLPROPIONIC ACIDS WITH A VERY FAST SKIN PUNCHING RATE |
WO2008110351A2 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents |
CN105669531B (zh) * | 2007-06-04 | 2019-05-07 | 于崇曦 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
KR101853971B1 (ko) * | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
RU2765463C2 (ru) * | 2008-12-04 | 2022-01-31 | Чунси ЮЙ | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
EP2316820A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
WO2013170655A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
JP5997658B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2016-09-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
JP6836502B2 (ja) * | 2014-05-30 | 2021-03-03 | スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド | 抗結核薬としての新規な化合物 |
JP6153264B2 (ja) * | 2015-01-05 | 2017-06-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
JP6621775B2 (ja) * | 2017-03-22 | 2019-12-18 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
CA3147397A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Lupin Limited | Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof |
JP2020147604A (ja) * | 2020-06-17 | 2020-09-17 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL33051A (en) | 1968-10-11 | 1974-05-16 | Ciba Geigy Ag | Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture |
SE385883B (sv) | 1972-04-10 | 1976-07-26 | Ciba Geigy Ag | Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar |
JPS4918875A (ru) * | 1972-06-17 | 1974-02-19 | ||
FR2233988A1 (ru) | 1973-06-11 | 1975-01-17 | Bristol Myers Co | |
CA1051906A (en) | 1973-10-24 | 1979-04-03 | Shionogi And Co. | Thiazole derivatives and production thereof |
US4025528A (en) | 1973-10-24 | 1977-05-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids |
JPS5277030A (en) | 1975-12-23 | 1977-06-29 | Toyo Pharma Kk | Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives |
US4151172A (en) | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
IT1193955B (it) * | 1980-07-22 | 1988-08-31 | Real Di Alberto Reiner S A S | Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici |
US4879283A (en) | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
US5216026A (en) | 1990-07-17 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
AU644281B2 (en) | 1991-04-24 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel thiazole derivatives |
JPH05286902A (ja) | 1992-04-10 | 1993-11-02 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法 |
WO1994003209A1 (en) | 1992-07-29 | 1994-02-17 | Merck & Co., Inc. | Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations |
EP0809492A4 (en) | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
JP3136953B2 (ja) | 1995-06-29 | 2001-02-19 | 日本電気株式会社 | データ処理装置 |
US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
IT1298214B1 (it) | 1998-01-28 | 1999-12-20 | Dompe Spa | Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche. |
IT1303249B1 (it) | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
US6147155A (en) * | 1999-06-08 | 2000-11-14 | Bayer Corporation | Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation |
JP2003526634A (ja) | 1999-12-03 | 2003-09-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのα−ケトアミド阻害剤 |
IT1317826B1 (it) | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
IT1318466B1 (it) * | 2000-04-14 | 2003-08-25 | Dompe Spa | Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria. |
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
US6355682B1 (en) | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
AU2002363236A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
ITMI20012434A1 (it) | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
JP5286902B2 (ja) | 2008-04-09 | 2013-09-11 | 富士ゼロックス株式会社 | 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム |
-
2001
- 2001-02-27 IT IT2001MI000395A patent/ITMI20010395A1/it unknown
-
2002
- 2002-02-25 SI SI200231077A patent/SI1366018T1/sl unknown
- 2002-02-25 PT PT2744900T patent/PT1366018T/pt unknown
- 2002-02-25 WO PCT/EP2002/001974 patent/WO2002068377A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-25 CN CN028054962A patent/CN1538951B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 ES ES02744900.8T patent/ES2594614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 CZ CZ2003-2310A patent/CZ304762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 SK SK1077-2003A patent/SK288422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 EE EEP200300399A patent/EE05327B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 RU RU2003128992/04A patent/RU2272024C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 CA CA2435687A patent/CA2435687C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 EP EP02744900.8A patent/EP1366018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 KR KR1020037011240A patent/KR100890680B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-25 HU HU0303347A patent/HU230832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 JP JP2002567891A patent/JP4267922B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 AU AU2002308305A patent/AU2002308305B2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 NZ NZ526923A patent/NZ526923A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 DK DK02744900.8T patent/DK1366018T3/en active
- 2002-02-25 BR BR0207664-0A patent/BR0207664A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 MX MXPA03006786A patent/MXPA03006786A/es active IP Right Grant
- 2002-02-25 US US10/469,094 patent/US8288368B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 BR BRPI0207664-0A patent/BRPI0207664B1/pt unknown
- 2002-02-25 IL IL15756002A patent/IL157560A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 LT LTEP02744900.8T patent/LT1366018T/lt unknown
- 2002-02-25 PL PL366698A patent/PL211429B1/pl unknown
-
2003
- 2003-07-03 ZA ZA200305173A patent/ZA200305173B/xx unknown
- 2003-08-22 NO NO20033742A patent/NO331976B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-19 HK HK05103308.6A patent/HK1069815A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-13 US US11/838,180 patent/US20080045522A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-15 US US13/652,199 patent/US9493402B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-03 CY CY20161100975T patent/CY1118047T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2474573C2 (ru) * | 2008-04-29 | 2013-02-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 4-диметиламиномасляной кислоты |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2272024C2 (ru) | Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US7026510B2 (en) | Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2273630C2 (ru) | (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8 | |
AU2002308305A1 (en) | Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells | |
JP2002528434A (ja) | N−(2−アリール−プロピオニル)−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤 | |
US7674806B2 (en) | Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060614 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150916 |
|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20151027 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200226 |