NO331976B1 - (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme - Google Patents

(R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme Download PDF

Info

Publication number
NO331976B1
NO331976B1 NO20033742A NO20033742A NO331976B1 NO 331976 B1 NO331976 B1 NO 331976B1 NO 20033742 A NO20033742 A NO 20033742A NO 20033742 A NO20033742 A NO 20033742A NO 331976 B1 NO331976 B1 NO 331976B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
propionamide
isobutyl
group
mmol
Prior art date
Application number
NO20033742A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033742L (no
NO20033742D0 (no
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Gianfranco Caselli
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Carmelo A Gandolfi
Francesco Colotta
Valerio Berdini
Vito Di Cioccio
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa filed Critical Dompe Pha R Ma Spa
Publication of NO20033742L publication Critical patent/NO20033742L/no
Publication of NO20033742D0 publication Critical patent/NO20033742D0/no
Publication of NO331976B1 publication Critical patent/NO331976B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(R)-2-arylpropionamidforbindelser med formel (I) beskrives. Fremgangsmåten for fremstilling derav og farmasøytiske preparater derav beskrives også. 2-arylpropionamider ifølge oppfinnelsen er anvendelige i forebyggingen og behandlingen av vevsskade som følge av den forverrede rekrutteringen av polymorfonukleære leukocytter (leukocytter PMN) og av monocytter ved inflammasjonssetet. Spesielt angår oppfinnelsen R-enantiomerer av omega- aminoalkylamider av 2-arylpropionsyrer med formel (I) for anvendelse i inhiberingen av kjemotaksen til neutrofiler og monocytter indusert gjennom C5a-fraksjonen av komplementet og gjennom andre kjemotaktiske proteiner viss biologiske aktivitet er assosiert med aktiveringen av en, 7-TD-reseptor. Valgte forbindelser av formel (I) er todelte inhibitorer av både den C5a- induserte kjemotaksen av neutrofiler og monocytter og den IL-8-induserte kjemotaksen av leukocytter. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes i behandlingen av psoriasis, sårdannende kolitt, glomerulær nefritt, akutt åndedrettssvikt, idiopatisk fibrose, reumatoid artritt og i forebyggingen og behandlingen av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av polymorfonukleære og mononukleære cellers kjemotakse. Spesielt angår oppfinnelsen inhibitorer av den C5a-induserte kjemotaksen av polymorfonukleære leukocytter og monocytter som anvendes i behandlingen av patologier inkludert psoriasis, reumatoid artritt og skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Introduksjon og bakgrunn for oppfinnelsen
Dyrestudier viser at enkelte aminoalkylester- og amidforløpermedikamenter av racemisk ibuprofen og naproksen, spesielt enkelte N-(3-dietylaminopropyl)amider utøver signifikant bedre analgesisk og anti-inflammatorisk aktivitet enn foreldreforbindelsene, selv om de «in vitro» har blitt funnet å være dårlige inhibitorer av prostaglandinsyntesen. Alle disse forløpermedikamentene, bortsett fra et glysinamid, har også blitt funnet å være signifikant mindre irriterende for mageslimhinnen enn deres frie forløpersyrer. (Shanbhag VR et al., J. Pharm. Sei., 81, 149, 1992 og referansene 8-19) sitert deri.
Piketoprofen [(+)-2-(3-benzoylfenyl)-N-(4-metyl-2-pyridinyl)propionamid] og amtolmetinguacil (også kalt guaiakolester av tolmetinglysinamid, Eufans) er ytterligere eksempler på ikke-steroide anti-inflammatoriske (NSAI)-forløpermedikamenter som for tiden anvendes terapeutisk. Moderat anti-inflammatorisk aktivitet, mindre bivirkninger og god mage/tarm-toleranse rapporteres for en serie N-[2-(l-piperidinyl)propyl]amider av noen NSAI-medikamenter slik som racemisk ibuprofen, indometacin, p-klorbenzosyre, acetylsalisylsyre, diacetylgenentisinsyre og adamantan-l-karboksylsyre (Nawladonski F. og Reewuski, Pol. J. Chem., 52, 1805, 1978). Andre amider av racemisk 2-arylpropionsyrer er beskrevet av S. Biniecki et al., [PL 114050 (31.01. 1981)], H. Akguen et al., [Arzneim-Forsch., 46, 891, 1986] og av G. L. Levitt et al., [Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998].
Anti-inflammatorisk og analgetisk potens «in vivo», sammenlignbar og noen ganger større enn de av frie forløpersyrer, sammen med redusert antall magelesjoner, er blitt rapportert for enkelte N-3-[(l-piperidinyl)propyl]amider av racemisk ketoprofen og flurbiprofen og for enkelte Mannich-baser oppnådd ved omsetning av deres amider med formaldehyd og sekundære aminer slik som morfolin, piperidin, dicykloheksylamin, dimetylamin, dietylamin, dibenzylamin og dibutylamin (N. Kawathekar et al., Indian J. Pharm. Sei., 60, 346, 1998).
International patentsøknad WO 00/40088 har nylig rapportert at den rene omdannelsen av en 2-aryleddikksyre og/eller 2-arylpropionsyre til et amidderivat er nok for å endre en selektiv COX-1-inhibitor til en COX-2-selektiv inhibitor, noe som forklarer den reduserte gastrolesiviteten til nevnte amider som i lengre tid ble antatt å være kun NSAI-forløpermedikamenter.
Tidligere ble inhibering av syklooksygenaseenzymer kjent for å være særegent for S-enantiomeren av 2-arylpropionsyrer alene, bundet sammen med R-CoA-tioesterdelene, som lider av bioomdannelse «in vivo». Den dårlige korrelasjonen mellom enzymatisk inhibering «in vitro» og analegsisk effekt «in vivo» funnet for visse R,S-2-arylpropionsyrer (Brune K. et al., Experienta, 47, 257, 1991) har derfor indusert antagelsen om alternative mekanismer, slik som inhibering av transkripsjon av kB-nukleær transkripsjonsfaktor (NF-kB) og/eller inhibering av neutrofil kjemotakse indusert av interleukin 8 (IL-8) kan være gjeldende.
R-enantiomerer av flurbiprofen, ketoprofen, naproksen, tiaprofen og fenoprofen er faktisk beskrevet i WO 00/40088 som inhibitorer av NF-kB-transkripsjonsfaktoraktivering og kreves å være anvendelig i behandlingen av NF-kB-avhengige sykdommer (astma, tumor, sjokk, Crohns sykdom og sårdannende kolitt, arterosklerose osv.). IL-8 er en viktig inflammatorisk mediator og har blitt vist å være en potent kjemotaktisk/celleaktivator for polymorfonukleære neutrofiler og basofiler (PMN'er), og T-lymfocytter. Cellulære IL-8-kilder inkluderer monocytter, PMN'er, endotelceller, epitelceller og kerationocytter når disse stimuleres gjennom faktorer slik som lipopolysakkarid, IL-1 og TNF-a. På den annen side har komplementfragmentet C5a, i tillegg til å være en direkte inflammasjonsmediator, blitt funnet å indusere både IL-8-syntese og frigjøring av høye nivåer av IL-8 fra monocytter. Mengden IL-8 som gjenvinnes fra C5a-aktiverte monocytter i perifere mononukleære blodceller er opptil tusen ganger større enn det som frigjøres fra sammenlignbare antall PMN'er under tilsvarende betingelser. IL-8-frigjøring fra C5a-aktiverte monocytter kan derfor spille en signifikant rolle i å utvinne og forlenge cellulær infiltrering og aktivering ved infeksjons-, inflammasjons- eller vevsskadestedet (Ember J.A. et al., Am. J. Pathol., 144, 393, 1994).
Som svar på immunologiske og smittsomme hendelser medierer aktivering av komplementsystemet amplifisering av inflammatorisk respons både via direkte membranvirkning og via frigjøring av en serie peptidfragmenter, vanligvis kjent som anafylatoksiner, dannet gjennom enzymatisk kløyving av C3-, C4- og C5-komplementfraksjonene. Disse peptidene inkluderer C3a, C4a, begge laget av 77 aminosyrer; videre prøver C5-konvertase C5-komplementfraksjonen, hvilket gir det 74 aminosyre lange glykoproteinet C5a.
Anafilatoksiner bidrar til spredningen av den inflammatoriske prosessen gjennom interaksjon med individuelle cellekomponenter; deres felles egenskaper er cellulær frigjøring av vasoaktive aminer og lysosomale enzymer, kontraksjon av glatt muskulatur og økt vaskulær permeabilitet. Videre forårsaker C5a kjemotakse og aggregering av neutrofiler, stimulerer frigjøringen av leukotriener og av oksiderte oksygenarter, induserer transkripsjonen av IL-1 i makrofager og antistoffproduksjonen.
C5a-peptidfragmentet av komplementet har blitt definert som den «fullstendige» pro-inflammatoriske mediator. På den annen side er andre inflammatoriske mediatorer slik som utvalgte cytokiner (f.eks. IL-8, MCP-1 og RANTES) svært selektive mot selvtiltrekkende celler, mens histamin og bradykinin kun er svake kjemotaktiske midler.
Overbevisende bevis støtter involveringen av C5a «in vivo» i flere patologiske tilstander inkludert ischemi/reperfusjon, autoimmun dermatitt, membranprolifererende idiopatisk glumerulonefritt, luftveisiperresponsivitet og kronisk inflammatoriske sykdommer, ARDS og COPD, Alzheimers sykdom, reumatoid barneartritt (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
I lys av det neuroinflammatoriske potensialet til C5a/C5a-desArg dannet gjennom både lokal komplementproduksjon og amyloid aktivering forbundet med asterocytt-og mikroglikjemotakse og aktivering direkte indusert gjennom C5a har komplementinhibitorer blitt foreslått for behandlingen av neurologiske sykdommer slik som Alzheimers sykdom (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
Kontrollen av den lokale syntesen av komplementfraksjoner er derfor betraktet med høyt terapeutisk potensial i behandlingen av sjokk og i forebyggingen av avstøtning (multippel organsvikt og hyperakutt transplantatavstøting) (Issekutz A.C. et al., Ing. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Nyligere har inhibering av komplementfraksjoner blitt rapportert å være involvert i forebyggingen av native og transplanterte nyreskader tatt i betraktning komplementinvolveringen i patogenesen av både kroniske mellomliggende og akutte glomerulære nyreskader. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Genteknologi- og molekulære biologistudier førte til kloningen av komplementreseptorer (CR'er) og til produksjonen av CR'er-agonister og
-antagonister.
Den løselige rekombinante reseptoren CR1 (sCRl), som blokkerer enzymer som aktiverer C3 og C5, har blitt identifisert som et mulig middel for undertrykkelsen av C-aktivering ved ischemi/reperfusjonsskade (Weisman H.F. et al., Science, 239, 146, 1990; Pemberton M. et al., J. Immunol., 150, 5104, 1993).
Det sykliske peptidet F-[OPdChWR], er rapportert å antagonisere C5a-bindingen til dets CD38-reseptor på PMN'er og å inhibere C5a-avhengig kjemotakse og cytokinåroduksjon i makrofager og rotteneutropeni indusert gjennom C5a- og LPS-stimulering (Short A. et al., Br. J. Pharmacol., 126, 551, 1999; Haynes D.R. et al., Biochem. Pharmacol., 60, 729, 2000). Både C5aR-antagonist CGS 27913 og dets dimer CGS 32359 er rapportert å inhibere C5a-binding til neutrofilmembraner, intracellulær Ca<2+->mobilisering, lysozymfrigjøring, neutrofil kjemotakse og dermalt ødem i kaniner in vitro (Pellas T.C. et al., J. Immunol., 160, 5616, 1998).
Endelig har seleksjonen fra fagbiblioteker med «fagdisplay»-teknikken ledet til isoleringen av en spesifikk C5aR-antagonist som er i stand til å redusere inflammatoriske responser i sykdommer mediert av immunkomplekser og i ischemi og reperfusjonsskader (Heller T. et al., J. Immunol., 163, 985, 1999).
Til tross for deres terapeutiske potensiale har kun to av de ovenfor diskuterte C5a-antagonistene demonstrert aktivitet «in vivo»; videre er deres anvendelse terapeutisk begrenset gjennom deres peptidnatur (Pellas T.C, Wennogle P., Curr. Pharm. Des., 10, 737, 1999).
Karakteristisk neutrofilakkumulering kan observeres i enkelte patologiske tilstander f.eks. i svært betent og terapeutisk rekansitrante områder i psoriatiske lesjoner. Neutrofiler er kjemotaktisk tiltrukket og aktivert gjennom den synergistiske virkningen av kjemokiner, IL-8 og Gro-a frigjort av de stimulerte keratinocyttene og av C5a/C5a-desArg-fraksjonen fremstilt via den alternative komplementreaksjonsveisaktiveringen (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). I mange tilfeller er det derfor svært ønskelig å kombinere inhibering av kjemotaksen indusert gjennom C5a og inhibering av kjemotaksen indusert av IL-8 i et enkelt middel.
Ikke-peptidantagonister av komplementfraksjoner har også blitt fremstilt f.eks. substituert-4,6-diamino-quinoliner. Spesielt har [N,N"-bis-(4-amino-2-metyl-6-quinolyl)]urea og [6-N-2-klorcynnamoyl)-4,6-diamino-2-metylquinolin] blitt funnet å være selektive C5R-antagonister og hvor deres IC5o-område er mellom 3,3 og 12Hg/ml (Lanza T.J. et al., J. Med. Chem., 35, 252, 1992).
