RU2765463C2 - Композиции интенсивного проникновения и их применение - Google Patents
Композиции интенсивного проникновения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765463C2 RU2765463C2 RU2017130909A RU2017130909A RU2765463C2 RU 2765463 C2 RU2765463 C2 RU 2765463C2 RU 2017130909 A RU2017130909 A RU 2017130909A RU 2017130909 A RU2017130909 A RU 2017130909A RU 2765463 C2 RU2765463 C2 RU 2765463C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patterns
- cip
- structures
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 230000035515 penetration Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 168
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 165
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- -1 2-(diethylamino) ethyl Chemical group 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 44
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 14
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- FOPFTHBUEHEFIB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FOPFTHBUEHEFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWKBMJZHISTTCK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 CWKBMJZHISTTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCQVRJRNWBCHQW-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O.Cl Chemical compound CCN(CC)CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O.Cl XCQVRJRNWBCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100030176 Muscular LMNA-interacting protein Human genes 0.000 abstract description 157
- 101710195411 Muscular LMNA-interacting protein Proteins 0.000 abstract description 157
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 abstract description 157
- 238000009694 cold isostatic pressing Methods 0.000 abstract description 156
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 abstract description 11
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 68
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 65
- 101150059923 trc gene Proteins 0.000 description 65
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 64
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 60
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 41
- GHIVDTCFLFLOBV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O GHIVDTCFLFLOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 30
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 19
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 15
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 229920003211 cis-1,4-polyisoprene Polymers 0.000 description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 13
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 13
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 12
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 12
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 11
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 11
- LMNZWAJFILAFEC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 LMNZWAJFILAFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 9
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 9
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 8
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 7
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 7
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 7
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 7
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 6
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 6
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 6
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 6
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004845 P(O) Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 5
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical group CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004950 Birth mark Diseases 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010066295 Keratosis pilaris Diseases 0.000 description 5
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 5
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 5
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 5
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 5
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 5
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 5
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 5
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 5
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 101150065732 tir gene Proteins 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 4
- ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N APGPR Enterostatin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010305 Epidermal Cyst Diseases 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVZKZDOWTVQTPL-OVWQWFNUSA-N L-Valyl-L-prolylglycyl-L-prolyl-N5-(diaminomethylene)-L-ornithine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QVZKZDOWTVQTPL-OVWQWFNUSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 4
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 4
- DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N carboprost Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N 0.000 description 4
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 4
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 4
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000017338 epidermoid cysts Diseases 0.000 description 4
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 4
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 4
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108010016009 procolipase activation peptide Proteins 0.000 description 4
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 4
- 108010058394 valyl-prolyl-aspartyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 4
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N 0.000 description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBRMXNDPKRVVRA-SFHVURJKSA-N 2-(diethylamino)ethyl (3s)-3-(benzamidomethyl)-5-methylhexanoate Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C[C@H](CC(C)C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 BBRMXNDPKRVVRA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- WMOKASXDLUFMAP-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)pyrrol-2-yl]acetate Chemical compound CN1C(CC(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WMOKASXDLUFMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1C(C(CC(O)=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 3
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101000852716 Homo sapiens T-cell immunomodulatory protein Proteins 0.000 description 3
- 101000763890 Homo sapiens TIP41-like protein Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 3
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 241000985694 Polypodiopsida Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 3
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical class CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 3
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229960003395 carboprost Drugs 0.000 description 3
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 3
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 3
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 3
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 3
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 3
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 3
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 3
- 229960000465 dihydrotachysterol Drugs 0.000 description 3
- ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N dihydrotachysterol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CC[C@@H]1C ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 3
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229960003480 gemeprost Drugs 0.000 description 3
- KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N gemeprost Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(=O)OC KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 3
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 3
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- KNSRPXMAMIDEOD-YDALLXLXSA-M sodium;(3s)-3-(benzamidomethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound [Na+].CC(C)C[C@@H](CC([O-])=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 KNSRPXMAMIDEOD-YDALLXLXSA-M 0.000 description 3
- SWFMQHQXGMHZBZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C([O-])=O)=C1 SWFMQHQXGMHZBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 3
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-RNFRBKRXSA-N (2R,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=CCO)O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KONFXBWESLMOCK-WSRJKRBPSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 KONFXBWESLMOCK-WSRJKRBPSA-N 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- ZHUJMSMQIPIPTF-JMBSJVKXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-JMBSJVKXSA-N 0.000 description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNTKMKVZUIOQSO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-2-(dimethylamino)-4-(2-hydroxyphenyl)-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound CC(=CC1=CC=CC=C1O)C(C2=CC=C(C=C2)NC(=O)C)(C(=O)O)N(C)C RNTKMKVZUIOQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBRAARNXYCMDJA-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-(1,8-diethyl-4,9-dihydro-3h-pyrano[3,4-b]indol-1-yl)acetate Chemical compound N1C2=C(CC)C=CC=C2C2=C1C(CC(=O)OCCN(CC)CC)(CC)OCC2 SBRAARNXYCMDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRSCIWZQYCUHK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-(3-chloro-4-prop-2-enoxyphenyl)acetate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ALRSCIWZQYCUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAZWBTGXHDGVGG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenyl]acetate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1N JAZWBTGXHDGVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHQOBLODWVIDO-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[3-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazol-4-yl]acetate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CXHQOBLODWVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRBJRIDMLPKQX-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]acetate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 YVRBJRIDMLPKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGACPYCXWXFZIU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate Chemical compound CN1C(CC(=O)OCCN(CC)CC)=CC(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YGACPYCXWXFZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNKAUNWERFBBV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O QXNKAUNWERFBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSBIHHJBVMSYAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC(C)=C(C(C)C(O)=O)C2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BSBIHHJBVMSYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHCQKRLWLFHPU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-[2-(diethylamino)ethyl]benzoic acid Chemical compound C(C)N(CC)CCC1=C(C(C(=O)O)=CC=C1)OC(C)=O OGHCQKRLWLFHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 GXEUNRBWEAIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 2
- QYABDKXNLBHJNN-PMACEKPBSA-N 7-[(1s,2s)-2-octylcyclopentyl]heptan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCO QYABDKXNLBHJNN-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 9-cis-retinoate Chemical compound [O-]C(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-M 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N BQ 123 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 241000758993 Equisetidae Species 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 2
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 241000592344 Spermatophyta Species 0.000 description 2
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 2
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical class CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- OOEAPCXQLFMNNV-UHFFFAOYSA-M [Na+].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OP([O-])(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na+].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OP([O-])(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOEAPCXQLFMNNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UPNUIXSCZBYVBB-JVFUWBCBSA-N alvimopan Chemical compound C([C@@H](CN1C[C@@H]([C@](CC1)(C)C=1C=C(O)C=CC=1)C)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 UPNUIXSCZBYVBB-JVFUWBCBSA-N 0.000 description 2
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 2
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 2
- 229940006072 bimatoprost ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 2
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 2
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N cinnoxicam Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 229950001983 cinnoxicam Drugs 0.000 description 2
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 2
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229950003537 fenclorac Drugs 0.000 description 2
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 2
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 2
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 208000018910 keratinopathic ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 2
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 2
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 229950003655 orpanoxin Drugs 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- WKHMXCIUCCIPOU-UHFFFAOYSA-N perfluoro-1-methyladamantane Chemical group FC1(F)C(C2(F)F)(F)C(F)(F)C3(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C3(F)F WKHMXCIUCCIPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- ZBOYRGKTLCREGI-PFEQFJNWSA-M sodium (2R)-2-acetamido-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate Chemical compound [Na+].C(C)(=O)N[C@H](CC1=CC(=C(C(=C1)I)OC1=CC(=C(C(=C1)I)O)I)I)C(=O)[O-] ZBOYRGKTLCREGI-PFEQFJNWSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 2
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 2
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 2
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 2
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NERGVJCCFAPEMR-CQSZACIVSA-N (2r)-2-acetamido-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NERGVJCCFAPEMR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GZZDPOCSWMTUJU-ODAXIEOESA-N (2s)-2-[(3e)-3-(carboxymethylidene)-4-sulfanylpiperidin-1-yl]-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C1CC(S)C(=C/C(=O)O)/CN1[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1Cl GZZDPOCSWMTUJU-ODAXIEOESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-ROHNOIKCSA-N (2s,4s,5s,7r)-5-amino-n-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-ROHNOIKCSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTCNZXDKLPYLZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl) 2-(dimethylamino)-4-(2-hydroxyphenyl)-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1OC(=O)C(N(C)C)C(C)=CC1=CC=CC=C1O DMTCNZXDKLPYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOSFIROZHFEDI-OZCANKJTSA-N (7r,8r,9s,10r,13r,14s)-7-amino-10-methyl-13-(phenylsulfanylmethyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1[C@H](N)CC3=CC(=O)CC[C@@]3([C@H]1CC2)C)SC1=CC=CC=C1 YDOSFIROZHFEDI-OZCANKJTSA-N 0.000 description 1
- GDGQPMFGKQJCSE-OZCANKJTSA-N (7r,8r,9s,10r,13r,14s)-7-amino-10-methyl-13-(phenylsulfanylmethyl)-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1[C@H](N)CC3=CC(=O)C=C[C@@]3([C@H]1CC2)C)SC1=CC=CC=C1 GDGQPMFGKQJCSE-OZCANKJTSA-N 0.000 description 1
- WVLNDXYDBKLIJX-GBYWMKEWSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-7-amino-10,13-dimethyl-15-phenylsulfanyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound NC1[C@@H]2[C@H](CC[C@@]3(C(CC([C@H]32)SC3=CC=CC=C3)=O)C)[C@]3(CCC(C=C3C1)=O)C WVLNDXYDBKLIJX-GBYWMKEWSA-N 0.000 description 1
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N (e)-1-chloro-3-ethylpent-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(C#C)\C=C\Cl ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-VLRWBWIZSA-N (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-VLRWBWIZSA-N 0.000 description 1
- HNPFPERDNWXAGS-MIDWJBHHSA-N (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3r)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-MIDWJBHHSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZYHIUZAQPKGNSO-UHFFFAOYSA-N 1-acetamidopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(S(O)(=O)=O)NC(C)=O ZYHIUZAQPKGNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecene Chemical group CCCCCCCCCCC=C CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOCIZJTELRQMF-LFRCEIEQSA-N 16beta-hydroxyestrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@@H](O)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WPOCIZJTELRQMF-LFRCEIEQSA-N 0.000 description 1
- YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 17-phenyl-trinor-prostaglandin F2alpha Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVVFSZNIUHMEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 HHVVFSZNIUHMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFCAWNKWPIBAG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-anilinophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NJFCAWNKWPIBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTHIXOUJGTZSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoyl-1h-pyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound N1C(CC(=O)O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DYTHIXOUJGTZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CCCCC1 YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYWUZNCZRHUXRA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-oxo-5h-benzo[b][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound O=C1CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 TYWUZNCZRHUXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(Cl)=O MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHANBGRLRTDGL-HKJVWEGHSA-N 2-[(2r,5s,8s,11s,14s,17r)-8-(carboxymethyl)-17-(1h-indol-3-ylmethyl)-14-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18-hexaoxo-5-[2-oxo-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-11-thiophen-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadec-2-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N1)=O)CC(C)C)C=1SC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 HAHANBGRLRTDGL-HKJVWEGHSA-N 0.000 description 1
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZQYKWLYBNTIC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylazaniumyl)ethoxy]benzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O UAZQYKWLYBNTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHAWCKJIQFQNDU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1N1CC=CC1 HHAWCKJIQFQNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMHDGVDGFAEJV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-3-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2,4-difluorophenyl)benzoic acid Chemical class C(C)N(CC)CCC1=C(C(C(=O)O)=CC(=C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)OC(C)=O QKMHDGVDGFAEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFBZUVDUFOFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(2,4-difluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F LISFBZUVDUFOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCBr WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- JKBUDDSGMWGQDN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylfuran-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JKBUDDSGMWGQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWYFHVKZUXXII-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O RUWYFHVKZUXXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenylpropanol Natural products OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEULAJPXLLKBLI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-3H-furan-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1C=COC1=S DEULAJPXLLKBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYBEBLNQGDRHF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C(CC)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SVYBEBLNQGDRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNXOKLWCOWOECF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)OCCO)=C1 ZNXOKLWCOWOECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BKEWDCUQDVDPHC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 BKEWDCUQDVDPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QGMFBCDNJUZQBZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QGMFBCDNJUZQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLPMFILJDOZED-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5h-benzo[b][1]benzothiepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 XVLPMFILJDOZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086508 ACTH (7-38) Proteins 0.000 description 1
- 206010000153 Abnormal labour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000016626 Agrimonia eupatoria Nutrition 0.000 description 1
- 208000024341 Aicardi syndrome Diseases 0.000 description 1
- QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N Aldophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC=O QMGUSPDJTPDFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000243818 Annelida Species 0.000 description 1
- 241001415522 Appendicularia <tunicate class> Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M Butabarbital sodium Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258920 Chilopoda Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000760356 Chytridiomycetes Species 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 1
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 241000592295 Cycadophyta Species 0.000 description 1
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012426 Dermal cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 241000592346 Ginkgophyta Species 0.000 description 1
- 241001583501 Glomeromycetes Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019273 Heart disease congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N Iopanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002867 Ipomoea alba Species 0.000 description 1
- 235000017846 Ipomoea alba Nutrition 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 241000861223 Issus Species 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000195962 Marattiaceae Species 0.000 description 1
- 241000196323 Marchantiophyta Species 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N Methenolone acetate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)C=C(C)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003452 Multiple Hereditary Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241001157783 Neocallimastigaceae Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBUUVVDCXMBEG-UHFFFAOYSA-N O1[IH]C=CC=C1 Chemical compound O1[IH]C=CC=C1 UQBUUVVDCXMBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195971 Psilotaceae Species 0.000 description 1
- 241000195970 Psilotum Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ZWUQVNSJSJHFPS-XFXZXTDPSA-N R-138727 Chemical compound C1CC(S)C(=C/C(=O)O)\CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 ZWUQVNSJSJHFPS-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241000700141 Rotifera Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001415513 Salpida Species 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Secbutobarbitone Natural products CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195974 Selaginella Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047918 TAK 044 Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 241000397921 Turbellaria Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTYNJRMROVVQJ-UHFFFAOYSA-N [ClH]1OC=CC=C1 Chemical compound [ClH]1OC=CC=C1 RQTYNJRMROVVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBKIVWJECMPFZ-UHFFFAOYSA-M [Na+].N1=CC(=CC=C1)OP([O-])(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na+].N1=CC(=CC=C1)OP([O-])(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYBKIVWJECMPFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000777 acyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004516 alvimopan Drugs 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940000221 banzel Drugs 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N benzestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CC)C(CC)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000135 benzestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- 229940004035 bepreve Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 229960004361 calcifediol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 1
- SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N chlorphenesin carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004878 chlorphenesin carbamate Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000004445 cyclohaloalkyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNBFJJKZPTRKS-UHFFFAOYSA-N dansyl amide Chemical class C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O TYNBFJJKZPTRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N davunetide Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003989 dielectric material Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003017 ductus arteriosus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940028816 entereg Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 229940071198 eraxis Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTAPIYHWPPFBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-5-cyano-3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=C1Cl BNTAPIYHWPPFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940124566 female contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003037 female contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000032686 female pregnancy Effects 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031209 hemophilic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010928 hereditary multiple exostoses Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004679 hexaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229940082151 ibuprofen 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940115474 intelence Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002979 iopanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090243 letairis Drugs 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092923 livalo Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M loracarbef anion Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)N)=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M 0.000 description 1
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960003377 metandienone Drugs 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- 229960003578 metenolone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000990 monobenzone Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- WPBWJEYRHXACLR-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCCCCC(O)=O WPBWJEYRHXACLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 description 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 208000003278 patent ductus arteriosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- HIHSTRCIVWIIFL-RUMLPOCJSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1.C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 HIHSTRCIVWIIFL-RUMLPOCJSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229940068585 podofilox Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- IFUKBHBISRAZTF-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-1-methyl-2-[2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl)amino]propan-2-yl]-6-oxopyrimidin-5-olate Chemical compound [K+].O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C([O-])C(=O)N1C IFUKBHBISRAZTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940021945 promacta Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N prostaglandin A1 Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N prostaglandin B1 Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 201000004883 prostatocystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 201000000757 red-green color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009331 reductive pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 1
- 229940106773 sabril Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229940077276 samsca Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000783 smooth endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CQSBSNYTKAZMLI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC(C)(C)C([O-])=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CQSBSNYTKAZMLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940023159 xyzal Drugs 0.000 description 1
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 229940036139 zyrtec Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/31—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/27—Polycyclic condensed hydrocarbons containing three rings
- C07C15/30—Phenanthrenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/38—Polycyclic condensed hydrocarbons containing four rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Birds (AREA)
Abstract
Композиции интенсивного проникновения (КИП) исходного соединения, способные пересекать биологические барьеры с высокой эффективностью проникновения. КИП могут быть превращены в исходные лекарственные средства или в соединения, родственные исходным лекарственным средствам, такие как метаболиты, после пересечения одного или более биологических барьеров, и, таким образом, могут обеспечивать лечение состояний, поддающихся лечению исходными лекарственными средствами или соединениями, родственными исходным лекарственным средствам. Кроме того, КИП способны достигать областей, не достижимых для соответствующих исходных лекарственных средств или соединений, родственных исходным лекарственным средствам, или обеспечивать достаточные концентрации в целевых областях. КИП нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), например, показали эффективность при таких показаниях, как лечение выпадения волос. КИП можно вводить субъекту посредством различных путей введения, например, вводить локально с высокой концентрацией в месте проявления состояния, или вводить биологическому субъекту системно и быстрее достигать общего кровотока. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 126 пр., 11 ил., 42 табл.
Description
ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРИОРИТЕТЕ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно Предварительной заявке на патент США 61/120052, поданной 4 декабря 2008 года, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее изобретение относится к области композиций и фармацевтических композиций, способных проникать через один или более биологических барьеров, и к способам применения фармацевтических композиций для предотвращения, диагностики и/или лечения состояния или заболевания человека, животных и растений.
Уровень техники
[0003] Активные агенты или лекарственные средства, эффективные in vitro, могут не быть такими же эффективными in vivo по причине трудности доставки in vivo, в частности, по причине ограниченной способности проникать через один или более биологических барьеров для достижения места действия, при проявлении болезни in vivo.
[0004] В настоящее время многие лекарственные средства вводят посредством системного пути введения, такого как пероральное или парентеральное введение, для достижения места проявления состояния или заболевания. Поскольку при системном введении для достижения периферического участка необходимы более высокие дозировки лекарственных средств, лекарства, вводимые таким путем, могут вызывать нежелательные реакции.
[0005] Например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяют для лечения острых или хронических состояний, при которых присутствуют боль и воспаление. Несмотря на то, что НПВС всасываются в слизистой желудка и кишечника, пероральное введение обычно сопровождается нежелательными реакциями на лекарственное средство, такими как действия на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и действия на почки. Например, известно, что аспирин вызывает повреждение клеток слизистой оболочки желудка. Побочные действия НПВС, вероятно, являются дозозависимыми, и во многих случаях являются достаточно тяжелыми, чтобы представлять риск диспепсии, гастродуоденального кровотечения, язв желудка, гастрита, прободения язвы, и даже смерти.
[0006] Как сообщают, модификации известных НПВС улучшают их эффективность и уменьшают их побочные действия. Однако для лечения воспаления или боли в периферических областях при пероральном введении лекарственного средства необходимы гораздо более высокие концентрации НПВС в плазме, чем при введении лекарственного средства в конкретное место боли или повреждения (Fishman; Robert, патент США № 7052715).
[0007] Фишман (Fishman) и многие другие (Van Engelen с соавторами, патент США № 6416772; Macrides с соавторами, патент США № 6346278; Kirby с соавторами, патент США № 6444234, Pearson с соавторами, патент США № 6528040 и Botknecht с соавторами, патент США № 5885597) предпринимали попытки разработать систему доставки для трансдермального применения за счет состава лекарственного средства, с целью уменьшения побочных действий, связанных с пероральным введением, и достижения локализованного введения лекарственного средства с уменьшенным системным воздействием. Однако очень трудно обеспечивать терапевтически эффективные концентрации указанных лекарственных средств в плазме за счет состава.
[0008] Простагландины и аналоги простагландинов имеют широкий диапазон физиологических функций и действий, и поэтому имеют многочисленные применения в медицине. Например, простагландины и аналоги простагландинов можно применять для индуцирования родов или аборта; предотвращения закрытия открытого артериального протока у новорожденных с частичными цианотичными пороками сердца; предотвращения и лечения пептических язв; в качестве вазодилататора для лечения феномена Рейно или ишемии конечностей, или для лечения легочной гипертензии, причем указанные состояния обычно лечат путем внутривенного, подкожного или ингаляционного введения; для лечения глаукомы (например, в форме аналогов, таких как офтальмический раствор биматопроста, который представляет собой синтетический аналог простамида, обладающий способностью понижать внутриглазное давление); и для лечения эректильной дисфункции или при восстановлении пениса после хирургического вмешательства (например, PGE1 в виде алпростадила). Однако простагландины и аналоги простагландинов быстро метаболизируются и инактивируются за счет различных окислительных и восстановительных путей. Например, при пероральном приеме, лекарственные средства могут быть разрушены и/или инактивированы в течение нескольких минут посредством метаболизма первого прохождения.
[0009] Иприты (mustards) и ипритоподобные соединения применяют для лечения различных видов рака и опухолей. Однако иприты и ипритоподобные соединения также вызывают нежелательные действия, такие как тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, облысение и повышенная восприимчивость к инфекциям. Часто такие побочные действия дозозависимы.
[0010] Пептиды играют различные роли у биологических субъектов. Например, пептиды и пептидоподобные соединения можно применять для лечения таких состояний, как ожирение, инфекции, боль и половые дисфункции. Однако пептиды и пептидоподобные соединения быстро подвергаются протеолизу под действием протеолитических ферментов. Если пептиды и пептидоподобные соединения принимают перорально, они могут подвергаться протеолизу в течение нескольких минут. Другие виды системного введения пептидов и пептидоподобных соединений болезненны и во многих случаях требуют частых и дорогостоящих посещений врача для лечения хронических состояний.
[0011] Бета-лактамы и родственные соединения представляют собой широко применяемые антибиотики. Недостатком перорального применения является плохое всасывание антибиотиков из желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Внутривенный, подкожный и внутримышечный пути введения не только болезненны, но также требуют введения квалифицированным персоналом, и могут нести другие риски, такие как повреждения от инъекций, инфекции, и другие травмы. При широком применении противомикробных средств устойчивость к лекарственным средствам становится распространенной и серьезной проблемой, поскольку патогены со временем мутируют.
[0012] Таким образом, существует потребность в разработке новых композиций, которые возможно доставлять рационально и эффективно для действия в месте проявления состояния (например, заболевания), для предотвращения, уменьшения или лечения состояния у биологического субъекта с минимальным побочным действием. Кроме того, можно обнаружить новые показания благодаря рациональной и эффективной доставке композиций и фармацевтических композиций через биологические барьеры, пересечение которых затруднено.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям интенсивного проникновения (КИП), содержащим функциональный элемент, ковалентно связанный с транспортным элементом посредством линкера.
[0014] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного соединения содержит функциональный элемент, содержащий фрагмент агента, причем необходимой является доставка агента внутрь биологического субъекта и/или перенос через один или более биологических барьеров. Указанный агент содержит исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству. Соединение, родственное исходному лекарственному средству, представляет собой метаболит исходного лекарственного средства, миметик/аналог исходного лекарственного средства или соединение, которое можно в процессе метаболизма превратить в исходное лекарственное средство, метаболит или миметик/аналог исходного лекарственного средства.
[0015] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное к исходному лекарственному средству, содержит по меньшей мере функциональную группу, такую как карбоксильная, гидроксильная, тиольная, амино, фосфатная/фосфонатная, карбонильная или гуанидиновая группа. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству, содержит более одной функциональной группы. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС). Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой стероид, такой как прогестерон, дезогестрел и этинилэстрадиол. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой пептид. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой иприт. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой бета-лактамный антибиотик. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой антидиабетическое средство, такое как глиборнурид. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой атенолол.
[0016] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального элемента может быть изначально находиться в структуре или может быть получен путем превращения гидрофильных фрагментов в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального элемента получают путем превращения одной или более гидрофильных групп функционального элемента в липофильные группы посредством традиционного органического синтеза. Примеры гидрофильных групп включают, без ограничений, карбоксильные, гидроксильные, тиольные, аминные, фосфатные/фосфонатные и карбонильные группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп, включают, без ограничения, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды, фосфаты и оксимы.
[0017] Примеры НПВС включают, без ограничения, аспирин, дифлунизал, салсалат, салициловую кислоту, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, напроксен, супрофен, ацетаминофен, α-метил(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусную кислоту, флурбипрофен, карпрофен, пранопрофен, беноксапрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, пирпрофен, залтопрофен, бермопрофен, локсопрофен, индопрофен, фенклорак, оксапрозин, фенбуфен, орпаноксин, кеторолак, клиданак, толметин, зомепирак, этодолак, амфенак, бромофенак, алклофенак, фенклофенак, ацеметацин, фентиазак, индометацин, сулиндак, лоназолак, бендазак, 6МНУК (6-метокси-2-нафтилуксусная кислота), диклофенак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, флуниксин, пироксикам, судоксикам, лорноксикам, теноксикам, ампироксикам, ломоксикам, изоксикам, цинноксикам и мелоксикам.
[0018] Примеры простагландинов и аналогов простагландинов включают, без ограничения, PGA1, PGA2, PGA3, PGB1, PGB2, PGB3, PGD1, PGD2, PGD3, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1α, PGF1β, PGF2α, PGF2β, PGF3α, PGG2, PGH1, PGH2, PGI2 (простациклин), PGI3, PGJ2, PGK1, PGK2, карбопрост, простален, мизопростол, гемепрост, сульпростон, флупростенол, клопростенол, биматопрост {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[1E,3S]-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил}-5-N-этилгептенамид}, латанопрост (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2α изопропиловый сложный эфир), травопрост {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[(α,α,α-трифтор-м-толил)окси]-1-бутенил]циклопентил]-5-гептеноат} и унопростон (13,14-дигидро-15-кето-20-этил Простагландин F2α).
[0019] Примеры ипритов включают, без ограничения, азотистые иприты, нитробензил-иприты, фосфорамид-иприты, изофосфорамид-иприты и альдофосфамид.
[0020] Примеры пептидов включают, без ограничения, пептидные гормоны (например, гиротропин-высвобождающий гормон, тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg), мет-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), окситоцин, ангиотензин, гастрин, соматостатин, динорфин, эндотелин, секретин, кальцитонин и инсулин), энтеростатины (например, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), меланокортин II (цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), опиоидные пептиды (например, мет-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), лей-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), антимикробные пептиды (например, тахиплезины, гистатиновые пептиды и производные), пептиды, связывающие кальций, пептиды, стимулирующие компетенцию, пептидные вакцины и пептидомиметики (например, α-спиральные миметики и β-складчатые миметики).
[0021] Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, без ограничения, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамазы и комбинации указанных соединений. Примеры производных пенициллина включают, без ограничения, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин); карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин); уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин); мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин O (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, без ограничения, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, без ограничения, фаропенем. Примеры монобактамов включают, без ограничения, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, без ограничения, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамазы включают, без ограничения, тазобактам ([2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевую соль), сульбактам (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевую соль), и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, без ограничения, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(4-нитрофенил) сложного эфира натриевую соль, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(3-пиридинил) сложного эфира натриевую соль, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)-циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту, налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).
[0022] Согласно некоторым из вариантов осуществления, транспортный элемент КИП содержит протонируемую аминогруппу, которая может способствовать переносу или проникновению КИП через один или более биологических барьеров (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 300 раз, > примерно в 500 раз, > примерно в 1000 раз, > примерно в 10000 раз быстрее исходного лекарственного средства). Согласно некоторым из вариантов осуществления, протонируемая аминогруппа, по существу, протонируется при pH биологического барьера, который пересекает КИП. Согласно одному из вариантов осуществления, аминогруппа может быть обратимо протонируемой.
[0023] Согласно некоторым из вариантов осуществления, линкер, ковалентно связывающий функциональный элемент и транспортный элемент КИП, содержит связь, способную расщепляться после проникновения КИП через один или более биологических барьеров. Способная к расщеплению связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, тиосложноэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.
[0024] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одну КИП и фармацевтически приемлемый носитель.
[0025] Другой аспект настоящего изобретения относится к применению композиции согласно настоящему изобретению для проникновения через биологический барьер, такой как кожа, гематоэнцефалический барьер, гематомолочный барьер, гематоликворный барьер (ГЛБ) и гематосиновиальный барьер (ГСБ).
[0026] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу диагностики возникновения, развития или ремиссии состояния у биологического субъекта при помощи применения КИП согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым из вариантов осуществления, возможно детектирование КИП или функционального элемента КИП композиции. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или функциональный элемент КИП имеет в своем составе метку или помечен или конъюгирован с детектируемым агентом.
[0027] Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга исследуемого функционального элемента, исследуемого линкера или исследуемого транспортного элемента с желаемыми характеристиками.
[0028] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения состояния у биологического субъекта путем введения субъекту композиции согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым из вариантов осуществления, способ относится к лечению состояния у субъекта, поддающегося лечению исходным лекарственным средством, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества КИП исходного лекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащей указанную КИП. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию указанной КИП вводят биологическому субъекту при помощи различных путей введения, включая, без ограничения, пероральный, энтеральный, трансбуккальный, назальный, топический, ректальный, вагинальный, аэрозольный, чресслизистый, эпидермальный, трансдермальный, кожный, офтальмический, легочный, подкожный и/или парентеральный пути введения. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию КИП вводят пероральным, трансдермальным, топическим, подкожным и/или парентеральным путем.
[0029] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению КИП исходного лекарственного средства согласно настоящему изобретению, или фармацевтической композицией указанной КИП, включают лечение состояний в месте, трудно достижимом для исходного лекарственного средства по причине его недостаточной проникающей способности. Примеры таких состояний включают, без ограничения, повреждения спинного мозга, миелиновую инфекцию и родственные состояния (например, мышечные нарушения, такие как амиотрофический боковой склероз (АБС), окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД), миотоническая дистрофия (МД), мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ). Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению при помощи КИП, включают аутоиммунные нарушения (например, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка, множественный склероз, фиброз (например, кистозный фиброз, фиброз печени, легочный фиброз, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз ЖКТ и фиброз других органов), метаболические нарушения (например, диабет (типа II), аномальный уровень липидов в крови), состояния, связанные с тромбозом (например, инсульт), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона), цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, желчные камни, старение, нежелательные состояния кожи (например, витилиго, солнечный кератоз, аномальные сосудистые повреждения кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшая кожа, морщины, «гусиные лапки», телесного цвета прыщи на коже, розацеа, кожа после лечения), макулярную дегенерацию и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак желудка, множественная миелома, опухоль головного мозга, рак простаты и рак кости), седые и/или белые волосы, выпадение волос, облысение, недостаток волос или ресниц, беременность у женщины, имплантацию эмбриона, травму головного мозга и состяния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.
[0030] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению КИП НПВС или фармацевтической композицией указанной КИП, включают, без ограничения, миелиновую инфекцию и родственные состояния, цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, желчные камни, старение, нежелательные состояния кожи (например, лучевой кератоз, аномальные сосудистые повреждения кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшая кожа, морщины, «гусиные лапки», прыщи телесного цвета на коже, розацеа, кожа после лечения), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак простаты и рак кости), седые и/или белые волосы, выпадение волос, облысение, старение, и состяния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.
[0031] Согласно преимуществам настоящего изобретения, не намереваясь ограничиться каким-то конкретным механизмом, терапевтически эффективное количество КИП можно вводить локально в место проявления состояния с меньшей дозировкой для достижения более высокой локальной концентрации. Преимущества включают, например, исключение системного введения и уменьшение побочных эффектов (например, боли от инъекции, желудочно-кишечных/почечных эффектов, и других побочных эффектов), возможность нового лечения благодаря высокой локальной концентрации КИП или соответствующего исходного лекарственного средства или активного метаболита указанного лекарственного средства. КИП могут проникать через кожу, гематоэнцефалический, гематомолочный, и другие мембранные барьеры, во много раз быстрее, и имеют фармакологическое действие, во много раз более сильное по сравнению с исходными лекарственными средствами КИП. Настоящее изобретение дополнительно включает, например, системное введение КИП биологическому субъекту для получения более быстрой и более эффективной биодоступности, проникновения через биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), через которые исходные лекарственные средства не проникают в значительной степени, и новые показания для лекарственных средств.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0032] Фиг.1: Примеры структур функционального элемента F1.
[0033] Фиг.2: Примеры структур функционального элемента F2.
[0034] Фиг.3: Примеры структур функционального элемента F3.
[0035] Фиг.4: Примеры структур функционального элемента F4.
[0036] Фиг.5: Примеры структур КИП с функциональными элементами F1, F2 и F4.
[0037] Фиг.6: Примеры структур КИП.
[0038] Фиг.7: Примеры структур транспортного элемента T.
[0039] Фиг.8: кумулятивные количества соли диэтиламиноэтил-N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланинового эфир·HCl (A), соли диэтиламинопропил-N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронин·HCl (B), соли 1-пиперидинэтил-2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионат·HCl (C), соли 3-пиперидинметил-5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноат·HCl (D), соли диэтиламиноэтил-(S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексаноат·HCl (E), натриевой соли N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланина (F), натриевой соли N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронина (G), натриевой соли 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты (H), натриевой соли 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (I) и натриевой соли (S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексановой кислоты (J), пересекающие изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае средой являлась чистая вода.
[0040] Фиг.9: Ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 1: головной мозг, рисунок 2: мышцы, рисунок 3: печень) через 15 минут после нанесения на спину крыс 30 мг КИП соли N-2-диэтиламиноэтил-5-диметиламино-1-нафталинсульфонамид·HCl, в 0,5 мл 75% этанола; ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 4: головной мозг, рисунок 5: мышцы, рисунок 6: печень) через 3 часа после нанесения на спину крыс 30 мг КИП соли N-2-диэтиламиноэтил 5-диметиламино-1-нафталинсульфонамид·HCl, в 0,5 мл 75% этанола; ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 7: головной мозг, рисунок 8: мышцы, рисунок 9: печень) через 3 часа после нанесения на спину крыс 30 мг 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоновой кислоты в 0,5 мл 75% этанола.
[0041] Фиг.10: Степень опухания (%) после инъекции каррагинина. За 1 час до инъекции каррагинина вводили перорально 100 мг/кг ибупрофена (B), 100 мг/кг (G) и 50 мг/кг (H) соли диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота, или трансдермально 1 мг/кг (C), 2 мг/кг, 5 мг/кг (D), 10 мг/кг (E) и 20 мг/кг (F) соли диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота. A представляла собой контрольную группу.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Структуры композиций интенсивного проникновения (КИП) исходного лекарственного средства
[0042] КИП, способные проникать через один или более биологических барьеров, были ранее описаны в следующих описаниях, полностью включенных в настоящую заявку посредством ссылок: номера международных заявок: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, PCT/IB2006/052549, PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170, PCT/IB2006/054724, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090.
[0043] Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям интенсивного проникновения (КИП). Термин «композиция интенсивного проникновения» или «КИП» в настоящем описании относится к композиции, содержащей функциональный элемент, ковалентно связанный с транспортным элементом посредством линкера. Термин «композиция интенсивного проникновения исходного лекарственного средства» или «КИП исходного лекарственного средства» в настоящем описании относится к КИП, в которой функциональный элемент КИП содержит фрагмент исходного лекарственного средства, или соединения, родственное исходному лекарственному средству. Термин «соединение, родственное исходному лекарственному средству» в настоящем описании относится к соединению, содержащему фрагмент исходного лекарственного средства или метаболит/миметик/аналог исходного лекарственного средства, или соединение, способное в ходе метаболизма превращаться в исходное лекарственное средство или в метаболит/миметик/аналог исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит по меньшей мере функциональную группу, такую как карбоксильная, гидроксильная, тиольная, аминная, фосфатная/фосфонатная, карбонильная или гуанидиновая группа. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству, содержит более одной функциональной группы. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), и КИП представляет собой КИП НПВС. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой пептид, и КИП представляет собой КИП пептида. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой иприт, и КИП представляет собой КИП иприта. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой бета-лактамный антибиотик, и КИП представляет собой КИП бета-лактамного антибиотика. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой глиборнурид, и КИП представляет собой КИП глиборнурида. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой стероид, такой как прогестерон, дезогестрел и этинилэстрадиол, И КИП представляет собой КИП стероида, такую как КИП прогестерона, КИП дезогестрела и КИП этинилэстрадиола. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой атенолол, и КИП представляет собой КИП атенолола.
[0044] Функциональный элемент КИП исходного лекарственного средства имеет следующие свойства: 1) желательно, чтобы исходное лекарственное средство, соединение, родственное исходному лекарственному средству, или КИП можно было доставлять в биологический субъект и/или транспортировать исходное лекарственное средство/соединение, родственное исходному лекарственному средству, через биологический барьер, 2) желательно, чтобы КИП была способна проникать или пересекать один или более биологических барьеров, и 3) желательно, но не обязательно, чтобы КИП была способна расщепляться таким образом, чтобы превращать функциональный элемент в исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству.
[0045] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального элемента может быть частью структуры или может быть получен путем превращения гидрофильных фрагментов структуры в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального элемента получают, превращая одну или более гидрофильных групп функционального элемента в липофильные группы путем традиционного органического синтеза. Примеры гидрофильных групп включают, без ограничения, карбоксильную, гидроксильную, тиольную, амино, фосфатную/фосфонатную, карбонильную и гуанидиновую группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп, включают, без ограничения, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды, фосфаты и оксимы, содержащие липофильную структуру, такую как алкильная, алкоксильная, алкенильная, перфторалкильная, галогеналкильная, алкинильная, арильная или гетероарильная группа.