Enkelte serin-proteaseinhibitorer [nafamostatmesilat (FUT 175) og visse analoger] har nylig blitt rapportert å være inhibitorer av både komplementaktivering og C3a/C5a-produksjon (Ueda N. et al., Inflammation Res. 49, 42, 2000).
US patent 6 069 172 beskriver anvendelsen av farmasøytiske preparater av R(-)-ketoprofenammoniumsalter for inhiberingen av neutrofil kjemotakse indusert av IL--8.
WO 00/24710 beskriver N-acylsulfonamider av R(-)-2-arylpropionsyrer som inhibitorer av IL-8-avhengig polymorfonukleær leukocyttkjemotakse.
To nyere patentsøknader [WO 01/58852 og WO 01/79189] beskriver visse R-2-arylpropionamider og R-2-(aminofenyl)propionamider anvendelig for forebygging av lekuocyttaktivering indusert av IL-8.
Vi har nylig observert at kun den tilsynelatende reduksjonen av den heteroaromatiske ringen i visse R-2-aryl-N-(pyridinyl)propionamider forårsaker markert tap av kraft (1 eller 2 logaritmiske størrelser) i kapasiteten til å inhibere PMN neutrofil kjemotakse indusert av IL-8. Overraskende har det blitt funnet at de beslektede R-2-aryl-N-(piperidinyl)propionamidene er potente inhibitorer av kjemotakse av humane PMN-leukocytter og monocytter indusert gjennom C5a-fraksjonen av komplementet.
Disse overraskende funnene har gitt opphav til en ny omega-aminoalkylamidfamilie av R-2-arylpropionsyrer som er i stand til å inhibere den kjemotaktiske aktiviteten indusert gjennom C5a og andre kjemotaktiske proteiner viss biologiske aktivitet er assosiert med aktiveringen av en 7-domenereseptor (7-TD)-homolog av C5a-reseptoren (f.eks. C3a-reseptoren og CXCR2-reseptoren; Neote K. et al., Cell, 72, 415, 1993; Tornetta M.A., J. Immunol., 158, 5277, 1997).
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Formålet ved den foreliggende oppfinnelse er en ny klasse omega-aminoalkylamider av R-2-arylpropionsyrer og farmasøytiske preparater inneholdende disse. Posisjonen «omega» i alkylkjeden henviser til det fjerneste karbonatomet ved å starte fra N-atomet i amidgruppen hvortil nevnte alkyl er bundet. Slike amider er anvendelige i inhiberingen av den kjemotaktiske aktiveringen indusert gjennom C5a og gjennom andre kjemotaktiske proteiner viss biologiske aktivitete er assosiert med aktiveringen av 7-domene (7-TD)-reseptorhomologen til C5a-reseptoren. Spesielt er slike amider anvendelige i inhiberingen av den kjemotaktiske aktiveringen av polymorfonukleære leukocytter, monocytter og T-lymfocytter indusert gjennom C5a-fraksjonen av komplementet og i behandlingen av patologier relatert til nevnte aktivering.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende avsnitt tilveiebringer definisjoner av fremstående kjemiske enheter som danner forbindelsene ifølge oppfinnelsen og er ment å gjelde enhetlig gjennom beskrivelsen og kravene om ikke en annen uttrykkelig angitt definisjon tilveiebringer en bredere definisjon.
Uttrykket «alkyl» henviser til monovalente alkylgrupper med fortrinnsvis 1-6 karbonatomer. Disse uttrykkene er eksemplifisert gjennom grupper slik som metyl, etyl, N-propyl, isopropyl, N-butyl, isobutyl, tert-butyl og lignende.
«Aryl» henviser til en umettet aromatisk karbosyklisk gruppe med fra 6-14 atomer som har en enkel ring (f.eks. fenyl) eller multiple kondenserte ringer (f.eks. naftyl). Foretrukket aryl inkluderer fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.
«Alkenyl» henviser til alkenylgrupper som fortrinnsvis har fra 2-5 karbonatomer og som har én eller flere alkenylumettede seter. Foretrukne alkenylgrupper inkluderer etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) og lignende.
«Alkylen», «alkenylen», «alkynylen» henviser til grupper som er disubstituert ved begge ender. Foretrukne grupper inkluderer metylen, etylen, propylen og lignende.
«Substituert eller ikke-substituert»: om ikke ellers begrenset av definisjonen av den individuelle substituenten kan de ovenfor angitte grupper, slik som «alkyl», «alkenyl», «aryl»-grupper osv. eventuelt være substituert med fra 1-5 substituenter valgt fra gruppen bestående av «Ci-C6-alkyl», «Ci-C6-alkylaryl», «C1-C6-alkylheteroaryl», «C2-C6-alkenyl», primære, sekundære eller tertiære aminogrupper eller kvaternære ammoniumenheter, «acyl», «acyloksy», «acylamino», «aminokarbonyl», «alkoksykarbonyl», «aryl», «heteroaryl», karboksyl, cyano, halogen, hydroksy, merkapto, sulfoksy, sulfonyl, alkoksy, tioalkoksy, trihalometyl og lignende. Innen rammen av denne oppfinnelsen er nevnte «substitusjon» ment å også omfatte situasjoner hvor nabosubstituenter gjennomgår ringslutning, spesielt når tilstøtende funksjonelle substituenter er involvert og på den måten danne f.eks. laktamer, laktoner, sykliske anhydrider eller sykloalkaner, men også acetaler, tioacetaler, aminaler dannet gjennom ringslutning f.eks. i et forsøk på å oppnå en beskyttelsesgruppe.
«Farmasøytisk akseptable salter» henviser til salter eller komplekser av de nedenfor identifiserte forbindelsene av formel I som bibeholder den ønskede biologiske aktivitet. Eksempler på slike salter inkluderer men er ikke begrenset til syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (f.eks. hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, salpetersyre og lignende, og salter dannet med organiske syrer slik som eddikksyre, oksalsyre, vinsyre, ravsyre, malinsyre, fumarsyre, maleinsyre, askorbinsyre, benzosyre, tanninsyre, pamoinsyre, algininsyre, polyglutaminsyre, naftalensulfonsyre, naftalendisulfonsyre og polygalakturonsyre.
Eksempler på salter inkluderer også syreaddisjonssalter dannet med uorganiske baser slik som natriumhydroksid og med organiske baser slik som trometamin, L-lysin, L-arginin og lignende.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer (R)-2-arylpropionamidforbindelser med formel (I),
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
Ar representerer en fenylgruppe, substituert eller ikke-substituert med en eller flere grupper som uavhengig er valgt fra halogen, d-C6-alkyl, d-C6-alkylen, C1-C6-alkoksy, hydroksy, fenoksy, cyano, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, Ci-C6-acyloksy, a-metylbenzyl, benzoyl, fenylamino substituert eller ikke-substituert med minst ett halogenatom, en metyl- eller en trifluormetylgruppe;
R representerer hydrogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl;
X representerer:
lineær Ci-C6-alkylen, C4-C6-alkenylen, C4-C6-alkynylen, eventuelt substituert på Cimed en -C02R3-gruppe eller med en CONHR4-gruppe hvori R4representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl eller en OR3-gruppe, R3representerer hydrogen eller en lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet C2-C6-alkenylgruppe; en (CH2)m-B-(CH2)n-gruppe der B er en CONH-gruppe, m er et helt tall fra 1-3 og n er et helt tall fra 2-3; eller X danner sammen med N-atomet på omega-aminogruppen og en av Ri eller R2en nitrogeninneholdende sykloalifatisk ring som er valgt fra 1 -metyl-piperidin-4-yl og l,5-tropan-3-yl; Ri og R2er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, lineær C1-C6-alky 1, hydroksy-C2-C3 -alkylgruppe; eller, Ri er som definert ovenfor, R2representerer en gruppe med formel (III):
hvori Ra og Rber hydrogen, eller Ra og Rbsammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 5-6-leddet heterosyklisk ring; eller Ri og R2sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en nitrogeninneholdende 6-leddet heterosyklisk ring med formel (II)
der p er 2, Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller en N-Rc-gruppe, der Rcer H eller en Ci-C4-alkyl. Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (V) med et amin med formel (VI)
hvori AT er en rest som aktiverer karboksylgruppen på R-2-arylpropionsyren, og Ar, R, R]og R2har betydningene definert ovenfor.
Videre gjelder oppfinnelsen forbindelse ifølge oppfinnelsen, for anvendelse som et medikament. Det nevnte medikamentet kan bli anvendt i behandlingen av psoriasis, pemfigus og pemfigoid, reumatoid artritt, kronisk tarmbetennelsespatologier inkludert sårdannende kolitt, akutt respiratorisk åndenødssyndrom, ideopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom og glomerulonefritt.
Til slutt gjelder oppfinnelsen et farmasøytisk preparat, som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i kombinasjon med passende eksipienser og fortynningsmidler.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er også innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvori:
R er hydrogen,
X er:
et lineært Ci-C6-alkylen eventuelt substituert ved Cigjennom en -C02R3-gruppe som definert ovenfor;
et lineært Ci-C6-alkylen eventuelt substituert ved Cigjennom en -CONHR4-gruppe hvori R4er OH;
2- butynylen, cis-2-butynilen, trans-2-butenylen;
3- oksa-pentylen, 3-tiopentylen, 3-oksaheksylen, 3-tioheksylen;
(CH2)m-CO-NH-(CH2)n- hvori m og n uavhengig av hverandre er et tall fra 2-3;
(CHR')-CONH-(CH2)nhvori n er et tall fra 2-3 og R' er en metyl, i absolutt R- eller S-konfigurasjon;
eller X sammen med N-atomet til omega-aminogruppen danner en nitrogeninneholdende sykloalifatisk ring, fortrinnsvis 1 -metylpiperidin-4-yl eller l,5-tropan-3-yl.
Foretrukne forbindelser er også de hvori NR1R2representerer en NH2-gruppe, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, 1-piperidinyl, 4-morfolyl, 4-tiomorfolyl eller R]og R2sammen danner en guanidin-, aminoguanidin-, hyroksyguanidin-, 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-, 2-amino-3,5-dihydroimidazolylgruppe.
Eksempler på spesielt foretrukne arylgrupper omfatter:
4- isobutylfenyl, 4-sykloheksylmetylfenyl, 4-(2-metyl)allyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-acetylfenyl, de enkle diastereoisomerene (R) (S) og den diastereoisomere blandingen (R,S) av 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 3-CH3-CH(OH)-fenyl, 5- C6H5-CH(OH)-tienyl, 4-tienyl-CH(OH)-fenyl, 3-(pyrid-3-yl)-CH(OH)-fenyl, 5-benzoyltien-2-yl, 4-dienoylfenyl, 3-nikotinoylfenyl, 2-fluor-4-fenyl, 6-metoksy-2-naftyl, 5-benzoyl-2-acetoksyfenyl og 5-benzoyl-2-hydroksyfenyl.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(l-piperidinylpropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(4-dimetylaminobutyl)-propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-morfolinylpropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(2-dimetylaminoetyl)propionamid;
(R)-2-N-(ekso-8-metyl-8-azabisyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-[(4-isobutylfenyl)]-propionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(l-karboksy-4-piperidin-l-yl)butyl]-propionamid;
(R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]-propionamidhydroklorid;
(R)-2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl-N-(3-dirnetylaminopropyl)propionamid; (R)-2 - [(3 -isopropy l)feny 1] -N-(3 -dimety laminopropy l)propionamid;
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-propionamid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-metylpiperidin-4-yl-propyl)-propionamidhydroklorid;
(R)-2-[(3-isobutyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]-propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]-propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-tiomorfolinylpropyl)propionamid;
(R)-2 - [(4-isobuty l)feny 1] -N- [4-(3N-piperidiny l)propy 1] -propionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(l-karboksy-4-aminobutyl)propionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[l-karboksy-5-aminopentyl]propionamid;
(R),(R\S')-2-[3-(a-metyl)benzyl]fenyl-N-(3-dirnetylaminopropyl)propionarnid;
(R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-guanidylpropyl)propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(3-hydroksyguanidyl)propyl]propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(3-aminoguanidyl)propyl]propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[3-(2-amino-2-imidazolin)propyl]propionamid;
(R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-(3-dietylaminopropyl)-propionamid;
(R)-2-[3-(styrene-l-yl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)-propionamid;
(R),(R' ,S ')-2- [3-(a-hydroksybenzyl)fenyl] -N-3 -(dimety laminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksy-a-metylbenzyl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)propionamid;
(R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksy-a-etyl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl-propionamid;
R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylamino)-2-butinyl)]-propionamid;
R-Z-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimetylamino)-2-butenyl]-propionamid;
R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-propionamid;
R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-propionamid;
(R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(l-karboksy-2-dimetylaminoetyl)propionamid;
(R),(S ')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( 1 -etoksykarbonyl-2-piperidin-1 -yl)butyl]-propionamid;
(R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[N'-metyl, N'2-hydroksyetyl)aminoetoksyetyl]-propionamid;
(R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-morfolinyletyl)-propionamid,
og farmasøytisk akseptable salter derav..
Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) er blitt utført ved anvendelse av kjente fremgangsmåter slik som omsetning av en aktivert form av en R-2-arylpropionsyre med formel (V) med et amin med formel (VI) i ikke-rasemiserende betingelser, fortrinnsvis i nærværet av et molart overskudd av en base:
hvori:
AT er en rest som aktiverer karboksylgruppen. Eksempler på aktiverte former av 2-arylpropionsyrer med formel (V, AT=OH) er klor (AT=C1), imidazolider (AT=1-imidazol), fenolestere slik som p-nitrofenol (AT=p-N02-C6H40-) eller aktiverte former oppnådd gjennom omsetning i nærværet av 1-hydroksybenzotriazol (HOBZ) eller et karbodiimid, f.eks. disykloheksylkarbodiimid.