[0046] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит карбоксильную группу или фосфатную/фосфонатную группу. Примеры исходных лекарственных средств, содержащих карбоксильную группу, включают, без ограничения, металленестрил, аминосалициловую кислоту, баклофен, карбидопа, леводопа, аминобензойную кислоту, буметанид, капторпил [1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин], циластатин [(Z)-7-[[(R)-2-амино-2-карбоксиэтил]тио]-2-[(S)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо]-2-гептеновую кислоту], левотироксин [D-3,5,3',5'-тетрайодтиронин], амфотерицин B, этретинат, эфлорнитин, 10-ундеценовую кислоту, циноксацин, клоразепат, ципрофлоксацин [1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту], кромолин, дегидрохолевую кислоту, эналаприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-L-пролин], эноксацин, этакриновую кислоту, фуросемид, гемфиброзил, олеиновую кислоту, 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропионовую кислоту (фенофибриновую кислоту), 7-[(1S,3R,7S,8S,8aR)-1-(2S)-2-метилбутирилокси-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(3R,5R)-3,4-дигидроксигептановую кислоту, габапентин, фозиноприл, правастатин, аргатробан, теофиллинуксусную кислоту, иопаноевую кислоту, лиотиронин, лоталамат, лодоксамид [N, N'-(2-хлор-5-циано-мета-фенилен)диоксамовую кислоту], пробенецид, лизиноприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-L-пролин], метотрексат, ацетиламинопропансульфонат, недокромил, тиосалициловую кислоту, хинаприл, рамиприл, норфлоксацин, локсаглат, сульфасалазин, правастатин, вальпроевую кислоту, олмесартан, амбрисентан (летаирис), дарусентан, нонандиовую кислоту (азелаиновую кислоту), урсодиол, офлоксацин, TAK-044 {цикло[D-аспартил-3-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-L-аланил-L-аспартил-D-2-(2-тиенил)глицил-L-лейцил-D-триптофил]}, BQ123 {цикло[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]}, аторвастатин (липитор), флутиказона фуроат, лубипростон (амитиза), прегабалин (лирика), преметрексед (алимта), трепростинил, розувастатин (крестор), метилдопа, валзартан, телмизартан, (E)-5-[[-4-(2-карбоксиэтил)аминокарбонил]фенил]азо]-2-гидроксибензойную кислоту, эрпросартан, флувастатин (лескол), (E)-5-[[-4-(2-карбоксиэтил)аминокарбонил]фенил]азо]-2-гидроксибензойную кислоту, Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, 2-нафталинуксусную кислоту, супрофен, 3-(2-тиенилкарбонил)бензолуксусную кислоту, ибупрофен, флурбипрофен, аспирин, карпрофен, пранопрофен, альминопрофен, беноксапрофен, индопрофен, гексапрофен, 10,11-дигидро-10-оксо-дибензо[b,f]тиепин-2-карбоновую кислоту, [4-(2-оксоциклопентил)метил]бензойную кислоту, [5-фенил-(2-тиенил)]карбоновую кислоту, (3-феноксифенил)уксусную кислоту, 4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолуксусную кислоту, 4-(2,5-дигидропиррол-1-ил)бензолуксусную кислоту, 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовую кислоту, [4-2-оксоциклопентил)-метил]бензолуксусную кислоту, 10,11-дигидро-10-оксо-дибензо[b,f]тиепин-2-уксусную кислоту, 5-циклогексил-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоновую кислоту, 5-фенил-2-фуранпропионовую кислоту, гамма-оксо-(1,1'-бифенил)-4-бутановую кислоту, 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизинкарбоновую кислоту, фенилметилен-1H-инден-3-уксусную кислоту, 1-бензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусную кислоту, 4-бензоил-1H-пиррол-2-уксусную кислоту, 1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол-1-уксусную кислоту, 3-фениламинобензолуксусную кислоту, 2-фениламинобензолуксусную кислоту, 3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-уксусную кислоту, 4-(2-пропенилокси)бензолуксусную кислоту, 2-фенил-5-тиазолуксусную кислоту, 4-(6-метокси-2-нафталин-3-пропионовую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, 3-фенилбензойную кислоту, салицилсалициловую кислоту, [(1-бензил-1H-индазол-3-ил)окси]уксусную кислоту, салицилсалицилсалициловую кислоту, сульфасалазин, 2-фениламинопиридин-3-карбоновую кислоту, промакта (элтромбопаг), монтелукаст, треанда (бендамустин), простагландин E2, простагландин F2альфа, карбопрост (15-метил PGF2альфа), Простагландин D2, Простагландин E1 (алпростадил), Простагландин F1альфа, (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, Простагландин GI2 (простациклин), (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]бут-1-енил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(-3-оксодецил)циклопентил]-5-гептеновую кислоту, мизопростол, гемепрост, 7-[3-гидрокси-2-3(3-гидрокси-4-фенокси-1-бутенил)-5-оксоциклопентил]-5-гептеновую кислоту, фенпростален, Простагландин A1, Простагландин A2, Простагландин B1, Простагландин A2, ретиноевую кислоту, бексаротен, 9-цис-ретиноевую кислоту (алитретиноин), аналоги ретиноидов, 13-цис-ретиноевую кислоту (изоретиноин), аналоги бексаротена, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин, оксациллин, пиперациллин, мезлоциллин, карбенициллин, тикарциллин, ампициллин, мециллинам, цефалотин, цефапирин, цефазолин, цефадроксил, цефрадин, цефоницид, цефамандол, цефуроксим, цефокситин, цефоранид, цефотетан, цефуроксим, лоракарбеф, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, моксалактам, ливало (питавастатин), тивасо (трепростинил), фолотин (пралатрексат), тамифлю (осельтамивир), берапрост.
[0047] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП имеет следующую структуру P-F1:
F1-OH (структура P-F1)
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0048] В настоящем описании термин «F1» или «F1» включает структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F-1, структуры F-2, структуры F-3, структуры F-4, структуры F-5, структуры F-6, структуры F-7, структуры F-8, структуры F-9, структуры F-10, структуры F-11, структуры F-12, структуры F-13, структуры F-14, структуры F-15, структуры F-16, структуры F-17, структуры F-18, структуры F-19, структуры F-20, структуры F-21, структуры F-22, структуры F-23, структуры F-24, структуры F-25, структуры F-26, структуры F-27, структуры F-28, структуры F-29, структуры F-30, структуры F-31, структуры F-32, структуры F-33, структуры F-34, структуры F-35, структуры F-36, структуры F-37, структуры F-38, структуры F-39, структуры F-40, структуры F-41, структуры F-42, структуры F-43, структуры F-44, структуры F-45, структуры F-46, структуры F-47, структуры F-48, структуры F-49, структуры F-50, структуры F-51, структуры F-52, структуры F-53, структуры F-54, структуры F-55, структуры F-56, структуры F-57, структуры F-58, структуры F-59, структуры F-60, структуры F-61, структуры F-62, структуры F-63, структуры F-64, структуры F-65, структуры F-66, структуры F-67, структуры F-68, структуры F-69, структуры F-70, структуры F-71, структуры F-72, структуры F-73, структуры F-74, структуры F-75, структуры F-76, структуры F-77, структуры F-78, структуры F-79, структуры F-80, структуры F-81, структуры F-82, структуры F-83, структуры F-84, структуры F-85, структуры F-86, структуры F-87, структуры F-88, структуры F-89, структуры F-90, структуры F-91, структуры F-92, структуры F-93, структуры F-94, структуры F-95, структуры F-96, структуры F-97, структуры F-98, структуры F-99, структуры F-100, структуры F-101, структуры F-102, структуры F-103, структуры F-104, структуры F-105, структуры F-106, структуры F-107, структуры F-108, структуры F-109, структуры F-110, структуры F-111, структуры F-112, структуры F-113, структуры F-114, структуры F-115, структуры F-116, структуры F-117, структуры F-118, структуры F-119, структуры F-120, структуры F-121, структуры F-122, структуры F-123, структуры F-124, структуры F-125, структуры F-126, структуры F-127, структуры F-128, структуры F-129, структуры F-130, структуры F-131, структуры F-132, структуры F-133, структуры F-134, структуры F-135, структуры F-136, структуры F-137, структуры F-138, структуры F-139, структуры F-140, структуры F-141, структуры F-142, структуры F-143, структуры F-144, структуры F-145, структуры F-146, структуры F-147, структуры F-148, структуры F-149, структуры F-150, структуры F-151, структуры F-152, структуры F-153, структуры F-154, структуры F-155, структуры F-156, структуры F-157, структуры F-158, структуры F-159, структуры F-160, структуры F-161, структуры F-162, структуры F-163, структуры F-164, структуры F-165, структуры F-166, структуры F-167, структуры F-168, структуры F-169, структуры F-170, структуры F-171, структуры F-172, структуры F-173, структуры F-174, структуры F-175, структуры F-176, структуры F-177, структуры F-178, структуры F-179, структуры F-180, структуры F-181, структуры F-182, структуры F-183, структуры F-184, структуры F-185, структуры F-186, структуры F-187, структуры F-188, структуры F-189, структуры F-190, структуры F-191, структуры F-192, структуры F-193, структуры F-194, структуры F-195, структуры F-196, структуры F-197, структуры F-198, структуры F-199, структуры F-200, структуры F-201, структуры F-202, структуры F-203, структуры F-204, структуры F-205, структуры F-206, структуры F-207, структуры F-208, структуры F-209, структуры F-210, структуры F-211, структуры F-212, структуры F-213, структуры F-214, структуры F-215, структуры F-216, структуры F-217, структуры F-218, структуры F-219 (фиг.1), включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0049] В настоящем описании, если не указано иное:
каждый Y и Y1-Y14 независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl, F, Br, I, CN, R10, CH3C≡C, CR6≡C, P(O)OR6, CF3, CF3O, CH3, CF3CF2, R5, R6, R7, R8, CF3CF2O, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, (CH3)2CHCH2, CH3CH2CH(CH3), (CH3)3C, C4H9, C5H11, CH3CO, CH3CH2CO, R5CO, CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), R5OC(=O), R6C(=NOR5), R6C(=NR5), CH3COO, R5COO, R5COOCH2, R6NHCOOCH2, CH3COS, CH3O, R5O, HO, R10O, CF3CH2SCH2, CHCl2, CH2COOR6, CH3S, R5S, HS, R10S, CH3OCH2CH2, R5OCH2, R10OCH2CH2, R5O(C=O), C2H5OCONH, CH2NHR8, CH3OCONH, CH3SO2, CH3SO, R5SO2, R5SO, NH2SO2, C6H5CH2, NH2, NHR10, циклобутила, циклопропила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, CH2=CH, CH2=CHCH2, CH3CH=CH, NHR5SO2, N(R5)2SO2, R5OCH2CH2CH2 и NO2;
каждый X, X1-X6 независимо выбран из группы, состоящей из H, CH3, R5, CH2, CHR6, S, O, NR6, CO, CH, CR6, P(O)OR6, N, CH2=C, CH=CH, C≡C, CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH2 и CH2CO;
каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, H, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, P, NR6 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
каждый R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, N, P(O)OL7, CH=CH, C≡C, CHL7, CL5L7, арильную, гетероарильную или циклическую группы;
каждый R, R11-R16 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, H, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, P, NR5 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
L1 выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O и -S-CH(L3)-O-;
каждый L2, L8, L9 и L10 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, -O-, -S-, -N(L3)-, -O-N(L3)-, -N(L3)-O-, -N(L3)-N(L5)-, -N(L3)-CH2-O-, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O-, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- и L3;
каждый L11, L12 и L13 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=N(L3))-, ;
в каждом L1, L2, L4, L8, L9, L10, L11, L12 и L13 каждый L3 и L5 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, H, CH2COOL6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, P, NL3 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;
L6 независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, N, P(O)OL7, CH=CH, C≡C, CHL7, CL5L7, арильную, гетероарильную или циклическую группы;
L7 независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного галогеналкила, причем любой из атомов углерода и водорода может быть, в свою очередь, независимо заменен на O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L5, арильную, гетероарильную или циклическую группы;
каждый R10, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, H, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R6CO, R6NHC(=O), R6OC(=O), R6C(=NOR5), R6C(=NR5), R6C(=S), CNR6 и R6OC(=O)(CH2)nC(=O), R6(O=)CO(CH2)nC(=O);
каждый m и n независимо выбран из группы, состоящей из 0 и целого числа, например, m или n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,...;
W выбран из группы, состоящей из NH, NR5, O, S; CH2 и NH;
каждый -AA- и -AA1- представляет собой один или более природных или неприродных аминокислотных остатков или родственный остаток, в котором одна или более гидрофильных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная, тиольная, аминная, фосфатная/фосфонатная, карбонильная или гуанидиновая группа, превращена/превращены в липофильные группы, как описано в абзаце 0045, пример -AA- включает, без ограничения, структуру, содержащую одну из следующих структур:
представляет собой аминокислотные остатки, содержащие боковую цепь с карбоксильной группой, примеры указанных групп включают, без ограничения, следующие структуры:
; представляет собой аминокислотный остаток, содержащий боковую цепь с гидроксильной, аминной, гуанидиновой или тиольной группой, примеры указанных групп включают, без ограничения, следующие структуры:
представляет собой аминокислотный остаток, содержащий боковую цепь с аминогруппой, примеры указанных групп включают, без ограничения, одну из следующих структур:
каждый Bx- и By- независимо выбран из группы, состоящей из оснований ДНК и оснований РНК, в которых любая гидрофильная группа может быть превращена в липофильную группу, как описано в абзаце 0045, примеры оснований ДНК и оснований РНК включают, без ограничения, аденин, гуанин, цитозин, тимин, урацил и родственные соединения, имеющие следующие структуры:
Аденин и родственное соединение | Гуанин и родственное соединение | Цитозин и родственное соединение | Тимин и родственное соединение | Урацил и родственное соединение; |
каждый -B1- или -B- независимо представляет собой остатки аденина, гуанина или цитозина, имеющие следующие структуры:
термин «HA» или «AH» представляет собой кислоту. Согласно некоторым из вариантов осуществления, кислота представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту.
[0050] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит функциональную группу, такую как аминогруппа, гидроксильная группа, фенольная группа, тиольная группа или гуанидиновая группа. Примеры исходного лекарственного средства, содержащего аминогруппу, гидроксильную группу, фенольную группу, тиольную группу или гуанидиновую группу, включают, без ограничения, ацетогидроксамовую кислоту, ацикловир {2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он}, аллопуринол, аденозин (6-амино-9-бета-D-рибофуранозил-9-H-пурин), преднизолон, преднизон, триамицинолон ацетонид, кортизол (гидрокортизон), кортизон, эстрадиол, эстрон, эстратриол, 16-гидроксиэстрон, эквиллин, эквиленин, диенэстрол, гексэстрол, диэтилстильбэстрол, бензэстрол, 4-гидроксиандростендион, ICI 164384, аминоглютетимид, ICI 182780, 7-аминофенилтиоандрост-4-ен-3,17-дион, мегестрол, хлормадинон, норгестрел, линестренол, метандростенолон, мифепристон, онапристон, даназол, метенолон, станозолол, амикацин (D-стрептамин), 9-аминоакридин, атовакуон, баклофен, кальцифедиол, кальцитриол, фенилпропаноламин, капторпил [1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин], бутабарбитал, карбамазепин, карбидопа, теофиллин, леводопа, псевдоэфедрин, хлорамфеникол, хлороксин, клиохинол, хлороксиленол, хлорфенезин карбамат, хлорталидон, клонидин [2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин], кладрибин, клоназепам, цитарабин [4-амино-1-бета-D-арабинофуранозил-2-(1H)-пиримидинон], даназол, декспантенол гвайфенезин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, декстротироксин [D-3,5,3',5'-тетрайодтиронин], диданозин, дезоцин, допамин, дигидротахистерол, дикумарол, дронабинол, дифиллин, эноксацин, эналаприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-L-пролин], диенэстрол, кальципотриен [(5Z,7E,22E,24S)-24-циклопропил-9,10-секохола-5,7,10(19),22-тетран-1альфа,3бета,24-триол], эргокальциферол [9,10-секоэргста-5,7,10(19),22-тетраен-3-ол,(3бета,5Z,7E,22E)], левоноргестрел, норгестрел, норетиндрон, прокарбазин, фамцикловир, фелодипин, норгестимат, флоксуридин, идоксуридин, этопозид, монобензон, флударабин фосфат, дигидротахистерол, финастерид, флуконазол, флударабин, фторурацил, флуцитозин, этхлорвинол, фторметолон, галобетазол, мометазон, флувоксамин, флурандренолид, ганцикловир, флутиказон, дезогестрел, этинилэстрадиол, местранол, дезоксиметазон, дексаметазон, гентамицин, гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, индапамид, леводопа, метилдопа, гидралазин, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, йодохинол, канамицин, ловастатин, мазопрокол, лоразепам, оксазепам, медризон, мефобарбитал, метолазон, метаксалон, метокарбамол, метилклотиазид, метронидазол, меркаптопурин, метимазол, метотрексат, милринон, нандролон, нафазолин, мексилетин, нитрофурантион, никлозамид, нифедипин, нимодипин, норэпинефрин, новобиоцин, омепразол, оксандролон, пемолин, пентамидин, оксиметолон, норгидрогуайретовая кислота, зафирлукаст, банзел (руфинамид), фенацемид, фенелзин, феназопиридин, фенобарбитал, сульфизоксазол, фенетоламин, фенитоин, подофилокс, прокарбазин, политиазид, трихлорметиазид, примидон, пробукол, пропофол, пропилтиоурацил, сульфадоксин, хинетазон, рибавирин, стрептозоцин, римексолон, симвастатин, статицин, станозол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфизоксазол, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфасалазин, темазепам, теразосин, такрин, тиабендазол, тиопентал, толазолин, тиогуанин, олмесартан, медоксомил [(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-2-пропил-3-[[4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-фенил]-фенил]метил]-3H-имидазол-4-карбоксилат], тенипозид, торсемид, триамтерен, трифлуридин, триметоприм, триметрексат, урамустин, тропикамид, видарабин, варфарин, залцитабин, зидовудин, флутиказон фуроат, Ro 46-2005, бозентан, клазозентан, тезозентан, изентресс {N-[(4-фторфенил)метил]-1,6-дигидро-5-гидрокси-1-метил-2-[1-метил-1-[[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)карбонил]амино]этил]-6-оксо-4-пиримидинкарбоксамид}, алискирен (2S,4S,5S,7R)-5-амино-N-(2-карбамоил-2-метил-пропил)-4-гидрокси-7-{[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]метил}-8-метил-2-пропан-2-ил-нонанамид, эфавиренц, декстроамфетамин, финастерид, армодафнил, эраксис (анидулафунгин), презиста (дарунавир), типранавир, ампренавир, бреканавир, телбивудин (тизека), леналидомид, талидомид, энтекавир, кониваптан, сорафениб (нексавар), энтекавир (бараклуд), азацитидин (видаза), пеметрексед (алимта), рамелтеон, эзетимиб, клофарабин (клофар), неларабин (арнон), эрлотиниб (тарцева), тадалафил (циалис), ампренавир, атазанавир (рейатаз), ацетаминофен, глиборнурид, этравирин, абакавир (зиаген), N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-метилоксолан-2-ил]-5-фтор-2-оксопиримидин-4-ил]амин, тенофовир, вориконазол, гидрохлоротиазид, золедроновая кислота, мелатонин, 3-аминопропан-1-сульфоновая кислота, фулвестрант, резвератрол, ловастатин, тенофовир дизопроксил, тенофовир, симвастатин, пентил N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-метилоксолан-2-ил]-5-фтор-2-оксопиримидин-4-ил]карбамат (капецитабин), эргокальциферол (витамин D2), холекальциферол (витамин D3), 1,25-дигидроксихолекальциферол, ламивудин, доксеркальциферол (1a-гидрокси витамин D2), дигидротахистерол (витамин D4), лопинавир, 3-[4-(4-хлорфенил)циклогексил-4-гидроксинафталин-1,2-дион, цидофовир, ритонавир, энтакарпон, тадалафил (циалис), финастерид, зилеутон, мелатонин, тамифлю (оселтамивир), парикальцитол, метронидазол, дифлунизал, аспирин, оксикамс, жанувиа (ситаглиптин), эмтрицитабин (5-фтор-1-(2R,5S)-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]цитозин, пропофол, аналоги витамина А, афинитор [эверолимус, (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-19,30-диметокси-15,17,21,23,29,35-гексаметил-11,36-диокса-4-аза-трицикло[30.3.1.04,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентаон], куркумин, аптивус (типранавир), интеленс (этранавир), адцирка (тадалафил), самска (толваптан), пептиды, ДНК, РНК, аденин, гуанин, цитозин, тимин и урацил.
[0051] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП имеет следующую структуру P-F2:
F2-H (структура P-F2)
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0052] В настоящем описании термин «F2» или «F2» включает структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F2-1, структуры F2-2, структуры F2-3, структуры F2-4, структуры F2-5, структуры F2-6, структуры F2-7, структуры F2-8, структуры F2-9, структуры F2-10, структуры F2-11, структуры F2-12, структуры F2-13, структуры F2-14, структуры F2-15, структуры F2-16, структуры F2-17, структуры F2-18, структуры F2-19, структуры F2-20, структуры F2-21, структуры F2-22, структуры F2-23, структуры F2-24, структуры F2-25, структуры F2-26, структуры F2-27, структуры F2-28, структуры F2-29, структуры F2-30, структуры F2-31, структуры F2-32, структуры F2-33, структуры F2-34, структуры F2-35, структуры F2-36, структуры F2-37, структуры F2-38, структуры F2-39, структуры F2-40, структуры F2-41, структуры F2-42, структуры F2-43, структуры F2-44, структуры F2-45, структуры F2-46, структуры F2-47, структуры F2-48, структуры F2-49, структуры F2-50, структуры F2-51, структуры F2-52, структуры F2-53, структуры F2-54, структуры F2-55, структуры F2-56, структуры F2-57, структуры F2-58, структуры F2-59, структуры F2-60, структуры F2-61, структуры F2-62, структуры F2-63, структуры F2-64, структуры F2-65, структуры F2-66, структуры F2-67, структуры F2-68, структуры F2-69, структуры F2-70, структуры F2-71, структуры F2-72, структуры F2-73, структуры F2-74, структуры F2-75, структуры F2-76, структуры F2-77, структуры F2-78, структуры F2-79, структуры F2-80, структуры F2-81, структуры F2-82, структуры F2-83, структуры F2-84, структуры F2-85, структуры F2-86, структуры F2-87, структуры F2-88, структуры F2-89, структуры F2-90, структуры F2-91, структуры F2-92, структуры F2-93, структуры F2-94, структуры F2-95, структуры F2-96, структуры F2-97, структуры F2-98, структуры F2-99, структуры F2-100, структуры F2-101, структуры F2-102, структуры F2-103, структуры F2-104, структуры F2-105, структуры F2-106, структуры F2-107, структуры F2-108, структуры F2-109, структуры F2-110, структуры F2-111, структуры F2-112, структуры F2-113, структуры F2-114, структуры F2-115, структуры F2-116, структуры F2-117, структуры F2-118, структуры F2-119, структуры F2-120, структуры F2-121, структуры F2-122, структуры F2-123, структуры F2-124, структуры F2-125, структуры F2-126, структуры F2-127, структуры F2-128, структуры F2-129, структуры F2-130, структуры F2-131, структуры F2-132, структуры F2-133, структуры F2-134, структуры F2-135, структуры F2-136, структуры F2-137, структуры F2-138, структуры F2-139, структуры F2-140, структуры F2-141, структуры F2-142, структуры F2-143, структуры F2-144, структуры F2-145, структуры F2-146, структуры F2-147, структуры F2-148, структуры F2-149, структуры F2-150, структуры F2-151, структуры F2-152, структуры F2-153, структуры F2-154, структуры F2-155, структуры F2-156, структуры F2-157, структуры F2-158, структуры F2-159, структуры F2-160, структуры F2-161, структуры F2-162, структуры F2-163, структуры F2-164, структуры F2-165, структуры F2-166, структуры F2-167, структуры F2-168, структуры F2-169, структуры F2-170, структуры F2-171, структуры F2-172, структуры F2-173, структуры F2-174, структуры F2-175, структуры F2-176, структуры F2-177, структуры F2-178, структуры F2-179, структуры F2-180, структуры F2-181, структуры F2-182, структуры F2-183, структуры F2-184, структуры F2-185, структуры F2-186, структуры F2-187, структуры F2-188, структуры F2-189, структуры F2-190, структуры F2-191, структуры F2-192, структуры F2-193, структуры F2-194, структуры F2-195, структуры F2-196, структуры F2-197, структуры F2-198, структуры F2-199, структуры F2-200, структуры F2-201, структуры F2-202, структуры F2-203, структуры F2-204, структуры F2-205, структуры F2-206, структуры F2-207, структуры F2-208, структуры F2-209, структуры F2-210, структуры F2-211, структуры F2-212, структуры F2-213, структуры F2-214, структуры F2-215, структуры F2-216, структуры F2-217, структуры F2-218, структуры F2-219, структуры F2-220, структуры F2-221, структуры F2-222, структуры F2-223, структуры F2-224, структуры F2-225, структуры F2-226, структуры F2-227, структуры F2-228, структуры F2-229, структуры F2-230, структуры F2-231, структуры F2-232, структуры F2-233, структуры F2-234, структуры F2-235, структуры F2-236, структуры F2-237, структуры F2-238, структуры F2-239, структуры F2-240, структуры F2-241, структуры F2-242, структуры F2-243, структуры F2-244, структуры F2-245, структуры F2-246, структуры F2-247, структуры F2-248, структуры F2-249, структуры F2-250, структуры F2-251, структуры F2-252, структуры F2-253, структуры F2-254, структуры F2-255, структуры F2-256, структуры F2-257, структуры F2-258, структуры F2-259, структуры F2-260, структуры F2-261, структуры F2-262, структуры F2-263, структуры F2-264, структуры F2-265, структуры F2-266, структуры F2-267, структуры F2-268, структуры F2-269, структуры F2-270, структуры F2-271, структуры F2-272, структуры F2-273, структуры F2-274, структуры F2-275, структуры F2-276, структуры F2-277, структуры F2-278, структуры F2-279, структуры F2-280, структуры F2-281, структуры F2-282, структуры F2-283, структуры F2-284, структуры F2-285, структуры F2-286, структуры F2-287, структуры F2-288, структуры F2-289, структуры F2-290, структуры F2-291, структуры F2-292, структуры F2-293, структуры F2-294, структуры F2-295, структуры F2-296, структуры F2-297, структуры F2-298, структуры F2-299, структуры F2-300, структуры F2-301, структуры F2-302, структуры F2-303, структуры F2-304, структуры F2-305, структуры F2-306, структуры F2-307, структуры F2-308, структуры F2-309, структуры F2-310, структуры F2-311, структуры F2-312, структуры F2-313, структуры F2-314, структуры F2-315, структуры F2-316, структуры F2-317, структуры F2-318, структуры F2-319, структуры F2-320, структуры F2-321, структуры F2-322, структуры F2-323, структуры F2-324, структуры F2-325, структуры F2-326, структуры F2-327, структуры F2-328, структуры F2-329, структуры F2-330, структуры F2-331, структуры F2-332, структуры F2-333, структуры F2-334, структуры F2-335, структуры F2-336, структуры F2-337, структуры F2-338, структуры F2-339, структуры F2-340, структуры F2-341, структуры F2-342, структуры F2-343, структуры F2-344, структуры F2-345, структуры F2-346, структуры F2-347, структуры F2-348, структуры F2-349, структуры F2-350, структуры F2-351, структуры F2-352, структуры F2-353, структуры F2-354, структуры F2-355, структуры F2-356, структуры F2-357, структуры F2-358, структуры F2-359, структуры F2-360, структуры F2-361, структуры F2-362, структуры F2-363, структуры F2-364, структуры F2-365, структуры F2-366, структуры F2-367, структуры F2-368, структуры F2-369, структуры F2-370, структуры F2-371, структуры F2-372, структуры F2-373, структуры F2-374, структуры F2-375, структуры F2-376, структуры F2-377, структуры F2-378, структуры F2-379, структуры F2-380, структуры F2-381, структуры F2-382, структуры F2-383, структуры F2-384, структуры F2-385, структуры F2-386, структуры F2-387, структуры F2-388, структуры F2-389, структуры F2-390, структуры F2-391, структуры F2-392, структуры F2-393, структуры F2-394, структуры F2-395, структуры F2-396, структуры F2-397, структуры F2-398, структуры F2-399, структуры F2-400, структуры F2-401, структуры F2-402, структуры F2-403, структуры F2-404, структуры F2-405, структуры F2-406, структуры F2-407, структуры F2-408, структуры F2-409, структуры F2-410, структуры F2-411, структуры F2-412, структуры F2-413, структуры F2-414, структуры F2-415, структуры F2-416, структуры F2-417, структуры F2-418, структуры F2-419, структуры F2-420, структуры F2-421, структуры F2-422, структуры F2-423, структуры F2-424, структуры F2-425, структуры F2-426, структуры F2-427, F2-428, структуры F2-429, структуры F2-430, структуры F2-431, структуры F2-432, структуры F2-433, структуры F2-434, структуры F2-435, структуры F2-436, структуры F2-437 и структуры F2-438 (фиг.2), включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0053] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит одновременно аминогруппу и дополнительно содержит карбоксильную или фосфатную/фосфонатную группу. Примеры исходного лекарственного средства КИП, содержащего одновременно аминогруппу и карбоксильную/фосфатную/фосфонатную группу, включают, без ограничения, моксифлоксацин, акривастин, моэксиприл, (4-амино-1-гидрокси-бутилиден)бифосфоновую кислоту, бензеприл [3-[[1-(этоксикарбонил)-3-фенил-(1S)-пропиламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1H-1-(3S)-бензазепин-1-уксусную кислоту], эноксацин, ципрфлоксацин [1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту], левокабастин, леводопа, эналаприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-L-пролин], нистатин, ломефлоксацин, норфлоксацин, амфотерицин B, офлоксацин, хинаприл, рамиприл, (2-{1-[2-(хлорфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]-4-сульфанил-3-пиперидинилиден}-уксусную кислоту}, R-138727, 2-оксо-клопидогрел, золедроновую кислоту, метилдопа, левоцетиризин (ксизал), цетиризин (зиртек), левофлоксацин, гатифлоксацин, олопатадин, ибандронат (бонива), габапентин, 3-аминопропан-1-сульфоновую кислоту, пептиды, аминокислоты, H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OH, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OH, H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp(OBz)-Ala-Ser(Ac)-Gly-Glu(OEt)-OH, бепреве (бепотастин безилат), безивансе (безифлоксацин), энтерег {алвимопан, [[2(S)-[[4(R)-(3-гидроксифенил)-3(R),4-диметил-1-пиперидинил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]уксусной кислоты дегидрат} и сабрил (вигабатрин).
[0054] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит следующую структуру P-F3:
F3-OH (структура P-F3)
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0055] В настоящем описании термин «F3» или «F3» включает структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F3-1, структуры F3-2, структуры F3-3, структуры F3-4, структуры F3-5, структуры F3-6, структуры F3-7, структуры F3-8, структуры F3-9, структуры F3-10, структуры F3-11, структуры F3-12, структуры F3-13, структуры F3-14, структуры F3-15, структуры F3-16, структуры F3-17, структуры F3-18, структуры F3-19, структуры F3-20, структуры F3-21, структуры F3-22, структуры F3-23, структуры F3-24, структуры F3-25, структуры F3-26, структуры F3-27, структуры F3-28, структуры F3-29, структуры F3-30, структуры F3-31, структуры F3-32, структуры F3-33, структуры F3-34, структуры F3-35, структуры F3-36, структуры F3-37, структуры F3-38, структуры F3-39, структуры F3-40, структуры F3-41, структуры F3-42, структуры F3-43 и структуры F3-44 (фиг.3), включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0056] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит карбонильную группу. Примеры исходного лекарственного средства КИП, содержащего карбонильную группу, включают, без ограничения, альдегид витамина А, андростендион, прогестерон, 1-метиландроста-1,4-диен-3,17-дион, 10β-пропинилэст-4-ен-3,17-дион, 6-метиленандрост-4-ен-3,17-дион, 7a-аминофенилтиоандрост-4-ен-3,17-дион и 7a-аминофенилтиоандрост-1,4-диен-3,17-дион.
[0057] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит следующую структуру P-F4:
F4=O (структура P-F4)
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0058] В настоящем описании термин «F4» или «F4» включает структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F4-1, структуры F4-2, структуры F4-3, структуры F4-4, структуры F4-5, структуры F4-6, структуры F4-7, структуры F4-8, структуры F4-9, структуры F4-10, структуры F4-11, структуры F4-12, структуры F4-13, структуры F4-14, структуры F4-15, структуры F4-16, структуры F4-17 и структуры F4-18 (фиг.4), включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0059] Термин «нестероидное противовоспалительное средство» или «НПВС» хорошо известен в данной области техники и представляет собой нестероидное средство, применяемое для лечения состояний, связанных с воспалением. НПВС обладает противовоспалительным действием, а некоторые примеры НПВС также обладают анальгетическим и/или антипиретическим действиями. Примеры НПВС включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 5-(2,4-дифторфенил)салициловую кислоту (дифлунизал), салицилсалициловую кислоту (салсалат), салициловую кислоту, N-ацетил-пара-аминофенол (ацетаминофен) 2-(пара-изобутилфенил)пропионовую кислоту (ибупрофен), 2-(3-бензоилфенил) пропионовую кислоту (кетопрофен), 2-(3-феноксифенил)пропионовую кислоту (фенопрофен), 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (напроксен), α-метил-4-(2-тиенилкарбонил)бензолуксусную кислоту (супрофен), α-метил-(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусную кислоту, 2-(2-фтор-4-бифенилил)пропионовую кислоту (флурбипрофен), 6-хлор-α-метил-9H-карбазол-2-уксусную кислоту (карпрофен), α-метил-5H-[1]бензопирано[2,3-b]пиридин-7-уксусную кислоту (пранопрофен), 2-(4-хлорфенил)-α-метил-5-бензоксазолуксусную кислоту (беноксапрофен), α-метил-4-[(2-метил-2-пропенил)амино]бензолуксусную кислоту (алминопрофен), 5-бензоил-α-метил-2-тиофенуксусную кислоту (тиапрофеновую кислоту), 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-α-метилбензолуксусную кислоту (пирпрофен), 2-(10,11-дигидро-10-оксодибензо(b,f)тиепин-2-ил)пропионовую кислоту (залтопрофен), 2-(8-метил-10, 11-дигидро-11-оксодибенз(b,f)оксепин-2-ил)пропионовую кислоту (бермопрофен), 2-[4-(2-оксоциклопентилметил)фенил]пропионовую кислоту (локсопрофен), 4-(1,3-дигидро-1-оксо-2H-изоиндол-2-ил)-α-метилбензолуксусную кислоту (индопрофен), α,3-дихлор-4-циклогексилбензолуксусную кислоту (фенклорак), 2-арил и гетероарилпропионовые кислоты, 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовую кислоту (оксапрозин), 3-(4-бифенилилкарбонил)пропионовую кислоту (фенбуфен), 5-(4-хлорфенил)-бета-гидрокси-2-фуранпропионовую кислоту (орпаноксин), 3-арил и гетероарилпропионовые кислоты, 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновую кислоту (кеторолак), 6-хлор-5-циклогексил-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоновую кислоту (клиданак), 1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-уксусную кислоту (толметин), 5-(4-хлорбензоил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-уксусную кислоту (зомепирак), 1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано-[3,4-b]индол-1-уксусную кислоту (этодолак), 2-амино-3-бензоилбензолуксусную кислоту (амфенак), 2-амино-3-(4-бромбензоил)бензолуксусную кислоту (бромофенак), 3-хлор-4-(2-пропенилокси)бензолуксусную кислоту (алклофенак), 2-(2,4-дихлорфенокси)бензолуксусную кислоту (фенклофенак), 1-(4-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты карбоксиметиловый эфир (ацеметацин), 4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолуксусную кислоту (фентиазак), 1-(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусную кислоту (индометацин), (Z)-5-фтор-2-метил-1-[(4-метилсульфинил)фенилметилен]-1H-инден-3-уксусную кислоту (сулиндак), 3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-уксусную кислоту (лоназолак), [(1-бензил-1H-индазол-3-ил)окси]уксусную кислоту (бендазак), 6-метокси-2-нафталин-2-уксусную кислоту (6МНУК), 2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную кислоту (диклофенак), 2-[(2,3-диметилфенил)амино]бензойную кислоту (мефенамовую кислоту), 2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]бензойную кислоту (меклофенамовую кислоту), 2-[[(3-трифторметил)фенил]амино]бензойную кислоту (флуфенамовую кислоту), 2-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновую кислоту (нифлумовую кислоту), 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновую кислоту (флуниксин), 4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридинил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (пироксикам), судоксикам, 6-хлор-4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридинил-2H-тиено[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (лорноксикам), 4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридинил-2H-тиено[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (теноксикам), этил 1-[2-метил-1,1-диоксо-3-(пиридин-2-илкарбамоил)бензо[e]тиазин-4-ил]оксиэтилкарбонат (ампироксикам), 8-хлор-(4-гидрокси-4-пиридин-2-иламино-метилиден)-3-метил-2,2-диоксо-2λ6,7-дитиа-3-азабицикло[4,3,0]нона-8,10-диен-5-он (ломоксикам), 4-гидрокси-2-метил-N-[5-метил-3-изоксолил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид] (изоксикам), цинноксикам и N-(2-тиазолил)-4-гидрокси-2-метил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (мелоксикам).
[0060] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент КИП НПВС содержит фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F-2, от структуры F-82 до структуры F-125 и от структуры F2-360 до структуры F2-403.
[0061] В настоящем описании простагландин или «аналог простагландина» представляет собой соединение, содержащее пятичленное кольцо и группу жирной кислоты, причем указанное пятичленное кольцо может являться частью полициклической структуры. Примеры простагландинов и аналогов простагландинов включают, без ограничения, PGA1, PGA2, PGA3, PGB1, PGB2, PGB3, PGD1, PGD2, PGD3, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1α, PGF1β, PGF2α, PGF2β, PGF3α, PGG2, PGH1, PGH2, PGI2 (простациклин), PGI3, PGJ2, PGK1, PGK2, карбопрост, простален, мизопростол, гемепрост, сульпростон, флупростенол, клопростенол, биматопрост, {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[1E,3S]-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил}-5-N-этилгептенамид}, латанопрост (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2α изопропиловый сложный эфир), травопрост {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[(α,α,α-трифтор-мета-толил)окси]-1-бутенил]циклопентил]-5-гептеноат} и унопростон (13,14-дигидро-15-кето-20-этил простагландин F2α ).
[0062] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент КИП простагландина содержит фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структур от структуры F-132 до структуры F-151.
[0063] Иприты хорошо известны в данной области техники и применяются по отношению к различным состояниям. Примеры ипритов включают, без ограничения, азотистые иприты, нитробензил-иприты, фосфорамид-иприты, изофосфорамид-иприты и альдофосфамид.
[0064] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент КИП представляет собой иприт или родственное иприту соединение, содержащее фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F-MA и структуры F-MB:
включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где:
выбран из группы, состоящей из структуры Ym-a, структуры Ym-b, структуры Ym-c, структуры Ym-d и структуры Ym-e:
выбран из группы, состоящей из замещенного и незамещенного арила, структуры Ar-ma, структуры Ar-mb, структуры Ar-mc, структуры Ar-md, структуры Ar-me, структуры Ar-mf, структуры Ar-mg, структуры Ar-mh и структуры Ar-mi:
Структура Ar-ma |
Структура Ar-mb |
Структура Ar-mc |
Структура Ar-md |
Структура Ar-me |
Структура Ar-mf |
Структура Ar-mg |
Структура Ar-mh |
Структура Ar-mi |
каждый Xm1 и Xm2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br, F, I и OSO2Rm4;
каждый Rm4 и Rm6 независимо выбран из группы, состоящей из замещенной и незамещенной алкильной, замещенной и незамещенной алкоксильной, замещенной и незамещенной перфторалкильной, замещенной и незамещенной галогеналкильной, замещенной и незамещенной арильной и замещенной и незамещенной гетероарильной групп;
каждый Xm3-Xm7 независимо выбран из группы, состоящей из NHCORm4, ORm4, SRm4, NHRm4, OCORm4, Rm4, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного галогеналкила, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, CF3, NHCOCH3, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, OCOCH3, OCOC2H5, OC2H5, OC3H7, CH3, C2H5 и C3H7;
n представляет собой целое число;
Ym1 выбран из группы, состоящей из CH2, O, S и NH;
Ym2 и Ym3 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из NHCORm4, H, OH, NHCOCH3, NHCOC2H5, Cl, F, Br и I, или вместе представляют собой =O;
Ym4 выбран из группы, состоящей из Rm4, CH2, (CH2)n, O, S и NH;
Am выбран из группы, состоящей из α-аминокислот, β-аминокислот и аминокислотных остатков;
любые группы CH2 можно заменить на O, S или NH; и
если связь не присоединена к конкретному атому в арильном или гетероарильном кольце, указанную связь можно поместить в любое положение кольца.
[0065] Пептиды и аминокислоты хорошо известны в данной области техники и применяются по отношению к различным состояниям. В настоящем описании пептид обозначает соединение, образованное путем соединения нескольких аминокислот посредством амидных связей. Примеры пептидов включают, без ограничения, пептидные гормоны (например, гиротропин-высвобождающий гормон, тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg), мет-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), окситоцин, ангиотензин, гастрин, соматостатин, динорфин, эндотелин, секретин, кальцитонин и инсулин), энтеростатины (например, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), меланокортин II (цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), опиоидные пептиды (например, мет-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), лей-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), антимикробные пептиды (например, тахиплезины, гистатиновые пептиды и производные), пептиды, связывающие кальций, пептиды, стимулирующие компетенцию, пептидные вакцины и пептидомиметики (например, α-спиральные миметики и β-складчатые миметики).