Ar, R, X, Ri og R2er som definert ovenfor, evnetuelt beskyttet om nødvendig.
Omsetningen av den aktiverte formen av en 2-arylpropionsyre med formel (V) med et beskyttet amin med formel (VI) utføres vanligvis ved romtemperatur ved anvendelse av konvensjonelle protiske eller aprotiske løsningsmidler og/eller blandinger derav, fortrinnsvis vannfrie løsningsmidler, f.eks. estere slik som metylacetat, etylacetat, etylformat, nitriler slik som acetonitril, lineære eller sykliske etere slik som etyleter, sulfolan, dioksan, tetrahydrofuran, amider slik som dimetylformamid, formamid, halogenerte løsningsmidler slik som diklormetan, aromatiske hydrokarboner slik som toluen, klorbenzen eller heteroaromatiske hydrokarboner slik som pyridin og pikolin. Reaksjonene kan utføres i nærvær av en base; foretrukne uorganiske baser er alkaliske og jordalkaliske karbonater og bikarbonater slik som f.eks. finmalt kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat og magnesium- og/eller kalsiumkarbonat.
De oppnådde beskyttede amider kan omdannes til amider med formel (I) gjennom kløyving av beskyttelsesgruppene og enhver estergruppe som kan være til stede. En spesifikt foretrukket ester av denne typen er allylesteren som kan fjernes i svært selektive betingelser f.eks. gjennom overføringen av allylgruppen til et morfolinmolekyl som i nærværet av Pd(0) som katalysator, virker som overdrager av H og som nukleofil akseptor i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Amider med formel (I) hvori R2er en gruppe med formel (III) kan fremstilles gjennom omsetning av primære og sekundære aminer med formel (I) med et isotioureid eller de korresponderende isotiouroniumsaltene med formel (Illa)
hvori Alk er en C1-C3alkyl og Ra og Rber som definert ovenfor.
Fremstillingen av hydroksyisotiourea med formel (Illa), hvori Ra er OH og Rb er H er beskrevet i Bernd Clement, Arch. Pharm (Wheineim) 319, 968 (1986); andre forbindelser med formel Illa er kjente forbindelser eller kan fremstilles gjennom de konvensjonelle fremgangsmåtene for alkylering i basisk medium av de korresponderende lineære og/eller sykliske tioureaforbindelser og av tiosemikarbasidforbindelser. Forbindelsene med formel Illa isoleres som isotiouroniumsalter og kan omsettes med aminene med formel le i hehold til fremgangsmåten beskrevet av Bodansky M. et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Alternativt kan et overskudd av et løsningsmiddel slik som etylacetat (AcOEt) tilsettes til en vandig løsning eller suspensjon av isotiouroniumsalt med formel Illa og under kraftig røring nøytraliseres saltet gjennom tilsetting av den ekvivalente baseløsningen (NaOH N, kaliumkarbonat N), hvilket gir det korresponderende isotioureid.
Amider med formel (Ia)
hvori Ari, Ar2, X, R, Ri og R2har de samme betydninger som beskrevet ovenfor, kan gjennomgå reduksjon av fenonkarbonylgruppen, hvilket gir et diastereoisomert
par av R', S'-alkoholer eventuelt separert gjennom fraksjonert krystallisering og/eller preparativ kromatografi for å tilveiebringe de individuelle diastereoisomerene med formel (Ib):
Konvensjonen har blitt innført for å indikere den absolutte konfigurasjonen S' til den mest polare diastereoisomeren.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter gjennom saltdannelse av de basiske eller sure grupper som er tilstede i deres struktur ved anvendelse av henholdsvis farmasøytisk akseptable syrer eller baser. Eksempler på salter med farmasøytisk akseptable baser er de med alkaliske eller jordalkaliske metaller, fortrinnsvis litium, natrium og magnesium eller med organiske baser slik som trometamin, D-glukosamin, lysin, arginin.
Forbindelsene med formel (I) isoleres generelt i form av deres addisjonssalter med både organiske og uorganiske farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på disse syrer er: saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddikksyre, trifluoreddikksyre, propionsyre, maleinsyre, ravsyre, malonsyre og metansulfonsyre, D- og L-finsyrer.
R-enantiomerene av 2-arylpropionsyrene med formel (Va):
hvori Ar er som definert ovenfor, er svake inhibitorer av syklooksygenaser og er vanligvis kjente forbindelser.
Syrene med formel (Vb):
hvori <j) og Arber som definert ovenfor oppnås gjennom alkylering med stannaner av en polysubstituert 2-fenylpropionsyre som bærer, i orto eller meta eller para, en perfluorbutansulfonatgruppe som beskrevet nedenfor heri.
Forbindelsene med formel (Vb) er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 01/58852. Spesielt er 2-[3'-isopropyl)fenyl]propion-, 2-[3'-(a-metyl)benzyl)fenyl]propion- og 2-[3'-(3-isopentyl)fenyl]propionsyrer blant de foretrukne forløpere for aminene med formel (I).
Hver 2-arylpropionsyre kan fremstilles gjennom total og stereospesifikk syntese eller ved omdanning av rasematen til én av de individuelle enantiomerene etter omdanning til 2-aryl-2-propylketener som beskrevet av Larse R.D. et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 og av Myers A.G., ibidem, 119, 6496, 1997. Stereoselektiv syntese av 2-arylpropionsyrer er vanligvis rettet på S-enantiomerene men kan lett modifiseres for å oppnå R-enantiomerene via et passende valg av det kirale hjelpemiddel. Anvendelsen av arylalkylketoner som reaktanter i syntesen av a-arylalkansyrer er beskrevet f.eks. i B.M. Trost og J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2926, 1978; aryleringen av Meldrumsyrer er beskrevet i J.T. Piney og R.A. Rowe, Tetrah. Lett., 21, 965, 1980; anvendelsen av vinsyre som kiralt hjelpemiddel i G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3019, 1987; anvendelsen av a-hydroksyestere som kirale reaktanter er rapportert i R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 og US 4 940 813 og referansene sitert deri.
En fremgangsmåte for fremstillingen av 2-(2-OH-fenyl)propionsyrer og deres estere er beskrevet i italiensk patent nr. 1 283 649. En utprøvd og effektiv fremgangsmåte for fremstillingen av R-enantiomeren av (R,S)-2-(5-benzoyl-2-acetoksy)propionsyren og syrene med formel (Vb) beskrevet ovenfor består i omdanningen av kloridet av nevnte prop-l-ketensyrer gjennom omsetning med et tertiært amin, slik som dimetyletylamin, etterfulgt av omsetning av ketenet med R(-)-pantolakton, som gir estrene av R-enantiomerene av nevnte syrer med R-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetyl-2(3H)-furan-2-on. Den påfølgende saponifiseringen av esteren med LiOH gir den korresponderende frie syre.
En generell fremgangsmåte for fremstillingen av R(-)-2-arylpropionsyrer med formel (Vb) inkluderer omsetningen av hydroksyarylketoner med formel (Vc), mono- eller polysubstituert med et perfluorbutansulfonylfluorid, hvilket gir perfluorbutansulfonestere med formel (Vd) hvor n er et tall fra 1-9.
Forbindelsene med formel (Vd) utsettes for Willgerodt re-arrangement for å oppnå, etter esterifisering og metylering på alfakarbonet, arylpropionderivater med formel (Ve) hvor n er et tall fra 1-9 og R3representerer en Ci-C4-alkyl eller en C2-C4-alkenyl.
Forbindelsene med formel (Ve) omsettes med det egnede tributylstannan med formel Bu3SnR5hvor R5er en lineær eller forgrenet Ci-C6-alkyl, en lineær eller forgrenet C2-C6-alkenyl eller en lineær eller forgrenet C2-C6-alkynyl, ikke-substituert eller substituert med en arylgruppe, for å oppnå de korresponderende (R,S)-2-arylpropionatene med formel (Vf).
Alkenyl- eller alkynylgruppene kan hydrogeneres i katalytiske hydrogeneringsbetingelser for å oppnå de korresponderende mettede alkylgruppene. Forbindelsene med formel (Vf) utsettes for avracemiseringsprosessen som beskrevet ovenfor for omdanning av de korresponderende syreklorider til ketener som ved omsetning med R(-)-pantonolakton og påfølgende hydrolyse omdannes til rene R-enantiomerer.
Aminene av formel (VI) er kjente produkter, for det meste kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Syntesen av 4-dialkylamino-2-butynylamin og fra dette cis- og trans-4-dialkylamino-2-butenylamin, er rapportert i henholdsvis R. Dalhome et al., J. Med. Chem., 9, 843, 1966 og T. Singh et al. ibidem, 12, 368, 1969.
a-aminosyrer med en aminogruppe med formel -NRi'R2' bundet til det terminale karbonatom fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å starte fra xn-hydroksy-a-aminosyrer, hvor karboksy- og aminogrupper har blitt passende beskyttet. Alkoholgruppen omdannes til et bromid gjennom omsetning med trifenylfosfin og CBr4(RG Weiss et al., J. Org. Chem. 36, 403, 1971 og M. Kang.,
ibidem, 64, 5528, 1966) etterfulgt av omsetning med halidet oppnådd på denne måten med i det minste 2M-overskudd av det ønskede amin (dvs. dimetylamin, piperidin). Kommersielt tilgjengelige substrater for dette formål er serin og homoserin; overlegne homologer oppnås ved å starte fra kommersielt tilgjengelige dikarboksyl-a-aminosyrer beskyttet ved Ci- og ved aminogruppen, hvor den frie karboksygruppen selektivt reduseres til alkohol gjennom reduksjon i THF ved romtemperatur med et overskudd av diboran.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I) som er R-enantiomerer av 2-arylpropionamider for anvendelse som medikamenter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsene med formel (I) ble vurdert «in vitro» for deres evne til å inhibere kjemotakse av polymorfonukleære leukocytter (heretter henvist til som PMN'er) og monocytter indusert gjennom fraksjonene av komplementet C5a og C5a-desArg. For dette formål ble mononukleater fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (i henhold til fremgangsmåten beskrevet av W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller ved hjelp av en hypoton løsning for å isolere PMN'ene fra heparinisert humant blod. Cellevitaliteten ble beregnet ved hjelp av eksklusjon med trypanblått mens forholdet av PMN'er ble beregnet på cytosentrifugatet etter farging med Diff Quick.
Fraksjonene hr-C5a og HrC5a-desArg (Sigma) ble anvendt som stimulerende midler i kjemotakseeksperimentene og praktisk identiske resultater ble oppnådd.
Lyofilisert C5a ble løst i et volum av HBSS inneholdende 0,2 % BSA for så å oppnå en stamløsning med en konsentrasjon på 10"<5>M som fortynnes i HBSS til en konsentrasjon på 10"<9>M for kjemotakseanalysene.
I kjemotakseeksperimentene ble PMN'ene inkubert med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) i 15' ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5 % CO2.
Den kjemotaktiske aktiviteten til C5a ble vurdert på humane sirkulerende polymorfonukleære celler (PMN'er) re suspendert i HBSS ved en konsentrasjon på 1,5 x IO6 PMN'erpr. ml.
I løpet av kjemotakseanalysen (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtre med en porøsitet på 5 mcm og mikrokammere egnet for å utføre testen anvendt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble vurdert ved en konsentrasjon i området mellom IO"<6>og 10"<10>M; for dette formål ble de tilsatt ved den samme konsentrasjonen, både til de lavere porer og de øvre porer av mikrokammeret. Brønnene i den nedre delen inneholdt C5a-løsningen og den enkle bærer, de i den øvre delen inneholdt suspensjonen i PMN'er.
Inhibering av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet gjennom de individuelle forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert ved inkubering av mikrokammere for kjemotaksen i 60 min. ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5 % co2.
Vurdering av evnen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (I) til å inhibere C5a-indusert kjemotakse av humane monocytter ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor (Van Damme J. et al., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibering av C5a-indusert kjemotaktisk aktivitet av de individuelle forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) mot humane monocytter ble vurdert ved en konsentrasjon i området mellom IO"<6>og 10"<10>M ved inkubering av mikrokammere for kjemotakse i 120 min. ved 37°C i en atmosfære inneholdende 5 % co2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også vurdert med hensyn til deres evne til å inhibere IL-8-indusert kjemotakse av humane PMN'er. For dette formål ble rekombinant humant interleukin-8 (rhIL-5, Pepro Tech) anvendt: det lyofiliserte protein ble løst i HBSS (Hanks balanserte saltløsning) ved konsentrasjonen på 100 mcg/ml og deretter fortynnet ned til en konsentrasjon på 10 ng/ml i kjemotakseeksperimentene. R(-)-2-[(4'-isobutyl)-fenyl]-propionylmetansulfonamid (ED50=10"<9>M) beskrevet i WO 00/24710, ble anvendt som referansestandard.
Resultatene av inhibering av kjemotaksen indusert gjennom C5a og gjennom IL-8 er angitt i tabell I. Resultater viser at ulike strukturer av amidgruppen kan medføre ulik selektivitet i forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Et utvalgt antall forbindelser er tosidige inhibitorer, og inhiberer kjemotakse både indusert av C5a og av IL-8, andre er selektive inhibitorer av kjemotakse indusert av C5a. F.eks. er N-(l-metylpyrid-4-yl)amider, P-tropylamider, N-(H2N-alkyl)amider med formel (I) alle selektive inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av PMN og av monocytter i konsentrasjoner i området mellom IO"<6>og 10"<8>M. Alle disse forbindelsene har vist dårlig aktivitet som inhibitorer av interleukin-8-indusert kjemotakse i det samme konsentrasjonsområdet.
Et valgt antall forbindelser ifølge oppfinnelsen er istand til å inhibere også interleukin-8-indusert kjemotakse av PMN-leukocytter og T-lymfocytter i tillegg til den C5a-induserte kjemotaksen av PMN-leukocytter og monocytter i konsentrasjonsområdet mellom IO"<6>og 10"<8>M. Nærmere bestemt har forbindelsene med formel (I), hvori RI og R2 er forskjellig fra hydrogen, både inhiberingsaktiviteter av C5a-indusert kjemotakse og IL-8-indusert kjemotakse. Begge aktiviteter er tilstede i forbindelser hvori avstanden mellom den terminale basiske N og N-amidet er mellom 2 og 4 C-atomer, hvor det optimale er n=3.1 dette strukturelle rammeverket kan det uttales at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den tosidige rollen til inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse og IL-8-indusert kjemotakse.
Forbindelsene med formel (I) ble funnet å være totalt ineffektive som inhibitorer av COX-enzymer evaluert ex vivo i blod in toto i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994.
I de fleste tilfeller interfererer forbindelsene med formel (I) ikke med produksjonen av PGE2indusert i murine makrofager ved lipopolysakkaridstimulering (LPS, 1 fig/ml) ved en konsentrasjon i området mellom 10"<5>og IO"<7>M. Inhibering av produksjonen av PGE2som kan registreres er for det meste ved grensen for statistisk signifikans og oftere under 15-20 % av grunnverdien.
I betraktning av de eksperimentelle bevisene diskutert ovenfor og betraktning av komplementaktiveringens rolle, gjennom dets C5a-fraksjon i patologier slik som psoriasis (R.J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pephigus og pemphiogoid, reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), kroniske inflammatoriske tynntarmspatologier slik som sårdannende kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992) akutt respiratorisk åndenødssyndrom, cystisk fibrose og idiopatisk fibrose (E. J. MIkller, tidligere sitert og P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1992, 1991), kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) så vel som i forebyggingen og behandlingen av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon er forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse spesielt anvendelig for å oppnå disse terapeutiske formål.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig forbindelsen ifølge formel (I) for anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse, som kan benyttes i behandlingen av psoriasis, pemfigus og pemfigoid, reumatoid artritt, kronisk inflammatorisk tynntarmspatologier inkludert sårdannende kolitt, akutt åndenødssyndrom, systemisk og pulmonær idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt og i forebyggingen og behandlingen av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelsen av forbindelsene med formel (I) for fremstillingen av medikamenter for behandlingen og forebyggingen av nevnte patologier.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, sammen med en konvensjonell anvendt adjuvans, bærer, diluent eller eksipient kan plasseres i den farmasøytiske preparatformen og enhetsdoseringer derav og i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler eller væsker slik som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med det samme, alle for oral anvendelse eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer kan derfor omfatte ingredienser i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive ingrediensen i samsvar med det tilsiktede daglige doseringsområdet som anvendes.
Når anvendt som farmasøytisk middel administreres amidene ifølge denne oppfinnelsen vanligvis i form av et farmasøytisk preparat. Slike preparater kan fremstilles på en måte velkjent i den farmasøytiske teknikk og omfatte i det minste en aktiv forbindelse. Vanligvis administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som faktisk administreres vil vanligvis bestemmes av en lege i lys av de relevante forhold, inkludert tilstanden som skal behandles, valget av administreringsrute, den aktuelle forbindelsen som administreres, alderen, vekten og responsen til den individuelle pasient, alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og lignende.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan administreres gjennom flere ruter inkludert oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær og intranasal. Avhengig av den tilsiktede leveringsrute formuleres forbindelsene fortrinnsvis som enten injiserbare eller orale preparater. Preparatene for oral administrering kan tas i form av flytende bulkløsninger eller suspensjoner eller bulkpulver. Oftere presenteres imidlertid preparatene i enhetsdoseringsformer for å lette den nøyaktige dosering. Uttrykket «enhetsdoseringsformer» henviser til fysisk adskilte enheter egnet som enhetlige doseringer for humane individer og andre dyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning i assosiasjon med en egnet farmasøytisk eksipient. Typiske enhetsdoseringsformer inkluderer på forhånd fylte, på forhånd målte ampuller eller sprøyter av det flytende preparat eller piller, tabletter, kapsler eller lignende i tilfelle av faste preparater. I slike preparater er vanligvis amidforbindelsen en mindre komponent (fra omtrent 0,1 til omtrent 50 vekt% eller fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 40 vekt%) hvor de gjenværende er ulike vesikler eller bærere som utøver hjelp for forming av den ønskede doseringsformen.
Flytende former egnet for oral administrering kan inkludere en egnet vandig eller ikke-vandig vesikkel med buffere, suspensjons- og dispansjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og lignende. Flytende former, inkludert de injiserbare preparatene beskrevet nedenfor, lagres alltid i fravær av lys for å unngå enhver katalytisk lyseffekt, slik som hyperperoksid- eller peroksiddannelse. Slike former kan inkludere f.eks. enhver av de følgende ingrediensene eller forbindelsene av en tilsvarende natur: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelantin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et desintegreringsmiddel slik som alginsyre, primogel eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat; et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin; eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak.
Injiserbare preparater er vanligvis basert på injiserbare sterile saltoppløsninger eller fosfatbufret saltoppløsning eller andre injiserbare bærere kjent i teknikkens stand. Som nevnt ovenfor er amidderivatet med formel I i slike preparater vanligvis en mindre komponent, ofte i området mellom 0,05-10 vekt% hvor de gjenværende er de injiserbare bærerne og lignende. Den gjennomsnittelige daglige dosen vil avhenge av ulike faktorer slik som alvorlighetsgraden av sykdommen og pasientens tilstander (alder, kjønn og vekt). Dosen vil vanligvis variere fra 1 mg eller noen få mg opp til 1500 mg av forbindelsen med formel (I) pr. dag, eventuelt oppdelt i multiple administreringer. Høyere doser kan også administreres takket være den lave toksisiteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen over lengre tidsrom.
De ovenfor beskrevne komponentene for oralt administrerte eller injiserbare preparater er kun representative. Ytterligere materialer såvel som fremstillingsteknikker og lignende er vist i del 8 i «Remnington's Pharmaceutical Sciences Handbook», 18. utgave, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forsinkede frigjøringsformer eller fra forsinkede frigjøringsmedikamentleveringssytemer. En beskrivelse av representative forsinkelsesfrigjøringsmaterialer kan også finnes i de inkorporerte materialer i Remingtons Handbook som ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelse skal illustreres ved hjelp av de følgende eksempler som ikke skal betraktes som begrensende for rammen av oppfinnelsen.
I beskrivelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (I) har konvensjonen for å indikere den absolutte konfigurasjonen av alle ytterligere kirale substituenter, eventuelt presentert i strukturen til nevnte forbindelser blitt tatt i bruk, med opprinnelige tegn (f.eks. R', S', S" osv.).
Eksempler på forkortelser er: AcOH for eddikksyre, AcOEt for etylacetat, BOC for N-tert-butoksykarbonyl-, DCC for disykloheksylkarbodiimid, DCU for disykloheksylurea, DMF for dimetylformamid, EtOH for etanol, Et20 for dietyleter, HOBZ for 1-hydroksybenzotiazol, hr for time, hrs for timer, MeOH for metanol r.t. for romtemperatur, THF for tetrahydrofuran, Z for N-benzyloksykarbonyl.
Fremstillinger:
Mellomproduktforbindelser som anvendt i eksemplene nedenfor er blitt fremstilt i henhold til de følgende prosedyrer.
1- amino, 4- dimetylaminobutan:
Dimetylaminhydroklorid (1,2 g; 12,5 mmol) og, 1 time senere, 4-brombutylftalimid (3,5 g; 12,4 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av K2CO3(4,3 g; 31 mmol), i aceton (5 ml) ved 25°C; suspensjonen ble deretter kokt med tilbakeløpskjøling over natt. Etter avkjøling ved romtemperaur ble løsningen filtrert og fordampet til tørrhet; silikagel flashkromatografi av restoljen (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH 8:2) gir N-(4-dimetylaminobutyl)ftalimid som et hvitt fast stoff (2,2 g; 8,94 mmol).
En løsning av nevnte forbindelse i EtOH, behandlet med 35 % vandig hydrazin (0,45 ml), ble varmet ved reflukstemperatur inntil alle reagensene var forsvunnet 2 hrs), filtrert og fordampet til tørrhet. Endelig krystallisering fra CH2CI2/CH3OH (98:2) ga 0,85 g (7,32 mmol; 82 % utbytte) av 1-amino, 4-dimetylaminobutan som et hvitt fast stoff.
'H-NMR (CDCI3): 5 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J=7Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1- amino, 4- metylaminbutan
En prøve av 1-amino, 4-metylaminobutan ble oppnådd ved anvendelse av metylamin i stedet for dimetylamin i fremgangsmåten angitt ovenfor.
1 -( 3 - aminopropvDtiamorfolin:
En løsning av 3-BOC-aminopropylbromid (3,07 g; 12,9 mmol) og tiamorfolin (2,6 ml; 25,8 mmol) i CH2CI2(25 ml) ble varmet til reflukstemperatur i 24 timer. Blandingen ble avkjølt ved r.t., filtrert, vasket med vann (2x50 ml), tørket over Na2S04og fordampet til tørrhet i vakuum. Rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH 9:1) ga l-(3-BOC-aminopropyl)tiamorfolin (3,1 g; 11,96 mmol) som en transparent olje.
Kløyving av beskyttelsesgruppen ble utført ved å løse 1,4 g (5,4 mmol) av nevnte forbindelse i 3N vandig HC1 (6 ml) ved r.t.; 18 timer senere ble løsningen gjort alkalisk ved hjelp av tilsetting av vandig 2N NaOH inntil pH=8 ble nådd, ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml). De kombinerte ekstraktene, tørket over Na2S04, ble fordampet til tørrhet, hvilket ga l-(3-aminopropyl)tiamorfolin som en transparent olje (0,63 g; 3,96 mmol).
'H-NMR (CDCI3): 5 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J=7Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (bs, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
l-( 3- aminopropvD, 4- metylpiperazin ( isolert som hydrokloridsakkaridet)
'H-NMR (D20): 5 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m, 2H)
ble oppnådd ved anvendelse av 4-metylpiperazin istedenfor tiamorfolin i den samme fremgangsmåten.
1 -( 3- aminopropvDpiperidin
'H-NMR (CDCI3): 5 2,85 (t, 2H, J=8Hz); 2,45 (m, 6H); 1,90 (bs, 2H, NH2); 1,8-1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H)
ble oppnådd ved anvendelse av piperidin istedenfor tiamorfolin i den samme fremgangsmåten.
1 - BOC- propan- 1, 3- diamin:
En vandig løsning (5 ml) av NaN3 (1,4 g; 21,5 mmol) og 2-3 dråper Aliquat 336 tilsettes til en rørt løsning av 3-BOC-aminopropylbromid (5 g; 21,5 mmol) i toluen (10 ml); blandingen ble varmet ved reflukstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ved r.t., ble den organiske fasen separert, tørket over Na2SC«4 og fordampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 3-BOC-aminopropylazid (3,75 g; 18,3 mmol) som en transparent olje (utbytte 85 %).
En trifenylfosfinløsning (4,8 g; 18,3 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av det ovenfor angitte azidet i THF (30 ml)/H20 (0,3 ml; 18,3 mmol); røringen fortsatte i 24 timer ved r.t. etter fjerning av løsningsmidlene i vakuum til tørrhet ble resten tatt opp i litt EtOH for å separere et hvitt presipitat av trifenylfosfinoksid ved hjelp av røring i 6 timer ved r.t. Den endelige fjerningen av EtOH til tørrhet ved lavt trykk ga 3,22 g (18 mmol) 1 -BOC-propan- 1,3-diamin som en blek gul olje.
'H-NMR (CDCI3): 5 4,90 (bs, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J=7Hz); 1,75 (t, 2H, J=7Hz); 1,60 (bs, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
3-( BOC- metylamin) propylamin
Det blir oppnådd ved anvendelse av 3-(BOC-metylamino)propylbromid i fremgangsmåten angitt ovenfor.
Metvl-( S)- 2- amino- 3- dimetylaminopropionat
En 2M-løsning dimetylamin i THF (2,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av metyl-(S)-2-BOC-amino-3-brompropionat (0,45 g; 1,42 mmol) (Weiss R.G. et al., J. Org. Chem, 36, 403, 1971; Kang M. et al., ibidem, 61, 5528, 1996) i vannfri THF (10 ml) ved 25°C. Blandingen ble rørt over natt ved r.t. og fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom Et20 (30 ml) og vandig 0,5 N NaOH (2x5 ml); de eteriske ekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04og fordampet til tørrhet for å oppnå 0,34 g (1,22 mmol) metyl-(S)-2-amino-3-dimetylaminopropionat som en ble gul olje.
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,45 (m, 5H); 5,73 (bs, 1H, CONH); 5,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
En rørt løsning av nevnte metylester (0,34 g; 1,22 mmol) i acetonitril (12 ml) ble behandlet med trimetylsilyliodid (0,21 ml; 1,46 mmol) ved r.t.; 3 timer senere ble blandingen bråavkjølt med MeOH (0,24 ml; 5,9 mmol) og fordampet i vakuum til tørrhet. Resten ble tatt opp med Et20 (2x10 ml); de eteriske ekstraktene ble reekstrahert med 30 % vandig AcOH (2x5 ml), samlet, gjort basisk til pH=8 og ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml). Diklormetanekstraktene ble kombinert, tørket over Na2SC«4, fordampet til tørrhet, hvilket ga 0,16 g (1,1 mmol) metyl-(S)-2-amino-3 -dimety laminopropionat.