[0066] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент пептидной КИП содержит фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структур от структуры F-79 до структуры F-81, структуры F2-418, структуры F2-419, от структуры F3-35 до структуры F3-40, как определено выше.
[0067] РНК, ДНК, нуклеозиды и нуклеотиды хорошо известны в данной области техники и применяются по отношению к различным состояниям. В настоящем описании РНК и ДНК обозначают соединения, образованные путем соединения нескольких нуклеотидов посредством ковалентных связей.
[0068] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент КИП РНК или КИП ДНК содержит фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структур от структуры F2-420 до структуры F2-427.
[0069] В настоящем описании бета-лактамные антибиотики обозначают соединения, содержащие бета-лактамное ядро. Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, без ограничения, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамазы и комбинации указанных соединений. Примеры производных пенициллина включают, без ограничения, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин); карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин); уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин); мециллинам, сульбенициллин, бензатинпенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин O (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаинпенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, без ограничения, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, без ограничения, фаропенем. Примеры монобактамов включают, без ограничения, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, без ограничения, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамазы включают, без ограничения, тазобактам ([2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевая соль), сульбактам (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевая соль) и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота). Другие примеры антибиотиков включают, без ограничения, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(4-нитрофенилового) эфира натриевую соль, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(4-пиридинилового) эфира натриевую соль, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-илхинолин-3-карбоновую кислоту, налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).
[0070] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент КИП бета-лактамного антибиотика содержит фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из структур со структуры F-184 по структуру F-211.
[0071] Согласно некоторым из вариантов осуществления, фрагмент исходного лекарственного средства или соединения, родственное исходному лекарственному средству, в КИП можно дополнительно превратить в липофильный фрагмент, как описано выше.
[0072] Согласно некоторым из вариантов осуществления, транспортный элемент КИП содержит протонируемую аминогруппу, которая способна содействовать переносу или пересечению КИП через один или более биологических барьеров (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 300 раз, > примерно в 500 раз, > примерно в 1000 раз, > примерно в 10000 раз быстрее, чем исходное лекарственное средство). Согласно некоторым из вариантов осуществления, протонирование протонируемой аминогруппы по существу происходит при pH, при котором КИП проникает через один или более биологических барьеров. Согласно некоторым из вариантов осуществления, аминогруппа может быть обратимо протонируемой и депротонируемой. Согласно некоторым из вариантов осуществления, транспортный элемент может отщепляться или не отщепляться от функционального элемента после проникновения КИП через один или более биологических барьеров.
[0073] Согласно некоторым из вариантов осуществления, протонируемая аминогруппа выбрана из группы, состоящей из замещенных и незамещенных первичных аминных групп, замещенных и незамещенных вторичных аминных групп, и замещенных и незамещенных третичных аминных групп.
[0074] Согласно некоторым из вариантов осуществления, аминогруппа выбрана из группы, состоящей из структуры T-1, структуры T-2, структуры T-3, структуры T-4, структуры T-5, структуры T-6, структуры T-7, структуры T-8, структуры T-9, структуры T-10, структуры T-11, структуры T-12, структуры T-13, структуры T-14, структуры T-15, структуры T-16, структуры T-17 и структуры T-18, показанных на фиг.7, включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0075] Согласно некоторым из вариантов осуществления, линкер, ковалентно связывающий функциональный элемент и транспортный элемент КИП, содержит связь, способную расщепляться после проникновения КИП через один или более биологических барьеров. Способная к расщеплению связь содержит, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.
[0076] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства имеет следующую общую структуру L:
включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где:
T представляет собой транспортный элемент КИП. Например, T выбран из группы, состоящей из структуры T-1, структуры T-2, структуры T-3, структуры T-4, структуры T-5, структуры T-6, структуры T-7, структуры T-8, структуры T-9, структуры T-10, структуры T-11, структуры T-12, структуры T-13, структуры T-14, структуры T-15, структуры T-16, структуры T-17 и структуры T-18; и
Fg представляет собой функциональный элемент КИП исходного лекарственного средства. Примеры Fg включают структуры, выбранные из группы, состоящей из F1, F2, F-MA и F-MB.
[0077] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП содержит структуру L, включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где Fg представляет собой F1, а L1 и L4 отсутствуют.
[0078] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП содержит структуру L, включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где Fg представляет собой F2, а L1 отсутствует.
[0079] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП содержит структуру L-3:
F3-L2-R (структура L-3)
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0080] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент, содержащий карбонильную группу (например, кетон и альдегид), связан с транспортным элементом посредством иминной связи, оксимной связи или гидразоновой связи, с образованием КИП, имеющей следующую структуру L-4:
включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где:
L41 выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, N, N-O, N-N(L3), N-S, N-O-CH2-O, N-S-CH2-O, N-L3, N-O-L3, N-N(L3)-L5 и L3; и
T такой, как определено в абзаце 0076.
[0081] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП выбрана из группы, состоящей из структуры P-44, P2-428, структуры P2-429, структуры P2-430, структуры P2-431, структуры P2-432, структуры P-4-1, структуры P4-2, структуры P4-3, структуры P4-4, структуры P4-5, структуры P4-6, структуры P4-7, структуры P4-8, структуры P4-9, структуры P4-10, структуры P4-11, структуры P4-12, структуры P4-13, структуры P4-14, структуры P4-15, структуры P4-16, P4-17, структуры P4-18, структуры P4-19, структуры P4-20, структуры P4-21, структуры P4-22, структуры P4-23, структуры P4-24, структуры P4-25 и структуры P4-26, P4-27, структуры P4-28, структуры P4-29, структуры P4-30, структуры P4-31 и структуры P4-32, показанных на фиг.5, включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где:
T такой, как определено в абзаце 0076; и
L41 такой, как определено в абзаце 0080.
[0082] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП уже содержит как липофильную часть, так и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, которая может быть протонируемой и депротонируемой при pH одного или нескольких биологических барьеров. Примеры исходных лекарственных средств, содержащих как липофильную часть, так и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, включают, без ограничения, бета-блокаторы (например, пропранолол, атенолол, ацебутолол, бизопролол, эсмолол, надолол, пиндолол, соталол, сальметерол, тимолол), местные анестетики (прокаин, мепивакаин, хлорпрокаин, этидокаин), противотревожные/антипсихотические агенты (например, хлорпромазин, метотримепразин, трифлупромазин и тримепразин), противошизофренические агенты (например, перфеназин, прохлорперазин, рифлуоперазин) релаксанты скелетных мышц (например, циклобензаприн) и ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидин).
[0083] Согласно некоторым из вариантов осуществления, липофильная часть КИП исходного лекарственного средств, содержащего как липофильную часть, так и первичную, вторичную или третичную аминогруппу, получена путем превращения гидрофильной группы при помощи органического синтеза, как описано выше. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП выбрана из группы, состоящей из структуры D5-1, структуры D5-2, структуры D5-3, структуры D5-4, структуры D5-5, структуры D5-6, структуры D5-7, структуры D5-8, структуры D5-9, структуры D5-10, структуры D5-11, структуры D5-12, структуры D5-13, структуры D5-14, структуры D5-15, структуры D5-16, структуры D5-17, структуры D5-18, структуры D5-19, структуры D5-20, структуры D5-21, структуры D5-22, структуры D5-23, структуры D5-24, структуры D5-25, структуры D5-26, структуры D5-27, структуры D5-28, структуры D5-29, структуры D5-30, структуры D5-31, структуры D5-32, структуры D5-33, структуры D5-34, структуры D5-35, структуры D5-36, структуры D5-37, структуры D5-38, структуры D5-39, структуры D5-40, структуры D5-41, структуры D5-42, структуры D5-43, структуры D5-44, структуры D5-45, структуры D5-46, структуры D5-47, структуры D5-48, структуры D5-49, структуры D5-50, структуры D5-51, структуры D5-52, структуры D5-53, структуры D5-54, структуры D5-55, структуры D5-56, структуры D5-57, структуры D5-58, структуры D5-59, структуры D5-60, структуры D5-61, структуры D5-62, структуры D5-63, структуры D5-64, структуры D5-65, структуры D5-66, структуры D5-67, структуры D5-68, структуры D5-69, структуры D5-70, структуры D5-71, структуры D5-72, структуры D5-73, структуры D5-74, структуры D5-75, структуры D5-76, структуры D5-77, структуры D5-78, структуры D5-79, структуры D5-80, структуры D5-81, структуры D5-82, структуры D5-83, структуры D5-84, структуры D5-85, структуры D5-86, структуры D5-87, структуры D5-88, структуры D5-89, структуры D5-90, структуры D5-91, структуры D5-92, структуры D5-93, структуры D5-94, структуры D5-95, структуры D5-96, структуры D5-97, структуры D5-98, структуры D5-99, структуры D5-100, структуры D5-101, структуры D5-102, структуры D5-103, структуры D5-104, структуры D5-105, структуры D5-106, структуры D5-107, структуры D5-108, структуры D5-109, структуры D5-110, структуры D5-111, структуры D5-112, структуры D5-113, структуры D5-114, структуры D5-115, структуры D5-116, структуры D5-117, структуры D5-118, структуры D5-119, структуры D5-120, структуры D5-121, структуры D5-122, структуры D5-123, структуры D5-124, структуры D5-125, структуры D5-126, структуры D5-127, структуры D5-128, структуры D5-129, структуры D5-130, структуры D5-131, структуры D5-132, структуры D5-133, структуры D5-134, структуры D5-135, структуры D5-136, структуры D5-137, структуры D5-138, структуры D5-139, структуры D5-140, структуры D5-141, структуры D5-142, структуры D5-143, структуры D5-144, структуры D5-145, структуры D5-146, структуры D5-147, структуры D5-148, структуры D5-149, структуры D5-150, структуры D5-151, структуры D5-152, структуры D5-153, структуры D5-154, структуры D5-155, структуры D5-156, структуры D5-157, структуры D5-158, структуры D5-159, структуры D5-160, структуры D5-161, структуры D5-162, структуры D5-163, структуры D5-164, структуры D5-165, структуры D5-166, структуры D5-167, структуры D5-168, структуры D5-169, структуры D5-170, структуры D5-171, структуры D5-172, структуры D5-173, структуры D5-174, структуры D5-175, структуры D5-176, структуры D5-177, структуры D5-178, структуры D5-179, структуры D5-180, структуры D5-181, структуры D5-182, структуры D5-183, структуры D5-184, структуры D5-185, структуры D5-186, структуры D5-187, структуры D5-188, структуры D5-189, структуры D5-190, структуры D5-191, структуры D5-192, структуры D5-193, структуры D5-194, структуры D5-195, структуры D5-196, структуры D5-197, структуры D5-198, структуры D51-199, структуры D5-200, структуры D5-201, структуры D5-202, структуры D5-203, структуры D5-204, структуры D5-205, структуры D5-206, структуры D5-207, структуры D5-208, структуры D5-209, структуры D5-210, структуры D5-211, структуры D5-212, структуры D5-213, структуры D5-214, структуры D5-215, структуры D5-216, структуры D5-217, структуры D5-218, структуры D5-219, структуры D5-220, структуры D5-221, структуры D5-222, структуры D5-223, структуры D5-224, структуры D5-225, структуры D5-226, структуры D5-227, структуры D5-228, структуры D5-229, структуры D5-230, структуры D5-231, структуры D5-232, структуры D5-233, структуры D5-234, структуры D5-235, структуры D5-236, структуры D5-237, структуры D5-238, структуры D5-239, структуры D5-240, структуры D5-241, структуры D5-242 и структуры D5-243, (фиг.6), включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0084] Согласно некоторым из вариантов осуществления, соль КИП представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
[0085] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает такие соли соединений согласно настоящему изобретению, которые безопасны при применении у субъекта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присутствующих в соединениях согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают, без ограничения, соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,11-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие соли оснований включают, без ограничения, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Для обзора фармацевтически приемлемых солей смотрите BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенный в настоящую заявку посредством ссылки.
[0086] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая кислота» обозначает кислоты, способные образовывать соли с соединениями согласно настоящему изобретению, безопасные при применении у субъекта. Примеры фармацевтически приемлемых кислот включают, без ограничения, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, йодоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фосфористую кислоту, фосфоновую кислоту, изоникотиновую кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, пантотеновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, гентизиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, сахарную кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, глутаминовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту и памовую кислоту.
[0087] В настоящем описании, если не указано иное, термин «алкил» обозначает разветвленную или линейную, насыщенную или ненасыщенную, одновалентную или многовалентную углеводородную группу, включая насыщенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы. Примеры алкилов включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, этенил, пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гепетнил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен и додецилен. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 30 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.
[0088] В настоящем описании, если не указано иное, термин «циклоалкил» обозначает алкил, содержащий, по меньшей мере, одно кольцо, и не содержащий ароматических колец. Согласно некоторым из вариантов осуществления, циклоалкил представляет собой насыщенные циклоалкильные группы. Согласно некоторым из вариантов осуществления, циклоалкильная группа содержит ненасыщенные связи. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная цепь содержит от 1 до 30 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, углеводородная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.
[0089] В настоящем описании, если не указано иное, термин «гетероциклоалкил» обозначает циклоалкил, в котором, по меньшей мере, один атом в кольце не является атомом углерода. Примеры атомов, не являющихся атомами углерода, включают, без ограничения, S, O и N.
[0090] В настоящем описании, если не указано иное, термин «алкоксил» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий один или более атомов кислорода. Примеры алкоксилов включают, без ограничения, -CH2-OH, -OCH3, -O-алкил, -алкил-OH, -алкил-O-алкил-, причем два алкила могут быть одинаковыми или различными.
[0091] В настоящем описании, если не указано иное, термин «галогеналкил» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий один или более атомов галогенов, причем атомы галогенов могут быть одинаковыми или различными. Tтермин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод. Примеры галогеналкилов включают, без ограничения, -алкил-F, -алкил-Cl, -алкил-Br, -алкил-I, -алкил(F)-, -алкил(Cl)-, -алкил(Br)- и -алкил(I)-.
[0092] В настоящем описании, если не указано иное, термин «алкилтио» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий один или более атомов серы. Примеры тиоалкилов включают, без ограничения, -CH2-SH, -SCH3, -S-алкил, -алкил-SH, -алкил-S-алкил-, причем два алкила могут быть одинаковыми или различными.
[0093] В настоящем описании, если не указано иное, термин «алкиламино» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий один или более атомов азота. Примеры алкиламинов включают, без ограничения, -CH2-NH, -NCH3, -N(алкил)-алкил, -N-алкил, -алкил-NH2, -алкил-N-алкил и -алкил-N(алкил)-алкил, причем алкилы могут быть одинаковыми или различными.
[0094] В настоящем описании, если не указано иное, термин «алкилкарбонил» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий одну или более карбонильных групп. Примеры алкилкарбонильной группы включают, без ограничения, альдегидную группу (-R'-C(O)-H), кетонную группу (-R'-C(O)-R''), группу карбоновой кислоты (R'-COOH), сложноэфирную группу (-R''-COO-R'), карбоксамид, (-R'''-COO-N(R')R''), еноновую группу (-R''''-C(O)-C(R')=C(R'')R'''), ацилгалогенидную группу (-R'-C(O)-X) и группу ангидрида кислоты (-R''-C(O)-O-C(O)-R'), где R', R'', R''' и R'''' представляют собой одинаковые или различные алкилы, циклоалкилы или гетероциклоалкилы.
[0095] В настоящем описании, если не указано иное, термин «перфторалкил» обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий одну или более фторированных групп, включая, без ограничения, перфторметил, перфторэтил, перфторпропил.
[0096] В настоящем описании, если не указано иное, термин «арил» обозначает химическую структуру, содержащую одно или более ароматических колец. Согласно некоторым из вариантов осуществления, все атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Согласно некоторым из вариантов осуществления, один или более атомов в кольце не являются атомами углерода, например, атомами кислорода, азота или серы («гетероарил»). Примеры арила включают, без ограничения, фенил, бензил, нафтил, антраценил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиразинил, хиноксалил, акридинил, пиримидил, хиназолил, пиридазинил, циннолил, имидазолил, бензимидазолил, пуринил, индолил, фуранил, бензофуранил, изобензофуранил, пирролил, индолил, изоиндолил, тиофенил, бензотиофенил, пиразолил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиаксолил, гуанидино и бензотиазолил.
Примеры КИП аспирина и родственных соединений
[0097] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП имеет следующую структуру P-НПВС-1 или структуру P-НПВС-2:
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0098] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП имеет структуру P-НПВС-1 или структуру P-НПВС-2, включая стереоизомеры и соли указанных соединений:
Za выбран из группы, состоящей из O, S, NORa5 и NRa5;
Xa выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, O, P(O)ORa1, NH, NRa1 и S;
Ra выбран из группы, состоящей из отсутствия заместителя, алкильного, циклоалкильного, алкоксильного, циклоалкоксильного, алкенильного, циклоалкенильного, перфторалкильного, циклоперфторалкильного, галогеналкильного, циклогалогеналкильного, алкинильного, циклоалкинильного, арильного и гетероарильного фрагментов, в которых любой CH2 можно независимо заменить на O, S, CH=CH, C≡C, CHRa5, CRa5Ra6, арильный или гетероарильный фрагменты, и любые другие фармацевтически приемлемые фрагменты;
Ra1 и Ra2 независимо выбраны из группы, состоящей из H, алкильного, циклоалкильного, алкоксильного, циклоалкоксильного, алкенильного, циклоалкенильного, перфторалкильного, циклоперфторалкильного, галогеналкильного, циклогеналкильного, алкинильного, циклоалкинильного, арильного и гетероарильного фрагментов, в которых любой CH2 можно независимо заменить на O, S, CH=CH, C≡C, CHRa5, CRa5Ra6, арильный или гетероарильный фрагменты, и любые другие фармацевтически приемлемые фрагменты;
Ra5 и Ra6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, алкильного, циклоалкильного, алкоксильного, циклоалкоксильного, алкенильного, циклоалкенильного, перфторалкильного, циклоперфторалкильного, галогеналкильного, циклогеналкильного, алкинильного, циклоалкинильного остатков, арильного и гетероарильного фрагментов;
Ra7 выбран из группы, состоящей из алкильного, циклоалкильного, алкоксильного, циклоалкоксильного, алкенильного, циклоалкенильного, перфторалкильного, циклоперфторалкильного, галогеналкильного, циклогеналкильного, алкинильного, циклоалкинильного остатков, несущих арильные или гетероарильные фрагменты;
T такой, как указано в абзаце 0076;
Xa1 выбран из группы, состоящей из O и следующих структур:
каждый Ya1, Ya2, Ya3, Ya4, Ya5, Ya6, Ya7 и Ya8 независимо выбран из группы, состоящей из H, HO, CH3COO, R8COO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, R8CONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9, CH3SO2, Ra8SO2, CH3SO, Ra8SO, CH3CO и CH3CH2CO;
Ra8 выбран из группы, состоящей из алкильного, циклоалкильного, алкоксильного, циклоалкоксильного, алкенильного, циклоалкенильного, перфторалкильного, циклоперфторалкильного, галогеналкильного, циклогеналкильного, алкинильного, циклоалкинильного остатков, несущих арильные или гетероарильные фрагменты.
[0099] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП аспирина имеет следующую структуру P-НПВС-1-a:
включая стереоизомеры и соли указанных соединений.
[0100] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП имеет структуру P-НПВС-1a, включая стереоизомеры и соли указанных соединений, где:
Rt, Rt1 и Rt2 такие же, как R, R1 и R2 соответственно в абзаце 0049;
Rt7 представляет собой CH3, C2H5, C3H7 или другие низшие алкильные группы; и
X представляет собой O, S, NOR4 или NR4.
КИП ибупрофена и родственных соединений
[0101] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП имеет следующую структуру P-НПВС-5
включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
[0102] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП имеет структуру P-НПВС-5, включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где:
T такой, как указано в абзаце 0076;
Ya1, Ya2, Ya3 и Ya4 такие, как указано в абзаце 98; и
Ya такой, как указано для Ya1, Ya2, Ya3 и Ya4.
II. Фармацевтические композиции, содержащие КИП
[0103] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, КИП. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.
[0104] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» в настоящем описании обозначает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, формообразующее, растворитель или капсулирующий материал, участвующий в доставке или транспортировке КИП из одного местоположения, жидкости организма, ткани, органа (внутреннего или внешнего) или части тела, в другое местоположение, жидкость организма, ткань, орган или часть тела.
[0105] Каждый носитель является «фармацевтически приемлемым» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами, например, КИП, состава, и подходит для применения в контакте с тканью или органом биологического субъекта без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности, или других проблем и осложнений, соразмерно с разумным соотношением риск/польза.
[0106] Некоторые примеры материалов, способных служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) формообразующие, такие как кокосовое масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) спирт, такой как этиловый спирт и пропиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах, такие как ацетон.
[0107] Фармацевтические композиции могут содержать приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как регуляторы pH и буферные агенты, агенты, регулирующие токсичность и тому подобное, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и тому подобное.
[0108] Согласно некоторым из вариантов осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный носитель, например, буферный солевой раствор и тому подобное. Согласно некоторым из вариантов осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полярный растворитель, например, ацетон и спирт.
[0109] Концентрацию КИП в указанных составах можно варьировать в широких пределах, и выбирать в первую очередь исходя из объемов жидкостей, вязкостей, массы тела субъекта и тому подобное, в соответствии с выбранным конкретным путем введения и потребностями биологического субъекта. Например, концентрация может составлять от 0,0001% до 100%, от 0,01% до 100%, от 0,1% до 100%, от 0,1% до 50%, от 1% до 50%, от 1% до 30%, от 1% до 20%, от 5% до 10%, от 6% до 8% масс.
[0110] Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить для профилактического, терапевтического и/или гигиенического применения. Указанное введение можно осуществлять посредством топического, чресслизистого, например, перорального, назального, вагинального, ректального, парентерального трансдермального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, ингаляционного, офтальмического и других обычных путей введения. Фармацевтические композиции можно вводить в виде разнообразных дозированных лекарственных форм, в зависимости от способа введения. Например, дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают порошок, таблетки, пилюли, капсулы и леденцы.
[0111] Соответственно, типичная фармацевтическая композиция для внутривенного введения может составлять примерно от 10-9 г примерно до 100 г, примерно от 10-6 г примерно до 100 г, примерно от 0,001 г примерно до 100 г, примерно от 0,01 г примерно до 10 г, или примерно от 0,01 г примерно до 1 г на субъекта в сутки. Можно применять дозировки примерно от 0,01 мг примерно до 5 г на субъекта в сутки. Современные способы получения композиций, подходящих для парентерального введения, хорошо известны или понятны опытному специалисту в данной области техники и более подробно описаны в таких публикациях, как Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).
III. Применения КИП
[0112] i) Способы проникновения через биологический барьер
[0113] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу применения композиции согласно настоящему изобретению для проникновения через один или более биологических барьеров у биологического субъекта. Указанный способ включает стадию введения биологическому субъекту КИП или фармацевтической композиции, содержащей КИП. Согласно одному из вариантов осуществления, КИП демонстрирует скорость проникновения через один или более биологических барьеров, более чем примерно в 10 раз или выше, более чем примерно в 50 раз или выше, более чем примерно в 100 раз или выше, более чем примерно в 200 раз или выше, более чем примерно в 300 раз или выше, более чем примерно в 500 раз или выше, более чем примерно в 1000 раз или выше, более чем примерно в 10000 раз или выше, чем исходное лекарственное средство.
[0114] Термин «биологический барьер» в настоящем описании относится к биологическому слою, разделяющему окружающую среду на две различных пространственных области или камеры, причем указанное разделение способно модулировать (например, сокращать, ограничивать, усиливать или не оказывать воздействия) прохождение сквозь, проникновение или перенос вещества или материи из одной камеры/области в другую. Различные пространственные области или камеры, упоминаемые в настоящем описании, могут иметь одинаковые или различные химические или биологические среды (среду). Упоминаемый в настоящем описании биологический слой включает, без ограничения, биологическую мембрану, слой клеток, биологическую структуру, внутреннюю поверхность субъектов, организмов, органов или полостей тела, внешнюю поверхность субъектов, организмов, органов или полостей тела, или любую комбинацию или множество указанных объектов.
[0115] Примеры биологической мембраны включают структуру липидного бислоя, мембрану эукариотических клеток, мембрану прокариотических клеток и внутриклеточную мембрану (например, мембрану ядра или органеллы, такой как мембрана или оболочка аппарата Гольджи, гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум (ЭПР), рибосомы, вакуоли, везикулы, липосомы, митохондрии, лизосомы, ядро, хлоропласты, пластиды, пероксисомы или микротельца).
[0116] Упоминаемый в настоящем описании липидный бислой представляет собой двойной слой молекул из класса липидов, включая, без ограничения, фосфолипиды и холестерин. Согласно конкретному варианту осуществления, липиды бислоя представляют собой амфифильные молекулы, состоящие из полярных головных групп и неполярных жирнокислотных хвостов. Бислой состоит из двух слоев липидов, расположенных так, что их углеводородные хвосты направлены друг к другу, образуя маслянистое ядро, удерживаемое гидрофобным эффектом, тогда как их заряженные головы обращены к водным растворам по обе стороны мембраны. Согласно другому конкретному варианту осуществления, липидный бислой может содержать одну или более включенных молекул белка или сахара.
[0117] Примеры клеточного слоя включают выстилку из эукариотических клеток (например, эпителий, собственную пластинку и гладкую мышцу или мышечную пластинку слизистой (в желудочно-кишечном тракте)), выстилку из прокариотических клеток (например, поверхностный слой или S-слой, то есть двухмерный мономолекулярный слой, состоящий из идентичных белков или гликопротеинов, в частности, S-слой относится к части клеточной оболочки, обычно наблюдающейся у бактерий и архебактерий), биопленку (структурированное сообщество микроорганизмов, заключенных в выделяемую ими полимерную основу и прикрепленным к живой или инертной поверхности), слою растительных клеток (например, эпидермис). Клетки могут представлять собой нормальные клетки или патологические клетки (например, больные клетки, раковые клетки).
[0118] Примеры биологических структур включают структуры, закрытые герметичными или непроницаемыми границами, обеспечивающими барьер для проникновения токсинов, бактерий и вирусов, например, гематомолочный барьер, гематоликворный барьер, гематосиновиальный барьер и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, ГЭБ состоит из непроницаемого класса эндотелия, который представляет собой как физический барьер благодаря непроницаемой границе, объединяющей соседние эндотелиальные клетки, так и транспортный барьер, состоящий из эффлюксных насосов. Биологическая структура может также содержать смесь клеток, белков и сахаров (например, сгустки крови), например, миелиновая оболочка, представляющая собой слой, окружающий аксон нейрона, образованный диэлектрическим материалом - миелином.
[0119] Примеры внутренней поверхности субъектов, организмов, органов или полостей тела включают слизистую оболочку щеки, слизистую оболочку пищевода слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку носа, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку бронхов, слизистую оболочку матки и эндометрий (слизистая оболочка матки, внутренний слой стенки пыльцевого зерна или внутренний слой стенки споры), или комбинацию или множество указанных объектов.
[0120] Примеры наружной поверхности субъектов, организмов, органов или полостей тела включают капилляры (например, капилляры в ткани сердца), слизистые мембраны, являющиеся продолжением кожи (например, такие как ноздри, губы, уши, область гениталий и анус), внешнюю поверхность органа (например, печени, легкого, желудка, головного мозга, почки, сердца, уха, глаза, носа, рта, языка, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки, ободочной кишки, кишечника, вены, дыхательной системы, сосудов и анального отверстия), кожу, кутикулу (например, отмершие слои эпидермальных клеток или кератиноцитов, или поверхностный слой перекрывающихся клеток, покрывающий стержень волоса животного, многослойная структура снаружи эпидермиса у многих беспозвоночных, кутикулы растений или полимеры кутин и/или кутан), наружный слой стенки пыльцевого зерна или наружный слой стенки споры), или комбинацию или множество указанных объектов.
[0121] Кроме того, биологический барьер дополнительно содержит слой сахара, слой белка и/или любой другой биологический слой, или комбинацию или множество указанных объектов. Например, кожа представляет собой биологический барьер, имеющий множество биологических слоев. Кожа состоит из слоя эпидермиса (внешняя поверхность), слоя дермы и подкожного слоя. Слой эпидермиса содержит несколько слоев, включая слой базальных клеток, слой шиповатых клеток, слой зернистых клеток и роговой слой. Клетки эпидермиса называют кератиноцитами. Роговой слой (stratum corneum) представляет собой самый удаленный от центра слой эпидермиса, клетки в котором плоские и имеют форму чешуек («сквамозные»). Указанные клетки содержат много кератина и расположены в виде находящих друг на друга слоев, что придает поверхности кожи плотный жиростойкий и водостойкий характер.
[0122] ii) Способы диагностики состояний у биологического субъекта
[0123] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу применения композиции согласно настоящему описанию для диагностики состояния у биологического субъекта. Указанный способ включает следующие стадии:
1) введение биологическому субъекту композиции, содержащей КИП;
2) детектирование наличия, местонахождения или количества КИП, функционального элемента КИП или метаболита указанного соединения у биологического субъекта; и
3) определение состояния у биологического субъекта.
[0124] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП (или агент, отщепляемый из КИП) накапливается в месте действия, в котором наблюдается состояние. Согласно некоторым из вариантов осуществления, также детектируют присутствие, местонахождение или количество функционального элемента КИП. Согласно некоторым из вариантов осуществления, также определяют наступление, развитие, прогресс или ремиссию связанного состояния (например, рака).
[0125] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП помечена или конъюгирована с поддающимся обнаружению агентом. Как вариант, получают КИП, содержащую радиоизотопы для детектирования.
[0126] Доступны многочисленные детектируемые агенты, которые можно, в общем случае, разделить на следующие категории:
(a) Радиоизотопы, такие как 35S, 14C, 13C, 15N, 125I, 3H и 131I. Диагностический агент можно пометить радиоизотопом при помощи методик, известных в данной области техники, и измерить радиоактивность при помощи сцинтилляционного счетчика; кроме того, диагностические агенты могут иметь спиновые метки для электронного парамагнитного резонанса на атомах углерода и азота.
(b) Флуоресцентные агенты, такие как BODIPY, аналоги BODIPY, редкоземельные хелаты (хелаты европия), флуоресцеин и его производные, ФИТЦ, 5,6-карбоксифлуоресцеин, родамин и его производные, дансил, лиссамин, фикоэритрин, зеленый флуоресцентный белок, желтый флуоресцентный белок, красный флуоресцентный белок и техасский красный. Флуоресценцию можно измерять количественно при помощи флуорометра.
(c) Различные агенты фермент-субстрат, такие как люциферазы (например, люцифераза светлячка и бактериальная люцифераза), люциферин, 2,3-дигидрофталазиндионы, малатдегидрогеназа, уреаза, пероксидаза, такая как пероксидаза хрена (ПОХ), щелочная фосфатаза, β-галактозидаза, глюкоамилаза, лизоцим, сахаридоксидазы (например, глюкозооксидаза, галактозооксидаза и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа), гетероциклооксидазы (такие как уриказа и ксантиноксидаза), лактопероксидаза, микропероксидаза и тому подобное. Примеры комбинаций фермент-субстрат включают, например: (i) пероксидаза хрена (ПОХ) и пероксид водорода в качестве субстрата, причем пероксид водорода окисляет предшественник красителя (например, ортофенилендиамин (ОФД) или 3,3',5,5'-тетраметилбензидина гидрохлорид (ТМБ)); (ii) щелочная фосфатаза (ЩФ) и пара-нитрофенилфосфат в качестве хромогенного субстрата; и (iii) β-D-галактозидаза (β-D-Гал) с хромогенным субстратом (например, пара-нитрофенил-β-D-галактозидазой) или флуорогенным субстратом 4-метилумбеллиферил-β-D-галактозидазой.
[0127] Согласно некоторым из вариантов осуществления, детектируемый агент не обязательно конъюгирован с диагностическим агентом, но способен распознавать присутствие диагностического агента, и диагностический агент можно детектировать.
[0128] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП согласно настоящему изобретению можно изготовить в виде набора, например, упакованной комбинации реагентов в заранее определенных количествах, с инструкцией для проведения диагностического анализа. Если КИП помечена ферментом, набор будет включать субстраты и кофакторы, необходимые для фермента (например, субстрат-предшественник, обеспечивающий детектируемый хромофор или флуорофор). Кроме того, можно включить другие добавки, такие как стабилизаторы, буферные агенты (например, блокирующий буферный раствор или лизисный буферный раствор) и тому подобное. Относительные количества различных агентов можно широко варьировать для получения таких концентраций растворов реагентов, которые по существу оптимизируют чувствительность теста. В частности, реагенты можно обеспечить в виде сухих порошков, обычно лиофилизированных, включая формообразующие, которые при растворении будут обеспечивать раствор реагента, имеющий соответствующую концентрацию.
[0129] iii) Способы скрининга вещества с заданным свойством
[0130] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга КИП с заданным свойством.
[0131] Согласно некоторым из вариантов осуществления, указанный способ включает:
1) ковалентное связывание исследуемого функционального элемента с транспортным элементом посредством линкера с образованием исследуемой композиции (или ковалентно связывая функциональный элемент с транспортным элементом посредством линкера, или ковалентно связывая функциональный элемент с транспортным элементом посредством исследуемого линкера);
2) введение исследуемой композиции биологическому субъекту; и
3) определение, имеет ли исследуемая композиция необходимую природу или свойство.
[0132] Согласно одному из вариантов осуществления, заданное свойство может включать, например, 1) способность исследуемого функционального элемента образовывать композицию интенсивного проникновения или превращаться обратно в исходное лекарственное средство, 2) проникающую способность и/или скорость исследуемой композиции, 3) эффективность или действенность исследуемой композиции, 4) транспортную способность исследуемого транспортного элемента, и 5) способность исследуемого линкера к расщеплению.
[0133] iv) Способы лечения состояния у биологического субъекта
[0134] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу применения композиции согласно настоящему изобретению для лечения состояния у биологического субъекта. Способ включает введение фармацевтической композиции биологическому субъекту.
[0135] Термин «лечащий» в настоящем описании обозначает излечивающий, облегчающий, подавляющий или предотвращающий. Термин «лечить» в настоящем описании обозначает излечивать, облегчать, подавлять или предотвращать. Термин «лечение» в настоящем описании обозначает излечение, облегчение, подавление или предотвращение.
[0136] Термин «биологический субъект» или «субъект» в настоящем описании обозначает орган, группу органов, работающих совместно для осуществления определенной задачи, организм или группу организмов. Термин «организм» в настоящем описании обозначает совокупность молекул, функционирующих как более или менее стабильное целое и имеющих свойства живого, такую как животное, растение, гриб или микроорганизм.
[0137] Термин «животное» в настоящем описании обозначает эукариотический организм, характеризующийся произвольным движением. Примеры животного включают, без ограничения, позвоночных (например, человек, млекопитающие, птицы, амфибии, рыбы, бесчелюстные и бесчерепные), оболочников (например, сальпы, аппендикулярии, сорберации и асцидии), членистых (например, насекомые, многоножки, мягконогие, паукообразные, пикногониды, меростомовые, ракообразные и кольчатые черви), gehyrea (anarthropoda) и гельминтов (например, коловратки).
[0138] Термин «растения» в настоящем описании обозначает организмы, относящиеся к царству Растения (Plantae). Примеры растений включают, без ограничения, семенные растения, мхи, папоротники и родственные папоротникам виды. Примеры семенных растений включают, без ограничения, саговники, гинкго, хвойные, гнетовидные, покрытосеменные. Примеры мхов включают, без ограничения, печеночники, роголистники и мхи. Примеры папоротников включают, без ограничения, ужовниковые (например, ужовники, лунники и гроздовники), мараттиевые и настоящие папоротники. Примеры родственных папоротникам видов включают, без ограничения, плауновидные (например, плауны, селагинелловые и полушниковые), псилотовые (например, ликоподиевые и псилотумы) и хвощевые (например, хвощи).
[0139] Термин «гриб» в настоящем описании обозначает эукариотический организм, принадлежащий к царству Грибы (Fungi). Примеры грибов включают, без ограничения, хитридиомицеты, бластокладиевые, неокаллимастиговые, зигомицеты, гломеромицеты, аскомицеты и базидиомицеты.
[0140] Термин «микроорганизм» в настоящем описании обозначает микроскопический (т.е. имеющий длину, измеряемую в микрометрах) организм. Примеры микроорганизмов включают, без ограничения, бактерии, грибы, архебактерии, простейшие и микроскопические растения (например, зеленые водоросли) и микроскопические животные (например, планктон, планарии и амебы).
[0141] Некоторые примеры состояний, которые можно лечить указанным способом, включают состояния, которые можно лечить при помощи исходных лекарственных средств КИП.
[0142] v) Способы применения КИП и фармацевтических композиций, содержащих КИП, для лечения
[0143] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу применения КИП исходного лекарственного средства или фармацевтических композиций КИП, для лечения состояния у биологического субъекта или субъекта путем введения КИП исходного лекарственного средства или фармацевтических композиций КИП биологическому субъекту или субъекту. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП, применяемой в указанном способе, представляет собой НПВС. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП, применяемой в указанном способе, представляет собой простагландин. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП, применяемой в указанном способе, представляет собой иприт. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП, применяемой в указанном способе, представляет собой пептид. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП, применяемой в указанном способе, представляет собой бета-лактам.
[0144] Состояния, которые можно лечить способом с применением КИП исходного лекарственного средства или фармацевтических композиций КИП, включают состояния, которые можно лечить при помощи исходного лекарственного средства или соединения, родственное исходному лекарственному средству. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства также имеет новые показания, обусловленные ее лучшей проникающей способность при пересечении биологического барьера (барьеров), которые исходное лекарственное средство пересекает с трудом.
[0145] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению при помощи КИП исходного лекарственного средства или фармацевтических композиций КИП, включают лечение состояний в том месте, которое труднодостижимо для исходного лекарственного средства по причине его малой проникающей способности. Примеры указанных состояний включают, без ограничения, повреждения спинного мозга, миелиновые инфекции и родственные состояния (например, мышечные нарушения, такие как амиотрофический боковой склероз (АБС), окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД), миотоническая дистрофия (МД), мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ)). Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению КИП, включают аутоиммунные нарушения (например, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка, множественный склероз, фиброз (например, кистозный фиброз, фиброз печени, легочный фиброз, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз ЖКТ и фиброз других органов)), метаболические нарушения (например, диабет (типа II), аномальный уровень липидов в крови), состояния, связанные с тромбозом (например, инсульт), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона), цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, желчные камни, старение, нежелательные состояния кожи (например, витилиго, лучевой кератоз, аномальные сосудистые повреждения кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшая кожа, морщины, «гусиные лапки», телесного цвета прыщи на коже, розацеа, кожа после лечения), макулярная дегенерация и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак желудка, множественная миелома, опухоль головного мозга, рак простаты и рак кости), седые и/или белые волосы, выпадение волос, облысение, недостаток волос или ресниц, беременность у женщины, имплантацию эмбриона, травму головного мозга и состояния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.