<!>H-NMR (CDCI3): 5 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (bs, 2H, NHj,); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
Metvl-( S)- 2- amino- 5-( piperidin- l- vDpentanoat
Under røring og med ytre avkjøling for å opprettholde reaksjonstemperaturen mellom 20-25°C ble 0,03 molare ekvivalenter 1 N B2H6 (diboran)-løsning i THF tilsatt til en 0,01 M løsning (S)-2-BOC-amino-l,5-pentadionsyre 1-hemimetylester i THF (15 ml); 2 timer senere ble overskudd av diboranet ødelagt gjennom forsiktig tilsetting av vann. Etter konsentrering til et mindre volum under vakuum ble løsningen fortynnet med AcOEt (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med 5 % vandig NaHCC>3, saltoppløsning og vann til nøytralitet, tørket over Na2SC«4 og fordampet til tørrhet.
Den ubearbeidede resten av metyl-(S)-2-BOC-amino-5-hydroksypentanoat ble behandlet med trifenylfosfin og CBr4for å oppnå en ubearbeidet prøve av metyl-(S)-2-BOC-amino-5-brompentanoat.
Omsetningen av sistnevnte forbindelse med piperidin i THF tilveiebragte metyl-(S)-2-BOC-amino-5-(piperidin-l-yl)pentanoat som ved hjelp av behandling med en trifluoreddikksyre i diklormetan gir metyl-(S)-2-amino-5-(piperidin-l-yl)pentanoat bis-trifluoracetatsalt.
<!>H-NMR (CDCI3): 5 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 2,85 (t, 2H, J=7Hz); 2,45 (m, 6H), 5 1,85 (bs, NH2); 5 1,75-1,6 (m, 6H), 5 1,5 (m, 2H).
5- BOC- ornitinmetylesterhvdroklorid
Ved opprettholdelse av reaksjonstemperaturen rundt 0-5°C ved ytre avkjøling ble fast 2-Z,5-BOC-ornitin (lg 2,7 mmol; kommersiell reagens) og 15 min. senere, metyliodid (0,34 ml, 5,4 mmol) tilsatt til en rørt suspensjon av finpulverisert K2CO3(0,38 g; 2,7 mmol) i tørr DMF (20 ml). Blandingen ble rørt i ytterligere 1 time ved 0-5°C og ved r.t. i 1 time, deretter fortynnet med EtOAc (40 ml) og filtrert. Den klare løsningen ble vasket med vann (40 ml) og saltoppløsning (3x30 ml); tørket over Na2S04og fordampet til tørrhet. Etter rensing ved hjelp av silikagel flashkromatografi (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH 8:2) ga 2-Z,5-BOC-ornitinmetylester (0,8 g; 2,1 mmol).
Hydrolyttisk kløyving av Z-beskyttelsesgruppen (utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Meienhofer J. et al., Tetrahedron. Lett., 3259, 1974) ga 5-BOC-ornitinmetylesterhydroklorid (0,73 g; 2,0 mmol) som et hvitt fast stoff.
<]>H-NMR (CDC13): 5 9,25 (bs, 3H, NHA 5,40 (bs, 1H CONHJM; 4,40 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
Ekso- 8- metvl- 8- azabisvklor3, 2, noktan- 3- amin ([ 3- 1H, 5H- tropanamin)
En prøve ble fremstilt ved å gå ut fra tropinon i henhold til fremgangsmåten av Burks J.E. et al., Org. Proe. Res. Dev., 1, 198, 1997.
4-( N, N- dimetylamino) anilin
4-nitroanilin (1,83 g; 13,24 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til avkjølt (T=+4°C) maursyre (3 ml; 66,2 mmol). Formaldehyd (37 vekt% løsning i vann; 2,72 ml; 29,13 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble 6N HC1 tilsatt (2,2 ml) og det dannede presipitatet ble filtrert av. Filtratet ble fortynnet med IN NaOH (5 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3x20 ml); de organisk samlede ekstraktene ble tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga en fast rest som etter behandling med en blanding av diisopropyleter/aceton 1:1 og filtrering ga 4-nitro-N,N-dimetylanilin som et gult pulver (1,65 g; 9,93 mmol). Jernpulver (2,145 g; 38,3 mmol) og 37 % HC1 (28 ul) ble suspendert i 96 % etylalkohol (35 ml) og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30'; og ved slutten ble 4-nitro-N,N-dimetylanilin (0,64 g; 3,84 mmol) tilsatt og blandingen ble oppbevart under refluks og rørt i 2 timer. Den varme blandingen ble filtrert over en kelittpute og etter avkjøling ved romtemperatur ble filtratet fordampet under vakuum. Oljeresten ble fortynnet med CH2C12(25 ml) og vasket med IN NaOH (3x25 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum, hvilket ga 4-(N,N-dimetylamino)anilin som en blek gul olje (0,44 g; 3,26 mmol).
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 6,60 (d, 2H, J=8Hz); 3,55 (bs, 2H, NH2); 2,25 (s, 6H).
I henhold til den samme fremgangsmåten ble 4-(N,N-dimetylaminometyl)anilin fremstilt som en blek gul olje.
'H-NMR (CDCI3): 5 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 6,64 (d, 2H, J=8Hz); 3,50 (bs, 2H, NH2); 3,28 (s, 2H); 2,25 (s, 6H).
N, N- dimetylbutin- 2- yl- diamin
Propargylbromid (1,3 ml, 17,4 mmol) ble løst i DMF (30 ml) og kaliumftalimid (3,4 g; 18,4 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med dimetyleter, vasket med vann (3x50 ml), tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum, hvilket ga N-propargylftalimid som hvitt fast stoff (3,15 g; 17 mmol).
N-propargylftalimid (0,64 g; 3,4 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (20 ml), deretter ble dietylamin (8,5 ml; 17 mmol), kobber(I)-klorid (0,35 g) og paraformaldehyd (lg) tilsatt. Løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble det dannede presipitatet filtrert av og filtratet ble fordampet under vakuum, hvilket ga en grønn oljerest som etter oppløsning i CH2CI2ble vasket med mettet løsning NaHCC>3 (2x30 ml) og vann (2x30 ml). Den organiske fasen ble tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum. Det ubearbeidede produktet ble renset ved behandling med dietyleter, hvilket ga N-ftalimido-N',N'-dimetylbutin-2-yl-l,4-diamin som blekgult fast stoff (0,5 g; 2,05 mmol).
En suspensjon av N-ftalimido-N',N'-dimetylbutin-2-yl-l,4-diamin (0,5 g; 2,05 mmol) i etylalkohol (10 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (98 ul; 2 mmol)) og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natt. Etter avkjøling ved romtemperatur ble presipitatet filtrert av og filtratet ble fordampet under vakuum; den ubearbeidede resten ble behandlet med aceton ved romtemperatur som ga, etter fjerning av det dannede presipitatet, det rene produktet N,N-dimetylbutin-2-yl-l,4-diamin som rød olje (0,2 g; 1,78 mmol).
'H-NMR (CDCI3): 5 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90-1,65 (bs, 2H, NH2).
2-( aminoksv)- N- metvl- N-( 2- hvdroksvetv01etvlamin
a) (Z-aminoksy)eddikkksyre
Ved å opprettholde reaksjonstemperaturen rundt 0-5°C ved ytre avkjøling ble
benzylklorformat (1,41 ml, 10 mmol) og vandig 4N NaOH (2,23 ml) dråpevis og alternerende tilsatt til en løsning i vandig 2N NaOH (5 ml) av 2,18 g (10 mmol) karboksymetoksyaminhemihydroklorid [(kommersielt reagens) også kalt (aminoksy)eddikksyrehydroklorid]. Røringen fortsatte i 15 min. før eventuelle organiske urenheter ble fjernet med Et20 (2x15 ml); deretter ga tilsetting av knust is og surgjøring til pH=2 med 37 % HC1 et fast stoff som ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum ved T=40°C, hvilket ga 2,62 g (8,2 mmol) (Z-aminoksy)eddikksyre.
b) 2-(Z-aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)acetamid
Tionylklorid (0,78 ml, 9 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning (Z-aminoksy)-eddikksyre (2,62 g, 8,2 mmol) i MeOH (10 ml). Blandingen ble oppbevart over natt ved romtemperatur, hvilket ga en ubearbeidet prøve av (Z-aminoksy)acetylklorid etter den vanlige løsningsmiddelfordampningen under høyvakuumbetingelser. Uten noen ytterligere rensing ble en løsning av nevnte forbindelse i CH2CI2(10 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en rørt løsning av 2-metylaminoetanol (1,44 ml, 18 mmol) i CH2CI2(5 ml); 18 timer senere ble reaksjonsblandingen fortynnet med vandig IN HC1 (15 ml). Den organiske fasen ble separert; vasket med vann (2x15 ml), tørket over Na2SC«4 og fordampet, hvilket ga 2-(Z-aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)acetamid (2,64 g, 7 mmol) som en transparent olje.
c) 2-(Z-aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)etylamin
Den selektive reduksjonen med diboran av 2-(Z-aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)acetamid, utført i henhold til Brown-fremgangsmåten (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 og J. Org. Chem., 38, 912, 1973) ga 2,1 g (5,8 mmol) 2-(Z-aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)etylamin som en olje.
d) 2-(aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)etylamin
Benzyloksykarbonylhydrogenolyttisk kløyving, utført i nærvær av
ammoniumformat i henhold til Makowski-fremgangsmåten (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) ga 2-(aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)etylamin (1,06 g, 4,64 mmol) som en transparent olje.
'H-NMR (CDC13): 5 5,28 (bs, 2H, ONH?): 4,67 (t, 2H, J=7Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J=7Hz); 2,42 (t, 2H, J=7Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (bs, 1H, OH).
2- arvlpropionylklorider med formel ( V) (generell prosedyre).
En løsning av 72,8 mmol 2-arylpropionsyre med formel V [f.eks., (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionsyre, (R)-(-)-ibuprofen, 72,8 mmol] i tionylklorid (37,5 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur; overskuddsreagenset ble fordampet til tørrhet i vakuum; deretter ble små mengder vannfritt dioksan tilsatt to ganger etter hverandre og fordampet til tørrhet under høyvakuumbetingelser for fullstendig å eliminere enhver rest av tionylklorid. Den endelige oljeresten ble anvendt i de følgende reaksjoner.
IR (film) cm"<1>: 1800 (C1C=0)
( S)- 2-( 4- isobutvlfenvn]- N-( 3- dimetvlaminopropvnpropionamidhydroklorid Ved anvendelse av den foran nevnte fremgangsmåten omdannes (S)(+)-ibuprofen (flukareagens) til dets propionylklorid som ved behandling med 3-dimetylaminopropylamin i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 tillater oppnåelsen av en prøve (S)-2-(4-isobutylfenyl)]-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamidhydroklorid, S.p. 97-98°C, [a]o= +27(c=l; CH3OH).
'H-NMR (D20): 8 7,45-7,21 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, J]=7Hz, J2=7Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J=8Hz); 2,95 (s, 6H); 2,52 (d, 2H; J=7Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J=7Hz); 0,90 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 1
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvlVN-( 3- dirnetvlaminopropvnpropionamidhvdroklorid Med ytre avkjøling og ved å holde reaksjonstemperaturen under 40°C ved en løsning (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylklorid (16,35 g; 72,8 mmol) i CH2C12(10 ml) tilsatt sakte til en rørt løsning av 3-dimetylaminopropylamin (19 ml; 152 mmol). Etter en natt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (100 ml), den organiske fasen separert, vasket med vann (50 ml) og tørket over Na2SC«4. Etter fjerning av løsningsmidlet ved lavt trykk ble 20 g (68,8 mmol) av ubearbeidet (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid oppnådd som en blekgul olje.
En rørt løsning av en porsjon av nevnte amid (58 mmol) i isopropylalkohol (200 ml) behandlet med vandig 37 % HC1 (6 ml), sakte tilsatt ved romtemperatur; etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet ved lavt trykk. Vannresten ble eliminert ved hjelp av azeotropisk fjerning gjennom tilsetting av små mengder vannfritt isopropylalkohol in vacuum. Endelig krystallisering fra AcOEt (300 ml) separerte et hvitt pulver som ble filtrert, vasket med tørr AcOEt og tørket i 24 timer under vakuumbetingelser ved T=40°C for å oppnå 18 g (55 mmol) (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamidhydroklorid.
S.p.: 95-98°C,
[a]D=-26 (c=l,6; CH3OH).
<!>H-NMR (D20): 5 7,5-7,2 (m, 4H); 3,75 (q, 1H, Jj=7Hz, J2=7Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 3,05 (t, 2H, J=8Hz); 2,80 (d, 6H, J=4,5Hz); 2,55 (d, 2H, J=7Hz); 1,95 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 2
Ved anvendelse av 2-dimetylaminoetylamin og 4-dimetylaminobutylamin istedenfor 3-dimetylpropylamin i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble følgende forbindelser oppnådd:
( R)- 2-( 4- isobutvlfenv0- N-( 2- dimetvlaminoetyl) propionamid. HC1
S.p. 90-93°C; [a]D=-16 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDC13): 5 12,25 (bs, 1H, NH<+>); 7,82 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 3,85 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,55 (d, 2H, J=7Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,98 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvl)- N-( 4- dimetvlaminobutyl) propionamid. HC1
S.p. 95-97°C; [a]D=-16 (c=0,52; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 6,18 (bs, 1H, CONH); 3,60 (q, 1H, Jj=7Hz, J2=7Hz); 3,25-3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,75 (s,
6H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,48 (d, 3H, J=7Hz); 0,93 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 3
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvO- N- 2-( N- morfolinvletyl) propionamid. HC1
Ved anvendelse av 1-aminoetylmorfolin i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble
ubearbeidet (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[2-(l-morfolinyl)etyl]propionamid oppnådd.
En løsning av 4,2N acetylklorid i absolutt EtOH (3 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av nevnte amid (0,416 g, 1,3 mmol) i absolutt EtOH (5 ml). Blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer ved r.t. før løsningsmidler ble fjernet ved lavt trykk. Resten ble tatt opp i etyleter for å separere 0,39 g (1,1 mmol) (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[2-(l-morfolinyl)etyl]propionamidhydroklorid som et hvitt fast stoff som ble filtrert og vasket med det samme løsningsmidlet.
S.p. 123-125°C; [a]D=-36,3 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (CDC13): 5 12,55 (bs, 1H, NH<+>); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz)
Eksempel 4
Anvendelsen av fremgangsmåten ifølge eksempel 3 av de følgende aminer: l-(3-aminopropyl)morfolin, l-(3-aminopropyl)-4-tiomorfolin, l-(2-aminoetyl)-piperazin-4-metyl, l-(3-aminopropyl)piperazin-4-metyl, l-(3-aminopropyl)piperidin og ekso-8-metyl-8-aza-bisyklo[3,2,l]oktan-3-amin istedenfor l-(3-aminopropyl)morfilin gir:
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- 3-( N- morfolinylpropvnpropionamid. HC1
S.p. 90-93°C
[a]D=-22,6 c=0,5; CH3OH).
<!>H-NMR (CDCI3): 5 12,55 (bs, 1H, NH<+>); 7,80 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 4,25 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 4H); 3,41 (m, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 2,15 (m, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- 3-( N- tiomorfolinylpropvl) propionamid. HC1
S.p. 70-73°C; [a]D= -23 (c=0,5; CH3OH).
<!>H-NMR (D20): 5 8,15 (bs, 1H, CONH); 7,40 (m, 4H); 3,82 (q, 1H, J=7Hz); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,15-2,80 (m, 8H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,95 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvlVN- r2-( 4- metvlpiperazin- l- vnetvl1propionamidhydroklorid S.p. over 240°C; [a]D=-33,7 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (DMSO-d6): 5 7,15 (m, 4H); 4,45 (M, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,02 (m, 3H); 2,75 (m, 4H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,30 (d, 3H, J=7Hz); 0,81 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- r3-( 4- metylpiperazin- l- vnpropvllpropionamid- bis-hydroklorid
S.p. 216-220°C; [a]D= -20,5 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (D20): 8 7,25 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 8H); 3,25 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,48 (d, 2H, J=7Hz); 1,95 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,90 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- r3-( l- piperidinvnpropvllpropionamidhydroklorid S.p. 76-80°C;
[a]D= -29 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 11,4 (bs, 1H, NH<+>); 7,45 (d, 2H, J=8Hz); 7,35 (bs, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 3,85 (q, 1H, J=7Hz); 3,45 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,52 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,60 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( ekso- 8- metyl- 8- azabisvklor3. 2. 11okt- 3-vKpropionamidhvdroklorid
S.p. 72-75°C; [a]D= -3,3 (c=0,5; CH3OH).
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,34 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,47 (q, 1H, J=7Hz); 2,72 (s, 3H); 2,60-2,38 (m, 4H); 2,30-1,98 (m, 6H); 1,92 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 5
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( 3- aminopropvl) propionamidhydroklorid En løsning 3-BOC-aminopropylamin (3,22 g; 18 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt suspensjon av (R)(-)-ibuprofen (3 g; 17,5 mmol), DCC (3,8 g; 18 mmol) og HOBZ (2,8 g; 18 mmol) i CH2C12(50 ml) ved 25°C. Røringen fortsatte i 18 timer ved r.t.; etter DCU-fjerning ved hjelp av filtrering ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet i vakuum. Oljeresten tas flere ganger opp med acetonitril; endelig ble de samlede ekstraktene filtrert, fordampet til tørrhet, hvilket ga en ubearbeidet prøve av (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(BOC-aminopropyl)propionamid som ble krystallisert fra varm MeOH (50 ml) for å oppnå 3,4 g (9,25 mmol, 53 % utbytte) ren (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(BOC-aminopropyl)propionamid ved avkjøling ved T=+4°C i 18 timer.
En suspensjon av nevnte forbindelse i 10 ml vandig 3N HC1 ble rørt ved r.t. i 48 timer, hvilket ga (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidhydroklorid (1,9 g; 6,3 mmol);
S.p. 160-163°C;
[a]D = -31 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 8,2 (bs, 1H, NH/); 7,18 (d, 2H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 6,83 (bs, 1H, CONH); 3,65 (q, 1H, J=7Hz); 3,30 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz); 1,95-1,74 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,92 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 6
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( l- metylpiperidin- 4- vnpropionamidhvdroklorid Ammoniumformat (15,4 g; 240 mmol) og 10 % Pd/C (3,14 g; 29 mmol) tilsettes til en løsning l-metyl-4-piperidon (3,26 ml; 26,5 mmol) i vandig metanol (80 ml, CH3OH/H2O 9:1); blandingen ble rørt i 24 timer ved r.t.; fjerning av katalysator ved hjelp av filtrering over kelitt og løsningsmiddelfordampning til tørret ved lavt trykk ga en blek gul rest av l-metyl-4-aminopiperidin. Dråpevis tilsetting av 37 % HC1 (4,6 ml) til en rørt løsning av nevnte amin i EtOH (50 ml) separerte et hvitt presipitat av l-metyl-4-aminopiperidinhydroklorid som ble filtrert 18 timer senere etter avkjøling i 18 timer ved T = +4°C. Endelig ble en vandig løsning av hydroklorid behandlet med et overskudd av 0,1 N NaOH («10 ml) ekstrahert med CH2CI2(3x10 ml). Etter vanlig opparbeidelse ga løsningsmiddelfordampning til tørrhet ren l-metyl-4-aminopiperidin (1,4 g; 12,4 mmol).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (bs, 2H, NH^); 1,47 (m, 2H).
Ved romtemperatur ble en løsning (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylklorid (1,12 g; 5 mmol) i CH2CI2(20 ml) sakte tilsatt dråpevis til en løsning l-metyl-4-aminopiperidin (1,1 g; 10 mmol) i CH2C12 (10 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet igjen med CH2CI2(10 ml), vasket med 1 N HC1 (25 ml) og med saltoppløsning, tørket over Na2S04, hvilket etter løsningsmiddelfjerning til tørrhet ga (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-metylpiperidin-4-yi)propionamidhydroklorid som et glassert fast stoff (1,2 g; 3,5 mmol).
[a]D= -11 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (D20): 8 7,28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (q, qH, J=7Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J=7Hz); 2,28-2,05 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 7
( R),( S)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( l- karboksv- 2- dimetylaminoetvnpropionamid-natriumsalt
En løsning av (S)-metyl-3-dimetylamino-2-aminopropanoat (0,16 g; 1,1 mmol) i CH2CI2(2 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt suspensjon av (R)(-)-ibuprofen (0,23 g; 1,1 mmol), DCC (0,23 g; 1,1 mmol) og HOBZ (0,17 g; 1,1 mmol) i CH2C12(5 ml) ved romtemperatur. Røringen fortsatte i 18 timer ved romtemperatur; etter DCU-fjerning ved hjelp av filtrering ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet i vakuum. Resten tas flere ganger opp i acetonitril; deretter ble de samlede ekstraktene filtrert og fordampet til tørrhet in vacuum. Etter rensing ved hjelp av flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel CH2CI2/CH3OH 95:5) ble 0,3 g (0,88 mmol) metyl-(S),(R)-3-dimetylamino-2-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]aminopropanoat (80 % utbytte) som en transparent olje oppnådd.
En rørt løsning av nevnte ester (0,3 g; 0,88 mmol) i dioksan (2 ml) ble behandlet med en stereometrisk mengde vandig N NaOH (0,88 ml) og oppbevart i 18 timer ved r.t., før fortynning med avkjølt vann (20 ml). Den frosne løsningen ble lyofilisert, hvilket ga 0,307 g (0,88 mmol) av ( R).( S)- 2-( 4- isobutylfenvn- N-( l-karboksv- 2- dimetvlaminoetvQpropionamid- natriumsalt som et hvitt fast stoff.
S.p. over 240°C;
[a]D= -25 (c=0,5; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,35 (m, 4H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J=7Hz); 2,30 (d, 2H, J=7Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 8
( R),( S)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( l- karboksv- 2- piperidin- l- ylbutvnpropionamid-natriumsalt; og ( R),( S)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N-( l- etoksvkarbonyl- 2- piperidin- l-<y>lbutvDpropionamid
ble oppnådd ved anvendelse av (S)-metyl-5-(piperidin-l-yl)-2-aminopentanoat i fremgangsmåten ifølge eksempel 7 istedenfor (S)-metyl-3-dimetylamino-2-aminopropanoat.
Eksempel 9
R- 2- r( 4,- isobutvlfenvll- N- r2-( dimetvlaminoetvl) aminokarbonvlmetyll-propionamidhydroklorid
HOBZ (0,607 g; 4,49 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av (R)(-)-ibuprofen (1,01 g; 4,9 mmol) i DMF (4 ml) ved T=0°C og etterlatt med røring i 30 min. Deretter ble en blanding N-(3-dimetylaminopropyl)glysinamidhydroklorid (0,64 g; 4,47 mmol) i DMF (8 ml) og trietylamin (0,6 ml; 4,45 mmol) tilsatt N,N-disykloheksylkarbodiimid (1 g; 4,85 mmol) i små porsjoner ble også tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 timer ved T=0°C og deretter i 18 timer ved r.t. Etter DCU-filtrering ble mesteparten av DMF deretter fjernet ved hjelp av destillering ved lavt trykk. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med Et20 (3x25 ml); de organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2SC«4 og fordampet ved lavt trykk, hvilket ga en transparent olje (lg; 3,43 mmol). En løsning av denne forbindelsen i dioksan (3,5 ml) ble deretter behandlet med IN NaOH (3,5 ml), rørt i 24 timer ved r.t., fortynnet med vann (10 ml) og deretter surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med CH2CI2(3x10 ml). Deretter ble de organiske ekstraktene kombinert og tørket over Na2S04, fordampet ved lavt trykk, hvilket ga R-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]propionamidhydroklorid (0,68 g; 2,04 mmol) som en blek gul olje.
[a]D= -25 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (bs, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J=7Hz); 0,90 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 10
( R)- 2- r2-( 2, 6- diklorfenvlamino) fenvll- N- 3-( dimetylaminopropvnpropionamid En suspensjon av (R)-2-[2-(2,6-diklorfenylamino)]fenyl]propionsyre (0,15 g; 0,48 mmol); DCC (0,173 g; 0,84 mmol) og HOBZ (0,075 g; 0,56 mmol) i CH2C12(6 ml) ble rørt i 4 timer ved r.t.; deretter ble en løsning 3-(dimetylamino)propylamin (0,06 ml); 0,48 mmol) i CH2CI2(5 ml) dråpevis tilsatt. Røringen fortsatte i 18 timer ved r.t., deretter ble det separerte DCU filtrert og løsningsmidlet fjernet ved lavt trykk. Resten ble tatt opp med acetonitril to ganger, ekstraktene ble kombinert, filtrert for fullstendig å eliminere DCU og fordampet ved lavt trykk. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (elueringsmiddel CH2C12/CH30H 95:5) utbytter (R)-2-[2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)propionamid (0,141 g; 0,36 mmol; 75 % utbytte) som en transparent olje.
[a]D= -30 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (D20): 5 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,60 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, J]=7Hz, J2=3Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
Eksempel 11
De følgende amider ble oppnådd ved anvendelse av (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksybenzyl)fenyl]propionsyre, 2-[3'-(a-hydroksyetyl)fenyl]propionsyre og (R), (R', S')-2-[3'-(a-hydroksy, a-metylbenzyl)fenyl]propionsyre som utgangsmateriale istedenfor (R)-2-[2-(2,6-diklorfenylamino)]fenyl]propionsyre i fremgangsmåten ifølge eksempel 10.
( R),( R,, S')- 2- r3-( a- hvdroksbenzvnfenvll- N- 3-( dimetylaminopropvnpropionamid som en fargeløs olje,
[a]D= -24 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (bs, 1H, OH) 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J=8Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J=7Hz); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
( RUR,. S' V2- r3,-( a- hvdroksv. a- metvlbenzvl) fenvn- N- 3-( dimetylaminopropvDpropionamid som en fargeløs olje.
[a]D= -28 (c=l;CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (bs, 1H, OH) 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J=8Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (q, 1H, J=7Hz); 1,4 (d, 3H, J=7Hz).
( R), ( R\ S,)- 2- r3-( a- hvdroksvetvnfenvll-( 3- dimetylaminopropvnpropionamid<!>H-NMR (DMSO-d6): 5 8,12 (bs, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H); 5,1 (bs, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H).
Eksempel 12
( R),( R,, S')- 2- r3,-( a- metvlbenzvl) fenvll- N- 3-( dimetylaminopropvnpropionamid som en blek gul olje ( 1, 2 g; 3, 52 mmol).