[0146] Примеры состояний, поддающихся лечению при помощи способа с применением КИП НПВС, включают:
1) метаболические нарушения, например, аномальный уровень липидов в крови, сахарный диабет (типа I и/или типа II) и диабетические осложнения, включая диабетическую ретинопатию, некробиотческие язвы и диабетическую протеинурию;
2) аномальное кровяное давление, например, гипертония и гипотония;
3) опухоли, например, доброкачественная опухоль, рак молочной железы, колоректальный рак, рак полости рта, рак легкого или другие виды рака дыхательной системы, разные виды рака кожи, рак матки, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак гениталий, рак органов мочевыделения, лейкемия или другие виды рака крови и лимфатической ткани;
4) сердечнососудистые заболевания, например, инфаркт, нестабильная стенокардия, окклюзионное поражение периферических артерий и инсульт;
5) нейродегенеративное заболевание, например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона;
6) состояние кожи, например, псориаз и псориатические нарушения, акне, кистозное акне, гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, кисты кожи, волосяной кератоз, аномальные поражения сосудов кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, склеродермия, витилиго и родственные заболевания, или старческие пятна (печеночные пятна);
7) аутоиммунное заболевание, например, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный гепатит, склеродермия, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, полимиозит, тироидит Хасимото, юношеский сахарный диабет, болезнь Аддисона, витилиго, пернициозная анемия, гломерулонефрит, легочный фиброз, множественный склероз (МС) и болезнь Крона;
8) заболевания глаз, например, глаукома, повышенное внутриглазное давление, потеря зрения после хирургического вмешательства на глазах, зрение теплокровного животного, нарушенное в результате кистозного макулярного отека и катаракты;
9) боль;
10) повреждения;
11) состояния, связанные с воспалением, например, воспаление предстательной железы (простатит), простатоцистит, фиброзное увеличение простаты, геморроиды, синдром Кавасаки, гастроэнтерит, мембранопролиферативный гломерулонефрит типа I, синдром Барттера, хронический увеит. Анкилозирующий спондилит, гемофильная артропатия, воспаленные геморроиды, лучевой (искусственный) проктит, хронический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, криптит, периодонтит, артрит, и воспалительное состояние в органе, выбранном из группы, состоящей из печени, легкого, желудка, головного мозга, почки, сердца, уха, глаза, носа, рта, языка, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки, кишечника, вены, дыхательной системы, сосудов и анального отверстия;
12) лихорадка;
13) состояния, связанные с агрегацией тромбоцитов, например, тромбоэмболии после хирургического вмешательства, каротидная эндартереэктомия, рецидив стеноза после коронарной ангиопластики, тромбоэмболические осложнения хронической артериальной фибрилляции, закупорка аортокоронарного шунта, инфаркт, инсульт, мультиинфарктная деменция, деменция, тромбоз гемодиализного шунта и артериально-эмболические осложнения у пациентов с протезами клапанов сердца;
14) дисменорея;
15) аллергия;
16) астма;
17) поздний токсикоз у беременных из группы высокого риска;
18) маточное кровотечение, связанное с ВМС;
19) состояния, вызванные облучением, и
20) заболевания костей, такие как остеопороз, болезнь Пагета и метастазы в кости.
[0147] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, подающиеся лечению способом с применением КИП НПВС или фармацевтической композиции указанной КИП, дополнительно включают воспаления в участках биологического субъекта, труднодостижимых для НПВС, например, повреждение спинного мозга, миелиновые инфекции и родственные состояния (например, мышечные нарушения, такие как амиотрофический боковой склероз (АБС), окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД), миотоническая дистрофия (МД), мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ); седые волосы, белые волосы, выпадение волос и облысение; старение, и состояния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.
[0148] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, подающиеся лечению способом с применением КИП НПВС или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, миелиновую инфекцию и родственные состояния, цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, камни в желчном пузыре, старение, нежелательные состояния кожи (например, лучевой кератоз, аномальные поражения сосудов кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшую кожу, морщины, «гусиные лапки», телесного цвета прыщи на коже, розацеа, состояние кожи после лечения), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак простаты и рак кости) седые и/или белые волосы, выпадение волос и облысение, старение, и состояния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.
[0149] Примеры состояний, подающихся лечению способом с применением КИП простагландина, включают, без ограничения:
1) аномальные роды или репродукцию и человека или животного, например, включая родовой акт (родоразрешение) или аборт (например, PGE2 или PGF2, применяемый отдельно или совместно с мифепристоном, являющимся антагонистом прогестерона) и лечение задержки яиц у мелких птиц;
2) пептические язвы (PGE и аналоги);
3) тяжелый феномен Рейно или ишемия конечности (например, илопрост, цизапрост);
4) аномальное кровяное давление, например, гипертония, гипотония и легочная гипертония;
5) сердечно-сосудистое состояние или дисфункция, например, ингибирование агрегации тромбоцитов, закрытие незаращенного Боталлова протока у новорожденных с частичными цианотичными пороками сердца (PGE1), инфаркт, нестабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий и инсульт;
6) заболевание глаз, например, глаукома (например, в форме биматопроста офтальмического раствора, представляющего собой синтетический аналог простамида, обладающий действием понижать внутриглазное давление), повышенное внутриглазное давление, потеря зрения после хирургического вмешательства на глазах, нарушение зрения у теплокровного животного, вызванное кистозным макулярным отеком, и катаракта;
7) половые дисфункции, например, эректильная дисфункция, восстановление функции пениса после хирургического вмешательства (например, PGE1 в виде алпростадила) или половая дисфункция у женщин;
8) заболевания костей, например, остеопороз, болезнь Пагета и метастазы кости;
9) желудочно-кишечные состояния;
10) воспаление;
11) шок;
12) бесплодие;
13) стимуляция роста волос;
14) стимуляция роста ресниц.
[0150] Состояния, подающиеся лечению способом с применением КИП простагландина или фармацевтической композиции указанной КИП, дополнительно включают травму головного мозга, инсульт, поддержание имплантации эмбриона и ранней беременности, лечение дискоидной или системной красной волчанки и МС.
[0151] Примеры состояний, поддающихся лечению способом с применением КИП иприта или фармацевтической композиции указанной КИП, включают псориаз и опухоль, например, доброкачественную опухоль, опухоль головного мозга, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак полости рта, рак легкого или других органов дыхательной системы, рак кожи, рак матки, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак гениталий, рак мочевыводящих органов, миелома, лейкемия или другие виды рака крови и лимфатических тканей.
[0152] Пептиды и аминокислоты играют важную роль во всей живой материи. Аминокислотами и пептидами можно лечить любые состояния. Примеры состояний, поддающихся лечению способом с применением КИП пептида или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, ожирение, боль и половые дисфункции у мужчин и женщин.
[0153] Состояния, подающиеся лечению способом с применением КИП пептида или фармацевтической композиции указанной КИП, дополнительно включают болезнь Альцгеймера.
[0154] РНК, ДНК, нуклеозиды и нуклеотиды играют огромное множество ролей во всей живой материи. Примеры состояний, подающихся лечению способом с применением КИП РНК, ДНК, нуклеозида или нуклеотида, или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, рак, опухоли, гипертонию, ожирение, генетические заболевания или нарушения, такие как ахондроплазия, хорея Гентингтона, нейрофиброматоз 1, синдром Марфана, наследственный неполипозный колоректальный рак и наследственные множественные экзостозы, врожденная аномалия кистозный фиброз, серповидноклеточная анемия, частичная серповидноклеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, болезнь Ниманна-Пика, спинальная мышечная атрофия, синдром Ретта, синдром недержания пигмента типа 2, синдром Айкарди, синдром Клайнфельтера, гемофилия A, мышечная дистрофия Дюшенна, красно-зеленая цветовая слепота, мышечная дистрофия, андрогенная алопеция, мужское бесплодие и гипертрихоз ушной раковины, и наследственная оптическая нейропатия Лебера.
[0155] Примеры состояний, поддающихся лечению способом с применением КИП бета-лактама или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, инфекции, связанные с микроорганизмами, и инфекции связанные с устойчивыми к бета-лактамам микроорганизмами, например, метициллин-резистентным золотистым стафилококком (МРЗС).
[0156] Примеры состояний, подающихся лечению способом с применением КИП стероида (например, прогестерона, дезогестрела, этинилэстрадиола, холестерина, адренокортикоидов и половых гормонов) или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, ревматоидный артрит, рак молочной железы, рак простаты и другие виды рака, гипоадренализм, удаленные надпочечники, удаленный гипофиз, ревматоидные заболевания, аллергические проявления, бурсит, спонтанную гипогликемию, подагру, спру, аллергический язвенный колит, дерматомиозит, узелковый периартериит, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, региональный илеит, женские контрацептивы и абортивные средства, антагонисты прогестина, контроль рождаемости, приобретенную гемолитическую анемию, нефроз, цирротический асцит, нейродермит, псориаз, пневмонию, перитонит, тифоидную лихорадку и менингококкемию.
[0157] Примеры состояний, подающихся лечению способом с применением КИП глиборнурида или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, диабет (типа I и II) и связанные с диабетом состояния.
[0158] Примеры состояний, подающихся лечению способом с применением КИП атенолола или фармацевтической композиции указанной КИП, включают, без ограничения, гипертонию и связанные с ней состояния.
[0159] Согласно некоторым из вариантов осуществления, способ лечения состояния у субъекта с использованием КИП включает введение субъекту терапевтически эффективного количества КИП или фармацевтической композиции, содержащей КИП.
[0160] КИП или фармацевтическую композицию, содержащую КИП, можно вводить биологическому субъекту при помощи любого известного в данной области техники пути введения, включая, без ограничения, пероральное, энтеральное, трансбуккальное, назальное, топическое, ректальное, вагинальное, аэрозольное, чресслизистое, эпидермальное, трансдермальное, дермальное, офтальмическое, легочное, подкожное и/или парентеральное введение. Фармацевтические композиции можно вводить в виде разнообразных дозированных лекарственных форм, в зависимости от способа введения.
[0161] Парентеральное введение относится к пути введения, который обычно относится к инъекциям, включая, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субарахноидальную, интраспинальную и/или интрастернальную инъекцию и/или инфузию.
[0162] КИП или фармацевтическую композицию, содержащую КИП, можно вводить субъекту в виде составов или препаратов, подходящих для каждого из путей введения. Составы, подходящие для способов согласно настоящему изобретению, включают одну или более КИП, один или более фармацевтически приемлемых носителей для указанных КИП, и, возможно, другие терапевтические ингредиенты. Составы может быть удобно получать в виде дозированных лекарственных форм, и можно готовить любыми известными в области фармацевтики способами. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем, для получения одной дозированной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от субъекта, лечение которого проводят, и от конкретного пути введения. Количество КИП, которое можно комбинировать с материалом-носителем, для получения фармацевтически эффективной дозы, может в общем случае представлять собой такое количество КИП, которое оказывает терапевтическое действие. В общем случае, из расчета на сто процентов по массе, указанное количество КИП можно варьировать в диапазоне примерно от 0,0001 процента примерно до 100 процентов, примерно от 0,001 процента примерно до 99 процентов КИП, примерно от 0,001 процента примерно до 50 процентов, примерно от 0,01 процента примерно до 30 процентов, примерно от 0,1 процента примерно до 99,5 процентов, примерно от 0,1 процента примерно до 50 процентов, примерно от 0,1 процента примерно до 10 процентов, примерно от 1 процента примерно до 50 процентов, примерно от 1 процента примерно до 30 процентов, примерно от 1 процента примерно до 10 процентов, примерно от 10 процентов примерно до 70 процентов, примерно от 5 процентов примерно до 20 процентов, примерно от 5 процентов примерно до 10 процентов и примерно от 6 процентов примерно до 8 процентов.
[0163] Способы получения указанных составов или композиций включают стадию осуществления ассоциации КИП с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем случае, составы получают путем однородного и тщательного осуществления ассоциации КИП с жидкими носителями, или с мелкодисперсными твердыми носителями, или с обоими видами носителей, и, при необходимости, придания продукту формы.
[0164] Составы, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, леденцов (на ароматизированной основе, обычно сахарозе с гуммиарабиком или трагакантом), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой суспензии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (на инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик), и/или ополаскивателей для полости рта, и тому подобное, причем каждая из указанных форм содержит заранее заданное количество КИП в качестве активного ингредиента. Соединение можно также вводить в виде болюса, кашицы или пасты.
[0165] В твердых дозированных лекарственных формах для перорального введения (например, капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и тому подобное) КИП смешана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция. и/или любым из следующих: (1) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремнекислота; (2) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажнителями, такими как глицерин; (4) дезинтегрантами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, (5) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и смеси указанных веществ; и (10) красителями. Для капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа можно также выполнить в виде наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с использованием таких разбавителей, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного.
[0166] Таблетку можно изготовить путем прессования или отливки, возможно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегранта (например, натрия крахмала гликолата или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Отлитые таблетки можно изготовить путем отливки на подходящей машине смеси порошкообразного пептида или пептидомиметика, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые дозированные лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно, возможно, снабдить насечками или изготовить с покрытиями и оболочками, такими как растворимое в кишечнике покрытие и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических составов. Их можно также изготовить так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение КИП, например, с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы в различных соотношениях, с образованием выбранного профиля освобождения, других полимерных основ, липосом и/или микросфер. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, или путем включения в состав стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, способных растворяться в стерильной воде или какой-то другой стерильной среде для инъекций, непосредственно перед применением. Указанные композиции могут также содержать успокаивающие агенты, и могут представлять собой композиции, высвобождающие КИП исключительно, или преимущественно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, возможно, отсроченно. Примеры вмещающих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. КИП также могут находиться в форме микрокапсул, при необходимости, с одним или несколькими описанными выше формообразующими.
[0167] Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме КИП, указанные жидкие дозированные лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и смеси указанных веществ. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки, красители, парфюмы и консерванты.
[0168] Суспензии, помимо КИП, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и смеси указанных веществ.
[0169] Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который можно получить путем смешивания одной или нескольких КИП с одним или несколькими подходящими нераздражающими формообразующими или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и следовательно, плавящимися в полости прямой кишки или влагалища и высвобождающими активный агент. Составы, подходящие для вагинального введения, также включают составы в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие известные в данной области техники подходящие носители.
[0170] Составы для топического или трансдермального или эпидермального или дермального введения композиции КИП включат порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные составы. Активный компонент можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными агентами или пропеллентами, которые могут быть необходимы. Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, кроме композиции КИП, формообразующие, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремнекислоту, тальк и оксид цинка, или смеси указанных веществ. Порошки и спреи могут содержать, кроме композиции КИП, формообразующие, такие как лактоза, тальк, кремнекислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать общеупотребительные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
[0171] Как вариант, КИП или фармацевтическую композицию КИП можно вводить посредством аэрозоля. Это можно осуществить путем приготовления водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих КИП. Можно применять неводную (например, фторуглеродный пропеллент) суспензию. Также можно применять ультразвуковые небулайзеры. Водный аэрозоль готовят путем приготовления состава водного раствора или суспензии агента совместно с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы меняют в зависимости от требований конкретного соединения, но обычно они включат неионогенные поверхностно-активные вещества (Твины, Плюроники или полиэтиленгликоль), безопасные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферные вещества, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли в общем случае готовят на основе изотонических растворов.
[0172] Также для доставки композиций КИП в место нахождения опухоли можно применять трансдермальные пластыри. Указанные составы можно приготовить путем растворения или диспергирования агента в соответствующей среде. Также можно применять усилители абсорбции для увеличения поступления КИП сквозь кожу. Скорость указанного поступления можно контролировать либо предусматривая контролирующую скорость мембрану, либо диспергируя КИП в полимерной основе или геле.
[0173] Офтальмические составы, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное, также включены в качестве составной части в объем настоящего изобретения.
[0174] Составы, подходящие для парентерального введения, содержат КИП в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены до стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиокислители буферные вещества, бактериостатические вещества, растворенные вещества, придающие составу изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
[0175] Примеры подходящих водных или неводных носителей, которые можно применять в составах, подходящих для парентерального введения, включают воду, этанол, полиолы (например, такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и тому подобное) и подходящие смеси указанных веществ, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно обеспечить, например, за счет применения покрывающих материалов, таких как лецитин, обеспечением требуемого размера частиц в случае дисперсий, и за счет применения поверхностно-активных веществ.
[0176] Составы, подходящие для парентерального введения, могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение действия микроорганизмов можно гарантировать путем включения в состав различных антибактериальных и антигрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, и тому подобное. Также может быть желательно включить в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Кроме того, можно обеспечить пролонгированное всасывание фармацевтического препарата для инъекций путем включения агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[0177] Формы депо для инъекций также можно изготовить путем создания основы из микрокапсул для КИП или в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения КИП к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы депо для инъекций также получают путем включения КИП в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
[0178] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию КИП, доставляют в место заболевания или опухоли в терапевтически эффективной дозе. Как известно в области фармакологии, точное количество терапевтически эффективной дозы КИП, которая даст наиболее эффективные результаты с точки зрения эффективности лечения у конкретного пациента, будет зависеть, например, от активности, конкретной природы, фармакокинетики, фармакодинамики и биодоступности конкретной КИП, физиологического состояния субъекта (включая расу, возраст, пол, массу тела, питание, тип и стадию заболевания, общее состояние здоровья, чувствительность к данной дозировке и типу лекарственного средства), природы фармацевтически приемлемых носителей в составе, применяемых пути и частоты введения, и тяжести или предрасположенности заболевания, вызванного целевыми патогенными микроорганизмами. Однако вышеуказанные основные принципы можно применять как основу для корректировки лечения, например, определения оптимальной дозы введения, которая может требовать только обычных исследований, заключающихся в наблюдении за субъектом и подборе дозировки. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th sup. edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
IV. ПРЕИМУЩЕСТВА
[0179] Согласно некоторым из вариантов осуществления, поскольку КИП согласно настоящему изобретению усиливает способность проникать через один или более биологических барьеров, КИП можно вводить местно (например, топически или трансдермально) для достижения места, в котором наблюдается состояние, без необходимости системного введения (т.е. перорального или парентерального введения). Местное введение и проникновение КИП позволяет КИП достигнуть того же уровня местной концентрации агента или лекарственного средства с гораздо меньшей дозировкой КИП по сравнению с системным введением исходного агента или лекарственного средства; как вариант, более высокого уровня местной концентрации, который не может быть получен при системном введении, или, если возможен, требует значительно более высокой концентрации при системном введении агента. Высокая местная концентрация КИП или ее исходного агента при отщеплении делает возможным лечение состояния более эффективно или гораздо быстрее, чем при системном введении исходного агента, и лечение новых состояний, невозможное или отсутствовавшее ранее. Местное введение КИП может позволить биологическому субъекту уменьшить потенциальный ущерб от системного введения, например, побочные действия, связанные с системным воздействием агента, желудочно-кишечные/почечные эффекты. Кроме того, местное введение может дать возможность КИП пересекать множество биологических барьеров и достигать системного уровня через, например, общий кровоток, и таким образом устраняет необходимость системного введения (например, инъекции) и позволяет избежать боли, связанной с парентеральной инъекцией.
[0180] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить системно (например, перорально или парентерально). КИП или активный агент (например, лекарственное средство или метаболит) КИП могут достигать общего кровотока с более высокой скоростью, чем исходный агент, и обеспечивать более быстрое поступление к месту действия состояния. Кроме того, КИП может пересекать биологический барьер (например, гематоэнцефалический барьер), через который не может проникнуть при введении исходного агента отдельно, и следовательно появляется возможность нового лечения состояний, невозможного или отсутствовавшего ранее.
[0181] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП НПВС согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, > примерно в 20 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 200 раз, > примерно в 300 раз выше, чем отдельно НПВС) не наблюдалось желудочно-кишечного кровотечения у субъектов, перорально получавших КИП НПВС, тогда как у субъектов, принимавших исходное НПВС в аналогичной дозировке, наблюдалось желудочно-кишечное кровотечение.
[0182] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП простагландина согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 200 раз, > примерно в 300 раз, > примерно в 500 раз, > примерно в 1000 раз, > примерно в 10000 раз или выше по сравнению со скоростью проникновения простагландина или аналога простагландина при введении отдельно). У субъектов, которым вводили КИП простагландина, не наблюдалось побочных эффектов, тогда как у субъектов, которым вводили в аналогичной дозировке исходный простагландин или родственное соединение или аналог указанного соединения, наблюдались побочные эффекты.
[0183] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП ипритов согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 200 раз, > примерно в 300 раз выше, чем иприты или ипритоподобные соединения, вводимые отдельно). У субъектов, которым вводили КИП иприта, не наблюдалось серьезных побочных эффектов, тогда как у субъектов, которым вводили в аналогичной дозировке исходный иприт, наблюдались побочные эффекты (такие как тошнота, выпадение волос и повышенная восприимчивость к инфекциям).
[0184] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП пептидов согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 200 раз, > примерно в 500 раз, > примерно в 1000 раз, > примерно в 10000 раз выше, чем при введении пептидов или пептидоподобных соединений в отдельности). У субъектов, принимавших КИП пептидов, не наблюдалось или наблюдалось мало побочных эффектов, тогда как у субъектов, принимавших исходные пептиды в аналогичной дозировке, наблюдались побочные эффекты (такие как тошнота и повышенная восприимчивость к инфекциям).
[0185] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП бета-лактамных антибиотиков согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 200 раз, > примерно в 300 раз, > примерно в 1000 раз выше, чем при введении исходного бета-лактамного антибиотика или связанного с бета-лактамным антибиотиком соединения в отдельности). У субъектов, принимавших КИП бета-лактамных антибиотиков, не наблюдалось или наблюдалось мало побочных эффектов, тогда как у субъектов, принимавших исходные бета-лактамные антибиотики в аналогичной дозировке, наблюдались побочные эффекты
[0186] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в более низкой дозировке по сравнению с исходным лекарственным средством. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 50% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 25% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 10% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 5% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 2% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 1% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного лекарственного средства терапевтически эффективна в дозировке примерно 0,1% или менее от применяемой дозировки исходного лекарственного средства.
V. ПРИМЕРЫ
[0187] Следующие примеры приведены с целью лучшей иллюстрации заявляемого изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения. Все конкретные композиции, материалы и способы, описанные ниже, полностью или частично, входят в объем изобретения. Указанные конкретные композиции, материалы и способы не предназначены ограничивать изобретение, но лишь иллюстрировать конкретные варианты осуществления, входящие в объем изобретения. Опытный специалист в данной области техники может разработать эквивалентные композиции, материалы и способы, не изменяя изобретательский замысел и не отклоняясь от объема изобретения. Следует понимать, что можно осуществить множество изменений в методиках, описанных в настоящей заявке, по-прежнему оставаясь в рамках изобретения. Намерением заявителей является включить указанные вариации в объем изобретения.
Пример 1. Получение КИП из исходного лекарственного средства
Получение КИП из исходного лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одну карбоксильную группу
[0188] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное соединение, имеющее структуру F1-OH, превращали в КИП, имеющую структуру L-1
F1-L2-T
Cтруктура L-1
включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где T такой, как определено в абзаце 0076.
[0189] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП, имеющую структуру L-1 (F1-L2-T), получали путем органического синтеза при взаимодействии исходных соединений или производных исходных соединений, имеющих структуру F1-Wa (например, галогенидов кислот, смешанных ангидридов исходных соединений, и т.д.), с соединением, имеющим структуру T-L2-H, как показано на схеме 1, где Wa выбран из группы, состоящей из OH, галогена, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси и арилоксикарбонилокси; а T такой, как определено в абзаце 0076:
T-L2-H+F1-Wa+основание→F1-L2-T+основание+HWa
Схема 1. Получение КИП из исходного соединения
[0190] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП, имеющую структуру L-1, получали путем органического синтеза при взаимодействии соли исходного соединения или производного исходного соединения, имеющих структуру F-O- Ba + (например, соли натрия, соли калия, соли триэтиламина или связанной с полимером соли органического или неорганического основания, и т.д.), с соединением, имеющим структуру T-L2-Wb·HWb, как показано на схеме 2, где Wb выбран из группы, состоящей из пара-толуолсульфонила, галогена, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкоксикарбонила и арилоксикарбонилокси; а T такой, как определено в абзаце 0076:
F1-O-Ba ++T-L2-Wb·HWb→F1-L2-T+HWb+BaWb
Схема 2. Получение КИП из исходного соединения
Получение N,N-диэтиламиноэтил 9-цис-ретиноата·HBr
[0191] 30 г (0,1 моль) 9-цис-ретиноата натрия растворяли в 100 мл ацетонитрила. Добавляли к реакционной смеси 26,1 г (0,1 моль) 2-бром-N,N-диэтилэтиламина·HBr. Перемешивали поученную смесь при комнатной температуре (КТ) в течение ночи. Выпаривали растворители. Добавляли к полученному остатку 200 мл этанола. Твердый остаток удаляли фильтрованием. Полученный раствор выпаривали досуха. Добавляли к реакционной смеси 100 мл этилацетата. Добавляли гексан (100 мл). Полученный твердый продукт собирали путем фильтрования. После высушивания получали 36 г целевого продукта (выход 75%). Гигроскопичный продукт; растворимость в воде: 30 мг/мл; элементный анализ: C26H42BrNO2; MW: 480,52; вычислено % C: 64,99; H: 8,81; Br: 16,63; N: 2,91; O: 6,66; найдено % C: 65,03; H: 8,80; Br: 16,60; N: 2,89; O: 6,68.
Получение КИП из исходного соединения, содержащего по меньшей мере одну гидроксильную группу или аминогруппу
[0192] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное соединение, имеющее структуру F2-H, превращали в КИП, имеющую структуру L-2
F2-L4-L2-T
Cтруктура L-2
включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где T такой, как определено в абзаце 0076.
[0193] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП, имеющую структуру L-2 (F2-L4-L2-T), получали путем органического синтеза при взаимодействии исходного соединения, имеющего структуру F2-H (например, спирта или амина), с соединением, имеющим структуру T-L2-L4-Wc, как показано на схеме 3, где Wc выбран из группы, состоящей из OH, галогена, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси и арилоксикарбонилокси; а T такой, как определено в абзаце 0076:
T-L2-L4-Wc+F2-H+основание→F2-L4-L2-T+основание+HWc
Схема 3. Получение КИП из исходного соединения
Получение ретинил N,N-диметил-2-аминоацетата·HCl
[0194] 28,6 г (0,1 моль) ретинола растворяли в 300 мл ацетонитрила. Добавляли к реакционной смеси 25 мл триэтиламина. Добавляли к реакционной смеси 16 г N,N-диметиламиноацетилхлорида гидрохлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. Твердое вещество удаляли путем фильтрования. Полученный раствор выпаривали досуха. К остатку добавляли 500 мл этилацетата. К полученной смеси добавляли при перемешивании 200 мл 5% раствора карбоната натрия. Органический раствор собирали и промывали водой. После высушивания получали 31 г целевого продукта (выход 75,5%). Гигроскопичный продукт; элементный анализ: C H ClNO; MW: 408,02; вычислено % C: 70,65; H: 9,39; Cl: 8,69; N: 3,43; O: 7,84; найдено % Q70,60; H: 9,46; Cl: 8,71; N: 3,42; O: 7,81.
Получение КИП из исходного соединения, содержащего одновременно карбоксильную группу и аминогруппу
[0195] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное соединение, имеющее структуру F3-OH, превращали в КИП, имеющую структуру L-3
F3-L2-R
Cтруктура L-3
включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
[0196] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП, имеющую структуру L-3 (F3-L2-R), получали путем органического синтеза при взаимодействии исходного соединения, имеющего структуру F3-Wd (например, галогениды кислот, смешанные ангидриды исходных соединений, и т.д.), с соединением, имеющим структуру R-L2-H (например, спирт или амин), как показано на схеме 4, где Wd выбран из группы, состоящей из OH, галогена, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси и арилоксикарбонилокси:
R-L2-H+F3-Wd+основание/кислота→F3-L2-R+основание/кислота+HWd
Схема 4. Получение КИП из исходного соединения
Получение изопропилового эфира 3-фтор-L-фенилаланина·HCl
[0197] 18,3 г (0,1 моль) 3-фтор-L-фенилаланина суспендировали в 150 мл изопропанола. Добавляли к полученной смеси 25 г моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и 100 мл бензола. Полученную смеси кипятили с обратным холодильником до прекращения образования воды (может потребоваться больше свежего бензола и изопропанола). После охлаждения до КТ к реакционной смеси добавляли при перемешивании 500 мл этилацетата и 5% NaHCO3 (600 мл). Этилацетатный слой собирали и промывали 5% NaHCO3 (1×200 мл) и водой (3×100 мл). Полученный раствор высушивали над безводным Na2SO4, удаляли сульфат натрия путем фильтрования и промывали этилацетатом. Полученный раствор выпаривали досуха. К полученному остатку добавляли раствор газообразного HCl (4 г) в этилацетате (100 мл). Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом. После высушивания получали 23 г целевого продукта (выход 87,9%). Элементный анализ: C12H17ClFNO2; MW: 261,73; вычислено % C: 55,07; H: 6,55; Cl: 13,54; F: 7,26; N: 5,35; O: 12,23; найдено % C: 55,02; H: 6,57; Cl: 13,57; F: 7,24; N: 5,33; O: 12,27.
Получение КИП из исходного соединения, содержащего карбонильные группы, такие как кетон или альдегид
[0198] Согласно другому варианту осуществления, исходные лекарственные средства содержат карбонильные группы, такие как кетоны или альдегиды, и исходное лекарственное средство связано с транспортным элементом (T) посредством иминной связи, оксимной связи или гидразоновой связи.
[0199] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное соединение, имеющее структуру F4=O, превращали в КИП, имеющую структуру L-4
F4=L41-T
Структура L-4
включая стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где:
L41 такой, как определено в абзаце 0041; а T такой, как определено в абзаце 0076;
[0200] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП, имеющую структуру L-4 (F4=L41-T), получали путем органического синтеза при взаимодействии исходного соединения, имеющего структуру F4=O (например, альдегид или кетон), с соединением, имеющим структуру H2-L1-T, как показано на схеме 5, где T такой, как определено в абзаце 0076:
T-L1-H2+F4=O=F4=L1-T+H2O
Схема 5. Получение КИП из исходного соединения
Получение соли N-диэтиламиноэтил прогестеронимин.уксусная кислота
[0201] 11,7 г N,N-диэтилэтилендиамина, 8 г уксусной кислоты и 31,5 г прогестерона растворяли в 500 мл толуола. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником для удаления воды. После удаления воды полученную смесь выпаривали досуха и получали 40 г соли N-диэтиламиноэтилпрогестеронимина и уксусной кислоты (выход 85%). C29H48N2O3. Элементный анализ: C29H48N2O3; MW: 472,71; вычислено % C: 73,68; H: 10,23; N: 5,93; O: 10,15; найдено % C: 73,62; H: 10,27; N: 5,91; O: 10,28.
Получение соли N-(N,N-диметиламинопропионоксил)прогестеронимин.уксусная кислота
[0202] 13,2 г соли N-(N’,N’-диметиламинопропионоксил)амин.уксусная кислота [(CH3)2NCH2CH2COONH2.CH3COOH] и 31,5 г прогестерона растворяли в 200 мл ацетонитрила. Добавляли к полученной смеси 100 г высушенных молекулярных сит. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Удаляли молекулярные сита и выпаривали полученный раствор досуха. Получали 42 г соли N-(N,N-диметиламинопропионоксил)прогестеронимин.уксусная кислота (выход 85,9%). Элементный анализ: C28H44N2O5; MW: 488,66; вычислено % C: 68,82; H: 9,07; N: 5,73; O: 16,37; найдено % C: 68,78; H: 9,09; N: 5,71; O: 16,42.
Получение соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенилпрогестеронимин·HCl
[0203] 25 г соли 4-аминобензоата N,N-диэтиламиноэтиловый эфир·HCl [4-(CH3CH2)2NCH2CH2OCOC6H4NH2·HCl] и 31,5 г прогестерона растворяли в 200 мл ацетонитрила. Добавляли к полученной смеси 100 г высушенных молекулярных сит. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Удаляли молекулярные сита и выпаривали полученный раствор досуха. Получали 48 г соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенилпрогестеронимин·HCl (84%); Элементный анализ: C34H49ClN2O3; MW: 569,22; вычислено % C: 71,74; H: 8,68; N: 4,92; O: 8,43; Cl: 6,23; найдено % C: 71,70; H: 8,70; N: 4,89; O: 8,46; Cl: 6,25.
Пример 2. КИП способны проникать через биологические барьеры
[0204] Скорости проникновения КИП через кожу человека измеряли in vitro в ячейках Франца. Ячейка Франца состоит из двух камер - верхней камеры образца и нижней камеры рецептора. Ткань кожи человека (толщиной 360-400 мкм), разделяющую верхнюю и рецепторную камеры, получали с передней или задней поверхности бедра.
[0205] Исследовали следующие соединения: соль диэтиламиноэтил-N-ацетил-3-(3,4-диацетилоксифенил-L-аланиновый эфир·HCl (A), соль диэтиламинопропил-N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронин·HCl (B), соль 1-пиперидинэтил-2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионат·HCl (C), соль 3-пиперидинметил-5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноат·HCl (D), соль диэтиламиноэтил-(S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексаноат·HCl (E), соль N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланина натриевая (F), натриевая соль N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронина (G), натриевая соль 2-[4-(4-хлрбензоил)фенокси]-2-метил-пропионовой кислоты (H), натриевая соль 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (I), и натриевая соль (S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексановой кислоты (J).
[0206] Применяли 10% раствор исследуемого соединения в воде. Количество КИП или исходного лекарственного средства КИП, проникающего через кожу, определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные результаты показаны на фиг.8, а кажущиеся величины потока КИП и соответствующих исходных лекарственных средств КИП приведены в таблице 2.
Таблица 2
Скорость проникновения in vitro КИП и исходных лекарственных средств КИП |
|||
КИП | мкг/см 2 /ч | Исходные соединения | мкг/см 2 /ч |
соль диэтиламиноэтил-N-ацетил-3-(3,4-диацетилоксифенил-L-аланиновый эфир·HCl (A) | 550 | натриевая соль N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланина (F) | 1 |
соль диэтиламинопропил-N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронин·HCl (B) | 480 | натриевая соль N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронина (G) | 1 |
соль 1-пиперидинэтил-2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионат·HCl (C) | 590 | натриевая соль 2-[4-(4-хлрбензоил)фенокси]-2-метил-пропионовой кислоты (H) | 1 |
соль 3-пиперидинметил-5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноат·HCl (D) | 400 | натриевая соль 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (I) | 1 |
соль диэтиламиноэтил-(S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексаноат·HCl (E) | 650 | натриевая соль (S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексановой кислоты (J) | 1 |
[0207] Полученные результаты позволяют предположить, что КИП диффундируют через кожу человека более чем в 400 раз быстрее, чем соответствующее исходное лекарственное средство.
Пример 3. Трансдермальные введения КИП, приводящие к распределению in vivo исходного лекарственного средства и родственных соединений
[0208] В настоящем примере применяли КИП ибупрофена, представляющую собой соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота. In vivo КИП быстро превращалась в исходное лекарственное средство КИП, так что концентрация соответствовала концентрации исходного лекарственного средства или родственного соединения.
3.1. Трансдермальные введения КИП ибупрофена, приводящие к распределению in vivo исходного лекарственного средства и родственных соединений у крыс
[0209] 0,3 ммоль/кг КИП ибупрофена (10% водный раствор) наносили на выбритую спину (10 см2) самцов крыс. В таблице 3 показано распределение ибупрофена и диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионата·HCl (ибупрофенамина) в органах крыс через 2 часа после нанесения.
Таблица 3.1
Распределение ибупрофена и ибупрофенамина в органах крыс |
||||||
Печень | Почка | Желудок | Поджелудочная железа | Сердце | Головной мозг | |
Ибупрофен (нмоль/г) | 17±11 | 25±8 | 32±9 | 18±7 | 21±7 | 2±0,5 |
Ибупрофенамин (нмоль/г) | 0,2±0,2 | 0,4±0,2 | 0,3±0,1 | 0,5±0,3 | 0,5±0,2 | 0,1±0,05 |
3.2 Трансдермальные введения КИП ибупрофена, приводящие к распределению исходного лекарственного средства и родственных соединений в органах кроликов.
[0210] 0,3 моль/кг КИП ибупрофена (10% водный раствор) наносили на выбритую спину (30 см2) самцов кроликов (2,5-3,0 кг). В таблице 3.2 показаны количества ибупрофена и ибупрофенамина в органах кроликов через 2 часа после введения.
Таблица 3.2
Распределение ибупрофена и ибупрофенамина в органах кроликов |
||||||
Головной мозг | Миелин | Предстательная железа | Хрящевые пластинки | Яичко | Сердце | |
Ибупрофен (нмоль/г) | 5±1 | 25±8 | 18±7 | 8±2 | 11±4 | 10±5 |
Ибупрофенамин (нмоль/г) | 0,4±0,2 | 0,60±0,2 | 0,5±0,3 | 0,4±0,2 | 0,5±0,3 | 0,3±0,1 |
[0211] Полученные результаты показывают, что КИП проникает через биологические барьеры, достигая простаты, хрящевых пластинок, яичек, миелина и других органов. Следовательно, КИП должна быть весьма полезна при лечении артрита, простатита и фиброзного увеличения простаты, и других состояний, таких как мышечные нарушения, связанные с воспалением миелина, у биологического субъекта.
Пример 4. КИП способна проникать через биологические барьеры, гематомолочный барьер, гематоэнцефалический барьер, гематоликворный барьер и гематосиновиальный барьер
[0212] In vivo КИП быстро превращалась в исходное лекарственное средство, так что концентрация соответствовала концентрации исходного лекарственного средства или родственного соединения.
4.1. Трансдермальные введения КИП ибупрофена, приводящие к распределению исходного лекарственного средства и родственных соединений в молоке овец
[0213] 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота (10% водный раствор) наносили на спину (100 см2) самок овец. Через 2 часа после нанесения в молоке было обнаружено 30±8 нмоль/мл ибупрофена и 5±3 нмоль/мл ибупрофенамина. Полученный результат показывает, что КИП, несомненно, может проникать через гематомолочный барьер.
4.2. Изучение проникновения через гематоэнцефалический барьер крыс КИП и исходного лекарственного средства КИП
[0214] 20 самцов крыс разделяли на 4 группы (n=5). Крысам вводили 0,5 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину, 10 см2) или 0,5 ммоль/кг аспирина внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину, 10 см2). Через 30, 60, 120, 240, 480 минут после введения исследуемого соединения крыс обезглавливали и промывали нормальным буферным раствором Кребса-Хенселейта (с гепарином натрия, pH 7,4) (10 мл/мин) для удаления крови. Ткань головного мозга немедленно гомогенизировали в 3-5 мл метанола при помощи измельчителя тканей при 30000 об/мин (примерно 2 мин). Полученную смесь центрифугировали в течение 5 мин при 16000 об/мин. Надклеточную жидкость (2 мл) собирали и выпаривали досуха. Полученный остаток разбавляли до соответствующих концентраций и определяли количества салициловой кислоты при помощи ЖХ-МС-МС. Полученные результаты показаны в таблице 4.2a. Полученные результаты показывают, что КИП аспирина очень эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер, тогда как аспирин не проникает.
Таблица 4.2a
Количество салициловой кислоты в ткани головного мозга крыс |
|||||
Исследуемые соединения | 30 мин | 60 мин | 120 мин | 240 мин | 480 мин |
Диэтиламиноэтил ацетилсалицилат (трансдермально) | 3,1±1,1 (нмоль/г) |
6,3±2,3 (нмоль/г) |
8,2±3,5 (нмоль/г) |
9,3±3,3 (нмоль/г) |
9,5±4,2 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил ацетилсалицилат (внутримышечно) | 6,5±2,2 (нмоль/г) |
8,2±2,3 (нмоль/г) |
9,4±3,1 (нмоль/г) |
8,5±2,5 (нмоль/г) |
8,2±2,3 (нмоль/г) |
Ацетилсалициловая кислота (внутримышечно) | 0,3±0,1 (нмоль/г) |
0,2±0,1 (нмоль/г) |
0,2±0,1 (нмоль/г) |
Не обнаружено | Не обнаружено |
Ацетилсалициловая кислота (трансдермально) | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
[0215] 20 самцов крыс разделяли на 4 группы (n=5). Крысам вводили 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину крыс, 10 см2) или 0,3 ммоль/кг аспирина внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину крыс, 10 см2). Через 1, 8 и 18 часов после введения исследуемого соединения крыс умерщвляли и отбирали 1 мл плазмы и головной мозг. Плазму или ткань головного мозга (цельный головной мозг промывали 3 раза буферным раствором с pH 7,4) немедленно гомогенизировали в 3-5 мл метанола при помощи измельчителя тканей при 30000 об/мин (примерно 2 мин). Количества салициловой кислоты в плазме и головном мозге определяли при помощи ЖХ-МС-МС. Полученные результаты показаны в таблице 4.2b. Через 1 час после введения аспирина большая часть аспирина оставалась в кровеносной системе. Однако КИП аспирина распределялась между другими тканями гораздо быстрее, чем аспирин. Кроме того, полученные результаты показывают, что КИП аспирина очень эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер, тогда как аспирин не проникает.
Таблица 4.2b
Количество салициловой кислоты в плазме и головном мозге крыс |
||||||
Исследуемые соединения | Плазма (1 ч) | Мозг (1 ч) | Плазма (8 ч) | Мозг (8 ч) | Плазма (18 ч) | Мозг (18 ч) |
Диэтиламиноэтил ацетилсалицилат (внутримышечно) | 378±34 (нмоль/мл) | 20,2±4,2 (нмоль/г) | 123±25 (нмоль/мл) | 9,2±3,5 (нмоль/г) | 0,9±0,2 (нмоль/мл) |
4,2±1,3 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил ацетилсалицилат (трансдермально) | 158±21 (нмоль/мл) | 10,2±3,1 (нмоль/г) | 103±28 (нмоль/мл) | 18,4±3,4 (нмоль/г) | 1,1±0,2 (нмоль/мл) | 11,2±2,1 (нмоль/г) |
Ацетилсалициловая кислота (внутримышечно) | 1424±55 (нмоль/мл) |
15,8±4,4 (нмоль/г) | 363±29 (нмоль/мл) | 4,6±2,5 (нмоль/г) | 0,5±0,2 (нмоль/мл) | Не обнаружено |
Ацетилсалициловая кислота (трансдермально) | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
[0216] Самцам крыс вводили 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионат·HCl внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (на выбритую спину, 10% в 70% этаноле) и 0,3 ммоль/кг 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле). Через 1, 8 и 18 часов после введения исследуемого соединения крыс умерщвляли и отбирали 1 мл плазмы и головной мозг. Плазму или ткань головного мозга (цельный головной мозг промывали 3 раза буферным раствором с pH 7,4) немедленно гомогенизировали в 3-5 мл метанола при помощи измельчителя тканей при 30000 об/мин (примерно 2 мин). Количества ибупрофена в плазме и головном мозге определяли при помощи ЖХ-МС-МС. Полученные результаты показаны в таблице 4.2c. Через 1 час после введения ибупрофена большая часть ибупрофена оставалась в кровеносной системе. Однако КИП ибупрофена распределялась между другими тканями гораздо быстрее, чем ибупрофен. Кроме того, полученные результаты показывают, что КИП ибупрофена очень эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер, тогда как ибупрофен не проникает.
Таблица 4.2c
Количество ибупрофена в плазме и головном мозге крыс |
||||||
Исследуемые соединения | Плазма (1 ч) | Мозг (1 ч) | Плазма (8 ч) | Мозг (8 ч) | Плазма (18 ч) | Мозг (18 ч) |
Диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионат (внутримышечно) | 438±38 (нмоль/мл) | 18,2±4,3 (нмоль/г) | 153±29 (нмоль/мл) | 8,7±2,5 (нмоль/г) | 0,5±0,2 (нмоль/мл) | 2,8±0,4 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионат (трансдермально) | 108±21 (нмоль/мл) | 11,2±2,4 (нмоль/г) | 113±18 (нмоль/мл) | 22,6±3,2 (нмоль/г) | 2,9±2 (нмоль/мл | 10,1±0,6 (нмоль/г) |
2-(пара-изобутилфенил)пропионовая кислота (внутримышечно) | 1428±68 (нмоль/мл) | 12,2±5,2 (нмоль/г) | 313±39 (нмоль/мл) | 0,8±0,3 (нмоль/г) | Не обнаружено | Не обнаружено |
2-(пара-изобутилфенил)пропионовая кислота (трансдермально) | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
4.3. КИП проникает через гематоликворный барьер крыс
[0217] 27 самцов крыс разделяли на 4 группы (n=7). Крысам вводили 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину крыс, 10 см2) или 0,3 ммоль/кг аспирина внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (10% в 70% этаноле, на выбритую спину крыс, 10 см2). Через 1, 8 и 18 часов после введения исследуемого соединения крыс умерщвляли и отбирали цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Определяли количества салициловой кислоты в ЦСЖ крыс. Полученные результаты показаны в таблице 4.3. Полученные результаты показывают, что КИП аспирина очень эффективно проникает через гематоликворный барьер, тогда как аспирин не проникает.
Таблица 4.3
Количество салициловой кислоты в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) крыс |
|||
Исследуемые соединения | 1 час | 8 часов | 18 часов |
Диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат (внутримышечно) | 36,4±4,3 (нмоль/г) | 28,2±6,5 (нмоль/г) | 15,1±4,7 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат (трансдермально) | 38±17 (нмоль/г) | 28,4±7,5 (нмоль/г) | 22,3±5,4 (нмоль/г) |
Ацетилсалициловая кислота (внутримышечно) | 3,2±1,2 (нмоль/г) | 0,5±0,3 (нмоль/г) | Не обнаружено |
Ацетилсалициловая кислота (трансдермально) | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
4.4. КИП проникает через гематосиновиальный барьер собак породы бигль
[0218] 12 самцов собак породы бигль разделяли на 4 группы (n=3). Собакам породы бигль вводили 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат·HCl внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (на спину собак, 100 см2, 10% в 70% этаноле) и 0,3 ммоль/кг 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) внутримышечно (20% в 70% этаноле) или трансдермально (на спину собак, 100 см2, 10% в 70% этаноле). Через 1, 8 и 18 часов после введения исследуемого соединения отбирали синовиальную жидкость и определяли соответственно количества ибупрофена в СЖ собак породы бигль. Полученные результаты показаны в таблице 4.4a. полученные результаты показывают, что КИП ибупрофена очень эффективно проникает через гематосиновиальный барьер, тогда как ибупрофен не проникает.
Таблица 4.4a
Количество ибупрофена в синовиальной жидкости (СЖ) собак породы бигль |
|||
Исследуемые соединения | 1 час | 8 часов | 18 часов |
Диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат (внутримышечно) | 28,1±8,1 (нмоль/г) | 22,1±4,2 (нмоль/г) | 4,2±1,1 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат (трансдермально) | 11,6±4,2 (нмоль/г) | 28,2±4,7 (нмоль/г) | 11,2±3,2 (нмоль/г) |
2-(пара-изобутилфенил)пропионовая кислота (внутримышечно) | 3,2±0,3 (нмоль/г) | 0,3±0,1 (нмоль/г) | Не обнаружено |
2-(пара-изобутилфенил)пропионовая кислота (трансдермально) | Не обнаружено | Не обнаружено | Не обнаружено |
[0219] Через 18 часов после введения ибупрофена или КИП ибупрофена собак породы бигль умерщвляли, отбирали ткань суставного хряща (цельный сустав промывали 3 раза буферным раствором с pH 7,4) и немедленно гомогенизировали в 3-5 мл метанола при помощи измельчителя тканей при 30000 об/мин (примерно 5 мин). Количества ибупрофена в суставном хряще собак породы бигль определяли при помощи ЖХ-МС-МС. Полученные результаты показаны в таблице 4.4b.
Таблица 4.4b
Количество ибупрофена в хрящевой ткани собак породы бигль |
||||
Диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)-пропионат (внутримышечно) | Диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)-пропионат (трансдермально) | 2-(пара-изобутилфенил)-пропионовая кислота (внутримышечно) | 2-(пара-изобутилфенил)-пропионовая кислота (трансдермально) | |
Количество ибупрофена (нмоль/г) | 17,2±6,1 | 22,5±4,5 | Не обнаружено | Не обнаружено |
Пример 5. Флуоресцентные микроскопические исследования КИП, проникающей через кожу крыс, головной мозг и другие органы
[0220] Для флуоресцентных микроскопических исследований 30 мг 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоновой кислоты или соответствующей КИП, N-2-диэтиламиноэтил 5-диметиламино-1-нафталинсульфонамида·соли HCl растворяли в 0,5 мл 75% этанола и наносили на выбритую спину крыс (3×3 см). через 15 минут или 3 часа крыс умерщвляли, извлекали органы и замораживали. Готовили срезы замороженных тканей (головной мозг, печень и мышцы) и окрашивали при помощи гематоксилина и эозина (ГЭ). Полученные результаты показаны на рисунках 1-9 фиг.9.
[0221] Полученные результаты показывают, что всего через 15 минут после введения 30 мг N-2-диэтиламиноэтил 5-диметиламино-1-нафталинсульфонамида·соли HCl в 0,5 мл 75% этанола, большое количество флуоресцирующего химического вещества проникает в головной мозг, мышцы и печень, тогда как даже через 3 часа после нанесения на спину крыс 30 мг 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоновой кислоты в 0,5 мл 70% этанола флуоресцентное химическое вещество не проникает в головной мозг, мышцы и печень. КИП демонстрирует улучшенную способность проникновения через кожу, гематоэнцефалический барьер и другие биологические барьеры, по сравнению с исходным лекарственным средством.
Пример 6. Трансдермальные введения композиций, содержащих КИП, приводящие к распределению по всему организму КИП и родственных соединений в отсутствии общего кровотока
[0222] 0,3 ммоль/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (10% в чистой воде) наносили на спину крыс (10 см2), умерщвленных при помощи CO2. Крыс встряхивали в течение 5 ч, после чего определяли КИП и исходные лекарственные средства в органах крыс. Полученные результаты (таблица 6) показывают, что КИП распределяется по всему организму биологического субъекта через межклеточную и внутриклеточную жидкости, и отсутствует необходимость в общем кровотоке.
Таблица 6
Распределение диэтиламиноэтил ацетилсалицилата и метаболитов в органах крыс, убитых при помощи CO 2 (in vivo, КИП превращается в исходное лекарственное средство очень быстро, так что концентрация представляет собой концентрацию исходного лекарственного средства) |
|||||
Мышца ноги | Печень | Почка | Желудок | Поджелудочная железа | |
Диэтиламиноэтил-ацетилсалициловая кислота | 5,2±3,2 (нмоль/г) | 1,2±1,1 (нмоль/г) | 3,1±1,4 (нмоль/г) | 4,3±1,1 (нмоль/г) | 2,7±1,3 (нмоль/г) |
Диэтиламиноэтил-салициловая кислота | 6,2±3,2 (нмоль/г) | 1,5±1,2 (нмоль/г) | 3,1±1,6 (нмоль/г) | 3,2±1,3 (нмоль/г) | 3,1±1,1 (нмоль/г) |
Ацетилсалициловая кислота | 6,7±2,1 (нмоль/г) | 2,1±1,0 (нмоль/г) | 3,5±2,1 (нмоль/г) | 4,7±2,5 (нмоль/г) | 4,1±1,3 (нмоль/г) |
Салициловая кислота | 41,4±11,2 (нмоль/г) | 12,2±6,1 (нмоль/г) | 21,2±7,6 (нмоль/г) | 25,1±2,4 (нмоль/г) | 14,1±1,2 (нмоль/г) |
Пример 7. Трансдермальные или пероральные введения КИП ибупрофена или аспирина показали более сильную антипиретическую активность, чем соответствующие им исходные лекарственные средства.
[0223] Результаты, приведенные в настоящем описании, показывают, что КИП, эффективно проникающая через кожу, также эффективно проникает через гематоэнцефалический, гематомолочный и другие биологические барьеры. Скорость проникновения лекарственных средств через мембрану возрастает в сотни раз, фармакологический эффект и клинический ответ лекарственных средств можно существенно увеличить, таким образом, значительно уменьшая необходимую дозировку лекарственных средств и побочные эффекты, и обеспечивая новые показания.
[0224] Исследование A: Крысам вводили стерилизованную суспензию E. coli в качестве пирогена. Через 2 часа вводили ибупрофен (100 мг/кг, перорально, группа B), соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·HCl (КИП ибупрофена, 100 мг/кг, перорально, группа C), ибупрофен (50 мг/кг, перорально, группа D), соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·HCl (50 мг/кг, перорально, группа E), ибупрофен (20 мг/кг, перорально, группа F), диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·соль HCl (20 мг/кг, перорально, группа G), ибупрофен (100 мг/кг, трансдермально, группа H), соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·HCl (100 мг/кг, трансдермально, группа I), ибупрофен (50 мг/кг, трансдермально, группа J), соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·HCl (50 мг/кг, трансдермально, группа K), ибупрофен (20 мг/кг, трансдермально, группа L) и соль диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенилпропионат·HCl (20 мг/кг, трансдермально, группа M). Группа A представляла собой контрольную группу. Измеряли температуру тела крыс через 90-минутные интервалы до и после введения исследуемых соединений. Полученные результаты показаны в таблице 7a.
Таблица 7a
Антипиретическая активность ибупрофена и КИП ибупрофена |
||||
Соединение | t=0 мин | t=90 мин | t=180 мин | t=270 мин |
A (контрольная группа) | 37,5±0,4 | 37,7±0,3 | 37,8±0,4 | 37,9±0,3 |
B (100 мг/кг, перорально) | 37,5±0,3 | 37,4±0,4 | 36,8±0,3 | 36,7±0,3 |
C (100 мг/кг, перорально) | 37,5±0,4 | 36,5±0,3 | 36,4±0,3 | 36,4±0,2 |
D (50 мг/кг, перорально) | 37,5±0,3 | 37,6±0,3 | 37,2±0,3 | 37,1±0,3 |
E (50 мг/кг, перорально) | 37,6±0,3 | 36,6±0,3 | 36,5±0,3 | 36,4±0,2 |
F (20 мг/кг, перорально) | 37,5±0,2 | 37,6±0,3 | 37,5±0,3 | 37,4±0,3 |
G (20 мг/кг, перорально) | 37,6±0,3 | 37,1±0,3 | 36,9±0,3 | 36,8±0,2 |
H (100 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,4 | 37,9±0,4 | 37,8±0,3 | 37,8±0,2 |
I (100 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,3 | 36,5±0,2 | 36,4±0,3 | 36,5±0,2 |
J (50 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,3 | 37,8±0,3 | 37,9±0,3 | 38,1±0,3 |
K (50 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,4 | 36,5±0,3 | 36,4±0,3 | 36,5±0,2 |
L (20 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,3 | 37,5±0,5 | 37,8±0,4 | 37,9±0,3 |
M (20 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,2 | 36,7±0,4 | 36,6±0,5 | 36,5±0,3 |
[0225] Полученные результаты показывают, что КИП демонстрирует более сильную антипиретическую активность, чем соответствующее исходное лекарственное средство, ибупрофен. При пероральном введении 20 мг/кг КИП ибупрофена (эквивалентно 12 мг ибупрофена) оказывает почти такое же действие, что и 100 мг/кг ибупрофена. При трансдермальном введении ибупрофен не показал никакой антипиретической активности, поскольку ибупрофен не способен проникать через кожу, а КИП ибупрофена имеет даже более высокую антипиретическую активность при трансдермальном введении, чем при пероральном.
[0226] Исследование B: Крысам вводили стерилизованную суспензию E. coli в качестве пирогена. Через 2 часа вводили аспирин (100 мг/кг, перорально, группа B), соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (КИП аспирина, 100 мг/кг, перорально, группа C), аспирин (50 мг/кг, перорально, группа D), соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг, перорально, группа E), аспирин (20 мг/кг, перорально, группа F), соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (20 мг/кг, перорально, группа G), аспирин (50 мг/кг, трансдермально, группа H), соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг, трансдермально, группа I), аспирин (20 мг/кг, трансдермально, группа J), соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (20 мг/кг, трансдермально, группа K), аспирин (10 мг/кг, трансдермально, группа L) и соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (10 мг/кг, трансдермально, группа M). Группа A представляла собой контрольную группу. Измеряли температуру тела крыс через 90-минутные интервалы до и после введения исследуемых соединений. Полученные результаты показаны в таблице 7b.
Таблица 7b
Антипиретическая активность аспирина и КИП аспирина |
||||
Соединение | t=0 мин | t=90 мин | t=180 мин | t=270 мин |
A (контрольная группа) | 37,4±0,5 | 37,8±0,3 | 37,7±0,4 | 37,9±0,4 |
B (100 мг/кг, перорально) | 37,5±0,2 | 37,3±0,4 | 36,7±0,3 | 36,8±0,4 |
C (100 мг/кг, перорально) | 37,6±0,4 | 36,6±0,4 | 36,5±0,3 | 36,4±0,3 |
D (50 мг/кг, перорально) | 37,5±0,3 | 37,7±0,3 | 37,1±0,3 | 37,0±0,4 |
E (50 мг/кг, перорально) | 37,6±0,3 | 36,7±0,3 | 36,5±0,2 | 36,4±0,3 |
F (20 мг/кг, перорально) | 37,5±0,2 | 37,7±0,3 | 37,4±0,3 | 37,4±0,4 |
G (20 мг/кг, перорально) | 37,6±0,3 | 37,1±0,4 | 36,8±0,2 | 36,5±0,3 |
H (50 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,3 | 37,9±0,3 | 37,8±0,4 | 37,7±0,5 |
I (50 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,3 | 36,5±0,2 | 36,3±0,3 | 36,4±0,2 |
J (20 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,3 | 37,8±0,4 | 37,7±0,4 | 38,0±0,3 |
K (20 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,4 | 36,7±0,2 | 36,4±0,2 | 36,4±0,2 |
L (10 мг/кг, трансдермально) | 37,5±0,3 | 37,6±0,5 | 37,8±0,3 | 37,9±0,3 |
M (10 мг/кг, трансдермально) | 37,6±0,2 | 36,5±0,4 | 36,4±0,3 | 36,5±0,2 |
[0227] При пероральном введении 20 мг/кг КИП аспирина (эквивалентно 11,4 мг аспирина) оказывает почти такое же действие, что и 100 мг/кг аспирина. При трансдермальном введении аспирин не показывает никакой антипиретической активности, поскольку аспирин не способен проникать через кожу, а КИП аспирина имеет даже более высокую антипиретическую активность при трансдермальном введении, чем при пероральном.
Пример 8. Трансдермальные или пероральные введения КИП ибупрофена показали более сильную противовоспалительную активность, чем соответствующие исходное лекарственное средство ибупрофен.
[0228] Водные растворы диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонной кислоты вводили трансдермально через подушечки лап крысам в группах C (2 мг/кг КИП), D (5 мг/кг КИП), E (10 мг/кг КИП) и F (20 мг/кг КИП) соответственно, и 100 мг/кг ибупрофена (группа B), 100 мг/кг (группа G) и 50 мг/кг (группа H) диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонной кислоты перорально. Через 1 час 0,05 мл раствора каррагинина вводили подкожно в подушечки лап крыс. Через 1 час водные растворы диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонной кислоты наносили трансдермально на подушечки лап крысам в группах C (2 мг/кг КИП), D (5 мг/кг КИП), E (10 мг/кг КИП) и F (20 мг/кг КИП) соответственно.
[0229] Объем задней лапы измеряли каждый час после введения каррагинина, вычисляли скорость увеличения объема лапы и обозначали ее как степень опухания лапы (%). Полученные результаты показаны на фиг.10.
[0230] Противовоспалительная активность 20 мг/кг (2×10 мг) диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонной кислоты (MW: 497,5, трансдермально) [эквивалентно ~8 мг/кг ибупрофена (MW: 206,2)] и 50 мг/кг диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонной кислоты (перорально) [эквивалентно ~20 мг/кг ибупрофена] была значительно сильнее, чем в случае 100 мг/кг ибупрофена (перорально). Аналогичные результаты были показаны в других моделях на животных.
[0231] Трансдермальное и пероральное введение композиций, содержащих КИП ибупрофена, показало противовоспалительную активность более чем в 5 раз сильнее, чем соответствующее исходное лекарственное средство, ибупрофен.
Пример 9. КИП аспирина показала более сильную противодиабетическую активность, чем аспирин
[0232] Исследования гипогликемического действия аспирина и КИП аспирина, диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·соли HCl, проводили в модели на крысах диабета типа 2 [SLAC/GK(Goto and Kakisaki)]. 300 мг/кг, 200 мг/кг, 100 мг/кг и 50 мг/кг аспирина и соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (КИП) вводили крысам GK (n=5×8) перорально и 100 мг/кг, 50 мг/кг и 30 мг/кг (10% в 70% этаноле) аспирина и соли диэтиламиноэтилацетилсалицилат·HCl вводили трансдермально на спину (примерно 7 см2) крыс [(n=5×6) с выбритым мехом] один раз в день в течение 6 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли трижды в неделю (без голодания) с третьей по шестую неделю. Полученные результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9
Противодиабетическая (тип II) активность аспирина и диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·соли HCl у крыс GK (в возрасте 12-14 недель) |
||
Исследуемые соединения | Уровень глюкозы в крови, день 1 (мг/дл, без голодания, n=5) | Уровень глюкозы в крови, день 42 (мг/дл, без голодания n=5) |
Контрольная группа | 212,4±28,5 | 252,4±23,6 |
Аспирин (300 мг/кг, перорально) | 215,6±22,4 | 165,4±22,1 |
КИП (300 мг/кг, перорально) | 217,4±25,5 | 115,4±18,2 |
Аспирин (200 мг/кг, перорально) | 213,5±21,5 | 195,4±23,4 |
КИП (200 мг/кг, перорально) | 214,4±26,5 | 125,4±26,8 |
Аспирин (100 мг/кг, перорально) | 211,3±21,5 | 219,4±19,9 |
КИП (100 мг/кг, перорально) | 216,4±18,5 | 133,4±23,1 |
Аспирин (50 мг/кг, перорально) | 213,7±20,5 | 243,4±26,7 |
КИП (50 мг/кг, перорально) | 215,6±19,5 | 172,4±21,5 |
Аспирин (200 мг/кг, трансдермально) | 216,4±21,9 | 247,4±27,8 |
КИП (200 мг/кг, трансдермально) | 219,4±23,5 | 111,4±23,2 |
Аспирин (100 мг/кг, трансдермально) | 217,4±18,9 | 255,4±24,6 |
КИП (100 мг/кг, трансдермально) | 219,8±20,4 | 115,4±16,7 |
Аспирин (50 мг/кг, трансдермально) | 216,6±17,3 | 258,2±17,4 |
КИП (50 мг/кг, трансдермально) | 217,3±19,7 | 135,4±19,8 |
[0233] Полученные результаты показывают, что КИП аспирина имеет гораздо более сильное (более чем в 5 раз при пероральном введении) противодиабетическое действие, чем аспирин. При трансдермальном введении аспирин не демонстрирует никакого противодиабетического действия, поскольку аспирин не способен проникать через кожу, а КИП аспирина имеет даже более сильное противодиабетическое действие при трансдермальном введении, чем при пероральном.
Пример 10. Противодиабетическое (тип II) действие КИП НПВС
[0234] КИП согласно настоящему изобретению понижает уровни глюкозы в крови в моделях на крысах (SLAC/GK, диабет типа 2, n=7). 30 мг/кг 8% соли диэтиламинометил-ацетилсалицилата·HCl (P-1, в 25% этаноле); 4-ацетамидофенил-салицилилдиметиламинобутирата·HCl (P-6, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-5-(2,4-дифторфенил)-ацетилсалицилат·5-(2,4-дифторфенил)-ацетилсалициловая кислота (P-8, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-салицилсалицилата·HCl (P-9, в 25% этаноле), диэтиламиноэтил салицилата·AcOH (P-10, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-5-ацетамидосалицилат·HCl (P-58, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилсалицилат·HCl (P-59, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилсалицилсалицилат·HCl (P-60, в 25% этаноле) вводили трансдермально в спины (6 см2 с выбритым мехом) крыс GK (SLAC/GK, в возрасте 14-16 недель) и нормальных крыс SD (SLAC/SD, в возрасте 14-16 недель) один раз в день (в 8 утра) в течение 6 недель.
[0235] Уровни глюкозы в крови измеряли один раз в 3 дня в 4:30 вечера (без голодания), с третьей по шестую неделю, как показано в таблицах 10a и 10b. Полученные результаты показывают, что КИП НПВС эффективно понижают уровни глюкозы в крови у диабетических крыс и не влияют на уровни глюкозы в крови у нормальных крыс. Кроме того, уровни глюкозы у крыс остаются на нормальном уровне (6-9 ммоль/л, без голодания) в течение 40 дней после прекращения лечения. Это позволяет предположить, что КИП НПВС также могут излечивать диабет у крыс.
Таблица 10a
Противодиабетическая (тип II) активность КИП НПВС |
||||||
КИП | Контроль (ммоль/л) | P-1 (ммоль/л) | P-6 (ммоль/л) | P-8 (ммоль/л) | P-9 (ммоль/л) | |
Крысы GK | День 1 | 16,7±3,2 | 17,1±2,8 | 16,8±3,0 | 16,9±2,8 | 16,4±2,3 |
Среднее (неделя 2-5) | 18,9±2,2 | 6,4±2,4 | 9,2±2,7 | 8,3±2,1 | 9,4±2,7 | |
Крысы SD | День 1 | 5,6±1,4 | 5,8±1,5 | 5,7±1,3 | 5,6±1,5 | 5,5±1,3 |
Среднее (неделя 2-5) | 5,5±1,3 | 5,7±1,3 | 5,8±1,1 | 5,7±1,2 | 5,6±1,2 |
Таблица 10b
Противодиабетическая (тип II) активность КИП НПВС |
|||||
КИП | P-10 (ммоль/л) | P-58 (ммоль/л) | P-59 (ммоль/л) | P-60 (ммоль/л) | |
Крысы GK | День 1 | 16,7±3,2 | 17,1±2,8 | 16,8±3,0 | 15,9±2,8 |
Среднее (неделя 2-5) | 9,1±2,2 | 9,4±3,0 | 8,2±2,7 | 9,3±2,9 | |
Крысы SD | День 1 | 5,8±1,2 | 5,9±1,2 | 5,7±1,3 | 5,6±1,3 |
Среднее (неделя 2-5) | 5,7±1,3 | 5,8±1,1 | 5,8±1,0 | 5,7±1,1 |
[0236] КИП согласно настоящему изобретению понижают уровни глюкозы в крови и уровни липидов в крови в моделях на мышах (SLAC/DB/DB, мыши с ожирением, n=7). 30 мг/кг 8% соли диэтиламинометил-ацетилсалицилат·HCl (P-1, в 25% этаноле); 4-ацетамидофенил-салицилилдиметиламинобутирата·HCl (P-6, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалицилат·5-(2,4-дифторфенил)ацетилсалициловой кислоты (P-8, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-салицилсалицилат·HCl (P-9, в 25% этаноле), диэтиламиноэтил-салицилат·AcOH (P-10, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-5-ацетамидосалицилат·HCl (P-58, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилсалицилат·HCl (P-59, в 25% этаноле), соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилсалицилсалицилат·HCl (P-60, в 25% этаноле) вводили трансдермально в спины (6 см2 с выбритым мехом) мышей DB/DB (SLAC/DB/DB, в возрасте 10-12 недель) один раз в день (в 8 утра) в течение 5 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли один раз в неделю, а уровни липидов в крови измеряли один раз в две недели. Полученные результаты показаны в таблицах 10c, 10d, 10e и 10f.
Таблица 10c
Противодиабетическая активность КИП НПВС у мышей DB/DB |
|||||
КИП | Контроль (ммоль/л) | P-1 (ммоль/л) | P-6 (ммоль/л) | P-8 (ммоль/л) | P-9 (ммоль/л) |
День 1 | 14,5±2,5 | 14,1±2,6 | 14,2±2,0 | 14,5±2,7 | 14,1±2,5 |
Неделя 5 | 17,1±3,0 | 6,8±2,8 | 9,5±2,8 | 8,4±2,1 | 8,7±2,3 |
Таблица 10d
Противодиабетическая активность КИП НПВС у мышей DB/DB |
||||
КИП | P-10 (ммоль/л) | P-58 (ммоль/л) | P-59 (ммоль/л) | P-60 (ммоль/л) |
День 1 | 15,1±3,7 | 15,6±2,9 | 14,2±2,2 | 14,8±2,7 |
Неделя 5 | 9,2±2,3 | 9,3±2,1 | 8,1±2,4 | 9,0±2,1 |
Таблица 10е
Гиполипидемическая активность КИП НПВС у мышей DB/DB. |
||||||
КИП | Контроль (ммоль/л) | P-1 (ммоль/л) | P-6 (ммоль/л) | P-8 (ммоль/л) | P-9 (ммоль/л) | |
Холестерин (общий) | День 1 | 7,4±0,5 | 7,1±0,4 | 7,0±0,4 | 6,8±0,4 | 7,7±0,5 |
Неделя 5 | 8,6±0,7 | 4,1±0,4 | 4,9±0,5 | 5,0±0,2 | 4,9±0,5 | |
Триглицериды | День 1 | 4,1±0,4 | 4,1±0,5 | 4,4±0,5 | 4,4±0,4 | 4,1±0,4 |
Неделя 5 | 5,6±0,3 | 1,5±0,3 | 2,5±0,3 | 2,2±0,4 | 2,1±0,3 |
Таблица 10f
Гиполипидемическая активность КИП НПВС у мышей DB/DB |
|||||
КИП | P-10 (ммоль/л) | P-58 (ммоль/л) | P-59 (ммоль/л) | P-60 (ммоль/л) | |
Холестерин (общий) | День 1 | 6,8±0,4 | 7,1±0,3 | 6,6±0,4 | 7,0±0,8 |
Неделя 5 | 4,7±0,5 | 5,1±0,6 | 4,7±0,4 | 5,0±0,4 | |
Триглицериды | День 1 | 4,8±0,9 | 4,9±0,4 | 4,6±0,4 | 4,3±0,5 |
Неделя 5 | 2,3±0,3 | 4,3±0,5 | 4,6±0,5 | 4,3±0,5 |
[0237] Полученные результаты показывают, что КИП НПВС могут очень эффективно понижать уровень глюкозы в крови и уровни липидов в крови (общий холестерин и триглицериды) в модели на мышах с ожирением (SLAC/DB/DB).
Пример 11. Противодиабетическая (тип I) активность КИП НПВС
[0238] КИП показали сильную противодиабетическую (тип 1) активность в моделях на крысах (SLAC:NOD-IDDM, диабет типа 1, n=7). 10% водный раствор соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат. ацетилсалициловая кислота (P-1, в ацетоне); 4-ацетамидофенил салицилилдиметиламинобутирата·HCl (P-6), соли диэтиламиноэтил-5-(2,4-дифторфенил) ацетилсалицилат·5-(2,4-дифторфенил) ацетилсалициловая кислота (P-8), диэтиламиноэтил-салицилсалицилата·AcOH (P-9), соли диэтиламиноэтил-5-ацетамидосалицилат·HCl (P-58), соли диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионата·лимонная кислота (P-59), соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилсалицилат·ацетилсалицилсалицилсалициловая кислота (P-60) (эквивалентные 20 мг/кг НПВС) вводили трансдермально в выбритые спины (примерно 1,5 см2) мышей дважды в день (в 8 утра и 5 вечера) в течение 7 недель.
[0239] Уровни глюкозы в крови измеряли один раз в 3 дня в 4:30 вечера (без голодания), с четвертой по седьмую неделю, как показано в таблице 11. Полученные результаты показывают, что КИП НПВС эффективно понижают уровни глюкозы в крови в моделях на диабетических (тип I) мышах.
Таблица 11
Противодиабетическая (тип I) активность КИП НПВС |
|||||||||
КИП | Контроль ммоль/л | P-1 ммоль/л | P-6 ммоль/л | P-8 ммоль/л | P-9 ммоль/л | P-10 ммоль/л | P-58 ммоль/л | P-59 ммоль/л | P-60 ммоль/л |
Нулевая линия | 18,6±4,2 | 18,1±4,5 | 18,9±4,3 | 19,4±3,1 | 16,5±3,6 | 18,8±3,4 | 17,9±3,2 | 19,1±3,2 | 17,5±3,3 |
Среднее | 32,9±5,5* | 7,5±1,8 | 9,5±2,1 | 9,7±1,4 | 8,4±1,9 | 8,6±1,8 | 8,1±1,9 | 8,9±1,7 | 8,8±1,9 |
* данные получены на четвертой неделе. Все мыши в контрольной группе умерли раньше шестой недели. |
Пример 12. Лечение диабета (тип II)
[0240] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения диабета (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 13. Предотвращение диабета (тип II)
[0241] Для людей с высоким риском развития диабета (тип II), таких как люди с избыточным весом, люди с диабетом (тип II) в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с диабетом (тип II), примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 14. Лечение диабета (тип I)
[0242] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения диабета (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 15. Предотвращение диабета (тип I)
[0243] Для людей с высоким риском развития диабета (тип I), таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает диабетом (тип I), люди с диабетом (тип II) в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с диабетом (тип II), примерно 0,4 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 16. Лечение аномальных уровней липидов в крови (аномального уровня холестерина в крови и/или аномального уровня триглицеридов в крови)
[0244] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения аномальных уровней липидов в крови (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 17. Предотвращение аномальных уровней липидов в крови (аномального уровня холестерина в крови и/или аномального уровня триглицеридов в крови)
Для людей с высоким риском развития диабета (тип I), таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает диабетом (тип I), люди с диабетом (тип II) в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с диабетом (тип II), примерно 0,4 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 18. Антипсориатическая активность КИП НПВС
[0245] Не ограничиваясь конкретным механизмом, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 играют весьма важную роль в иммунном ответе у животных. НПВС ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. КИП НПВС могут быть весьма полезны для лечения псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (СКВ) и других аутоиммунных заболеваний.
[0246] Густые суспензии дрожжей Malassezia [Rosenberg, E.W., et al., Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] наносили на выбритую кожу спины китайских белых кроликов (n=4×6) дважды (в 8 утра и в 5 вечера) в сутки в течение 2 недель для получения поражений, аналогичных псориазу. КИП (5% водн.) наносили на те же области через 3 часа (10 утра и 6 вечера) после нанесения Malassezia (7 утра и 3 вечера). Поражения лечили в течение 10 дней после нанесения одной из КИП, выбранной из группы, состоящей из 3-пиперидинметил-2-(пара-изобутилфенил)пропионата·HCl, диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетата·HCl, диэтиламиноэтил-5-(4-хлорбензоил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ацетата·HCl, диэтиламиноэтил-1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано-[3,4-b]индол-1-ацетата·HCl, диэтиламиноэтил-2-амино-3-(4-бром-бензоил)бензолацетата·HCl, диэтиламиноэтил-3-хлор-4-(2-пропенилокси)бензолацетата·HCl, диэтиламиноэтил-1-(4-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетоксиацетата·HCl, диэтиламиноэтил-4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолацетата·HCl и диэтиламиноэтил-3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ацетата·HCl
Пример 19. Лечение псориаза
[0247] Примерно 1,5 мл (в зависимости от области, пораженной псориазом) 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную псориазом кожу или вокруг пораженных псориазом областей дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения псориаза (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 20. Лечение обыкновенных угрей и других заболеваний кожи
[0248] Примерно 1 мл (в зависимости от размера пораженной области) 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области обыкновенных угрей или области вокруг обыкновенных угрей дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения обыкновенных угрей.
Пример 21. Предотвращение псориаза и/или других заболеваний кожи
[0249] Для людей с высоким риском развития псориаза и/или других заболеваний кожи, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает псориазом и/или другими заболеваниями кожи, люди с псориазом и/или другими заболеваниями кожи в семейном анамнезе, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 22. Применение КИП НПВС для смягчения и сокращения шрамов у кроликов
[0250] 25 китайским белым кроликам надрезали выбритую спину для получения ран одинакового размера. Кроликов разделяли на две группы, одна группа получала лечение КИП, а другая группа представляла собой контрольную группу, не получавшую лечения. В группе, получавшей лечение, КИП (5% водн.) наносили на область вблизи ран (5×5 см2). Средняя площадь шрама у кроликов, получавших лечение, составляла одну треть по сравнению с кроликами, не получавшими лечения, и шрамы были такие же мягкие, как и ткани без шрамов.
[0251] Исследованными КИП были 3-пиперидинметил 2-(пара-изобутилфенил) пропионат·HCl, диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетат·HCl, диэтиламиноэтил-5-(4-хлорбензоил)-1,4-диметил-1H-пиррол-2-ацетат·HCl, диэтиламиноэтил-1,8-диэтил-1,3,4,9-тетрагидропирано-[3,4-b]индол-1-ацетат·HCl, диэтиламиноэтил-2-амино-3-(4-бромбензоил)бензолацетат·HCl, диэтиламиноэтил-3-хлор-4-(2-пропенилокси)бензолацетат·HCl, диэтиламиноэтил-1-(4-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетоксиацетат·HCl, диэтиламиноэтил-4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолацетат·HCl и диэтиламиноэтил-3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-ацетат·HCl.
Пример 23. Лечение ран (порезов, ожогов и других повреждений)
[0252] Примерно 0,7 мл (в зависимости от размера пораженной области) 5% диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу вокруг повреждения дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояния.
Пример 24. Применение КИП для лечения повреждения спинного мозга
[0253] Большинство НПВС не способны проникать через рубцовый барьер в терапевтически эффективном количестве, но КИП согласно настоящему изобретению способны проникать через рубцовый барьер, обладают противовоспалительной активности и способны содействовать заживлению ран.
[0254] Крыс, первоначально парализованных при помощи анестезии хлоралгидратом, ударяли по позвоночнику, вызывая повреждения спинного мозга. На следующий день полностью парализованных крыс разделяли на две группы. В группе A (n=10), на область повреждения (~2×3 см2) наносили 0,2 мл чистой воды трансдермально дважды в день в течение 1 месяца. В группе B (n=10), на область повреждения (~2×3 см2) наносили 5 мг диэтиламинопропил-ацетилсалицилата·HCl в 0,2 мл чистой воды трансдермально дважды в день в течение 1 месяца. После лечения все крысы (10/10) в группе A все еще были полностью парализованы. В то же время все крысы (10/10) в группе B могли ходить. 4 крысы в группе B двигались совершенно нормально, а другие 6 крыс ходили медленнее и менее уверенно, чем до повреждения.
Пример 25. Лечение повреждения спинного мозга
[0255] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, лицо или другую часть кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения повреждения спинного мозга (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 26. Действие против красной волчанки соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата и лимонной кислоты (КИП диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата)
[0256] Воспаление - когда иммунная система организма атакует собственные клетки - связано с дискоидной красной волчанкой, системной красной волчанкой (СКВ), множественным склерозом (МС), псориазом и другими аутоиммунными заболеваниями.
[0257] КИП, диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (10%, водн., 30 мг/кг) наносили на кожу спины (~5 см2) мышей SLAC/MRL/LPR дважды в день (8:00 утра и 6:00 вечера). За развитием волчанки наблюдали один раз в неделю путем измерения гематурии, массы тела и выживаемости. Эксперименты проводили на двух группах мышей. Одну группу составляли мыши в возрасте 8 недель, не имевшие признаков СКВ (таблица 26a). Другую группу составляли мыши в возрасте 16 недель с признаками СКВ (таблица 26b).
[0258] Полученные результаты показывают, что диэтиламиноэтил ацетилсалицилат (КИП аспирина) полностью предохраняет мышей MRL/LPR от развития волчанки, если мыши получают лечение начиная с возраста 8 недель. Лечение КИП диэтиламиноэтил ацетилсалицилата вызывает обратное развитие волчанки у мышей MRL/LPR, если мыши получают лечение начиная с возраста 16 недель.
[0259] Полученные результаты позволяют предположить, что КИП НПВС являются перспективными средствами для лечения псориаза, дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (СКВ), множественного склероза (МС, вызываемого воспалением миелина, поскольку КИП НПВС согласно настоящему изобретению способны проникать за миелиновую мембрану) и других аутоиммунных заболеваний у человека.
Таблица 26a
Действие лечения диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом на мышей MRL/LPR в возрасте 8 недель |
||||||
Время (недели) | Группа без лечения (n=10) | Группа лечения диэтиламиноэтил- ацетилсалицилатом (n=10) | ||||
Масса тела (г) | Гематурия (0-4) | Выживаемость | Масса тела (г) | Гематурия (0-4) | Выживаемость | |
8 | 31,5±2,2 | 0 | 10/10 | 30,5±2,6 | 0 | 10/10 |
9 | 34,2±2,4 | 0 | 10/10 | 33,5±2,1 | 0 | 10/10 |
10 | 37,5±2,1 | 0 | 10/10 | 36,2±2,7 | 0 | 10/10 |
11 | 41,5±2,8 | 0 | 10/10 | 39,9±2,1 | 0 | 10/10 |
12 | 43,9±2,7 | 0 | 10/10 | 42,7±2,3 | 0 | 10/10 |
13 | 45,5±2,0 | 0 | 10/10 | 44,7±2,4 | 0 | 10/10 |
14 | 49,1±1,9 | 0,80±0,20 | 10/10 | 47,1±1,8 | 0 | 10/10 |
15 | 48,2±2,1 | 1,10±0,28 | 10/10 | 48,9±2,6 | 0 | 10/10 |
16 | 45,5±2,2 | 1,50±0,43 | 10/10 | 49,6±2,1 | 0 | 10/10 |
17 | 44,3±2,6 | 1,70±0,43 | 10/10 | 50,2±2,5 | 0 | 10/10 |
18 | 44,1±2,8 | 1,78±0,52 | 9/10 | 50,6±2,4 | 0 | 10/10 |
19 | 40,3±2,6 | 1,75±0,49 | 8/10 | 50,9±2,3 | 0 | 10/10 |
20 | 36,0±2,7 | 2,13±0,55 | 8/10 | 51,1±2,0 | 0 | 10/10 |
21 | 34,6±3,1 | 2,00±0,58 | 7/10 | 50,9±2,3 | 0 | 10/10 |
22 | 31,8±2,5 | 2,20±0,49 | 5/10 | 50,4±2,2 | 0 | 10/10 |
23 | 31,4±2,6 | 2,60±0,60 | 5/10 | 50,9±2,1 | 0 | 10/10 |
24 | 33,3±5,8 | 2,00±0,58 | 3/10 | 51,2±2,5 | 0 | 10/10 |
25 | 31,7±4,7 | 2,33±0,88 | 3/10 | 50,8±2,2 | 0 | 10/10 |
26 | 32,5±5,5 | 2,50±1,50 | 2/10 | 50,7±2,6 | 0 | 10/10 |
27 | 34,2 | 2,00 | 1/10 | 50,3±2,1 | 0 | 10/10 |
28 | 30,5 | 3,00 | 1/10 | 50,6±2,0 | 0 | 10/10 |
29 | 26,3 | 3,00 | 1/10 | 50,1±2,0 | 0 | 10/10 |
30 | 0/10 | 49,8±2,1 | 0 | 10/10 | ||
31 | 50,4±1,9 | 0 | 10/10 | |||
32 | 50,8±2,0 | 0 | 10/10 | |||
33 | 50,6±2,1 | 0 | 10/10 | |||
34 | 50,8±2,3 | 0 | 10/10 | |||
35 | 50,3±2,4 | 0 | 10/10 | |||
36 | 50,7±2,3 | 0 | 10/10 | |||
37 | 50,9±2,0 | 0 | 10/10 | |||
38 | 51,1±2,6 | 0 | 10/10 | |||
39 | 50,6±2,2 | 0 | 10/10 | |||
40 | 50,7±2,0 | 0 | 10/10 | |||
41 | 51,2±2,1 | 0 | 10/10 | |||
42 | 51,1±2,6 | 0 | 10/10 | |||
43 | 50,7±2,2 | 0 | 10/10 | |||
44 | 50,3±2,6 | 0 | 10/10 | |||
45 | 50,7±2,0 | 0 | 10/10 | |||
46 | 50,6±2,3 | 0 | 10/10 | |||
47 | 50,1±2,0 | 0 | 10/10 | |||
48 | 50,3±2,5 | 0 | 10/10 | |||
49 | 50,7±2,4 | 0 | 10/10 | |||
50 | 51,2±2,1 | 0 | 10/10 |
Таблица 26b
Действие лечения диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом на мышей MRL/LPR в возрасте 16 недель |
||||||
Время (недели) | Группа без лечения (n=10) | Группа лечения диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом (n=10) | ||||
Масса тела (г) | Гематурия (0-4) | Выживаемость | Масса тела (г) | Гематурия (0-4) | Выживаемость | |
16 | 45,5±2,2 | 1,50±0,43 | 10/10 | 42,6±2,1 | 1,70±0,26 | 10/10 |
17 | 44,3±2,6 | 1,70±0,43 | 10/10 | 44,2±2,0 | 1,50±0,17 | 10/10 |
18 | 44,1±2,8 | 1,78±0,52 | 9/10 | 46,6±2,4 | 1,30±0,15 | 10/10 |
19 | 40,3±2,6 | 1,75±0,49 | 8/10 | 47,9±2,5 | 0,80±0,13 | 10/10 |
20 | 36,0±2,7 | 2,13±0,55 | 8/10 | 46,8±2,0 | 0,80±0,13 | 10/10 |
21 | 34,6±3,1 | 2,00±0,58 | 7/10 | 47,2±2,2 | 0,80±0,13 | 10/10 |
22 | 31,8±2,5 | 2,20±0,49 | 5/10 | 47,6±1,9 | 0,80±0,20 | 10/10 |
23 | 31,4±2,6 | 2,60±0,60 | 5/10 | 47,1±2,3 | 0,80±0,20 | 10/10 |
24 | 33,3±5,8 | 2,00±0,58 | 3/10 | 46,8±2,1 | 0,80±0,20 | 10/10 |
25 | 31,7±4,7 | 2,33±0,88 | 3/10 | 47,2±2,0 | 0,70±0,15 | 10/10 |
26 | 32,5±5,5 | 2,50±1,50 | 2/10 | 46,9±2,6 | 0,70±0,15 | 10/10 |
27 | 34,2 | 2,00 | 1/10 | 47,3±2,0 | 0,60±0,22 | 10/10 |
28 | 30,5 | 3,00 | 1/10 | 47,6±2,4 | 0,70±0,15 | 10/10 |
29 | 26,3 | 3,00 | 1/10 | 47,2±2,5 | 0,70±0,15 | 10/10 |
30 | 0/10 | 46,4±2,1 | 0,60±0,22 | 10/10 | ||
31 | 47,1±2,2 | 0,80±0,20 | 10/10 | |||
32 | 46,6±2,4 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
33 | 47,3±2,1 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
34 | 47,6±2,0 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
35 | 47,2±2,0 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
36 | 46,9±2,1 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
37 | 47,4±2,7 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
38 | 46,9±2,3 | 0,60±0,22 | 10/10 | |||
39 | 47,2±2,0 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
40 | 47,6±2,3 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
41 | 47,7±2,2 | 0,60±0,22 | 10/10 | |||
42 | 46,9±2,0 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
43 | 47,5±2,8 | 0,60±0,22 | 10/10 | |||
44 | 47,6±2,0 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
45 | 47,9±2,5 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
46 | 47,6±2,4 | 0,70±0,15 | 10/10 | |||
47 | 47,3±2,8 | 0,60±0,22 | 10/10 | |||
48 | 46,6±2,8 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
49 | 46,9±2,1 | 0,60±0,22 | 10/10 | |||
50 | 47,1±2,7 | 0,50±0,17 | 10/10 | |||
Пример 27. Лечение дискоидной красной волчанки
[0260] Примерно 2 мл (в зависимости от размера пораженной области) 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу, пораженную дискоидной красной волчанкой или области вокруг поражений дискоидной красной волчанки дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения дискоидной красной волчанки (возможно, на протяжении всей жизни)
Пример 28. Лечение системной красной волчанки
[0261] Примерно 1,5 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу вблизи пораженных органов или на кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояния (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 29. Предотвращение дискоидной или системной красной волчанки
[0262] Для людей с высоким риском развития дискоидной или системной красной волчанки, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает дискоидной или системной красной волчанкой, люди с дискоидной или системной красной волчанкой в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с дискоидной или системной красной волчанкой, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 30. Лечение множественного склероза (МС)
[0263] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этанола распыляли на кожу вблизи органов, пораженных множественным склерозом, или на кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояния (МС) (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 31. Предотвращение множественного склероза (МС)
[0264] Для людей с высоким риском развития множественного склероза, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает множественным склерозом, люди с множественным склерозом в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с множественным склерозом, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 32. Противоопухолевая активность КИП НПВС
[0265] Хорошо известна связь между воспалением и раком. Dr. Thea D. Tlsty описал в своем докладе (Keystone Symposia: Inflammation and Cancer, Breckenridge, Colorado, USA, Feb. 27-March 3, 2005), что циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) стимулирует активность ароматазы, ангиогенез, пролиферацию, инвазию и синтез простагландинов. Увеличение простагландинов ведет к ингибированию апоптоза. Аспирин и другие НПВС ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Общий относительный риск развития колоректального рака, рака пищевода, рака яичников или других видов кара, у людей, длительное время принимающих аспирин, снижен. Однако раковые клетки могут изменять структуру своих мембран, предотвращая проникновение НПВС в раковые клетки. Новые КИП согласно настоящему изобретению могут проникать через любые мембранные барьеры и могут применяться топически на внешнюю область кожи в месте расположения раковой опухоли, и в раковые клетки могут проникать большие количества КИП при очень малом системном воздействии.
A) клетки рака молочной железы человека
[0266] Проводили подкожную ксенотрансплантацию клеток рака молочной железы человека (BCAP-37, для каждой мыши применяли 2-3 мм3 опухолевой ткани) безтимусным мышам (BALB, 12 групп, по 7 мышей в каждой группе). Через 14 дней опухоли вырастали до размера 50±10 мм3 (0,05 мл). 50 мкл 5% (эквивалентно 2,5 мг КИП) диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl (P-1, в чистой воде); 1-пиперидинпропил 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетата·HCl (P-2, в воде), 1-пирролидинпропил 2-(3-бензоилфенил)пропионата·HCl (P-3, в воде), 4-пиперидинметил 2-(3-феноксифенил)пропионата·HCl (P-4, в воде), 3-пиперидинметил 2-(пара-изобутилфенил)пропионата·HCl (P-5, в воде), диэтиламиноэтил 1-(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ацетата·HCl (P-11, в воде), 2-(4-морфолинил)этил (Z)-5-фтор-2-метил-1-[(4-метилсульфинил) фенилметилен]-1H-инден-3-ацетата·HCl (P-12, в воде), диэтиламиноэтил 2-(2,4-дихлорфенокси)бензолацетата·HCl (P-19, в воде), диэтиламиноэтил 2-(8-метил-10,11-дигидро-11-оксодибенз(b,f)оксепин-2-ил)пропионата·HCl (P-37, в воде), 1-пирролидинпропил 2-[[(3-(трифторметил)фенил)амино]бензоата·HCl (P-48, в воде), 4-N,N-диметиламинобутирилокси-2-метил-N-2-пиридинил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида·HCl (P-51, в воде) наносили топически на область имплантации клеток рака молочной железы человека (возле передней ноги) каждые 8 часов. Полученные в день 42 данные о размерах опухолей и массах, показанные в таблице 32a-1 и таблице 32a-2, показывают, что КИП являются эффективными противоопухолевыми агентами с малыми побочными эффектами, такими как потеря массы.
Таблица 32a-1
Размеры опухолей и массы контрольной группы и групп, получавших лекарства, безтимусных мышей в день 42 |
||||||
КИП | Контроль | P-1 | P-2 | P-3 | P-4 | P-5 |
Размер (мм3) | 850±110 | 140±50 | 160±50 | 210±60 | 190±55 | 180±55 |
Масса | 23±2 | 24±3 | 23±2 | 22±3 | 23±3 | 23±2 |
Таблица 32a-2
Размеры опухолей и массы групп, получавших лекарства, безтимусных мышей в день 42 |
||||||
КИП | P-11 | P-12 | P-19 | P-37 | P-48 | P-51 |
Размер (мм3) | 230±105 | 240±60 | 260±55 | 270±70 | 280±50 | 390±55 |
Масса | 23±2 | 23±3 | 22±2 | 23±3 | 22±3 | 23±2 |
B) клетки рака толстой кишки человека
[0267] Проводили подкожную ксенотрансплантацию клеток рака толстой кишки человека (LS174J, 2 для каждой мыши применяли 2-3 мм3 опухолевой ткани) безтимусным мышам (BALB). Через 7 дней опухоли вырастали до размера 65±10 мм3 (0,065 мл). Примерно 50 мкл 5% (эквивалентно 1,5 мг КИП) соли диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl (P-1, в воде); 1-пиперидинпропил 2[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолацетата·HCl (P-2, в воде), 1-пирролидинпропил 2-(3-бензоилфенил)пропионата·HCl (P-3, в воде), 4-пиперидинметил 2-(3-феноксифенил)пропионата·HCl (P-4, в воде), 3-пиперидинметил 2-(пара-изобутилфенил)пропионата·HCl (P-5, в воде), диэтиламиноэтил 1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетата·HCl (P-13, в воде), 2-(4-морфолинил)этил 2-амино-3-бензоилбензолацетата·HCl (P-16, в воде), диэтиламиноэтил 2-(10,11-дигидро-10-оксодибензо(b,f)тиепин-2-ил)пропионата·HCl (P-36), диэтиламиноэтил 2-[(2,3-диэтилфенил)амино]бензоата·HCl (P-46, в воде), диэтиламиноэтил 2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]бензоата·HCl (P-47, в воде), N-(2-тиазолил)-4-N,N-диметиламинобутирилокси-2-метил-2H,1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида·HCl (P-52, в воде) наносили топически на область имплантации клеток рака толстой кишки человека (возле передней ноги) каждые 12 часов. Полученные в день 30 данные о размерах опухолей и массах, показанные в таблице 32b-1 и таблице 32b-2, показывают, что КИП являются эффективными противоопухолевыми агентами с малыми побочными эффектами, такими как потеря массы.
Таблица 32b-1
Размеры опухолей и массы контрольной группы и групп, получавших лекарства, безтимусных мышей в день 30 |
||||||
КИП | Контроль | P-1 | P-2 | P-3 | P-4 | P-5 |
Размер (мм3) | 1500±380 | 480±130 | 520±170 | 550±190 | 550±128 | 520±140 |
Масса | 22±2 | 23±3 | 22±2 | 23±2 | 22±3 | 23±2 |
Таблица 32b-2
Размеры опухолей и массы групп, получавших лекарства, безтимусных мышей в день 30 |
||||||
КИП | P-13 | P-16 | P-36 | P-46 | P-47 | P-52 |
Размер (мм3) | 690±250 | 590±350 | 480±180 | 650±250 | 590±350 | 720±280 |
Масса | 23±3 | 23±2 | 21±2 | 23±3 | 22±2 | 23±3 |
Пример 33. Лечение рака молочной железы
[0268] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную раком молочную железу дважды в день. Процесс продолжали до исчезновения опухоли.
Пример 34. Лечение рака молочной железы
[0269] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли молочной железы, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали, пока не убеждались, что рецидива рака не происходит (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 35. Лечение рака простаты
[0270] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 36. Лечение рака простаты
[0271] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли или на любой участок кожи тела дважды в день.
Пример 37. Лечение рака легкого
[0272] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области грудной клетки дважды в день, и продолжали лечение до излечения рака.
Пример 38. Лечение рака легкого
[0273] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области грудной клетки дважды в день, и продолжали лечение до излечения рака.
Пример 39. Лечение рака толстой кишки
[0274] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области ануса или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 40. Лечение рака толстой кишки
[0275] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области ануса или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 41. Лечение рака кожи
[0276] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на пораженную раком кожу или на близлежащий участок дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 42. Лечение рака кожи
[0277] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на пораженную раком кожу или на близлежащий участок дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 43. Лечение рака кости
[0278] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли кости дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 44. Лечение рака кости
[0279] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли кости или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 45. Лечение любых видов рака
[0280] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 46. Лечение любых видов рака
[0281] После хирургического удаления или сокращения при помощи другой терапии раковой опухоли, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле наносили на кожу в области раковой опухоли или на любой участок кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения рака.
Пример 47. Предотвращение любых видов рака
[0282] Для людей с высоким риском развития рака, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдает раком, люди с раком в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с раком, примерно 0,5 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 48. Противотромботическая активность КИП НПВС
[0283] Отбирали восемнадцать белых китайских кроликов массой от 3,0 до 3,5 кг (возраст 6-7 месяцев) и разделяли на три группы (контроль, группы P-1 и P-10, n=6). За один час до опыта получали тромбы путем отбора венозной крови (1 мл) в стерилизованный сосуд для свертывания. Чтобы избежать фрагментации и медленного растворения, аутологичные кровяные сгустки стабилизировали в дистиллированной воде с контролируемой температурой (70ºС) в течение 10 минут. После анестезии вскрывали бедренную вену, дистально изолировали и инъецировали аутологичные кровяные сгустки (0,05 г/кг) через постоянный катетер (20GA), который помещали в изолированную ранее бедренную вену. 50 мг/кг диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·соли HCl (P-1, 10% в 25% этаноле) и диэтиламиноэтил ацетилсалицилсалицилата·соли HCl (P-59, 10% в 25% этаноле) наносили топически на спину кроликов дважды в день. Через 5 дней кроликов безболезненно умерщвляли путем внутривенной инъекции избытка амобарбитала натрия (60 мг/кг). Извлекали легкие и сердца и осматривали на предмет наличия тромбов в легочных артериях. Замачивали легкие в 10% формалине в течение 24 часов. Последовательные поперечные срезы закупоренных легочных артерий заключали в парафин и окрашивали гематоксилином и эозином.
[0284] В контрольной группе наблюдались окруженные тромбоцитарным тромбом и смешанным тромбом внедренные сгустки, присутствовавшие в крупных сосудах, а также растянутые стенки сосудов как в проксимальном, так и в дистальном направлениях. В указанных сосудах наблюдалась избыточная пролиферация эндотелиальных клеток и фиброцитов. Кроме того, наблюдалась острая закупорка легких. В группах P-1 и P-59 как ткани легкого, так и кровеносные сосуды были нормальными. Полученные результаты показывают, что тромботическую активность и связанное с эмболизацией распространение тромбов можно предотвратить при помощи указанных КИП НПВС. КИП могут быть очень полезны для предотвращения и лечения кровяных сгустков - основной причины инсультов, инфарктов и отторжения трансплантированных органов.
Пример 49. Противотромботическая активность соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимонная кислота
[0285] Последние данные позволяют предположить, что воспаление тесно связано с сердечными заболеваниями, и аспирин широко применяют для предотвращения сердечных заболеваний.
[0286] Тромбоз индуцировали электрической стимуляцией (1 мА в течение 3 минут) сонной артерии у крыс при помощи инструмента для образования тромбов (YLS-14A, Shandong Academy of Medical Sciences, Shandong, China). Крыс (Sprague Dawley, в возрасте 25 недель, массой 380-450 г) разделяли на 3 группы, группа A представляла собой контрольную группу, группы B и C получали лечение диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом. В группе B 100 мг/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl (10% в воде) наносили на выбритую кожу спины крыс (~9 см2, мех выстригали) за 2 часа перед операцией и через 1 час после операции, после чего 50 мг/кг КИП наносили на спину крыс дважды в день. В группе C 50 мг/кг диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl наносили на спину крыс дважды в день, начиная через 24 часа после операции. Восстановление моторной функции у крыс оценивали ежедневно. Полученные результаты показаны в таблицах 49a и 49b. Результаты, приведенные в таблице 49a, показывают, что аспирин защищает крыс от инсульта, не вызывая проблем с кровотечением. Результаты, приведенные в таблице 49b. показывают, что диэтиламиноэтил ацетилсалицилат·HCl вызывает обратное развитие паралича после инсульта в модели на крысах, не вызывая проблем с кровотечением.
Таблица 49a
Противоинсультная активность диэтиламиноэтил ацетилсалицилата |
|||
Крысы без инсульта (2 часа) | Крысы без инсульта (1 день) | Крысы без инсульта (7 дней) | |
Контрольная группа (A) | 0/10 | 0/8 | 0/8 (1 погибла) |
Группа лечения (B) | 8/10 | 9/10 | 10/10 |
Таблица 49b
Облегчение эффектов инсульта под действием диэтиламиноэтил ацетилсалицилата |
|||||||
Крысы без инсульта (3 ч) | Крысы без инсульта (2 дня) | Потеря массы (3 дня) | Крысы без инсульта (7 дней) | Потеря массы (7 дней) | Крысы без инсульта (14 дней) | Потеря массы (14 дней) | |
Контрольная группа | 0/10 | 0/10 | -25+/-8% (2 погибли) | 0/10 | -22+/-5% (еще 1 погибла) | 1/10 | -18+/-6% |
Группа лечения | 0/10 | 4/10 | -13+/-7% | 9/10 | -7+/-4% | 10/10 | -4+/-2% |
Пример 50. Лечение инсульта
[0287] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, грудную клетку, ноги, руки, или на любой участок кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения инсульта (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 51. Предотвращение инсульта
[0288] Для людей с высоким риском развития инсульта, таких как люди с избыточным весом, люди, у брата или сестры-близнеца которых случился инсульт, люди с инсультом в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с инсультом, примерно 0,5 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 52. Лечение инфаркта
[0289] Примерно 1,5 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, грудную клетку, ноги, или на любой участок кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения инфаркта (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 53. Предотвращение инфаркта
[0290] Для людей с высоким риском развития инфаркта, таких как люди с избыточным весом, люди, у брата или сестры-близнеца которых случился инфаркт, люди с инфарктом в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с инфарктом, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 54. Антигипертензивная активность
A) диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимонная кислота (соль диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимонная кислота)
[0291] 20 спонтанно гипертензивных крыс (SLAC/SHR, в возрасте 19 недель, с массой 300-350 г) случайным образом распределяли по двум группам. В группе A наносили на кожу спины крыс (~5 см2, с выстриженным мехом) чистую воду (0,5 мл) один раз в день в течение 6 недель. В группе B наносили на кожу спины крыс (~5 см2, с выстриженным мехом) 50 мг/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимонная кислота (10% в воде) один раз в день. Полученные результаты показаны в таблице 54a. Полученные результаты показывают, что КИП диэтиламиноэтил ацетилсалицилата обладает очень сильной антигипертензивной активностью.
Таблица 54a
Антигипертензивная активность диэтиламиноэтил ацетилсалицилата соли лимонной кислоты |
||||
Кровяное давление (мм рт.ст.) (неделя 0) | Кровяное давление (мм рт.ст.) (с недели 2 по неделю 6) | |||
систолическое | диастолическое | систолическое | диастолическое | |
Группа A | 181,4±16,7 | 115,2±15,1 | 183,1±15,7 | 116,2±13,3 |
Группа B | 184,6±15,1 | 118,2±13,1 | 115,4±14,6 | 83,5±12,1 |
B) Соль атенолол·HCl
[0292] Кровяное давление у пациентов с гипертонией контролировали путем трансдермального введения 100 мг атенолола соли HCl в 1 мл чистой воды в сутки, без побочных эффектов или гипотонии. 20 пациентов с гипертонией распределяли по 2 группам. Группа A представляла собой контрольную группу (n=10, 1 мл воды наносили на грудную клетку пациентов один раз в сутки). Группа B представляла собой группу, получавшую атенолол (n=10, 100 мг атенолола соли HCl наносили на грудную клетку пациентов один раз в сутки). Полученные результаты показаны в таблице 54b.
Таблица 54b
Антигипертензивное действие КИП атенолола при трансдермальном введении |
||
Кровяное давление (мм рт.ст.) (до лечения) | Кровяное давление (мм рт.ст.) (через 2 недели после лечения) | |
Группа A | 162±27/110±21 | 163±28/113±23 |
Группа B | 160±22/110±20 | 128±15/81±12 |
Пример 55. Лечение гипертонии
[0293] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, грудную клетку, ноги, или на любой участок кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения гипертонии (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 56. Лечение гипертонии
[0294] Примерно 1 мл 10% атенолола в 25% этаноле (доводили pH до 4-7 при помощи HCl) распыляли на шею, грудную клетку, ноги, или на любой участок кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день.
Пример 57. Предотвращение гипертонии
[0295] Для людей с высоким риском развития гипертонии, таких как люди с избыточным весом, люди, у брат или сестра-близнеца которых страдают гипертонией, люди с гипертонией в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с гипертонией, примерно 0,5 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 58. Лечение амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний
[0296] Патогенез гибели клеток при амиотрофическом боковом склерозе (АБС) может включать опосредуемую глутаматом эксайтотоксичность, окислительное повреждение и апоптоз. Циклооксигеназа-2, присутствующая в нейронах спинного мозга и астроцитах, катализирует синтез простагландина E2. Простагландин E2 стимулирует высвобождение глутамата из астроцитов, поэтому циклооксигеназа-2 также играет ключевую роль в производстве воспалительных цитокинов, активных форм кислорода и свободных радикалов. Лечение селективным ингибитором циклооксигеназы-2, целекоксибом, заметно ингибирует производство простагландина E2 в спинном мозге мышей с АБС. Лечение целекоксибом значительно задерживает развитие слабости и потери веса и продлевает срок жизни на 25%. В спинном мозгу мышей с АБС, получавших лечение, показано значительное сохранение нейронов спинного мозга и уменьшенный астроглиоз и микробная активация (Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Полученные результаты позволяют предположить, что ингибирование циклооксигеназы-2 может быть полезно для пациентов с АБС. КИП НПВС согласно настоящему изобретению могут проникать через кожу и мембрану нервных клеток в очень высоком соотношении (большинство НПВС не способны эффективно проникать в нервные клетки) и могут вводиться трансдермально, не повреждая ЖК тракт, вот почему КИП представляют собой перспективные агенты для лечения амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний.
[0297] Для лечения амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний, примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, грудную клетку, ноги, или на любой участок кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день.
Пример 59. Предотвращение амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний
[0298] Для людей с высоким риском развития амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают одним или несколькими из указанных заболеваний, люди с одним или несколькими из указанных заболеваний в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с одним или несколькими из указанных заболеваний, примерно 0,5 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 60. Активность соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl против выпадения волос и облысения
[0299] 30 экспериментальных лысых крыс Lesional Dundee (DEBR) разделяли на 3 группы. В группе A (n=10) крысы получали 2 мл чистой воды на всю поверхность тела один раз в день в течение 10 недель. В группе B (n=10) крысы получали 50 мг/кг диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата лимонной кислоты (1% в чистой воде на всю поверхность тела один раз в день в течение 10 недель. В группе C (n=10) крысы получали перорально циклоспорин A (CsA) (10 мг/кг в день) в течение 10 недель. В контрольной группе A без лечения в результате применения среды не наблюдалось роста волос и продолжалось выпадение волос. В получавшей диэтиламиноэтил ацетилсалицилат лимоннокислый группе B наблюдалось возобновление роста волос на всей поверхности тела в течение 2-4 недель. В группе C, получавшей перорально CsA, наблюдалось возобновление роста волос на всей поверхности тела в течение 2-4 недель в значительно меньшей степени (~40%) чем в группе B.
Пример 61. Лечение облысения
[0300] Примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на поверхность кожи головы дважды в день. Процесс продолжали до излечения облысения (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 62. Лечение выпадения волос
[0301] Примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на поверхность кожи головы один или два раза в день. Процесс продолжали до излечения выпадения волос (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 63. Активность соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl против витилиго
[0302] 20 цыплят Smyth (модель витилиго на животных) разделяли на 2 группы. Цыплята в группе A (n=10) получали 1 мл чистой воды на обесцвеченные поражения один раз в день в течение 10 недель. Цыплята Smyth в группе B (n=10) получали 50 мг/кг диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата лимоннокислого (5% в чистой воде) на обесцвеченные поражения один раз в день в течение 10 недель. В контрольной группе A без лечения поражения усиливались и продолжалось выпадение перьев. В получавшей диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат лимоннокислый группе B наблюдалось исчезновение обесцвеченных поражений и возобновление роста перьев в течение 3-6 недель.
Пример 64. Лечение витилиго
[0303] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу или волосы в области витилиго дважды в день. Процесс продолжали до излечения витилиго (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 65. Предотвращение витилиго
[0304] Для людей с высоким риском развития витилиго, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают витилиго, люди с витилиго в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с витилиго, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 66. Активность диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl против болезни Альцгеймера, исследованная в модели на мышах Tg2576 болезни Альцгеймера
[0305] Воспалительные механизмы были предложены на роль важных медиаторов в патогенетическом каскаде болезни Альцгеймера (McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain implications for the therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res. Rev., 1995; 21: 195-218). В исследовании, проведенном in’t Veld et al. (the New England Journal of Medicine, 2001; 345, 1515), наблюдали почти 7000 человек с риском развития болезни Альцгеймера около семи лет. Полученные результаты позволяют предположить, что НПВС уменьшают относительный риск у людей, принимавших НПВС в сумме на протяжении, по меньшей мере, двух лет и за два или более года до наступления деменции. Когда нейропротективная способность НПВС заканчивалась непосредственно перед наступлением деменции, указанные соединения не оказывали защитного действия в отношении развития заболевания у большинства людей в продромальной стадии заболевания. Полагают, что причиной этого является то, что ткани вокруг поврежденных нервных клеток будут образовывать шрамы, предохраняющие нервные клетки от дальнейшего повреждения. Большинство НПВС имеет очень низкие скорости проникновения через гематоэнцефалический и нейроцитарный барьеры, и не могут проникать через рубцовый барьер. КИП согласно настоящему изобретению имеют очень высокие скорости проникновения через кожу, гематоэнцефалический барьер, мембрану нервных клеток и рубцовый барьер, и являются очень перспективными агентами для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний.
[0306] Патология болезни Альцгеймера (БА) показывает значительную корреляцию между конформацией β-амилоидного пептида (AβP) и клинической тяжестью деменции. Многие годы исследования были направлены на разработку ингибиторов образования β-амилоида (Aβ) и связанных с ним нейротоксических эффектов. Для определения действия диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl на накопление in vivo Aβ вводили трансдермально диэтиламиноэтил ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг в воде) мышам Tg2576 в модели БА свыше 2 месяцев, получив в результате значительное, неперекрывающееся 70-80% уменьшение числа сенильных бляшек, одного из патологических признаков БА. Для исследования действия диэтиламинопропил ацетилсалицилата·HCl in vivo применяли трехмесячных самок трансгенных мышей со сверхэкспрессией гена APP человека, содержащего шведскую мутацию, вызывающую семейную БА (линия Tg2576). 20 мышей Tg2576 разделяли на две группы. В группе A (n=10) на спину мыши наносили трансдермально 0,2 мл чистой воды один раз в день в течение 2 месяцев. В группе B (n=10) на спину мыши наносили 50 мг/кг диэтиламинопропил ацетилсалицилата·HCl в 0,2 мл чистой воды один раз в день в течение 2 месяцев. Затем животных умерщвляли и извлекали головной мозг для анализа. Для анализа на Aβ полушария мозга гомогенизировали в гомогенизаторе Даунса в 70% муравьиной кислоте в соотношении 150 мг ткани/мл раствора муравьиной кислоты. Гомогенизаты переносили в охлажденную ультрацентрифугу и центрифугировали при 100000 g в течение 1 ч при 4ºС. Собирали надклеточные жидкости и нейтрализовали при помощи буферного раствора для нейтрализации муравьиной кислоты (1,0 М основы Трис, 0,5 M NaH2PO4 и 0,05% NaN3; 1:20) для количественного определения Aβ методом ELISA. Aβ40 и Aβ42 анализировали методом ELISA. Проводили четыре отдельных эксперимента. Для сравнения исследований значения, полученные в отдельных экспериментах, нормализовывали с использованием значений, полученных для контрольных животных, включенных в каждое из исследований. Значения, представленные в виде среднее±СО для числа n, после нормализации, показаны в таблице 66a. Результатом трансдермального применения диэтиламинопропил ацетилсалицилата·HCl (50 мг/кг) было значительное уменьшение (70%) концентрации Aβ42 в головном мозге.
Таблица 66a
Влияние диэтиламинопропил-ацетилсалицилата·HCl на концентрацию Aβ42 |
||
Группа | Контроль (чистая вода) | Диэтиламинопропил ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг) |
Концентрация Aβ42 (пмоль/г ткани) | 7,8±0,4 | 2,3±0,3 |
[0307] Исследования в модели на мышах Tg2576 показали, что трансдермальное введение 50 мг/кг диэтиламинопропил-ацетилсалицилата·HCl приводит к значительному уменьшению (70%) количества Aβ, обнаруживаемого в головном мозге указанных животных после 2 месяцев введения. Для определения, оказывает ли трансдермальное введение диэтиламинопропил-ацетилсалицилата·HCl благотворное воздействие на функциональные последствия, исследовали в течение 2 месяцев диэтиламинопропил-ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг) в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах, в которой по мере накопления амилоида у мышей развивается нарушение обучения. Полученные результаты показали, что диэтиламинопропил-ацетилсалицилат·HCl защищает трансгенных мышей от нарушений обучения и возрастных нарушений памяти, обычно наблюдающихся у мышей в указанной модели болезни Альцгеймера. В группе, получавшей диэтиламинопропил-ацетилсалицилат·HCl (50 мг/кг) все мыши прекрасно проходили тест радиального водного лабиринта на работу памяти, тогда как контрольные трансгенные мыши демонстрировали нарушение памяти. Трансгенные мыши, получавшие диэтиламинопропил-ацетилсалицилат·HCl, демонстрировали когнитивную деятельность, превосходную по сравнению с когнитивной деятельностью контрольных трансгенных мышей, и, в конечном итоге, действовали так же хорошо, как не трансгенные мыши. Следовательно, указанный терапевтический подход способен предотвращать и лечить деменцию при болезни Альцгеймера.
Пример 67. Лечение болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний
[0308] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу или волосы в области витилиго дважды в день. Процесс продолжали до излечения витилиго (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 68. Предотвращение болезни Альцгеймера и других прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний
[0309] Для людей с высоким риском развития болезни Альцгеймера и других прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают болезнью Альцгеймера и другими прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, люди с болезнью Альцгеймера и другими прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с болезнью Альцгеймера и другими прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 69. Активность диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl против болезни Паркинсона, исследованная в модели на мышах МФТП - индуцированной болезни Паркинсона
[0310] 30 самцов мышей C57/BL6 (массой 24-26 г) разделяли на 3 группы. Мыши в группе A получали внутрибрюшинную (ip) инъекцию 0,4% раствора карбоксиметилцеллюлозы (15 мл/кг в день) в течение 7 дней. Мыши в группах B и C получали ip инъекцию N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП, 30 мг/кг в день) в течение 7 дней. Затем мышей разделяли на 2 группы. В группах A и B на шею мышей наносили трансдермально 0,1 мл чистой воды один раз в день в течение 14 дней. В группе C на шею мышей наносили трансдермально 30 мг/кг соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 0,1 мл воды один раз в день в течение 14 дней. После последней обработки всех мышей умерщвляли и быстро замораживали ткани головного мозга при -80ºС. Определяли при помощи спектрофлуорофотометра содержание в стриатуме допамина (ДА) (λEx=310 нм, λEm=390 нм, RF-5000), 5-HT (λEx=355 нм, λEm=495 нм) и норадреналина (НА) (λEx=400 нм, λEm=500 нм). Измеряли содержание малонового диальдегида (МДА) в ЧВ при помощи реакции с тиобарбитуровой кислотой, чтобы показать LPO, и содержание глутатиона (GSH) в черном веществе (ЧВ) на основании определения дитионитробензойной кислоты (ДТНБ). Содержание ГАМК и Glu в стриатуме и ЧВ определяли при помощи автоматического анализатора аминокислот высокого разрешения. Полученные результаты показаны в таблице 69a. Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на содержание ДА, НА и 5-HT. Содержание ДА, НА и 5-HT в стриатуме было значительно снижено в группе, получавшей МФТП, по сравнению с контрольной группой (P<0,05, n=10). Диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимоннокислый (30 мг/кг трансдермально) увеличивал содержание ДА, НА и 5-HT по сравнению с модельной группой (P<0,05, n=10) (таблица 69a).
Таблица 69a Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на содержание ДА, НА и 5-HT в стриатуме мышей с БП, индуцированной МФТП. n=10. Среднее±СО. b P<0,05 по сравнению с контрольной группой. e P<0,05 по сравнению с группой МФТП |
|||
Группа | ДА | НА | 5-HT |
Мкг/г сырой ткани | |||
контроль | 885±86 | 618±55 | 306±17 |
МФТП+вода | 515±103 | 419±57 | 248±22 |
МФТП+диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат (30 мг/кг) | 817±89 | 602±55 | 302±29 |
Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на содержание МДА и GSH
[0311] Уровень GSH в ЧВ в модельной группе был заметно снижен (P<0,01, n=10) а содержание МДА в ЧВ повышено по сравнению с аналогичными величинами в контрольной группе (P<0,01, n=10). Диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимоннокислый значительно понижал уровень МДА, одновременно относительно повышая уровень GSH в модели БП (P<0,01, n=10). Полученные результаты показаны в таблице 69b.
Таблица 69b Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на концентрацию GSH (мкг/г белка) и МДА (мкмоль/г белка) в черном веществе мышей с БП, индуцированной МФТП. n=10. Среднее±СО. P<0,01 по сравнению с контрольной группой P<0,01 по сравнению с группой МФТП |
||
Группа | GSH | МДА |
контроль | 152±12 | 13±3 |
МФТП+вода | 101±17 | 21±4 |
МФТП+диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат (30 мг/кг) | 143±13 | 14±4 |
Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на содержание ГАМК и Glu
[0312] МФТП значительно увеличивал уровень ГАМК в стриатуме (P<0,01, n=10), одновременно уменьшая ГАМК в ЧВ (P<0,05, n=10) по сравнению с контрольной группой, диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·лимоннокислый (30 мг/кг) оказывал на эти величины обратное действие. Однако модафинил не влиял на увеличение высвобождения Glu в ЧВ и стриатуме, вызванное МФТП (таблица 69c).
Таблица 69c Действие диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого на концентрацию ГАМК (мкмоль/г сырой ткани) и Glu в черном веществе и стриатуме мышей с БП, индуцированной МФТП. n=10. Среднее±СО. P<0,01 по сравнению с контрольной группой. P>0,05, P<0,05, P<0,01 по сравнению с группой МФТП |
||||
Группа | Черное вещество | Стриатум | ||
ГАМК | Glu | ГАМК | Glu | |
Контроль | 5,1±0,5 | 27,1±2,5 | 4,7±1,7 | 24,1±2,6 |
МФТП+вода | 2,2±0,4 | 34,5±2,7 | 8,4±1,7 | 33,2±4,5 |
МФТП+диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат (30 мг/кг) | 4,7±0,5 | 29,5±2,4 | 4,9±1,6 | 26,5±2,7 |
[0313] Полученные результаты показывают, что содержание в стриатуме НА и 5-HT у мышей, получавших МФТП, значительно ниже, чем указанное содержание у обычных мышей, а диэтиламиноэтил ацетилсалицилат увеличивает уровни ДА, НА и 5-HT в стриатуме. Это может улучшить состояние или вызвать обратное развитие болезни Паркинсона. Полученные результаты также показывают, что диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат ингибирует высвобождение ГАМК в стриатуме в модели БП. В заключение, диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат предохраняет от нейротоксичности МФТП благодаря антиокислительному действию и модулированию содержания НА и 5-HT в стриатуме и ГАМКэргической активности в ЧВ и стриатуме. Поэтому диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат может быть чрезвычайно полезным нейропротективным агентом для лечения болезни Паркинсона.
Пример 70. Лечение болезни Паркинсона и родственных заболеваний
[0314] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, лицо или любую часть кожи тела дважды в день. Процесс продолжали до излечения заболевания (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 71. Предотвращение болезни Паркинсона и родственных заболеваний
[0315] Для людей с высоким риском развития болезни Паркинсона и родственных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают болезнью Паркинсона и родственными заболеваниями, люди с болезнью Паркинсона и родственными заболеваниями в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с болезнью Паркинсона и родственными заболеваниями, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 72. Активность диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl против глаукомы
[0316] Способность диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl снижать внутриглазное давление (ВГД) оценивали на кошках с повышенным внутриглазным давлением, полученным путем предварительной лазерной трабекулопластики. ВГД определяли при помощи пневмотонометра после легкой анестезии роговицы разбавленным пропакаином. 14 кошек разделяли на 2 группы. Перед лечением водным раствором исследуемого соединения определяли нулевую линию ВГД. В группе A наносили трансдермально на область вокруг глаза (снаружи) кошки 0,5 мл воды дважды в день в течение 10 дней. В группе B наносили трансдермально на область вокруг глаза (снаружи) кошки 30 мг/кг of диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl. Полученные результаты, приведенные в таблице 72, показывают, что КИП диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl обладает сильной активностью против глаукомы в модели на животных.
Таблица 72
Снижение внутриглазного давления под действием диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl |
||
Группа | Нулевая линия | Окончание лечения (день 10) |
A (чистая вода) | 23,2±0,6 | 22,2±0,5 |
B (лекарственное средство) | 24,1±0,7 | 16,1±0,5 |
[0317] Диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl показал сильную активность против глаукомы в модели на животных.
Пример 73. Лечение глаукомы
[0318] Примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу в области глаз дважды в день. Процесс продолжали до излечения глаукомы (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 74. Лечение катаракты
[0319] Примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу в области глаз дважды в день. Процесс продолжали до излечения катаракты (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 75. Предотвращение катаракты
[0320] Для людей с высоким риском катаракты, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают катарактой, люди с катарактой в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с катарактой, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу в области глаз один или два раза в день.
Пример 76. КИП НПВС увеличивают продолжительность жизни мышей
[0321] НПВС не очень эффективны для лечения описанных выше состояний или имеют серьезные побочные эффекты, поскольку они не могут очень эффективно проникать через мембраны клеток, особенно клеток головного мозга и нервных клеток, и остаются в общем кровотоке слишком долго, благодаря чему большая часть лекарственного средства будет подвергаться метаболизму в слизистой кишечника, печени, почках и легких, до того, как достигнет «места действия». Указанная ситуация не только приводит к очень низкому фармакологическому эффекту, но также вызывает токсическую нагрузку на слизистую кишечника, печени, почек, легких и других частей организма. КИП согласно настоящему изобретению способны проникать через биологические барьеры и являются более эффективными, чем соответствующие исходные лекарственные средства. Необходимо несколько десятых или сотых от обычной дозировки, и будет вызвано гораздо меньше побочных эффектов. Это даст преимущество не только трансдермальной доставке лекарственного средства, но также любой другой системе доставки лекарственного средства (такой как пероральная, подкожная, внутримышечная, ингаляционная и назальная) и может лечить многие состояния лучше, чем их можно лечить соответствующими исходными лекарственными средствами, и даже некоторые состояния, которые невозможно лечить соответствующими исходными лекарственными средствами.
[0322] Полагают, что увеличенное воспаление и замедленный метаболизм являются двумя основными причинами, влияющими на процесс старения животных и человека. КИП аспирина и других НПВС, способные проникать через одну или более биологических мембран и оказывать очень сильное противовоспалительное действие, должны увеличивать продолжительность жизни животных.
[0323] 60 мышей (в возрасте 10 недель, массой 30,3±3,5 г) разделяли на группы A и B. В группе A (n=30) на спину мышей (~2 см2) наносили 0,05 мл дистиллированной воды один раз в день. В группе B (n=30) на спину мышей (~2 см2) наносили 0,5 мг диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·лимоннокислого (КИП аспирина) в 0,05 мл (10%) дистиллированной воды один раз в день. Полученные результаты показывают, что КИП аспирина увеличивает продолжительность жизни мышей на 27% (таблица 76).
Таблица 76 Действие диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·лимоннокислого, введенного трансдермально, против старения |
|
Продолжительность жизни (месяцы) | |
Группа A | 30,2±4,2 |
Группа B | 38,2±4,6 |
Пример 77. Лечение, направленное против старения, и увеличение продолжительности жизни
[0324] Примерно 0,4 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу любой части тела дважды в день. Процесс продолжали на протяжении всей жизни.
Пример 78. Лечение болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний
[0325] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на область вокруг ануса, живот или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояний (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 79. Предотвращение болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний
[0326] Для людей с высоким риском развития болезни Крона и других аутоиммунных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают болезнью Крона и другими аутоиммунными заболеваниями, люди с болезнью Крона и другими аутоиммунными заболеваниями в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с болезнью Крона и другими аутоиммунными заболеваниями, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 80. Лечение гипертиреоидизма
[0327] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на область шеи или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояния гипертиреоидизма (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 81. Предотвращение гипертиреоидизма
[0328] Для людей с высоким риском развития гипертиреоидизма и других аутоиммунных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают гипертиреоидизмом и другими аутоиммунными заболеваниями, люди с гипертиреоидизмом и другими аутоиммунными заболеваниями в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с гипертиреоидизмом и другими аутоиммунными заболеваниями, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 82. Лечение аутоиммунного воспаления печени, печеночного фиброза и/или цирроза
[0329] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на живот или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояния аутоиммунного воспаления печени, печеночного фиброза и/или цирроза (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 83. Предотвращение аутоиммунного воспаления печени, печеночного фиброза и/или цирроза
[0330] Для людей с высоким риском развития аутоиммунного воспаления печени, печеночного фиброза и/или цирроза, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают аутоиммунным воспалением печени, печеночным фиброзом и/или циррозом, люди с аутоиммунным воспалением печени, печеночным фиброзом и/или циррозом в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с аутоиммунным воспалением печени, печеночным фиброзом и/или циррозом, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 84. Лечение кистозного фиброза, легочного фиброза, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, желудочно-кишечного фиброза и фиброза других органов
[0331] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу в области пораженных органов или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояний кистозного фиброза, легочного фиброза, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, желудочно-кишечного фиброза и фиброза других органов (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 85. Предотвращение кистозного фиброза, легочного фиброза, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, желудочно-кишечного фиброза и фиброза других органов
[0332] Для людей с высоким риском развития кистозного фиброза, легочного фиброза, фиброза поджелудочной железы, фиброза селезенки, желудочно-кишечного фиброза и фиброза других органов, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают кистозным фиброзом, легочным фиброзом, фиброзом поджелудочной железы, фиброзом селезенки, желудочно-кишечным фиброзом и фиброзом других органов, люди с кистозным фиброзом, легочным фиброзом, фиброзом поджелудочной железы, фиброзом селезенки, желудочно-кишечным фиброзом и фиброзом других органов в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с кистозным фиброзом, легочным фиброзом, фиброзом поджелудочной железы, фиброзом селезенки, желудочно-кишечным фиброзом и фиброзом других органов, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 86. Лечение камней в желчном пузыре
[0333] Холестериновые желчные камни развиваются, когда желчь содержит слишком много холестерина и недостаточно желчных солей. Воспаление желчного протока может играть очень важную роль в образовании желчных камней. КИП НПВС могут понижать уровни липидов в крови и обладают противовоспалительной активностью. Один из вариантов лечения камней в желчном пузыре следующий: примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на живот или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения камней в желчном пузыре.
Пример 87. Лечение лучевого кератоза
[0334] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу в области лучевого кератоза или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения лучевого кератоза.
Пример 88. Предотвращение лучевого кератоза
[0335] Для людей с высоким риском развития лучевого кератоза, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают болезнью Крона и другими аутоиммунными заболеваниями, люди, длительное время работающие вне помещений, примерно 0,4 мл 8% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 89. Лечение аномальных сосудистых поражений кожи, родимых пятен, бородавок (невусов), папиллом, старческих пятен (печеночных пятен) и других заболеваний кожи
[0336] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную кожу или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения заболеваний кожи.
Пример 90. Лечение аллергического ринита (назальной аллергии), аллергических поражений глаз, аллергической экземы (атопического дерматита), крапивницы, аллергического шока (анафилаксии или анафилактического шока) и/или других видов аллергии (которые могут быть вызваны пыльцой, пылевым клещом, плесенью, перхотью, пищей, лекарственными средствами и/или другими аллергенами)
[0337] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженные области или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояний аллергического ринита (назальной аллергии), аллергических поражений глаз, аллергической экземы (атопического дерматита), крапивницы, аллергического шока (анафилаксии или анафилактического шока) и/или других видов аллергии (которые могут быть вызваны пыльцой, пылевым клещом, плесенью, перхотью, пищей, лекарственными средствами и/или другими аллергенами).
Пример 91. Лечение для более долгой и здоровой жизни
[0338] Примерно 0,4 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали на протяжении всей жизни.
Пример 92. Лечение акне, кистозного акне, гнойных или красных прыщей, комедонов, папул, пустул, узелков, эпидермоидных кист, волосяного кератоза и других заболеваний кожи
[0339] Примерно 0,5 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную область или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения акне, кистозного акне, гнойных или красных прыщей, комедонов, папул, пустул, узелков, эпидермоидных кист, волосяного кератоза и других заболеваний кожи.
Пример 93. Лечение обвисшей кожи, морщин, «гусиных лапок», кожных прыщей телесного цвета, розацеа, кожи после лечения и других заболеваний кожи
[0340] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную область или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения обвисшей кожи, морщин, «гусиных лапок», кожных бугорков телесного цвета, розацеа, кожи после лечения и других заболеваний кожи.
Пример 94. Лечение для улучшения здоровья кожи
[0341] Примерно 0,4 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали на протяжении всей жизни.
Пример 95. Лечение макулярной дегенерации и возрастной макулярной дегенерации (ВМД)
[0342] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на пораженную область или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения состояний.
Пример 96. Лечение как острого, так и хронического кашля
[0343] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на область шеи (возле гортани) или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до излечения состояния.
Пример 97. Лечение амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных нарушений
[0344] Патогенез гибели клеток при амиотрофическом боковом склерозе (АБС) может включать опосредуемую глутаматом эксайтотоксичность, окислительное повреждение и апоптоз. Циклооксигеназа-2, присутствующая в нейронах спинного мозга и астроцитах, катализирует синтез простагландина E2. Простагландин E2 стимулирует высвобождение глутамата из астроцитов, поэтому циклооксигеназа-2 также играет ключевую роль в производстве воспалительных цитокинов, активных форм кислорода и свободных радикалов. Лечение селективным ингибитором циклооксигеназы-2, целекоксибом, заметно ингибирует производство простагландина E2 в спинном мозге мышей с АБС. Лечение целекоксибом значительно задерживает развитие слабости и потери веса и продлевает срок жизни на 25%. В спинном мозгу мышей с АБС, получавших лечение, показано значительное сохранение нейронов спинного мозга и уменьшенный астроглиоз и микробная активация (Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Полученные результаты позволяют предположить, что ингибирование циклооксигеназы-2 может быть полезно для пациентов с АБС. КИП НПВС согласно настоящему изобретению могут проникать через кожу и мембрану нервных клеток в очень высоком соотношении (большинство НПВС не способны эффективно проникать в нервные клетки) и могут вводиться трансдермально, не повреждая ЖК тракт, вот почему КИП представляют собой многообещающие агенты для лечения амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний. Одним из вариантов лечения указанных заболеваний является: Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на шею, голову, лицо, грудную клетку или кожу любой части тела дважды в день. Лечение продолжали до исчезновения состояний (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 98. Предотвращение амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний
[0345] Для людей с высоким риском развития амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний, таких как люди, брат или сестра-близнец которых страдают амиотрофическим боковым склерозом (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофией (ОФМД), миотонической дистрофией (МД), мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), полимиозитом (ПМ), дерматомиозитом (ДМ), миозитом с включенными тельцами (МВТ) и другими мышечными заболеваниями, люди с амиотрофическим боковым склерозом (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофией (ОФМД), миотонической дистрофией (МД), мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), полимиозитом (ПМ), дерматомиозитом (ДМ), миозитом с включенными тельцами (МВТ) и другими мышечными заболеваниями в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с амиотрофическим боковым склерозом (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофией (ОФМД), миотонической дистрофией (МД), мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), полимиозитом (ПМ), дерматомиозитом (ДМ), миозитом с включенными тельцами (МВТ) и другими мышечными заболеваниями, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 99. Лечение отторжения трансплантированного органа
[0346] Отторжение трансплантата наблюдается, когда организм реципиента трансплантата не принимает трансплантированный орган или ткань. Это объясняется концепцией, что иммунная система реципиента атакует трансплантированный орган или ткань. Это ожидаемое явление, поскольку целью иммунной системы является распознавание чужеродного материала в организме и попытка разрушить его, так же как она пытается разрушить инфицирующие организмы, такие как бактерии и вирусы. Если это возможно, отторжение трансплантата можно уменьшить, проводя серотипирование для определения наиболее соответствующей пары донор-реципиент, и используя иммунодепрессивные лекарственные средства, которые имеют серьезные побочные эффекты. Острое отторжение обычно начинается в течение недели после трансплантации (в отличие от сверхострого отторжения, немедленного). Риск острого отторжения наиболее высок в первые три месяца после трансплантации. Однако острое отторжение может также наблюдаться через месяцы или годы после трансплантации. Единичный случай острого отторжения не вызывает опасений, если его вовремя распознать и правильно лечить, он редко приводит к органной недостаточности. Но повторяющиеся случаи связаны с хроническим отторжением, обусловленным хроническим воспалением и иммунной реакцией на трансплантированную ткань. Длительное применение иммунодепрессивных лекарственных средств будет вызывать серьезные побочные эффекты. Обычные НПВС находят небольшое применение, а высокие дозировки НПВС также будут вызывать серьезные побочные эффекты. КИП НПВС согласно настоящему изобретению должны быть хорошим выбором для лечения отторжения трансплантированного органа.
А). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата руки
[0347] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и 0,1 мл 1% соли N,N-диэтиламиноэтил-2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]ацетат·HCl (КИП монтелукаста) в 25% этаноле распыляли на руку или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
B). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата руки
[0348] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и распыляли на руку или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
C). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата ноги
[0349] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и 0,1 мл 1% соли N,N-диэтиламиноэтил 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]ацетат·HCl (КИП монтелукаста) в 25% этаноле распыляли на ногу или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
D). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата лица
[0350] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и распыляли на лицо или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
E). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата кожи
[0351] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и распыляли на трансплантированную кожу или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
F). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата легкого
[0352] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и 0,1 мл 1% соли N,N-диэтиламиноэтил-2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]ацетат·HCl (КИП монтелукаста) в 25% этаноле распыляли на грудную клетку или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
G). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата легкого
[0353] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и 1 мг 1% соли N,N-диэтиламиноэтил 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]ацетат·HCl (КИП монтелукаста) ингалировали в легкие или в верхние дыхательные пути дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
H). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата печени
[0354] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и 0,1 мл 1% соли N,N-диэтиламиноэтил-2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]ацетат·HCl (КИП монтелукаста) в 25% этаноле распыляли на область вокруг печени или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
I). Лечение и предотвращение отторжения трансплантата почки
[0355] Примерно 0,7 мл 8% N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле и распыляли на область вокруг почки или другую часть кожи тела дважды в день. Лечение продолжали до остановки отторжения (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 100. Лечение остеопороза
[0356] Остеопороз представляет собой заболевание костей, приводящее к повышенному риску перелома. При остеопорозе уменьшается минеральная плотность кости (МПК), разрушается микроархитектура кости и изменяется количество и состав белков кости. Полагают, что в регуляции ремоделирования кости принимают участие местное производство эйкозаноидов и интерлейкинов, и избыточное или сниженное производство указанных медиаторов может лежать в основе развития остеопороза [Raisz L (2005). J Clin Invest 115 (12): 3318-25]. Образование кости и резорбция кости контролируются физиологически благодаря активности остеобластов и остеокластов. Дисбаланс указанных активностей может возникать по причине различных гормональных или воспалительных нарушений, приводя к аномалиям скелета, характеризующимся уменьшением костной массы, как при остеопорозе, или увеличением костной массы, при остеопетрозе [Yang, S., Chen, W., Stashenko, P. and Li, Y-P, Journal of Cell Science. Oct. 1; 120:3362-71, (2007)]. Инфекции полости рта, такие как периодонтит и пульповое/прикорневое заболевание, вызывают врожденные и адаптационные иммунные ответы, защищающие хозяина от более обширной инфекции, но делают это ценой местного разрушения ткани и кости. Разрушение кости при описанных и других состояниях опосредуется остеокластами [Battaglino R, etc. J. Cell Biochem. 200(6):1387-94(2007)]. НПВС обладают противовоспалительным действием, благодаря чему КИП НПВС можно применять для лечения остеопороза, болезни Пагета, метастазов в кости, периодонтита и ревматоидного артрита у человека и животных. Новые клинические и молекулярные открытия позволяют предположить, что воспаление также оказывает значительное влияние на ремоделирование костей, включая остеопороз. Многочисленные воспалительные цитокины вовлечены в регуляцию остеобластов и остеокластов, и предполагают, что смещение иммунного профиля в сторону повышенной активности является важным фактором риска. Хроническое воспаление и иммунная система, управляющие характеристиками старения, а также другими патологическими состояниями, обычно связанными с остеопорозом, могут являться определяющими патогенетическими факторами [Lia Ginaldi, Maria Cristina Di Benedetto, and Massimo De Martinis (2005). Immunity & ageing, 2:14]. КИП НПВС можно применять для лечения остеопороза без побочных эффектов или с небольшими побочными эффектами.
Пример 101. Лечение остеопороза
[0357] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на руки, ноги или любую другую часть кожи (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения остеопороза (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 102. Лечение остеопороза
[0358] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил) пропионата·HCl в 25% этаноле распыляли на руки, ноги или любую другую часть кожи (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения остеопороза (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 103. Лечение остеопороза
[0359] Примерно 0,8 мл 8% диэтиламиноэтил-1-метил-5-(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2-ацетата·соли HCl в 25% этаноле распыляли на руки, ноги или любую другую часть кожи (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до излечения остеопороза (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 104. Предотвращение остеопороза
[0360] Для людей с высоким риском развития остеопороза, таких как пожилые люди, люди, брат или сестра-близнец которых страдают остеопорозом, люди с остеопорозом в семейном анамнезе, люди с мутациями в генах, связанных с остеопорозом, примерно 0,3 мл 8% диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 25% этаноле распыляли на любую часть кожи тела (каждый раз меняя место во избежание повреждения кожи) один или два раза в день.
Пример 105. Действие N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата и/или N,N-диэтиламиноэтил-жасмоната·лимоннокислого против вирусов, грибков и насекомых на персиковых деревьях
[0361] 240 персиковых дерева разделяли на 4 группы. Все полевые работы, касающиеся подготовки земли и применения удобрений, были одинаковыми для всех групп. Группа A (n=60) представляла собой контрольную группу без химических воздействий. Группа B (n=60) получала традиционную обработку фунгицидами и инсектицидами. Группа C (n=60) получала N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилат плюс некоторые инсектициды. Группа D (n=60) получала N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонат·лимоннокислый. В группе A были обнаружены курчавость листьев персика, парша персика, бурая гниль, черный сучок и другие грибковые болезни, и широкий ассортимент насекомых, заболонник морщинистый, стеклянница персиковая, стеклянница малая персиковая, плодожорка и другие заболевания и насекомые. Хороших (съедобных) плодов собрано не было. В группе B, на персиковые деревья группы B наносили 15 ноября 100 г фебрама [железа трис(диметилдитиокарбамат)] 76% смачивающийся порошок (СП) в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 15 декабря 160 г сельскохозяйственной извести и 80 г серы 95% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 1 марта 100 г Даконила 2787 (хлорталонил) в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 15 марта 80 г дифеноконазола [30% эмульгируемый концентрат (ЭК)] и 80 г пропиконазола (30% ЭК) в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 2 апреля (начало покраснения) 125 г Каптана 50% СП, 95 г фебрама 76% смачивающийся порошок, 80 г серы 95% смачивающийся порошок, 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 15 апреля 125 г малатиона 50% ЭК, 125 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 100 г диметоморфа 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 20 апреля 125 г каптана 50% СП и 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 25 апреля 1,5 кг M-Pede 49% жидкости в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 8 мая 125 г каптана 50% СП, 100 г фебрама 76% смачивающийся порошок, 80 г серы 95% 5 смачивающийся порошок и 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 15 мая 125 г малатиона 50% ЭК, 125 г 1 нафтил-метилкарбамата 50% СП и 50 г миклобутанила (12,5% ЭК) в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 8 июня 125 г каптана 50% смачивающийся порошок, 100 г фебрама 76% смачивающийся порошок, 80 г серы 95% 5 смачивающийся порошок и 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 16 июня 125 г малатиона 50% ЭК, 125 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 100 г диметоморфа 50% СП в 50 кг воды; на персиковые деревья группы B наносили 26 июня 125 г каптана 50% СП и 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды; собрали 2500 кг хороших (съедобных) персиков. Группа C получала обработку N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом. 50 г N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата в 50 кг воды наносили на персиковые деревья группы C 15 ноября, 1 марта, 20 марта и 20 июня, 50 г N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата, 125 г малатиона 50% ЭК, 125 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 60 г тиофанат-метила 50% СП в 50 кг воды наносили на персиковые деревья группы C 1 апреля, 20 апреля, 10 мая и 30 мая. Собрали 3000 кг хороших (съедобных) персиков. Группа D представляла собой группу, получавшую обработку N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилатом·HCl и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонатом·лимоннокислым. 50 г N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата в 50 кг воды наносили на персиковые деревья группы C 15 ноября, 1 марта и 20 марта. 50 г N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата, 125 г малатиона 50% ЭК и 25 г N,N-диэтиламиноэтил-жасмоната·лимоннокислого в 50 кг воды наносили на персиковые деревья группы C 1 апреля, 20 апреля, 10 мая, 30 мая и 20 июня. Собрали 3200 кг хороших (съедобных) персиков. Полученные результаты показывают, что диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонат·лимоннокислый обладают сильной активностью против бактерий, грибков и насекомых на персиковых деревьях. Требовалось лишь немного инсектицидов и фунгицидов, и был собран гораздо более высокий урожай в группах C и D по сравнению с другими группами. Трудозатраты в группах C и D были гораздо меньше, а даты сбора урожая в группах C и D наступили на 1 неделю раньше.
Пример 106. Действие N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата и/или N,N-диэтиламиноэтил-жасмоната·лимоннокислого против вирусов, грибков и насекомых на красной виноградной лозе
[0362] 2 акра (8094 м2) виноградной лозы разделяли на 4 группы (по 1/2 акра каждая). Все полевые работы, касающиеся подготовки земли и применения удобрений, были одинаковыми для всех групп. Группа A представляла собой контрольную группу без химических воздействий. Группа B получала традиционную обработку фунгицидами и инсектицидами. Группа C получала N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат. Группа D получала N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонат·лимоннокислый. В группе A были обнаружены черная гниль, ложная мучнистая роса, настоящая мучнистая роса, антракноз, фомопсис, и другие грибковые болезни, и листовертка виноградная, стеклянница, бронзовка золотистая, хрущик японский, виноградный галл, и другие заболевания и насекомые. Хорошего (съедобного) винограда собрано не было. В группе B, на виноградные лозы группы B наносили 15 ноября 200 г фебрама 76% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 15 декабря 160 г серы 95% СП и 600 г гашеной извести в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 10 марта 200 г Даконила 2787 в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 20 марта 250 г каптана 50% СП и 200 г диметоморфа 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 30 марта 30 г (4’’R)-4’’-дезокси-4’’-(метиламино)авермектина B1 бензоата [proclaim®(banleptm)] 2% СП и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 10 апреля 200 г диметоморфа 50% СП и 200 г манкозеба 80% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 20 апреля 160 г дифеноконазола [30% эмульгируемый концентрат (ЭК)] и 160 г пропиконазола (30% ЭК) в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 30 апреля 30 г (4’’R)-4’’-дезокси-4’’-(метиламино)авермектина B1 бензоата [proclaim®(banleptm)] 2% СП, 250 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 100 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 10 мая 160 г дифеноконазола [30% эмульгируемый концентрат (ЭК)] и 160 г пропиконазола (30% ЭК) в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 20 мая 250 г малатиона 50% ЭК, 250 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 30 мая 250 г каптана 50% смачивающийся порошок и 30 г (4’’R)-4’’-дезокси-4’’-(метиламино)авермектина B1 бензоата [proclaim®(banleptm)] 2% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 8 июня 250 г малатиона 50% ЭК, 250 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 18 июня 250 г каптана 50% смачивающийся порошок и 200 г фебрама 76% смачивающийся порошок в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 25 июня 160 г серы 95% смачивающийся порошок и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 2 июля 250 г малатиона 50% ЭК, 250 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 10 июля 160 г дифеноконазола [30% эмульгируемый концентрат (ЭК)] и 160 г пропиконазола (30% ЭК) в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 17 июля 250 г каптана 50% смачивающийся порошок, 200 г фебрама 76% смачивающийся порошок, 95% смачивающийся порошок и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 24 июля 250 г малатиона 50% ЭК, 250 г 1-нафтил-метилкарбамата 50% СП и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды; на виноградные лозы группы B наносили 30 июля каптана 50% смачивающийся порошок, 200 г фебрама 76% смачивающийся порошок, 95% смачивающийся порошок и 120 г тиофанат-метила 50% СП в 100 кг воды. Собрали 5000 кг хорошего (съедобного) винограда. Группа C получала обработку N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом. 100 г N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата в 100 кг воды наносили на виноградные лозы группы C 15 ноября, 20 февраля, 15 марта, 5 апреля, 15 мая и 25 июля. 100 г N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата и 200 г малатиона 50% эмульгируемого концентрата в 100 кг воды наносили на виноградные лозы группы C 25 апреля, 5 июня и 30 июня. Собрали 6300 кг хорошего (съедобного) винограда. Группа D представляла собой группу, получавшую обработку N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилатом·HCl и N,N-диэтиламиноэтил жасмонатом·лимоннокислым. 100 г N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl в 100 кг воды наносили на виноградные лозы группы C 1 ноября, 20 февраля и 20 марта; 100 г N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилата·HCl и 50 г N,N-диэтиламиноэтил жасмоната·лимоннокислого в 100 кг воды наносили на виноградные лозы группы D 5 апреля, 20 апреля, 5 мая, 20 мая, 5 июня, 20 июня, 5 июля и 20 июля. Собрали 6700 кг хорошего (съедобного) винограда. Полученные результаты показывают, что N,N-диэтиламиноэтил ацетилсалицилат·HCl и N,N-диэтиламиноэтил жасмонат·лимоннокислый обладают сильной активностью против бактерий, грибков и насекомых на виноградной лозе. Требовалось лишь немного инсектицидов и фунгицидов, и был собран гораздо более высокий урожай в группах C и D по сравнению с другими группами. Трудозатраты в группах C и D были гораздо меньше, а даты сбора урожая в группах C и D наступили на 10 дней раньше.
Пример 107. Действие N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата против вирусов, грибков и насекомых на рисе
[0363] 2 акра (8094 м2) риса разделяли на 4 группы (по 1/2 акра каждая). Все полевые работы, касающиеся подготовки земли и применения удобрений, были одинаковыми для всех групп. Группа A представляла собой контрольную группу без химических воздействий. Группа B получала традиционную обработку фунгицидами и инсектицидами. Группа C получала N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат. Группа D получала N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонат·лимоннокислый. В группе A были обнаружены пирикуляриоз риса, ризоктониоз стеблей риса, пятнистость эпидермиса, гниль эпидермиса, стеблевая гниль, бурая пятнистость листьев, головня листьев риса, буроватая пятнистость листьев, твердая головня риса, пирикуляриоз метелок риса, и другие заболевания и насекомые. Собрали 200 кг некачественного риса. В группе B, на рис группы B наносили 1 июля 200 г валидамицина A 5% водный раствор в 100 кг воды; на рис группы B наносили 5 июля 30 г имидаклоприда 10% СП в 100 кг воды; на рис группы B наносили 12 июля 30 г имидаклоприда 10% СП и 200 г карбендазима 50% СП в 100 кг воды; на рис группы B наносили 20 июля 250 г малатиона 50% ЭК и 120 г пропиконазола (11,7%) в 100 кг воды; на рис группы B наносили 30 июля 200 г валидамицина A 5% водный раствор в 100 кг воды; на рис группы B наносили 8 августа 180 г хлорталонила 70% СП в 100 кг воды; на рис группы B наносили 17 августа 250 г малатиона 50% ЭК и 200 г валидамицина A 5% водный раствор в 100 кг воды; на рис группы B наносили 26 августа и 8 сентября 30 г имидаклоприда 10% СП и 200 г карбендазима 50% СП в 100 кг воды; на рис группы B наносили 20 сентября и 10 октября 250 г малатиона 50% ЭК и 200 г валидамицина A 5% водный раствор в 100 кг воды. Собирали 1500 кг хорошего риса. Группа C получала обработку N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилатом·HCl. 30 г имидаклоприда 10% СП и 100 г N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 100 кг воды наносили на рис группы C 1 июля, 12 июля, 25 июля, 10 августа, 25 августа, 10 сентября и 25 сентября. Собрали 1800 кг хорошего риса. Группа D представляла собой группу, получавшую обработку N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилатом·HCl и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонатом·лимоннокислым, 50 г N,N-диэтиламиноэтил-жасмоната·лимоннокислого и 100 г N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилата·HCl в 100 кг воды наносили на рис группы D 1 июля, 12 июля, 25 июля, 10 августа, 25 августа, 10 сентября и 25 сентября. Собрали 1850 кг хорошего риса. Полученные результаты показывают, что N,N-диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl и N,N-диэтиламиноэтил-жасмонат·лимоннокислый обладают сильной активностью против бактерий, грибков и насекомых на рисе. Требовалось лишь немного инсектицидов и фунгицидов, и был собран гораздо более высокий урожай в группах C и D по сравнению с другими группами. Даты сбора урожая в группах C и D наступили на 5 дней раньше.
Пример 108. Применение КИП простагландинов для стимуляции роста волос и роста ресниц
[0364] Примерно 0,2 мл 1% КИП N,N-диэтиламиноэтил 11,15-дигидрокси-9-оксопрост-13-ен-1-оата·HBr (КИП простагландина E1), N,N-диэтиламиноэтил-(Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[1E,3S]-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]-циклопентил}-5-N-этилгептеноата·HBr (КИП биматопроста), (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2αN,N-диэтиламиноэтилового сложного эфира, N,N-диэтиламиноэтил (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[(α,α,α-трифтор-мета-толил)окси]-1-бутенил]циклопентил]-5-гептеноата·HBr или 13,14-дигидро-15-кето-20-этил PGF2αN,N-диэтиламиноэтилового сложного эфира в чистой воде наносили на область кожи вблизи ресниц (0,1 мл раствора на каждый глаз). После более чем 1 месяца лечения ресницы стали расти длиннее и обильнее.
[0365] Примерно 1 мл 1% КИП N,N-диэтиламиноэтил 11,15-дигидрокси-9-оксопрост-13-ен-1-оата·HBr (КИП простагландина E1), N,N-диэтиламиноэтил (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[1E,3S]-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил] циклопентил}-5-N-этилгептеноата·HBr (КИП биматопроста), (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2αN,N-диэтиламиноэтилового сложного эфира, N,N-диэтиламиноэтил (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[(α,α,α-трифтор-мета-толил)окси]-1-бутенил]циклопентил]-5-гептеноата·HBr или 13,14-дигидро-15-кето-20-этил PGF2αN,N-диэтиламиноэтилового сложного эфира в чистой воде наносили на кожу головы (передняя и боковые области). После более чем 1 месяца лечения волосы стали расти длиннее и обильнее.
[0366] Описанные выше КИП и другие КИП простагландинов могут стимулировать рост волос и рост ресниц, и могут быть очень полезны в косметический индустрии.
Пример 109. Применения КИП прогестерона
[0367] Прогестерон играет множество ролей, относящихся к развитию плода, нервной системе, иммунной системе и многим другим системам. Он может действовать как противовоспалительный агент и регулировать иммунные ответы. По причине плохой биодоступности прогестерона при пероральном приеме предпочтительным является трансдермальное введение. Вагинальное и ректальное применение также эффективны. ЭНДОМЕТРИН (прогестерон) вагинальный вкладыш 100 мг, одобрен FDA в июне 2007 для поддержания имплантации эмбриона и ранней беременности. Другими продуктами являются КРАЙНОН и PROCHIEVE биоадгезивные вагинальные гели с прогестероном, одобренные FDA для применения при бесплодии и ведении беременности. Прогестерон можно вводить при помощи инъекций. Его можно применять при лечении множественного склероза, поскольку характерное разрушение миелиновой оболочки нерва останавливается во время беременности, когда уровни прогестерона повышены. Его можно применять для предотвращения преждевременных родов у женщин с риском преждевременных родов. Его можно применять для поддержания молодости у мужчин и женщин. В моделях на животных наблюдали, что у самок понижена восприимчивость к травматическим повреждениям головного мозга [Roof RL, Hall ED (May 2000). “gender differences in acute CNS trauma and Stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone”. J. Neurotrauma 17(5): 367-88.]. В клинических испытаниях на людях также были получены обнадеживающие результаты [Wright DW, et.al. (2007), Ann Emerg Med 49 (4): 391-402, 402 e1-2.; Xiao G, et. al. (2008) Crit Care 12(2): R61.]. механизмом эффективного действия прогестерона может быть уменьшение воспаления, следующего за травмой головного мозга [Pan DS, et. al. (2007), Biomed. Environ. Sci. 20(5): 432-8.]].
A). Лечение травмы головного мозга
[0368] Примерно 0,5 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимина·HCl в изопропаноле распыляли на шею, грудную клетку, лицо или любую часть кожи трижды в день. Процесс продолжали до излечения повреждения головного мозга.
B). Лечение инсульта
[0369] Примерно 0,5 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимина·HCl в изопропаноле распыляли на шею, грудную клетку, лицо или любую часть кожи трижды в день. Процесс продолжали до излечения инсульта.
C). Поддержка имплантации эмбриона и ранней беременности
[0370] Примерно 0,3 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимина·HCl в изопропаноле распыляли на любую часть кожи трижды в день. Процесс продолжали столько, сколько необходимо.
D). Лечение дискоидной красной волчанки
[0371] Примерно 0,3 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимин·HCl в изопропаноле распыляли на пораженную кожу трижды в день. Процесс продолжали до излечения дискоидной красной волчанки.
E). Лечение системной красной волчанки
[0372] Примерно 0,5 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимина·HCl в изопропаноле распыляли на кожу вблизи пораженных органов трижды в день. Процесс продолжали до излечения системной красной волчанки
F). Лечение множественного склероза (МС)
[0373] Примерно 0,5 мл 2% соли N-(4-N,N-диэтиламиноэтоксикарбонил)фенил-прогестеронимина·HCl в изопропаноле распыляли на кожу вблизи пораженных органов трижды в день. Процесс продолжали до излечения МС.
Пример 110. Транспорт КИП in vivo и применение КИП ипритов и родственных соединений для лечения рака
[0374] Исследование A: блокирование пролиферации клеток рака желудка человека HGC-27 под действием хлорамбуцила и соли N,N-диэтиламиноэтил 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HCl
[0375] Ингибирование пролиферации клеток измеряли при помощи теста с модифицированной солью диметил-тиазолил-дифенил-тетразолия (MTT) [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-бифенилтетразолия бромид], основанном на способности живых клеток превращать голубой тетразолий в темно-синий формазан. Приблизительно 3500 клеток HGC-27 (в 100 мкл культурального раствора) высевали на 96-луночные культуральные планшеты и культивировали в течение 16 часов при 37ºС. Добавляли растворы (100 мкл) таксола (положительный контроль), хлорамбуцила или соли N,N-диэтиламиноэтил 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HCl (КИП хлорамбуцила) в различных концентрациях и продолжали инкубирование еще 72 часа при 37ºС. Затем добавляли MTT, продолжали инкубирование при 37ºС 4 часа и добавляли при помощи пипетки 100 мкл ДМСО для солюбилизации формазанового продукта в течение 30 минут при комнатной температуре. Измеряли поглощение при 570 нм при помощи считывающего устройства Bio-Rad micro-plate reader, хранившегося при -20ºС до применения при электрофорезе. Полученные результаты приведены в таблице 110a.
Таблица 110a
Степени ингибирования роста клеток HGC-27 под действием хлорамбуцила и КИП хлорамбуцила (КИП) |
||
Концентрация | Хлорамбуцил (100%) | КИП хлорамбуцила (100%) |
0,5 мкМ | 0,3 | 15,6 |
2,0 мкМ | 1,6 | 28,7 |
5,0 мкМ | 12,5 | 42,1 |
25 мкМ | 31,5 | 61,6 |
50 мкМ | 39,4 | 82,1 |
75 мкМ | 41,5 | 96,5 |
100 мкМ | 53,1 | 98,1 |
200 мкМ | 62,1 | 97,2 |
500 мкМ | 81,0 | 98,2 |
[0376] Полученные результаты показали, что КИП хлорамбуцила обладает гораздо более сильным ингибирующим действием на рост раковых клеток, чем ее исходное лекарственное средство, хлорамбуцил.
[0377] Исследование B: для оценки противоопухолевой активности имплантировали мышам линию клеток миеломы человека, полученную из асцита пациента с множественной миеломой. Эксперимент проводили на 17 группах мышей. Контрольная группа (A, перорально), хлорамбуцил (группа B1: 1 мг/кг, перорально, группа B2: 3 мг/кг, перорально, группа B3: 1 мг/кг, трансдермально и группа B4: 3 мг/кг, трансдермально), мелфалан (группа C1: 1 мг/кг, перорально, группа C2: 3 мг/кг, перорально, группа C3: 1 мг/кг, трансдермально и группа C4: 3 мг/кг, трансдермально), N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HBr (КИП хлорамбуцила) (группа D1: 1 мг/кг, перорально, группа D2: 3 мг/кг, перорально, группа D3: 1 мг/кг, трансдермально и группа D4: 3 мг/кг, трансдермально), и 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-ацетил-L-фениламина N,N-диэтиламиноэтиловый эфир гидробромид (КИП мелфалана) (группа E1: 1 мг/кг, перорально, группа E2: 3 мг/кг, перорально, группа E3: 1 мг/кг, трансдермально и группа E4: 3 мг/кг, трансдермально). Полученные результаты приведены в таблице 110b.
Таблица 110b
Продление срока жизни мышей с множественной миеломой при применении ипритов и КИП ипритов (новых КИП) |
||||
Соединение | Доза (мг/кг) в день | n | Время жизни (дни) | Продление жизни, степень(%) |
Контроль (A) | - | 5 | 45,5±3,6 | 100 |
B1 | 1 мг | 5 | 48,7±5,3 | 107 |
B2 | 3 мг | 5 | 68,5±4,2 | 151 |
B3 | 1 мг | 5 | 46,1±3,6 | 99 |
B4 | 3 мг | 5 | 44,6±3,6 | 98 |
C1 | 1 мг | 5 | 48,1±5,3 | 106 |
C2 | 3 мг | 5 | 70,5±3,2 | 155 |
C3 | 1 мг | 5 | 44,7±3,6 | 98 |
C4 | 3 мг | 5 | 45,6±3,6 | 100 |
D1 | 1 мг | 5 | 71,7±3,3 | 158 |
D2 | 3 мг | 5 | 88,5±3,2 | 194 |
D3 | 1 мг | 5 | 85,7±4,4 | 188 |
D4 | 3 мг | 5 | 91,5±4,7 | 201 |
E1 | 1 мг | 5 | 68,7±5,1 | 151 |
E1 | 3 мг | 5 | 85,2±4,3 | 187 |
E1 | 1 мг | 5 | 86,7±4,5 | 190 |
E4 | 3 мг | 5 | 87,5±4,2 | 192 |
[0378] Полученные результаты показывают, что КИП проявляют значительно более сильную противоопухолевую активность, чем исходные лекарственные средства КИП, и трансдермальное введение КИП лучше, чем пероральное введение КИП.
Пример 111. Противоопухолевая активность КИП ипритов
[0379] Согласно современным данным, существует очень мало различий между опухолевыми клетками и нормальными клетками. Почти все противораковые лекарственные средства разрушают как раковые, так и нормальные клетки, особенно быстро делящиеся нормальные клетки организма, такие как волосяные фолликулы, клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт, и клетки костного мозга, участвующие в системе иммунной защиты. Наиболее распространенными побочными эффектами современной химиотерапии являются тошнота, выпадение волос и повышенная восприимчивость к инфекции. Кроме того, существует множество других побочных эффектов, которые испытывают пациенты, страдающие раком.
[0380] КИП согласно настоящему изобретению можно вводить трансдермально. Трансдермальная доставка противоракового лекарственного средства имеет несколько преимуществ. Указанный способ помогает избежать непосредственного повреждения противораковыми лекарственными средствами желудочно-кишечного тракта и печени, и инактивирования лекарственных средств, вызываемого эффектом первого прохождения через печень и желудочно-кишечный тракт. Он может обеспечит местную доставку соответствующих концентраций лекарственного средства в предназначенное место действие без системного воздействия. В способах топического ведения можно применять гораздо меньшие количества лекарственных средств по сравнению с количествами, применяемыми в системных способах, и таким образом уменьшить побочные действия противораковых лекарственных средств.
[0381] Мышам имплантировали линию клеток миеломы человека, полученную из асцита пациента с множественной миеломой. Мышей разделяли на 11 групп: контрольная группа (A, перорально), мелфалан (B1 и B2, перорально), хлорамбуцил (C1 и C2, перорально), N,N-диэтиламиноэтил 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HBr (D1 и D2, трансдермально), 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-ацетил-L-фенилаланина N,N-диэтиламиноэтиловый эфир гидробромид (E1 и E2, трансдермально в 5% водном растворе) и диэтиламиноэтил 4-[бис(2-метилсульфонилэтил)амино]бензолбутират·HCl (F1 и F2, трансдермально в 5% водном растворе). Потерю массы тела мышей определяли на 21 день.
[0382] Полученные результаты (таблица 111) показывают, что КИП ипритов имеют сильную противоопухолевую активность в дозе 1,5 мг/кг и вызывают меньше побочных эффектов (меньшую потерю массы) при трансдермальном введении КИП.
Таблица 111
Увеличение продолжительности жизни и потеря массы мышей с раковой опухолью при применении ипритов и КИП ипритов |
||||||
Соединения | Доза (мг/кг) в день | n | Время жизни (дни) | Продление жизни, степень(%) | Отсутствие болезни, степень | Потеря массы (%) |
Контроль (A) | - | 7 | 43,5±5,6 | 100 | 0/7 | - |
B1 | 1,5 мг | 7 | 52,7±4,3 | 121 | 0/7 | 10% |
B2 | 3 мг | 7 | 83,5±5,8 | 192 | 2/7 | 20% |
C1 | 1,5 мг | 7 | 54,8±5,5 | 126 | 2/7 | 10% |
C2 | 3 мг | 7 | 87,2±6,9 | 200 | 3/7 | 17% |
D1 | 1,5 мг | 7 | 122,5±7,3 | 282 | 4/7 | 7% |
D2 | 3 мг | 7 | 117,2±6,1 | 269 | 4/7 | 10% |
E1 | 1,5 мг | 7 | 118,5±7,6 | 272 | 4/7 | 5% |
E2 | 3 мг | 7 | 115,2±6,8 | 265 | 3/7 | 9% |
F1 | 1,5 мг | 7 | 112,5±8,7 | 259 | 4/7 | 7% |
F2 | 3 мг | 7 | 111,2±5,9 | 256 | 3/7 | 11% |
Пример 112. Лечение множественной миеломы
[0383] Примерно 0,2 мл 2% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в 50% этаноле распыляли на любой участок кожи тела (наносили каждый раз на новое место во избежание повторного повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до исчезновения состояния (множественной миеломы) (возможно, на протяжении всей жизни).
Пример 113. Лечение опухолей головного мозга
[0384] Примерно 0,1 мл 2% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в 50% этаноле наносили на кожу вблизи опухоли (наносили каждый раз на новое место во избежание повторного повреждения кожи) дважды в день. Процесс продолжали до исчезновения опухоли головного мозга.
Пример 114. Лечение опухолей головного мозга
[0385] Примерно 0,01 мл 5% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в чистой воде инъецировали в опухоль дважды в неделю. Процесс продолжали до исчезновения опухоли головного мозга.
Пример 115. Лечение рака кожи
[0386] Примерно 0,5 мл 0,1% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в 50% этаноле наносили на кожу с опухолью или на участок кожи вблизи опухоли дважды в день. Процесс продолжали до исчезновения рака кожи.
Пример 116. N,N-диэтиламиноэтил 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HBr для лечения рака молочной железы
[0387] 0,2 мл 5% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в чистой воде (или 50% этаноле) наносили непосредственно на поверхность кожи в области опухоли молочной железы, и повторяли указанный процесс каждые 3 дня. 0,2 мл 20% диэтиламиноэтил ацетилсалицилата в чистой воде (или 50% этаноле) наносили на ту же область дважды в день (не смешивая с первым лекарственным средством).
Пример 117. N,N-диэтиламиноэтил 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутират·HBr для лечения лейкемий
[0388] 0,2 мл 20% N,N-диэтиламиноэтил-4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутирата·HBr в чистой воде (или 50% этаноле) наносили непосредственно на кожу любой части тела дважды в неделю (наносили каждый раз на новое место во избежание повреждения одного и того же участка кожи при длительном применении).
Пример 118. КИП против ожирения
КИП против ожирения у крыс Sprague Dawley
[0389] Пептиды играют огромное множество ролей в живой материи. Пептидные гормоны представляют собой самую большую группу гормонов. Они играют интереснейшую роль в жизненно важных процессах. К сожалению, пептиды и родственные соединения быстро подвергаются протеолизу под действием протеолитических ферментов. При пероральном приеме пептидов они разрушаются за несколько минут. Что касается инъекции, введение пептидов болезненно, и во многих случаях требует частых и дорогостоящих посещений врача для лечения хронических состояний.
[0390] Энтеростатины [Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)] представляют собой пентапептиды, полученные с NH2-конца проколипазы после трипсинового отщепления и относятся к группе «кишечно-мозговых» пептидов. Они регулируют всасывание жира и могут применяться для лечения ожирения (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72 и Sorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C., J Physiol. 87:273-275, 1993).
[0391] 20 самок крыс Sprague Dawley (SD) (в возрасте 20 недель, массой 320-345 г) разделяли на 2 группы. В группе A на спину крыс (n=10) вводили 0,2 мл воды дважды в день в течение 30 дней. В группе B вводили трансдермально на спину крыс (n=10) 10 мг/кг H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3·HCl в 0,2 мл воды дважды в день в течение 30 дней. Полученные результаты приведены в таблице 118a.
Таблица 118a
Действие H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO 2 )-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ·HCl против ожирения у крыс Sprague Dawley |
|||
Группа | Масса (г) (день 1) | Прием пищи (на крысу в день) | Масса (г) (день 30) |
A | 330,5±4,3 | 20,5±1,2 | 350,5±4,1 |
B | 333,5±4,2 | 17,5±1,2 | 301,4±3,7 |
[0392] Полученные результаты показывали, что пептид H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3·HCl эффективно уменьшает массу тела крыс. Крысы из контрольной группы были примерно на 17% тяжелее, чем крысы в группе, получавшей пептид.
КИП пептида против ожирения у мышей с ожирением (SLAC/DB/DB)
[0393] 20 мышей DB/DB с ожирением (SLAC/DB/DB) (в возрасте 16 недель, массой 55-60 г) разделяли на 2 группы. В группе A на спину мыши (n=10) вводили 0,1 мл воды дважды в день в течение 30 дней. В группе B на спину мыши (n=10) вводили трансдермально 15 мг/кг H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3·HCl в 0,2 мл воды дважды в день в течение 30 дней. Полученные результаты приведены в таблице 118b.
Таблица 118b
Действие H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO 2 )-O OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ·HCl против ожирения у мышей с ожирением (SLAC/DB/DB) |
|||
Группа | Масса (г) (день 1) | Прием пищи (на мышь в день) | Масса (г) (день 30) |
A | 56,5±2,2 | 4,8±0,3 | 67,5±2,1 |
B | 57,1±1,8 | 3,9±0,3 | 53,4±4,7 |
[0394] Полученные результаты показывают, что пептид H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3·HCl эффективно уменьшает массу тела мышей с ожирением. Мыши из контрольной группы были примерно на 26% тяжелее, чем мыши в группе, получавшей пептид.
Пример 119. Лечение ожирения
[0395] Примерно 0,3 мл 5% H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3·HCl в 25% этаноле наносили на шею, лицо, спину или любую другую часть кожи трижды в день. Дозировку необходимо регулировать для достижения здоровой массы.
Пример 120. HCl·H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OCH2CH3 для лечения болезни Альцгеймера
20 мг H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OCH2CH3 соли HCl растворяли в 0,5 мл чистой воды. Полученный раствор наносили трансдермально на шею, лицо, или любую часть кожи дважды в день, для лечения болезни Альцгеймера.
Пример 121. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) антимикробных средств и КИП антимикробных средств
[0396] Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) антимикробных средств и КИП антимикробных средств оценивали согласно Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001). Полученные результаты (таблицы 21) показывают, что КИП антимикробных средств способны преодолевать устойчивость к β-лактамам метициллин-резистентного золотистого стафилококка (МРЗС) согласно Минимальным ингибирующим концентрациям (МИК), и гораздо лучше, чем соответствующие исходные лекарственные средства. Исследовали следующие соединения: 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты 1-пиперидинэтилового эфира гидрохлорид (пенициллин V-PEE), пенициллин V, 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты 2-пирролидинметилового эфира гидрохлорид (метициллин-PME), метициллин, 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты 2-диэтиламиноэтиловый эфир гидрохлорид (цефтизоксим-DEE), и цефтизоксим). КИП показали более сильное антимикробное действие, чем соответствующие исходные лекарственные средства.
Таблица 121
МИК (мг/л) различных антимикробных средств и соответствующих КИП для метициллин-резистентного золотистого стафилококка (МРЗС) |
||||||
Пенициллин V | Пенициллин V-PEE | Метициллин | Метициллин-PME | Цефтизоксим | Цефтизоксим-DEE | |
МИК (мг/л) | 1824 | 12 | 1156 | 19 | 986 | 2,5 |
Пример 122. Глиборнуридил-N,N-диметиламиноацетат·HCl для лечения диабета
A. Получение глиборнуридил-N,N-диметиламиноацетата·HCl
[0397] 367 г глиборнурида {N-[[(3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амино]карбонил]-4-метилбензолсульфонамида и 120 мл триэтиламина растворяли в этилацетате (2 литра). Добавляли к реакционной смеси 150 г N,N-диметиламиноацетилхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Промывали полученную смесь водой (1×1 литр), 5% NaHCO3 (1×1 литр), водой (1×1 литр), 10% лимонной кислотой (1×1 литр) и водой (3×1 литр). Высушивали полученный раствор над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия через раствор пропускали 35 г газообразного HCl, выпавшее твердое вещество собирали при помощи фильтрования и промывали этилацетатом (3 x).
B. Система контролируемого высвобождения лекарственного средства
[0398] 1 мл 20% глиборнуридил-N,N-диметиламиноацетата·HCl в чистой воде (или 50% этаноле) помещали в резервуар, приспособленный для ношения вокруг руки, ноги или любой другой части тела, и имеющий проницаемое дно (площадью примерно 4 см2), обращенное к коже. Благодаря контролю скорости высвобождения раствора, указанная система делает возможным обеспечение постоянных терапевтических уровней глиборнуридил-N,N-диметиламиноацетата·HCl в крови для поддержания оптимального уровня глюкозы в крови.
Пример 123. Атенолол для управления гипертонией
[0399] 100 мг атенолола соли HCl растворяли в 1 мл чистой воды в резервуаре, приспособленном для ношения вокруг руки, ноги или любой другой части тела, и имеющем проницаемое дно (площадью примерно 4 см2), обращенное к коже. Благодаря контролю скорости высвобождения раствора, указанная система делает возможным обеспечение постоянных терапевтических уровней атенолола в крови для поддержания оптимального кровяного давления.
Пример 124. Дезогестрелил-N,N-диметиламиноацетат·HCl и этинилэстрадиолил-N,N-диметиламиноацетат·HCl для предотвращения беременности у женщин
[0400] 2 мг дезогестрелил-N,N-диметиламиноацетата·HCl и 0,4 мг этинилэстрадиолил-N,N-диметиламиноацетата·HCl смешивали с полиэтиленгликолем с образованием геля. Полученный гель помещали в пластырь (примерно 3 см2) для постоянного обеспечения оптимального уровня дезогестрела и этинилэстрадиола в крови для предотвращения беременности у женщин.
Пример 125. Применение КИП НПВС для лечения АБС
[0401] Не ограничиваясь конкретным механизмом, патогенез гибели клеток при амиотрофическом боковом склерозе (АБС) может включать опосредуемую глутаматом эксайтотоксичность, окислительное повреждение и апоптоз. Циклооксигеназа-2, присутствующая в нейронах спинного мозга и астроцитах, катализирует синтез простагландина E2. Простагландин E2 стимулирует высвобождение глутамата из астроцитов, поэтому циклооксигеназа-2 также играет ключевую роль в производстве воспалительных цитокинов, активных форм кислорода и свободных радикалов. Лечение селективным ингибитором циклооксигеназы-2, целекоксибом, заметно ингибирует производство простагландина E2 в спинном мозге мышей с АБС. Лечение целекоксибом значительно задерживает развитие слабости и потери веса и продлевает срок жизни на 25%. В спинном мозгу мышей с АБС, получавших лечение, показано значительное сохранение нейронов спинного мозга и уменьшенный астроглиоз и микробная активация (Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Полученные результаты позволяют предположить, что ингибирование циклооксигеназы-2 может быть полезно для пациентов с АБС.
[0402] КИП НПВС согласно настоящему изобретению могут проникать через кожу и мембрану нервных клеток в очень высоком соотношении и могут вводиться трансдермально, не повреждая ЖК тракт, вот почему КИП представляют собой перспективные агенты для лечения амиотрофического бокового склероза (АБС), окулофарингеальной мышечной дистрофии (ОФМД), миотонической дистрофии (МД), мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), полимиозита (ПМ), дерматомиозита (ДМ), миозита с включенными тельцами (МВТ) и других мышечных заболеваний.
Пример 126. Лечение седых волос или белых волос
[0403] Примерно 0,3 мл 8% соли диэтиламиноэтил-ацетилсалицилат·HCl в 25% этаноле распыляли на поверхность кожи под волосами или вокруг волос дважды в день. Процесс продолжали до восстановления нормального цвета волос.
Claims (15)
1. Композиция интенсивного проникновения (КИП) исходного лекарственного средства для проникновения через биологический барьер, причем барьер выбран из группы, состоящей из гематоэнцефалического барьера, гематоликворного барьера и гематосиновиального барьера, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из 2-(диэтиламино)этил-2-(п-изобутилфенил)пропионата.лимонная кислота; 2-(диэтиламино)этил-2-(п-изобутилфенил)пропионата.гидрохлоридная соль; и 2-(диэтиламино)этилацетилсалицилата.гидрохлоридная соль;
и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Применение КИП по п.1 для получения лекарственного средства для проникновения через биологический барьер, причем барьер выбран из группы, состоящей из гематоэнцефалического барьера, гематоликворного барьера и гематосиновиального барьера.
3. Применение КИП по п.1 для получения лекарственного средства для лечения состояний, поддающихся лечению исходным лекарственным средством КИП.
4. Применение КИП по п.3, отличающееся тем, что КИП применяют в более низкой дозировке, чем терапевтически эффективная дозировка исходного лекарственного средства.
5. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 50% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
6. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 25% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
7. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 10% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
8. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 5% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
9. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 2% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
10. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 1% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
11. Применение КИП по п.4, отличающееся тем, что КИП применяют в дозировке, составляющей 0,1% или менее от терапевтически эффективной дозировки исходного лекарственного средства.
12. Применение КИП по любому из пп.2-11, отличающееся тем, что КИП или фармацевтическую композицию КИП применяют для биологического субъекта посредством трансдермального, трансмукозального, трансназального, трансвагинального, транс-орального, транс-ректального способа.
13. Применение КИП по любому из пп.2-11, отличающееся тем, что КИП или фармацевтическую композицию КИП применяют для биологического субъекта топическим способом.
14. Применение КИП по любому из пп.2-11, отличающееся тем, что КИП или фармацевтическую композицию КИП применяют для биологического субъекта посредством перорального, назального, вагинального, ректального, парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, ингаляционного или офтальмического способа.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12005208P | 2008-12-04 | 2008-12-04 | |
US61/120,052 | 2008-12-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127186A Division RU2630577C2 (ru) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017130909A RU2017130909A (ru) | 2019-02-05 |
RU2017130909A3 RU2017130909A3 (ru) | 2019-02-05 |
RU2765463C2 true RU2765463C2 (ru) | 2022-01-31 |
Family
ID=42233643
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017130909A RU2765463C2 (ru) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
RU2011127186A RU2630577C2 (ru) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011127186A RU2630577C2 (ru) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | Композиции интенсивного проникновения и их применение |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11541029B2 (ru) |
EP (1) | EP2370406A4 (ru) |
JP (6) | JP2012511027A (ru) |
KR (6) | KR101946297B1 (ru) |
CN (6) | CN108191846B (ru) |
AU (2) | AU2009322112B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0922263B1 (ru) |
CA (3) | CA3213470A1 (ru) |
MX (4) | MX337730B (ru) |
RU (2) | RU2765463C2 (ru) |
TW (1) | TWI383802B (ru) |
WO (1) | WO2010065936A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006350707A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
WO2010091294A2 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | The Regents Of The University Of California | New targeted antimicrobial moieties |
DK2427475T3 (da) * | 2009-05-08 | 2021-02-01 | Techfields Biochem Co Ltd | Prodrug-sammensætninger med høj gennemtrængelighed af peptider og peptid-relaterede forbindelser |
EP2440523A4 (en) * | 2009-06-10 | 2014-03-19 | Chongxi Yu | COMPOSITION WITH STRONG PENETRATION OR PRODRUGS FROM ANTIMICROBIA AND COMPOUNDS IN ANTIMICROBIA |
DE102012009057A1 (de) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Dr. Arabin GmbH & Co. KG | Rotationspessar mit zusätzlicher Wirkstoffkomponente |
CA3189252A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
WO2014139161A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases |
CA2940454A1 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Benjamin M. YU | Methods and compositions for transdermal delivery |
WO2017147161A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Raju Mohan | Treatment of dermatological disorders or conditions |
CN117982446A (zh) * | 2016-06-28 | 2024-05-07 | 阿萨德股份有限公司 | 双组分组合物 |
CN106916788B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-06-25 | 北京市肿瘤防治研究所 | 人紫杉醇耐药胃癌细胞hgc-27/ptx及其制备方法 |
CN110831605A (zh) | 2017-04-26 | 2020-02-21 | 托马斯·I.·卡尔曼 | 多靶标的核苷衍生物 |
WO2019070917A1 (en) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE DEGENERATION OF RETINAL PIGMENT EPITHELIUM AND METHODS USING SAME |
WO2019096325A1 (zh) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | 江苏达骏生物科技有限公司 | 一种双酰胺复合物及其制备方法和用途 |
JP6987104B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2021-12-22 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 |
CN109172580B (zh) * | 2018-09-06 | 2021-04-27 | 中山万汉制药有限公司 | 包含前列腺素衍生物的组合物以及包含该组合物的眼用液体制剂 |
TWI680724B (zh) * | 2018-10-09 | 2020-01-01 | 兟齊綜合事業有限公司 | 血壓與血糖調降組合物與一葉草萃取物於製備血壓與血糖調降組合物之用途 |
KR20220154806A (ko) | 2020-03-20 | 2022-11-22 | 테크필즈 인크. | 고침투성 약물을 포함하는 약학 조성물의 안정성을 개선하는 방법 및 이로부터 수득된 약학 조성물 |
EP4279131A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-22 | Bioithas S.L. | Probiotic compositions for the treatment of alopecia |
CN117964029A (zh) * | 2024-03-28 | 2024-05-03 | 内蒙古莱科作物保护有限公司 | 基于溴虫腈生产中产生的废液制备对氯苯甘氨酸的方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
RU2165265C2 (ru) * | 1993-10-07 | 2001-04-20 | Одонтекс, Инк. | Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения |
US20040229920A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-11-18 | Garvey David S. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
US20060058362A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-03-16 | Hon-Wah Man | 7-Amido-isoindolyl compounds and methods of their use |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008093173A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
Family Cites Families (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1815802A (en) | 1927-02-11 | 1931-07-21 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for dehydrating vapor mixtures containing acetic anhydride and water |
US2671805A (en) | 1952-07-02 | 1954-03-09 | Searle & Co | Basically substituted o-arylamino-benzamides |
GB984471A (en) | 1961-01-12 | 1965-02-24 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters and methods for producing the same |
BE630053A (ru) | 1962-03-27 | |||
CH399486A (fr) | 1962-10-02 | 1965-09-30 | Biosedra Lab | Procédé de préparation de nouvelles salicylamides |
US3365483A (en) | 1963-06-05 | 1968-01-23 | Starogardzkie Zakl Farma | Process for obtaining diethylaminoethanol acetylsalicylate hydrochloride |
GB1032564A (en) * | 1963-10-31 | 1966-06-08 | Bayer Ag | Steroid-guanylhydrazones |
US3420871A (en) | 1964-09-01 | 1969-01-07 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters |
FR5342M (ru) | 1966-03-08 | 1967-09-04 | ||
US3488380A (en) | 1966-03-30 | 1970-01-06 | Bristol Myers Co | Carbamate esters and their method of preparation |
US3476791A (en) | 1966-05-04 | 1969-11-04 | Trustees Of Ohio State Univ Th | O-thiocarbamoyl benzoic acid esters |
DK121236B (da) | 1967-07-03 | 1971-09-27 | Gea As | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, basisk substituerede amider af N-substituerede antranilsyrer, eller syreadditionssalte deraf. |
GB1187259A (en) | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
US4044049A (en) | 1968-01-19 | 1977-08-23 | Merck & Co., Inc. | Phenyl benzoic acid compounds |
FR1593024A (ru) | 1968-09-18 | 1970-05-25 | ||
GB1415295A (en) | 1971-10-14 | 1975-11-26 | Orchimed Sa | Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof |
US3956363A (en) | 1969-08-08 | 1976-05-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted indenyl acetic acids |
US3957764A (en) | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
JPS4924911B1 (ru) | 1970-12-07 | 1974-06-26 | ||
US3787324A (en) | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
US3704298A (en) | 1971-06-22 | 1972-11-28 | Warner Lambert Co | 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides |
US3966923A (en) | 1972-06-05 | 1976-06-29 | Pierre Fabre S.A. | Medicaments intended for the prevention and treatment of ischemic disturbances |
US4006181A (en) | 1972-07-27 | 1977-02-01 | Pierre Fabre S.A. | Process for the obtaining of esters of acetylsalicylic acid and amino alcohols |
FR2193581B1 (ru) * | 1972-07-27 | 1975-10-17 | Fabre Sa Pierre | |
US4035376A (en) | 1972-10-24 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives |
US4012508A (en) | 1975-02-03 | 1977-03-15 | Burton Verna M | Topical composition and method |
US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4150137A (en) * | 1975-12-24 | 1979-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Pyridylalkyl esters of 2-(p-isobutylphenyl)acetic acid and propionic acids and use |
US4192871A (en) * | 1976-01-06 | 1980-03-11 | Glaxo Laboratories Limited | Chemical compounds |
FR2348701A1 (fr) | 1976-04-22 | 1977-11-18 | Hexachimie | Nouveau derive du p-acetamidophenol,sa preparation et son utilisation en therapeutique |
DE2623228C3 (de) | 1976-05-24 | 1981-09-10 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide |
US4180665A (en) | 1976-06-01 | 1979-12-25 | Ciba-Geigy Aktiengesellschaft | Substituted 3-benz(cd)indol-2-(1H)-ylidene-furo[2,3-b]quinoxalin-2(3H)one dyestuffs |
AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
JPS5446773A (en) | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
IT1090782B (it) | 1977-11-30 | 1985-06-26 | Menarini Sas | 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi |
US4206220A (en) | 1978-07-13 | 1980-06-03 | Interx Research Corporation | Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
US4244948A (en) | 1979-05-07 | 1981-01-13 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne |
US4285951A (en) | 1979-09-07 | 1981-08-25 | Warner-Lambert Company | 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)pentyl ester of 3-pyridine carboxylic acid and use as an anti-atherosclerotic agent |
DE3023206A1 (de) | 1979-11-02 | 1982-01-14 | Efeka Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG, 3000 Hannover | Indometacin-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS5714589A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
JPS57183738A (en) | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Aromatic carboxylic acid derivative |
US4543353A (en) | 1981-11-27 | 1985-09-24 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins |
JPS594419B2 (ja) * | 1982-09-03 | 1984-01-30 | 日清製粉株式会社 | ピルビン酸アミド誘導体 |
FR2542998B1 (fr) | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
US4472431A (en) | 1983-08-18 | 1984-09-18 | Methodist Hospital Of Indiana, Inc. | Method for treatment of shock |
US4640689A (en) | 1983-08-18 | 1987-02-03 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4551452A (en) | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4933184A (en) | 1983-12-22 | 1990-06-12 | American Home Products Corp. (Del) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery |
EP0152379A3 (de) | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
JPS60184077A (ja) | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
GB8511988D0 (en) | 1985-05-11 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4640911A (en) | 1985-05-29 | 1987-02-03 | Ciba-Geigy Corporation | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use |
US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
US4822773A (en) | 1985-06-28 | 1989-04-18 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts |
AU6898287A (en) | 1986-01-30 | 1987-08-25 | University Of Utah, The | Treatment of bone loss |
IT1208736B (it) | 1986-03-04 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Alogenuri dell'estere del 2-n,n,n,dimetil-alchil-amminoetanolo con acido acetico variamente sostituito e composizioni farmaceutiche che licontengono ad attivita' antiinfiammatoria e antisettica |
IT1213579B (it) | 1986-07-03 | 1989-12-20 | Angelo Signor Marino Nicolini | Flogistica. esteri di salsalato con guaiacolo atti al trattamento di broncopneumapatie a base |
ZA882957B (en) | 1987-04-27 | 1989-12-27 | Syntex Pharma Int | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
US5081118A (en) | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
MY106598A (en) | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
US5100918A (en) | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
US5134165A (en) | 1989-06-09 | 1992-07-28 | Hirsch Kauffmann Dan J | Method of treatment for loss of vision due to ophthalmic surgery |
US5760261A (en) | 1990-02-28 | 1998-06-02 | Guttag; Alvin | Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof |
US5109011A (en) | 1990-07-30 | 1992-04-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives |
ES2023585A6 (es) * | 1990-10-17 | 1992-01-16 | Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de aminoprofen. |
US5192753A (en) | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
AU675211B2 (en) * | 1991-10-16 | 1997-01-30 | Richardson-Vicks Inc. | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
HRP921157A2 (en) | 1991-12-20 | 1994-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy |
US5288754A (en) | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
US5190953A (en) | 1992-03-26 | 1993-03-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
ES2046950B1 (es) | 1992-06-08 | 1994-10-01 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionico por hidrolisis enantioselectiva catalizada enzimaticamente. |
AU4534593A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
US5300512A (en) | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5554627A (en) | 1992-10-30 | 1996-09-10 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Tachykinin antagonists |
US5457051A (en) | 1993-03-09 | 1995-10-10 | Sepracor, Inc. | Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom |
EP1120416A1 (en) * | 1993-04-05 | 2001-08-01 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Pyrido[2.3-b][1,4]benzodiazepinones as M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders |
IT1264855B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici |
DE4341628C2 (de) | 1993-12-07 | 1996-05-30 | Rehau Ag & Co | Verfahren zur Herstellung von medizinischen Arbeitsmitteln |
US5399562A (en) | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
US5530145A (en) | 1994-06-14 | 1996-06-25 | Syn-Tech Chem & Pharm Co., Ltd. | Anticholesteremic compounds |
EP0765477A4 (en) | 1994-06-14 | 2004-11-17 | Smithkline Beecham Corp | RESIN FOR THE TEST PHASE SYNTHESIS |
JPH08208487A (ja) * | 1995-02-01 | 1996-08-13 | Sekisui Chem Co Ltd | 炎症性皮膚疾患治療用外用剤 |
US5626838A (en) | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
GB9511694D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
AUPN531195A0 (en) | 1995-09-11 | 1995-10-05 | J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. | Lipid extract having anti-inflamatory activity |
US5570559A (en) | 1995-09-26 | 1996-11-05 | Lewis; Thomas D. | Fall arrestor |
US5902110A (en) | 1995-12-18 | 1999-05-11 | The Block Drug Company | Bone regeneration |
SE9600229D0 (sv) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Pharmacia Ab | Novel potentiating agents |
IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1998-03-31 | Angelini Ricerche Spa | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
AU2827797A (en) | 1996-05-30 | 1998-01-05 | Sepracor, Inc. | Nsaids for regulating the reproductive cycle of domesticated animals |
KR100213465B1 (ko) | 1996-11-01 | 1999-08-02 | 최좌진 | 케토프로펜 패취 조성물 |
US5994334A (en) | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
US5859037A (en) | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
JP2002515898A (ja) * | 1997-02-25 | 2002-05-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ヒトの皮膚での経時老化を防止および治療するための方法および組成物 |
AU6682298A (en) | 1997-03-10 | 1998-09-29 | Loma Linda University Medical Center | Use of r-nsaid's for the prevention of alzheimer's disease |
AUPO612397A0 (en) | 1997-04-11 | 1997-05-08 | University Of Queensland, The | Novel diflunisal esters and related compounds |
DE19716713A1 (de) | 1997-04-21 | 1998-10-22 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel, enthaltend Ibuprofenthioester als Hemmer der Nf-kappaB abhängigen Bildung von Mediatoren von Entzündung und Schmerz |
JP4181232B2 (ja) | 1997-07-18 | 2008-11-12 | 帝國製薬株式会社 | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 |
KR19990026792A (ko) | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US5885597A (en) | 1997-10-01 | 1999-03-23 | Medical Research Industries,Inc. | Topical composition for the relief of pain |
GB9804861D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
AU4972599A (en) | 1998-07-07 | 2000-01-24 | Transdermal Technologies, Inc. | Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof |
US6277839B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-08-21 | Merck Frosst Canada & Co. | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands |
US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
US6635674B1 (en) | 1998-11-06 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents |
AU2004201178A1 (en) | 1999-02-26 | 2004-04-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
IT1312088B1 (it) | 1999-04-21 | 2002-04-04 | Altergon Sa | Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac. |
US6368618B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
DE60028787T2 (de) * | 1999-08-10 | 2007-06-06 | Uab Research Foundation, Birmingham | Methode zur behandlung von verletzungen des traumatisierten gehirns mit nicht-steroid entzündungshemmenden medikamenten |
US6645520B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6693135B2 (en) | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
IL150929A0 (en) | 2000-01-28 | 2003-06-24 | Rohm & Haas | Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties |
IT1317826B1 (it) | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
FR2808685B1 (fr) | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
US6429223B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-08-06 | Medinox, Inc. | Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
DE10034802A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
US6416772B1 (en) | 2001-01-12 | 2002-07-09 | H. Wayne Van Engelen | Topical dermal anaesthetic |
US6528040B1 (en) | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
RU2175230C1 (ru) | 2001-01-23 | 2001-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения |
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
US6815359B2 (en) | 2001-03-28 | 2004-11-09 | Advanced Micro Devices, Inc. | Process for improving the etch stability of ultra-thin photoresist |
WO2002085297A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | East Carolina University | Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease |
WO2003022270A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of an enalapril ester |
US6805878B2 (en) * | 2001-09-13 | 2004-10-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of ACE inhibitors |
ITMI20012025A1 (it) | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US20030143165A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
ITMI20021399A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Inibitori della cicloossigenasi 2 |
AU2003247792B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-24 | Nicox S.A. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
ES2397217T3 (es) | 2003-03-18 | 2013-03-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Parche que contiene diclofenaco |
WO2004084826A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nexmed Holdings, Inc. | Antifungal nail coat and method of use |
US7015349B2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-03-21 | The Gillette Company | Reduction of hair growth |
US7052715B2 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-30 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof |
CA2528975A1 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Pfizer Inc. | Therapeutic combinations comprising pde inhibitors and vasopressin receptor antagonists for the treatment of dysmenorrhoea |
DE10335726A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener |
JP4917255B2 (ja) * | 2003-10-16 | 2012-04-18 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | サリチル酸類含有経口組成物 |
US8257780B2 (en) * | 2003-10-31 | 2012-09-04 | Resource Development L.L.C. | Therapeutic composition containing an organosilane quaternary compound and hydrogen peroxide for treating skin disorders and methods of using |
US7186744B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-03-06 | Allergan, Inc. | Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases |
DK1704141T3 (en) | 2004-01-05 | 2016-05-02 | Nicox Sa | Prostaglandin nitrooxyderivatives |
EP1746986A1 (en) | 2004-04-05 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol combined to at least an nsaid |
WO2006076034A2 (en) | 2004-05-21 | 2006-07-20 | Bhanu, Kalra | Stabilized two component system for chemilumiescent assay in immunodiagnostics |
TWI276687B (en) | 2004-06-30 | 2007-03-21 | Univ Nat Cheng Kung | Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases |
CN101010083A (zh) * | 2004-06-30 | 2007-08-01 | 康宾纳特克斯公司 | 治疗代谢性病症的方法和试剂 |
PT1833978E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-02 | Telik Inc | Tioéteres de tripeptídeo e tetrapeptídeo |
EP1910367A2 (en) | 2005-05-20 | 2008-04-16 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors |
WO2007036809A2 (en) * | 2005-05-24 | 2007-04-05 | Flamel Technologies S.A. | Novel acetylsalicylic acid formulations |
WO2007004675A1 (ja) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Seikagaku Corporation | 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル |
WO2008007171A1 (en) | 2006-07-09 | 2008-01-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin |
WO2008044095A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate |
WO2008010025A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate |
WO2008029200A1 (en) | 2006-09-03 | 2008-03-13 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008012605A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008012603A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate |
CA2658712C (en) | 2006-07-25 | 2018-10-02 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate |
EP2049482B1 (en) | 2006-08-08 | 2015-10-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
US8458932B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-06-11 | Alameda Technology, Llc | Optical illusion device |
JP5183478B2 (ja) | 2006-08-31 | 2013-04-17 | ナノキャリア株式会社 | 活性成分内包ポリマーミセル含有経皮組成物、経皮医薬品組成物および経皮化粧品組成物 |
EP2084132B1 (en) * | 2006-09-03 | 2018-08-08 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008041054A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates |
EP2077991B1 (en) | 2006-10-03 | 2014-02-26 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates |
AU2006350707A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
EP2656879B1 (en) | 2006-12-10 | 2017-06-28 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
CA2674822C (en) | 2007-01-15 | 2017-08-01 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates |
WO2008110351A2 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents |
PL2170826T3 (pl) | 2007-06-04 | 2022-09-05 | Techfields Inc | Proleki nsaia o bardzo wysokim współczynniku przenikania przez skórę i błony oraz ich nowe zastosowania lecznicze |
WO2009108804A2 (en) * | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Emory University | Steroid analogues for neuroprotection |
-
2009
- 2009-12-04 CA CA3213470A patent/CA3213470A1/en active Pending
- 2009-12-04 KR KR1020177017692A patent/KR101946297B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 CN CN201810037496.8A patent/CN108191846B/zh active Active
- 2009-12-04 BR BRPI0922263-4A patent/BRPI0922263B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-04 AU AU2009322112A patent/AU2009322112B2/en not_active Ceased
- 2009-12-04 CN CN202110893925.3A patent/CN113636965A/zh active Pending
- 2009-12-04 CN CN201710530540.4A patent/CN107261149A/zh active Pending
- 2009-12-04 US US13/133,021 patent/US11541029B2/en active Active
- 2009-12-04 MX MX2011005920A patent/MX337730B/es active IP Right Grant
- 2009-12-04 RU RU2017130909A patent/RU2765463C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 JP JP2011539767A patent/JP2012511027A/ja active Pending
- 2009-12-04 KR KR1020237018803A patent/KR20230085223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 CA CA2745206A patent/CA2745206C/en active Active
- 2009-12-04 CA CA3013497A patent/CA3013497C/en active Active
- 2009-12-04 RU RU2011127186A patent/RU2630577C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 CN CN201710530726.XA patent/CN107320732B/zh active Active
- 2009-12-04 WO PCT/US2009/066884 patent/WO2010065936A1/en active Application Filing
- 2009-12-04 KR KR1020117015254A patent/KR101753296B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 CN CN202010648984.XA patent/CN111808011B/zh active Active
- 2009-12-04 KR KR1020207005172A patent/KR20200022525A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 BR BR122021011394-7A patent/BR122021011394B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-04 TW TW098141613A patent/TWI383802B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 EP EP09831249.9A patent/EP2370406A4/en active Pending
- 2009-12-04 KR KR1020187023167A patent/KR102225999B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 MX MX2014014681A patent/MX362949B/es unknown
- 2009-12-04 KR KR1020217030918A patent/KR20210123406A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 CN CN2009801561513A patent/CN102307857A/zh active Pending
-
2011
- 2011-06-03 MX MX2019002308A patent/MX2019002308A/es unknown
- 2011-06-03 MX MX2021000588A patent/MX2021000588A/es unknown
-
2015
- 2015-07-21 JP JP2015144217A patent/JP2015205912A/ja active Pending
-
2016
- 2016-11-07 JP JP2016217541A patent/JP2017036327A/ja active Pending
- 2016-11-07 JP JP2016217542A patent/JP6670223B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-23 AU AU2017201227A patent/AU2017201227A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-09 JP JP2018150159A patent/JP2018188472A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-02-18 JP JP2019026544A patent/JP6793215B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-28 US US18/147,171 patent/US20230233516A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2165265C2 (ru) * | 1993-10-07 | 2001-04-20 | Одонтекс, Инк. | Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения |
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
US20040229920A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-11-18 | Garvey David S. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
US20060058362A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-03-16 | Hon-Wah Man | 7-Amido-isoindolyl compounds and methods of their use |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008093173A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230233516A1 (en) | High penetration compositions and their applications | |
US9872846B2 (en) | High penetration compositions and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20190909 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20210122 |