[a]D= -30 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,38-7,13 (m, 9H); 6,60 (bs, 1H, CONH) 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J=7Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz)
fremstilles ved anvendelse av (R),(R',S')-2-[3-(a-metylbenzyl)fenyl]propionylklorid i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 istedenfor (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylklorid.
Den alternative anvendelsen av (R)-2-(3-isopropylfenyl)propionylklorid (R)-2-(3-isobutylfenyl), (R)-2-[3-(styren-l-yl)fenyl]propionylklorid, (R)-2-[3'-(pent-3-yl)fenyl]propionylklorid i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 gir: ( R)- 2-( 3- isopropvlfenvl)- N- 3-( dimetylaminopropvl) propionamid<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,21-7,13 (m, 4H); 6,95 (bs, 1H, CONH) 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 1,23 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2-( 3- isobutvlfenvl)- N- 3-( dimetylaminopropvl) propionamid [a]D =-30(c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,21-7,13 (m, 4H); 6,85 (bs, 1H, CONH) 3,53 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J=7Hz); 2,30 (t, 2H, J=Hz); 209 (s, 6H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 3H, J=7Hz).
( R)- 2- r3-( stvren- l- vl) fenvll- N- 3-( dimetylaminopropvl) propionamid [a]D= -31 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,8-7,13 (m, 9H); 6,95 (bs, 1H, CONH) 5,0 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,37 (m, 2H); 2,15 (s, 6H).
( R)- 2- r3,-( pent- 3- vl) fenvll- N- 3-( dimetvlaminopropyl) propionamid [a]D= -28 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (bs, 1H, CONH) 3,65 (m, 1H); 3,5-3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J=7Hz); 0,76 (t, 6H, J=7Hz).
( R)- 2- r( 3- benzovl) fenvll- N-( 3- dietylaminopropvl) propionamid:
[a]D= -11,5 (c=3; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,8 (m, 3H); 7,70-7,55 (m, 3H); 7,50-7,28 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50-3,20 (m, 2H); 3,3,15-2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz); 1,70-1,53 (m, 3H); 1,50-1,45 (m, 3H).
( R)- 2- r( 3- benzovl) fenvll- N-( 3- dimetvlaminopropyl) propionamid [a]D= -20 (c=1;CH3OH)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,88-7,78 (m, 3H); 7,75-7,58 (m, 3H); 7,55-7,46 (m, 3H); 7,25 (bs, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,68-1,53 (m, 5H).
Eksempel 13
R- 2-( 4- isobutvlfenvl)- N- 3-( guanidinvlpropvl) propionamidhydroklorid (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidhydroklorid ifølge eksempel 5 ble omdannet til det frie aminet og behandlet med isotiouroniumklorid i henhold til fremgangsmåten av Bodanszky M. et al., (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964) for å oppnå (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(guanidinylpropyl)propionamidhydroklorid.
S.p. 142-146°C; [a]D= -24 (c=l; CH3OH).
<!>H-NMR (D20): 5 7,2 (d, 2H, J=8Hz); 7,1 (d, 2H, J=8Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J=7Hz); 3,55 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,4 (d, 2H, J=7Hz); 2,0-1,8 (m, 3H); 1,5 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Alternativ anvendelse av N-hydroksykarbamidotionsyremetylesterhydrokloridsalt og N-aminokarbamidotionsyremetylester i den samme fremgangsmåten gir: ( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- r3-( hydroksvguanidinvnpropvllpropionamid. HC1 ( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- r3-( aminoguanidinyl) propvllpropionamid. HC1
Eksempel 14
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvn- N- r3-( imidazolin- 2- vnaminopropyllpropionamid (R)-2-[(4-isobutylfenyl)-N-3-(aminopropyl)propionamidhydroklorid (se eksempel 5) ble omdannet til det frie aminet og behandlet med 2-metyltio-2-imidazoliniodhydrat (kommersiell reaktant) i henold til den ovenfor beskrevne Bodanszky-prosedyren (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), hvilket ga (R)-2-(4'-isobutylfenyl)-N-[3-(imidazolin-2-yl)aminopropyl]propionamid S.p. 155-168°C; [a]D= -15 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (D20): 5 7,2 (d, 2H, J=8Hz); 7,1 (d, 2H, J=8Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J=7Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J=7Hz); 2,0-1,8 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 1,0 (d, 6H, J=7Hz).
Anvendelsen av 2-metyltiotetrahydropyrimidin i den ovenfor angitte fremgangsmåten ga: ( R)- 2-( 4- isobutvlfenyl)- N- r3-( tetrahvdropvrimidin- 2-vDaminoprop<y>llpropionamid.
<]>H-NMR (D20): 5 7,2 (d, 2H, J=8Hz); 7,1 (d, 2H, J=8Hz); 6,8 (bs, 1H, CONH); 3,6 (q, 1H, J=7Hz); 3,55 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 2,90 (m, 2H); 2,35 (d, 2H, J=7Hz); 2,0-1,8 (m, 5H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 1,0 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 15
( R),( S,)- 2-( 4- isobutvlfenvl)- N- r( l- karboksv- 4- amino) butyllpropionamid En løsning av (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylklorid (0,54 g; 2,42 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble sakte tilsatt dråpevis til en suspensjon av 5-BOC-ornitinmetylesterhydroklorid (0,69 g; 2,42 mmol) og trietylamin (0,68 ml; 4,84 mmol) i CH2CI2ved 25°C. Blandingen ble oppbevart under røring over natt ved r.t., deretter fortynnet med vann (10 ml). Den organiske fasen ble separert og vasket med en mettet løsning NaHC03(10 ml), tørket over Na2S04og fordampet for å oppnå et ubearbeidet produkt som renses ved hjelp av flashkromatografi (elueringsmiddel CHC13/CH30H 9:1), hvilket gir (R),(S)-2-(4-isobutylfenyl)propionyl-(5-BOC)ornitinmetylester som en transparent olje (0,6 g; 1,4 mmol). Behandling av nevnte forbindelse med HC1 3N (8 ml) i 18 timer ved r.t. etterfulgt av løsningsmiddelfordampning ga (R),(S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-metoksykarbonyl-4-amino)butyl]propionamidhydroklorid (0,41 g; 1,25 mmol).
Til en løsning av nevnte hydroklorid i dioksan ble 4N NaOH (0,625 ml; 2,5 mmol) tilsatt ved r.t., og blandingen ble rørt over natt og fordampet til tørrhet ved lavt trykk. Resten ble tatt opp i EtOAc (15 ml); den organiske fasen ble vasket med en mettet NaCl-løsning (2x15 ml) og tørket over NaiSCv AcOEt-fordampning ga (R),(S')-2-(4-isobutylfenyl)-N-[(l-karboksy-4-amino)butyl]propionamid som et hvitt fast stoff.
S.p. over 240°C;
[a)D= -29 (c=0,5; CH3OH).
<]>H-NMR (DMSO-d6): 5 7,3 (d, 2H); 8 7,1 (d, 2H); 6,25 (bs, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 2,5 (d, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (d, 3H); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
( R).( S,)- 2-( 4,- isobutvlfenvl)- N-( l- karboksv- 5- aminopentyl) propionamidhvdroksid Fremstilt ved anvendelse av det korresponderende (L)-lysinderivatet istedenfor ornitinderivatet.
[a]D= -28,3 (c=l;CH3OH)
<!>H-NMR (DMSO-d6): 5 12,62 (bs, 1H, COOH); 8,25 (d, 1H, CONH, J=8Hz); 7,75 (bs, 3H, NH/); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,06 (d, 2H, J=8Hz); 4,15 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 1,92-2,78 (m, 1H); 1,70-1,38 (m, 4H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 1,20 (m, 2H); 0,92 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 16
( R)- 2-( 4- isobutvlfenvl)- N- r( N,- metvl. N, 2- hvdroksvetyl) aminoetoksvlpropionamid En løsning av (R)-2-(4-isobutylfenyl)propionylklorid (0,42 g; 1,875 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble sakte tilsatt dråpevis til en løsning av 0,85 g (3,75 mmol) 2-(aminoksy)-N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)etylamin i CH2C12(10 ml) ed 25°C. Blandingen ble oppbevart under røring ved romtemperatur i 3 timer og deretter fortynnet med H2O (10 ml). De to fasene ble deretter ristet og den organiske fasen ble separert, vasket med vann (5 ml), tørket over Na2S04og fordampet, hvilket ga 0,59 g (1,43 mmol) (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-2-[(N'-metyl,N'2-hydroksyetyl)-aminoetoksy]propionamid som en olje.
[a]D= -35 (c=l; CH3OH).
<]>H-NMR (CDC13): 5 7,25 (m, 4H); 6,15 (bs, 1H, CONH); 4,67 (t, 2H, J=7Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J=7Hz); 2,55 (d, 2H, J=7Hz); 2,35 (bs, 1H, OH); 2,42 (t, 2H, J=7Hz); 2,21 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 1,00 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 17
R- 2- r( 4- isobutvl) fenvll- N- r4-( dimetvlamino)- 2- butinyllpropionamid R(-)-ibuprofen (0,34 g; 1,65 mmol) ble løst i tørr CH2C12; DCC (0,37 g; 1,8 mmol) og HOBZ (0,24 g; 1,78 mmol) ble tilsatt og løsningen ble oppbevart ved r.t. under røring i 3 timer. N,N-dimetylbutin-2-yl-l,4-diamin (0,2 g; 1,78 mmol) løst i tørr CH2CI2(2 ml) ble tilsatt til løsningen og den resulterende blandingen ble rørt over natt. Etter 18 timer ble DCU filtrert av og filtratet fortynnet med CH2CI2, vasket med mettet løsning av NaHC03(2x10 ml), vann (2x10 ml) saltoppløsning, tørket over Na2SC«4 og fordampet under vakuum, hvilket ga en rød oljeaktig ubearbeidet rest. Den påfølgende rensingen ved hjelp av flashkromatografi ga R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimetylamino)-2-butinyl]propionamid som en gul olje (0,347; 1,155 mmol).
[a]D= +4,4 (c=0,5; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,15-7,10 (m, 2H); 7,09-7,05 (m, 2H); 5,45 (bs, 1H, CONH); 4,05 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,15 (s, 2H); 2,47 (d, 2H, J=7Hz); 2,22 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,48 (d, 3H, J=7Hz); 0,91 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 18
R- Z- 2- r( 4- isobutvl) fenvll- N- r4-( dimetvlamino)- 2- butenyllpropionamid R-2-((4'-isobutyl)fenyl]-N-[4-dimetylamino-2-butinyl]propionamid ifølge eksempel 17 (0,08 g; 0,27 mmol) ble løst i absolutt EtOH (5 ml) og 5 % palladium på kalsiumkarbonat (Lindlarkatalysator; 0,08 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert under atmosfærisk trykk ved r.t. i 2 timer, deretter filtrert over en kelittpute. Filterkaken ble grundig vasket med EtOH, filtratet ble fordampet under vakuum, hvilket ga ren R-Z-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimetylamino)-2-butenyl]propionamid som en blek gul olje (0,07 g; 0,23 mmol).
[<x]D= -26,5 (c=l,l; CH3OH)
<!>H-NMR (CDCI3): 5 7,20-7,12 (d, 2H, J=8Hz); 7,10-7,05 (d, 2H, J=8Hz); 5,95 (bs, 1H, CONH); 5,67-5,55 (m, 2H); 3,93-3,85 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 3,05 (d, 2H, J=8Hz); 2,47 (d, 2H, J=7Hz); 2,25 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
Eksempel 19
R- 2- r( 4- isobutvl) fenvll- N- r4-( dimetvlaminomevl) fenyllpropionamid R(-)-ibuprofen (0,31 g; 1,5 mmol) ble løst i tionylklorid (5 ml) og løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 90'. Den fullstendige forsvinningen av karboksylsyreutgangsmateriale ble fulgt ved hjelp av IR; etter avkjøling ved romtemperatur og løsningsmiddelfjerning ved hjelp av 1,4-dioksantilsetning ble den oljeaktige resten fortynnet med tørr DMF (5 ml) og tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 4-(N,N-dimetylaminometyl)anilin (0,27 g; 1,8 mmol) i tørr DMF (3 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble oppbevart under røring over natt; løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved hjelp av flashkromatografi, hvilket ga R-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]propionamid som en blek gul olje (0,406 g; 1,2 mmol).
[a]D= -98 (c=l; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,40-7,18 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,47 (s, 2H); 2,50 (d, 2H, J=7Hz); 2,17 (s, 6H); 1,95 (m, 1H); 1,56 (d, 3H, J=7Hz); 0,94 (d, 6H, J=7Hz).
Ved å følge den samme fremgangsmåten ble R- 2- r( 4- isobutyl) fenyll- N- r4-dimetvlamino) fenyllpropionamid fremstilt.
[a]D= -131 (c=0,25; CH3OH)
<]>H-NMR (CDCI3): 5 7,28-7,25 (m, 4H); 7,22-7,15 (m, 2H); 6,83-6,79 (bs, 1H, CONH); 6,73-6,65 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 2,80 (s, 6H); 2,48 (d, 2H, J=7Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (d, 6H, J=7Hz).

Claims (14)

1. (R)-2-arylpropionamidforbindelser med formel (I),
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Ar representerer en fenylgruppe, substituert eller ikke-substituert med en eller flere grupper som uavhengig er valgt fra halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylen, C1-C6-alkoksy, hydroksy, fenoksy, cyano, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, Ci-C6-acyloksy, a-metylbenzyl, benzoyl, fenylamino substituert eller ikke-substituert med minst ett halogenatom, en metyl- eller en trifluormetylgruppe; R representerer hydrogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl; X representerer: lineær Ci-C6-alkylen, C4-C6-alkenylen, C4-C6-alkynylen, eventuelt substituert på Cimed en -C02R3-gruppe eller med en CONHR4-gruppe hvori R4representerer hydrogen, lineær eller forgrenet C2-C6-alkyl eller en OR3-gruppe, R3representerer hydrogen eller en lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet C2-C6-alkenylgruppe; en (CH2)m-B-(CH2)n-gruppe der B er en CONH-gruppe, m er et helt tall fra 1-3 og n er et helt tall fra 2-3; eller X danner sammen med N-atomet på omega-aminogruppen og en av Ri eller R2en nitrogeninneholdende sykloalifatisk ring som er valgt fra 1 -metyl-piperidin-4-yl og l,5-tropan-3-yl; Ri og R2er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, lineær C1-C6-alkyl, hydroksy-C2-C3-alkylgruppe; eller, Ri er som definert ovenfor, R2representerer en gruppe med formel (III):
hvori Ra og Rber hydrogen, eller Ra og Rbsammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 5-6-leddet heterosyklisk ring; eller Ri og R2sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en nitrogeninneholdende 6-leddet heterosyklisk ring med formel (II)
der p er 2, Y representerer en enkeltbinding, CH2, O, S eller en N-Rc-gruppe, der Rcer H eller en Ci-C4-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat Ar er valgt fra: 4-isobutylfenyl, 4-(2-metyl)-allylfenyl, 3-fenoksyfenyl, 3-benzoylfenyl, 3-acetylfenyl, de enkelte diastereoisomerene (R), (S) og den diastereoisomere (R,S)-blandingen av 3-C6H5-CH(OH)-fenyl, 2-(2,6-diklorfenylamino)-fenyl, 2-(2,6-diklorfenylamino)-5-klorfenyl, 2-(2,6-diklor-3-metylfenylamino)-fenyl, 2-(3-trifluormetylfenylamino)-fenyl.
3. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-2, karakterisert vedat R er H.
4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert vedat NR1R2representerer en NH2-gruppe, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, 1 -piperidinyl, 4-morfolyl, 4-tiomorfolyl eller R]og R2sammen danner en rest av guanidin, aminoguanidin, hydroksyguanidin, 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl, 2-amino-3,5-dihydroimidazolyl.
5. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-4, karakterisert vedat den er valgt fra: (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-3-(l-piperidinylpropyl)propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(4-dimetylaminobutyl)-propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-morfolinylpropyl)propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(2-dimetylaminoetyl)propionamid; (R)-2-N-(ekso-8-metyl-8-azabisyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-[(4-isobutylfenyl)]-propionamid; (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(l-karboksy-4-piperidin-l-yl)butyl]-propionamid; (R)-2-(4-isobutyl)fenyl-N-[2-(dimetylaminoetyl)aminokarbonylmetyl]-propionamidhydroklorid; (R)-2-(2,6-diklorfenylarnino)fenyl-N-(3-dirnetylaminopropyl)propionarnid;
(R)-2 - [(3 -isopropy l)feny 1] -N-(3 -dimety laminopropy l)propionamid; (R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-propionamid; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(l-metylpiperidin-4-yl-propyl)-propionamidhydroklorid; (R)-2-[(3-isobutyl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)-propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]-propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]-propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-tiomorfolinylpropyl)propionamid;
(R)-2 - [(4-isobuty l)feny 1] -N- [4-(3N-piperidiny l)propy 1] -propionamid; (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(l-karboksy-4-aminobutyl)propionamid; (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[l-karboksy-5-aminopentyl]propionamid; (R),(R',S')-2-[3-(a-metyl)benzyl]fenyl-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid; (R)-2-[3-(pent-3-yl)fenyl]-N-(3-dimetylaminopropyl)propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-guanidylpropyl)propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(3-hydroksyguanidyl)propyl]propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[(3-aminoguanidyl)propyl]propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[3-(2-amino-2-imidazolin)propyl]propionamid; (R)-2-[(3-benzoyl)fenyl]-N-(3-dietylaminopropyl)-propionamid; (R)-2-[3-(styrene-l-yl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)-propionamid; (R),(R' ,S ')-2- [3-(a-hydroksybenzyl)fenyl] -N-3 -(dimetylaminopropyl)propionamid; (R),(R',S')-2-[3-(a-hydroksy-a-metylbenzyl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)propionamid; (R),(R\S')-2-[3-(a-hydroksy-a-etyl)fenyl]-N-3-(dimetylaminopropyl)propionamid; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(tetrahydropyrimidin-2-yl)aminopropyl-propionamid; R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylamino)-2-butinyl)]-propionamid; R-Z-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-[4-(dimetylamino)-2-butenyl]-propionamid; R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-propionamid; R-2-[(4-isobutyl)fenyl)]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-propionamid; (R),(S')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(l-karboksy-2-dimetylaminoetyl)propionamid; (R),(S ')-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-( 1 -etoksykarbonyl-2-piperidin-1 -yl)butyl]-propionamid; (R)-2-(4-isobutylfenyl)-N-[N'-metyl, N'2-hydroksyetyl)aminoetoksyetyl]-propionamid; (R)-2-[(4-isobutyl)fenyl]-N-(3-N-morfolinyletyl)-propionamid, og farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-5, karakterisert vedat Ri og R2er forskjellig fra hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert vedat X er et lineært C2-C4-alkylen.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-7karakterisert vedat den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (V) med et amin med formel (VI)
hvori AT er en rest som aktiverer karboksylgruppen på R-2-arylpropionsyren, og Ar, R, Ri og R2har betydningene definert ovenfor.
9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-7, for anvendelse som inhibitorer av den C5a-induserte kjemotaksen av polymorfonukleære leukocytter og monocytter.
10. Forbindelse ifølge krav 9, for anvendelse som et medikament.
11. Forbindelse ifølge krav 10, der nevnte medikament blir anvendt i behandlingen av psoriasis, pemfigus og pemfigoid, reumatoid artritt, kronisk tarmbetennelsespatologier inkludert sårdannende kolitt, akutt respiratorisk åndenødssyndrom, ideopatisk fibrose, cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom og glomerulonefritt.
12. Forbindelse ifølge krav 11, der nevnte kronisk inflammatoriske patologi er ulserøs kolitt.
13. Forbindelse ifølge krav 10, der nevnte medikament blir anvendt i forebyggingen og behandlingen av skade forårsaket av iskemi og reperfusjon.
14. Farmasøytisk preparat, som inneholder forbindelsene ifølge hvilke som helst av kravene 1-7, i kombinasjon med passende eksipienser og fortynningsmidler.
NO20033742A 2001-02-27 2003-08-22 (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme NO331976B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000395A ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2001-02-27 Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
PCT/EP2002/001974 WO2002068377A1 (en) 2001-02-27 2002-02-25 Omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033742L NO20033742L (no) 2003-08-22
NO20033742D0 NO20033742D0 (no) 2003-08-22
NO331976B1 true NO331976B1 (no) 2012-05-14

Family

ID=11447032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033742A NO331976B1 (no) 2001-02-27 2003-08-22 (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8288368B2 (no)
EP (1) EP1366018B1 (no)
JP (1) JP4267922B2 (no)
KR (1) KR100890680B1 (no)
CN (1) CN1538951B (no)
AU (1) AU2002308305B2 (no)
BR (2) BR0207664A (no)
CA (1) CA2435687C (no)
CY (1) CY1118047T1 (no)
CZ (1) CZ304762B6 (no)
DK (1) DK1366018T3 (no)
EE (1) EE05327B1 (no)
ES (1) ES2594614T3 (no)
HK (1) HK1069815A1 (no)
HU (1) HU230832B1 (no)
IL (1) IL157560A0 (no)
IT (1) ITMI20010395A1 (no)
LT (1) LT1366018T (no)
MX (1) MXPA03006786A (no)
NO (1) NO331976B1 (no)
NZ (1) NZ526923A (no)
PL (1) PL211429B1 (no)
PT (1) PT1366018T (no)
RU (1) RU2272024C2 (no)
SI (1) SI1366018T1 (no)
SK (1) SK288422B6 (no)
WO (1) WO2002068377A1 (no)
ZA (1) ZA200305173B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2511582C (en) 2003-02-06 2012-01-24 Dompe S.P.A. 2-aryl-acetic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2004253541B2 (en) * 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
EP1776336B1 (en) * 2004-03-23 2009-09-30 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX2007007133A (es) * 2004-12-15 2007-08-08 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2007132191A (ru) * 2005-01-25 2009-03-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (IT) Метаболиты производных 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, содержащие их
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
DK1951663T3 (en) * 2005-11-24 2016-10-10 Dompé Farm S P A (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
PL2041068T3 (pl) * 2006-07-18 2017-05-31 Techfields Biochem Co. Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki ibuprofenu o bardzo dużych prędkościach przenikania przez skórę
CN103948571A (zh) * 2006-07-18 2014-07-30 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
HUE028425T2 (en) * 2006-08-08 2016-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2054384A4 (en) * 2006-08-15 2010-11-03 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ARYL AND HETEROARYLPROPIONIC ACIDS WITH A VERY FAST SKIN PUNCHING RATE
WO2008110351A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents
CN105669531B (zh) * 2007-06-04 2019-05-07 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
KR101853971B1 (ko) * 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
MX2010008196A (es) * 2008-04-29 2010-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de acido 4-dimetilaminobutirico.
RU2765463C2 (ru) * 2008-12-04 2022-01-31 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO2013170655A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
JP5997658B2 (ja) * 2013-05-08 2016-09-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6836502B2 (ja) * 2014-05-30 2021-03-03 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
JP6621775B2 (ja) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
CA3147397A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof
JP2020147604A (ja) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33051A (en) 1968-10-11 1974-05-16 Ciba Geigy Ag Alpha-cycloalkenyl-phenyl-fatty acid derivatives and process for their manufacture
SE385883B (sv) 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS4918875A (no) * 1972-06-17 1974-02-19
FR2233988A1 (no) 1973-06-11 1975-01-17 Bristol Myers Co
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
US4025528A (en) 1973-10-24 1977-05-24 Shionogi & Co., Ltd. Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids
JPS5277030A (en) 1975-12-23 1977-06-29 Toyo Pharma Kk Production of novel benzyl sulphonic acid derivatives
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
US4879283A (en) 1985-10-03 1989-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solution for the preservation of organs
US5216026A (en) 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
WO1994003209A1 (en) 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP3136953B2 (ja) 1995-06-29 2001-02-19 日本電気株式会社 データ処理装置
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6147155A (en) * 1999-06-08 2000-11-14 Bayer Corporation Aqueous polyurethane dispersions containing non-cyclic diisocyanates and a process for their preparation
JP2003526634A (ja) 1999-12-03 2003-09-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼのα−ケトアミド阻害剤
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
IT1318466B1 (it) * 2000-04-14 2003-08-25 Dompe Spa Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
US6355682B1 (en) 2001-05-11 2002-03-12 Assa Weinberg Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
JP5286902B2 (ja) 2008-04-09 2013-09-11 富士ゼロックス株式会社 濃度制御システム、印刷装置、および濃度制御プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030092005A (ko) 2003-12-03
ES2594614T3 (es) 2016-12-21
CZ304762B6 (cs) 2014-10-01
MXPA03006786A (es) 2004-05-31
HK1069815A1 (en) 2005-06-03
ZA200305173B (en) 2005-04-05
JP2004525112A (ja) 2004-08-19
HU230832B1 (hu) 2018-07-30
NO20033742L (no) 2003-08-22
ITMI20010395A1 (it) 2002-08-27
US9493402B2 (en) 2016-11-15
CA2435687A1 (en) 2002-09-06
US8288368B2 (en) 2012-10-16
JP4267922B2 (ja) 2009-05-27
HUP0303347A3 (en) 2005-06-28
US20080045522A1 (en) 2008-02-21
NO20033742D0 (no) 2003-08-22
EP1366018A1 (en) 2003-12-03
SK288422B6 (sk) 2016-11-02
KR100890680B1 (ko) 2009-03-26
US20130079514A1 (en) 2013-03-28
EP1366018B1 (en) 2016-07-06
PL211429B1 (pl) 2012-05-31
SI1366018T1 (sl) 2016-10-28
WO2002068377A1 (en) 2002-09-06
SK10772003A3 (sk) 2004-02-03
US20050080067A1 (en) 2005-04-14
IL157560A0 (en) 2004-03-28
RU2272024C2 (ru) 2006-03-20
CZ20032310A3 (en) 2004-03-17
CN1538951A (zh) 2004-10-20
HUP0303347A2 (hu) 2004-01-28
LT1366018T (lt) 2016-10-25
BRPI0207664B1 (pt) 2017-12-19
PL366698A1 (en) 2005-02-07
CN1538951B (zh) 2013-08-28
RU2003128992A (ru) 2005-02-27
BR0207664A (pt) 2004-03-09
PT1366018T (pt) 2016-10-14
CY1118047T1 (el) 2017-05-17
NZ526923A (en) 2005-02-25
EE200300399A (et) 2003-12-15
AU2002308305B8 (en) 2002-09-12
AU2002308305B2 (en) 2007-10-18
DK1366018T3 (en) 2016-09-12
EE05327B1 (et) 2010-08-16
CA2435687C (en) 2012-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331976B1 (no) (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme
RU2273630C2 (ru) (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
AU2002308305A1 (en) Omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
US20070155717A1 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees