CN101010083A - 治疗代谢性病症的方法和试剂 - Google Patents

Abstract

本发明描述了用于治疗代谢性病症诸如糖尿病和肥胖症的组合物、方法和试剂盒。

Description

治疗代谢性病症的方法和试剂

背景技术

本发明涉及治疗、预防和减轻例如糖尿病和肥胖症等代谢性病症。

随着餐后血糖水平的升高，胰岛素被分泌并且刺激外周组织(骨骼肌和脂肪)细胞积极摄取血液中的葡萄糖作为能源。由胰岛素分泌或作用的缺陷而导致的葡萄糖体内稳态的丧失一般导致代谢性病症，如糖尿病，其可能被肥胖症共同激发或进一步加重。由于这些状况常常是致命的，因此需要恢复充足的血糖清除率的策略。

尽管糖尿病可由任何引起胰腺广泛损伤的状况(例如，胰腺炎、肿瘤、某些药物例如皮质甾类或喷他脒的给药、铁超载(例如，血色素沉着)、后天或遗传性内分泌病以及手术切除)继发引起，但是最普通的糖尿病形式一般由胰岛素信号传导系统的原发紊乱引起。糖尿病有两种主要类型，就是1型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))和2型糖尿病(也称为胰岛素独立型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，虽然其致病机理不同，却共有同样的长期并发症。

1型糖尿病在所有原发性糖尿病中占大约10％，是一种器官特异性自身免疫疾病，其特征是胰腺的产胰岛素β细胞的广泛破坏。随之发生的胰岛素生成降低不可避免地导致葡萄糖代谢负调(deregulation)。虽然胰岛素给药为所述病的患者提供明显的有益效果，但胰岛素较短的血清半衰期是维持血糖量正常的主要障碍。胰岛移植是一种替代疗法，但是该策略仅获得有限的成功率。

2型糖尿病影响群体的更大多数，其特征是胰岛素分泌负调和/或外周组织对胰岛素的应答降低，即，胰岛素抗性。尽管2型糖尿病的发病机制尚不清楚时，流行病学研究提出，该糖尿病形式起因于多种遗传缺陷或多态性，其各自促成自身的诱病危险和经环境因素修饰，环境因素包括超重、饮食、不运动、药物和过量饮酒。尽管多种治疗方法可用于治疗2型糖尿病，但它们伴随多种衰弱副作用。因此，经常建议诊断为2型糖尿病或存在2型糖尿病患病危险的患者采用一种更健康的生活方式，包括减轻体重、改变饮食、锻炼和适度饮酒。然而，生活方式的改变，并不足以改变糖尿病引起的血管和器官损害。

上述现有的糖尿病治疗策略不够理想，迫切需要更有效且无所述衰弱副作用的治疗方案。

发明概述

本发明描述了一种用于治疗、预防和减轻代谢性病症的组合物、方法和试剂盒。本发明特别可用于治疗患有任何以高血糖状态为特征的状况或存在任何以高血糖状态为特征的状况的患病危险的患者，所述以高血糖状态为特征的状况例如可能由胰岛素信号传导路径改变(例如，胰岛素生成降低，胰岛素抗性，或两者都有)引起。根据本发明可治疗的示例性病症是肥胖症、糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)和妊娠期糖尿病)、饱腹、老龄性内分泌不足及任何它们的相关并发症(例如，X综合征、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、外周血管疾病、高血脂、高血压、动脉粥样硬化和冠心病)。

在第一个方面，本发明描述了一种组合物，其包括：(a)苯扎贝特或其类似物；和(b)二氟尼柳或其类似物，其中苯扎贝特和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症(例如糖尿病或肥胖症)的量存在。示例性组合是苯扎贝特和二氟尼柳；苯扎贝特和碱式水杨酸铋；苯扎贝特和nimosulide；苯扎贝特和奥沙普秦；苯扎贝特和双氯芬酸；苯扎贝特和sundilac；苯扎贝特和布洛芬；氯贝特和二氟尼柳；氯贝特和碱式水杨酸铋；氯贝特和nimosulide；氯贝特和奥沙普秦；氯贝特和双氯芬酸；氯贝特和sundilac；氯贝特和布洛芬；氯贝酸和二氟尼柳；氯贝酸和碱式水杨酸铋；氯贝酸和nimosulide；氯贝酸和奥沙普秦；氯贝酸和双氯芬酸；氯贝酸和sundilac；氯贝酸和布洛芬；克利贝特和二氟尼柳；克利贝特和碱式水杨酸铋；克利贝特和nimosulide；克利贝特和奥沙普秦；克利贝特和双氯芬酸；克利贝特和sundilac；克利贝特和布洛芬；吉非贝齐和二氟尼柳；吉非贝齐和碱式水杨酸铋；吉非贝齐和nimosulide；吉非贝齐和奥沙普秦；吉非贝齐和双氯芬酸；吉非贝齐和sundilac；以及吉非贝齐和布洛芬。

在第二个方面，本发明描述了一种组合物，其包括(a)苯扎贝特或其类似物；和(b)肉桂酸或其类似物，其中所述苯扎贝特和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

示例性苯扎贝特类似物为比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐。

在上述的两方面中，组合物可包括第三药剂，其选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物(advanced glycation end product)抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽(amylin)激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂(glutamate antagonist)、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂，神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、和5-羟色胺2C受体激动剂。

本发明的组合物可配制用于口服给药或全身给药。

本发明还描述了通过对患者给药(i)苯扎贝特或其类似物；和(ii)二氟尼柳或其类似物在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，其中苯扎贝特和二氟尼柳以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。示例性组合是苯扎贝特和二氟尼柳；苯扎贝特和碱式水杨酸铋；苯扎贝特和nimosulide；苯扎贝特和奥沙普秦；苯扎贝特和双氯芬酸；苯扎贝特和sundilac；苯扎贝特和布洛芬；氯贝特和二氟尼柳；氯贝特和碱式水杨酸铋；氯贝特和nimosulide；氯贝特和奥沙普秦；氯贝特和双氯芬酸；氯贝特和sundilac；氯贝特和布洛芬；氯贝酸和二氟尼柳；氯贝酸和碱式水杨酸铋；氯贝酸和nimosulide；氯贝酸和奥沙普秦；氯贝酸和双氯芬酸；氯贝酸和sundilac；氯贝酸和布洛芬；克利贝特和二氟尼柳；克利贝特和碱式水杨酸铋；克利贝特和nimosulide；克利贝特和奥沙普秦；克利贝特和双氯芬酸；克利贝特和sundilac；克利贝特和布洛芬；吉非贝齐和二氟尼柳；吉非贝齐和碱式水杨酸铋；吉非贝齐和nimosulide；吉非贝齐和奥沙普秦；吉非贝齐和双氯芬酸；吉非贝齐和sundilac；以及吉非贝齐和布洛芬。

本发明还描述了一种通过对患者给药(i)苯扎贝特或其类似物；和(ii)肉桂酸或其类似物，在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，其中所述苯扎贝特和肉桂酸以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

上述任一方面中，也可对患者给药第三药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂，神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、和5-羟色胺2C受体激动剂。

这两药物可配制用于口服给药或全身给药。理想情况下，第一和第二药剂彼此在10天内给药，彼此在7天内给药，彼此在24小时内给药，或彼此在1小时内给药。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)苯扎贝特或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药苯扎贝特和肉桂酸或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)苯扎贝特或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药苯扎贝特和二氟尼柳或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)二氟尼柳或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药二氟尼柳和苯扎贝特或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)肉桂酸或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药肉桂酸和苯扎贝特或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)一种组合物，包含苯扎贝特或其类似物和肉桂酸或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)一种组合物，包含苯扎贝特或其类似物和二氟尼柳或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)苯扎贝特或其类似物；(ii)肉桂酸或其类似物；和(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药苯扎贝特和肉桂酸的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)苯扎贝特或其类似物；(ii)二氟尼柳或其类似物；和(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药苯扎贝特和二氟尼柳的说明书。

本发明还描述了一种组合物，包括(a)PPAR激动剂；和(b)二氟尼柳或其类似物，其中PPAR激动剂和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

本发明还描述了一种组合物，包括(a)PPAR激动剂；和(b)肉桂酸或其类似物，其中PPAR激动剂和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

上述任一方面中，也可对患者给药第三药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂，神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、和5-羟色胺2C受体激动剂。

本发明的组合物可配制用于口服给药或全身给药。

本发明还描述了在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，通过对患者给药(i)PPAR激动剂；和(ii)二氟尼柳或其类似物，其中PPARγ激动剂和二氟尼柳以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

本发明还描述了在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，通过对患者给药(i)PPAR激动剂；和(ii)肉桂酸或其类似物，其中PPARγ激动剂和肉桂酸以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)PPAR激动剂；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药PPAR激动剂和肉桂酸或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)PPAR激动剂；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药PPAR激动剂和二氟尼柳或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)二氟尼柳或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药二氟尼柳和PPAR激动剂或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)肉桂酸或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药肉桂酸和PPAR激动剂或其类似物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)一种组合物，包含PPAR激动剂或其类似物和肉桂酸或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)一种组合物，包含PPAR激动剂或其类似物和二氟尼柳或其类似物；和(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)PPAR激动剂或其类似物；(ii)肉桂酸或其类似物；和(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和肉桂酸的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(i)PPAR激动剂或其类似物；(ii)二氟尼柳或其类似物；和(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和二氟尼柳的说明书。

上述任意一种试剂盒中，理想情况下所述PPAR激动剂为PPARγ激动剂(例如，balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、G1262570、GW347845或FK614)。

本发明还描述了通过对哺乳动物(例如，人类)给药足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量的一种或多种表1所列试剂，治疗代谢性病症的方法。

例如，将两种表1所列药剂，以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量，彼此在28天内对被治疗的哺乳动物给药。理想地，两种药剂彼此在14天内给药，更理想彼此在7天内给药，甚至更理想彼此在24小时内给药或甚至同时给药(即，伴随给药)。如果希望，两种药剂中任何一个可以低剂量给药。

任选地，被治疗的哺乳动物可接受附加治疗方案。如果治疗药剂作为附加方案使用，一种或多种来自表1的药剂和附加药剂以在对哺乳动物给药时合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。附加药剂可选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂，神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、和5-羟色胺2C受体激动剂。

如果希望，多于一种的治疗药剂可与任一表1所列药剂一起使用。

表1

5-10-二氢-5-10-二甲基吩嗪	氯化钙	5-羟色氨酸	吲哚菁绿	马来酸单丁基酯	琥珀酰胆碱
						阿西美辛	坎地沙坦(例如，西酯盐)	多巴胺(例如，盐酸盐)	吲哚美辛	奈福泮	磺胺胍
醋硝香豆素	卡托普利	多沙普仑(例如，盐酸盐)	菊糖	尼美舒利	磺胺甲二唑
						对乙酰氨基酚	卡马西平	多西环素	转化酶(Invertase)	硝羟喹啉	磺胺索嘧啶
乙酰唑胺	卡比沙明(例如，马来酸盐)	多西拉敏(例如，琥珀酸盐)	碘番酸	去甲肾上腺素(例如，酒石酸氢盐)	舒洛芬
						醋磺己脲	卡立普多	达克罗宁(例如，盐酸盐)	碘芬酸	奥氮平	Tadalafil
醋羟胺酸	头孢孟多(例如，头孢孟多酯钠盐)	依那普利拉	碘普胺	竹桃霉素	鞣酸
						醋碘苯酸盐(例如，钠盐)	头孢泊肟普塞酯	肾上腺素(例如，酒石酸氢盐)	异丙肾上腺素(例如，硫酸盐)	奥芬那君(例如，柠檬酸盐)	替米沙坦
乙酰胆碱(例如，氯化物盐)	环吡酮	甲磺酸二氢麦角碱	异维A酸	奥沙普秦	特布他林(例如，硫酸盐)
						醋洋地黄毒苷	肉桂酸	普罗吩胺(例如，盐酸盐)	酮康唑	奥昔布宁(例如，氯化物盐)	四氢唑林(例如，盐酸盐)
甲草胺	克仑特罗(例如，盐酸盐)	依托泊苷	酮替芬(例如，富马酸盐)	羟甲唑啉(例如，盐酸盐)	替硝唑
						阿布舒醇(沙丁胺醇)(例如，硫酸盐)	氯碘羟喹	桉树脑	拉米夫定	培高利特(例如，甲磺酸盐)	噻康唑
阿普洛尔	双-3，5-二异丙基水杨酸铜	伊文思蓝	二甲基二硫代氨基甲酸铅	苯乙酰脲	妥拉唑林(例如，盐酸盐)
						金刚烷胺(例如，盐酸盐)	氯化铜	依西美坦	来氟米特	苯茚二酮	托芬那酸

莠灭净(ametryn)	右布洛芬	氟尼辛(例如，葡甲胺盐)	左卡巴斯汀(例如，盐酸盐)	苯琥胺	维A酸
						氯化铵	双醋瑞因	富马酸单乙基酯	左旋异肾上腺素	保泰松	氨苯蝶啶
熊果苷	马来酸二烯丙酯	吉非贝齐	洛沙平(例如，盐酸盐)	去氧肾上腺素(例如，盐酸盐)	三氟丙嗪(例如，盐酸盐)
						蒿甲醚	泛影酸盐(例如，钠盐)	金雀异黄素	硫酸锰	苯丙醇胺(例如，盐酸盐)	妥洛特罗(例如，盐酸盐)
天冬氨酸异羟肟酸盐	双氯芬酸(例如，钠盐)	乙酸香叶酯	美海屈林(例如，1，5-萘二磺酸盐)	苯妥英	长春胺
						阿特拉津	双氯西林(例如，钠盐)	谷氨酸盐酸盐	甲氯芬酯	毛果芸香碱(例如，盐酸盐)	华法林
硫唑嘌呤	二氟尼柳	愈创木酚	甲芬那酸	哌唑嗪(例如，盐酸盐)	赛拉嗪(例如，盐酸盐)
						巴美生	洋地黄毒苷	胍法辛(例如，盐酸盐)	美洛昔康	异丙嗪(例如，盐酸盐)	扎普司特
苯溴马隆	茶苯海明	海克卡因(例如，盐酸盐)	美法仑	前列腺素(例如，前列腺素E)
						苯扎贝特	富马酸二甲酯	甲溴后马托品	巯基乙醇	美吡拉敏(例如，马来酸盐)
碱式水杨酸铋	甲基硫酸二苯马尼	羟钴胺	奥西那林(例如，半硫酸盐)	米帕林
						波吲洛尔	苯海拉明(例如，盐酸盐)	羟基丙基纤维素	乙酰甲胆碱(例如，氯化物或溴化物盐)	利托君(例如，盐酸盐)
溴莫尼定	地芬尼多(例如，盐酸盐)	异丁司特	甲地嗪	RO-20-1724
						溴苯那敏(例如，马来酸盐)	地匹福林(例如，盐酸盐)	布洛芬	亚油酸甲酯	咯利普兰

骨化三醇

地红霉素

丙米嗪(例如，盐酸盐)

甲麦角新碱(例如，马来酸盐)

大观霉素

如果对哺乳动物给药多于一种的药剂，可将不同药剂以单一制剂混合在一起。当以分开的制剂给药时，药剂可同时给药或彼此在14天内、在7天内或在1天内给药。这些药剂可以或可不通过相同的给药路径(例如，口服、静脉内、肌肉内、眼睛、局部、皮肤、皮下和直肠)给药。任选地，附加治疗方案可包含生活方式的改变，包括采用低脂饮食或低钠饮食，压力管理，体育锻炼，减少酒精的摄入，或减少吸烟。

在另一方面，本发明描述了一种试剂盒，包括表1所列药剂中的任何一种，以及用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药该药剂的说明书。任选地，试剂盒包含两种、三种、四种或多于四种的表1药剂，它们可以或可不混合于相同的制剂中。所述试剂盒还包含用于所述药剂和表1所列第二药剂给药的说明书。

本发明还描述了一种试剂盒，包括(a)一种、两种、三种或多种表1所列药剂，和(b)一种或多种以下药剂：磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮(thiazalidinedione)、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂或抗氧化剂。试剂盒也包括用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药这些药剂的说明书。

作为选择，本发明的试剂盒可包含一种、两种、三种或更多种表1所列药剂或以下试剂的任何一种：磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂，以及用于将所述两种试剂一起对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药的说明书。

本发明同样描述了一种鉴定可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的药物组合的方法，包括以下步骤：(a)用表1所列药剂和候选化合物接触细胞；和(b)确定相对于仅与表1药剂接触而未与候选化合物接触的细胞，所述药剂组合是否降低葡萄糖水平。葡萄糖水平的降低鉴定出所述组合为可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的组合。葡萄糖水平可通过以下方式降低，例如，改变胰岛素信号传导(例如，因此增加葡萄糖摄入细胞中和之后的储存或代谢)、改变葡萄糖转运蛋白活性(例如，增加GLUT4表达、易位或固有活性)、增加胰岛素敏感组织的量(例如，通过增加脂肪细胞或肌细胞的分化)、或改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录(例如，改变脂肪细胞中因子的分泌和代谢途径基因的表达)。

例如，用于鉴定有用治疗组合的筛选方法包括以下步骤：(a)用表1所列药剂和候选化合物接触细胞；和(b)确定所述药剂组合相对于与表1药剂接触而未与候选化合物接触的细胞，是否改变胰岛素信号传导以致葡萄糖水平降低。导致葡萄糖水平降低的胰岛素信号传导改变鉴定出所述组合可用于治疗、预防或减轻代谢性病症。

此处所述的任何筛选方法可使用哺乳动物(例如，人类)细胞。特别可使用的细胞是肌细胞、肠细胞、脂肪细胞、肝细胞和胰细胞。任选地，这些细胞具有胰岛素信号传导活性的改变以致葡萄糖水平增加。这种葡萄糖水平的降低可能是由于胰岛素生成的增加、胰岛素分泌的增加、外周组织对葡萄糖摄取的增加、肝葡萄糖生成的降低或自肠吸收碳水化合物的降低。

表1所列任何化合物的类似物可用于本发明的任何方法、试剂盒和组合物。所述类似物包括任何与表2中所列药剂来自相同化学类别、机理类别或治疗类别的药剂。

表2

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				5-10-二氢-5-10-二甲基吩嗪	吩噻嗪
5-羟色氨酸(例如，dl形式)		合成5-羟色胺的lt中间体代谢物	抗抑郁剂
				阿西美辛	吲哚美辛衍生物	环氧化酶抑制剂	消炎剂非甾类
醋硝香豆素	杂环香豆素	抗凝剂	血栓栓塞房性纤颤肺栓塞
				对乙酰氨基酚	硫酸钠	阻断环氧化酶(前列腺素形成)	NSAID
乙酰唑胺	基于磺胺的	碳酸酐酶抑制剂	抗癫痫药
				醋磺己脲	磺酰脲	刺激β细胞胰岛素分泌	口服降血糖药
醋羟胺酸		尿素酶特异抑制剂	抗菌剂
				醋碘苯酸盐(例如，钠盐)	醋碘苯酸	用在子宫输卵管造影中的碘化射线照像造影介质
乙酰胆碱(例如，氯化物盐)		混合胆碱能激动剂	神经递质
				醋洋地黄毒苷		钠钾ATP酶	促肌肉收缩性充血性心力衰竭
甲草胺	乙酰胺		除草剂
				阿布舒醇(沙丁胺醇)硫酸盐	乙醇胺	β激动剂	支气管扩张药
阿普洛尔	proponalamine	肾上腺素能β拮抗剂	抗高血压，抗绞痛，和抗心律失常药
				金刚烷胺(例如，盐酸盐)			抗帕金森氏病药
莠灭净	三嗪		除草剂
				氯化铵	氨衍生物		利尿剂，祛痰剂
熊果苷		酪氨酸酶抑制剂	皮肤病学的
				蒿甲醚	青蒿素		抗疟疾药
天冬氨酸异羟肟酸盐	asperigine		抗肿瘤剂抗病毒剂

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				阿特拉津	三嗪	选择性三嗪除草剂	除草剂
硫唑嘌呤	杂环		免疫抑制剂
				巴美生			血管扩张药
苯溴马隆	苯并呋喃	通过增加尿酸清除率起作用	抗痛风药
				苯扎贝特	丁酸盐	降低胆固醇和甘油三酯	抗脂血症，降胆固醇
碱式水杨酸铋	铋盐	增加细胞内Ca2+，MAP-激酶活性，和在正常人胃粘膜上皮细胞中细胞增殖	止泻药
				波吲洛尔	β拮抗剂-抗高血压
溴莫尼定		α-肾上腺素能受体激动剂	抗青光眼药
				溴苯那敏马来酸盐	非尼拉敏	组胺H1拮抗剂	抗过敏药
骨化三醇	维生素D类似物	钙通道激动剂	皮肤病学的
				氯化钙			膳食补充
坎地沙坦(例如，西酯盐)	苯并咪唑	TL-型血管紧张素II受体阻断剂	抗高血压药
				卡托普利	硫醇	血管紧张素转化酶抑制剂	抗高血压药
卡马西平	亚氨基芪衍生物		抗惊厥剂
				卡比沙明(例如，马来酸盐)		组胺H1拮抗剂	抗组胺药
卡立普多	氨基甲酸		镇静剂/肌松弛药
				头孢孟多(例如，头孢孟多酯钠盐)	头孢菌素	细胞壁合成抑制剂	抗生素
头孢泊肟普塞酯	头孢菌素		抗生素
				环吡酮	羟基吡啶酮	杀真菌剂	局部抗真菌剂
肉桂酸	肉桂酸类(cinnamate)		调味剂，着色剂
				盐酸克仑特罗	β-2-交感模拟物	β激动剂	抗分解代谢剂
氯碘羟喹	8-羟喹啉衍生物		抗真菌剂，杀变形虫剂
				双-3，5-二异丙基水杨酸铜	水杨酸		抗肿瘤剂，降血糖药
氯化铜	无机物		抗真菌剂
				右布洛芬	布洛芬的单个对映体形式	抑制前列腺素合成	NSAID
双醋瑞因	蒽醌类		NSAID
				马来酸二烯丙酯	马来酸		整形外科添加剂
泛影酸盐(例如，钠盐)			x-射线造影介质
				双氯芬酸钠	苯乙酸		NSAID

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				双氯西林(例如，钠盐)	青霉素衍生物/β-内酰胺	抑制细菌细胞壁合成	抗生素
二氟尼柳	水杨酸盐衍生物	环氧化酶抑制剂	NSAID
				洋地黄毒苷	强心苷	抑制Na+/K+ATP酶细胞膜转运复合物	促肌肉收缩性心血管药剂，充血性心力衰竭
茶苯海明	苯海拉明和氯茶碱	组胺H1拮抗剂	眩晕用药
				富马酸二甲酯	富马酸盐		抗牛皮癣
甲基硫酸二苯马尼	合成的季铵化合物	抗毒蕈碱剂
				苯海拉明(例如，盐酸盐)	乙醇胺	组胺H1受体拮抗剂	抗组胺药
地芬尼多(例如，盐酸盐)		毒蕈碱拮抗剂	抗恶心、呕吐、眩晕
				盐酸地匹福林	肾上腺素的前体药物	支气管扩张剂	抗青光眼药
地红霉素		在50s核糖体抑制细菌蛋白质的合成(大环内酯)	抗菌剂
				多巴胺(例如，盐酸盐)		神经递质	抗抑郁剂
多沙普仑(例如，盐酸盐)		呼吸兴奋剂	急性高碳酸血症呼吸衰竭
				多西环素	四环素衍生物	蛋白质-合成-抑制剂	抗生素
多西拉敏(例如，琥珀酸盐)	丁二酸	抗组胺-H1/5-羟色胺-分泌-抑制剂	变应性鼻炎
				达克罗宁(例如，盐酸盐)		神经钠渗透抑制剂	解痛剂
依那普利拉	寡肽	ACE抑制剂	抗高血压药
				肾上腺素酒石酸氢盐	激素	诱导环状AMP	兴奋剂，哮喘
甲磺酸二氢麦角碱	二氢麦角毒	肾上腺素能α-拮抗剂	阿尔茨海默病
				普罗吩胺(例如，盐酸盐)	吩噻嗪	抗运动障碍	帕金森氏病
依托泊苷	糖苷	拓扑异构酶II抑制剂	抗肿瘤剂，起源于植物
				桉树脑	环己醇类		局部抗感染剂
伊文思蓝	偶氮染料		血容量测定的诊断剂
				依西美坦	雄甾二烯	芳香酶拮抗剂/抑制剂	抗肿瘤剂
氟尼辛葡甲胺盐	clinixin衍生物	前列腺素拮抗剂	NSAID
				富马酸单乙基酯	富马酸盐		抗牛皮癣药

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				吉非贝齐	Pentonoic酸	主要通过降低血清甘油三酯降低升高的血清脂质	降低脂质
金雀异黄素	异黄酮		血管生成阻断剂
				乙酸香叶酯	异黄酮		抗肿瘤剂
谷氨酸盐酸盐	氨基酸	氨基酸
				愈创木酚	苯酚		消毒剂，祛痰剂
胍法辛(例如，盐酸盐)	乙酰胺	α2-肾上腺素能受体激动剂	抗高血压药
				海克卡因(例如，盐酸盐)	苯甲酸衍生物		局部麻醉剂
甲溴后马托品	扁桃酸的托品酯		解痉剂和分泌抑制剂
				羟钴胺	维生素B12	抑制维生素B12缺乏	合成维生素B12
羟基丙基纤维素	纤维素	机械作用	局部人工泪
				异丁司特	吡啶	磷酸二酯酶iv抑制剂	抗哮喘
布洛芬	苯基丙酸酯	环氧化酶抑制剂	NSAID
				丙米嗪(例如，盐酸盐)	二苯并氮	在肾上腺素能神经末梢阻断ne摄入	抗抑郁剂
吲哚氰绿	三碳菁	红外吸收	血管造影术的诊断剂
				吲哚美辛	吲哚	环氧化酶抑制剂	NSAID
菊糖	低聚糖		肾健康的诊断剂；前生命期的(probiotic)；膳食纤维
				转化酶	β-呋喃果糖苷酶	β-呋喃果糖苷中末端非还原性β-呋喃果糖苷残基水解	酶
碘番酸		射线透不过的化合物	抗甲亢剂；x射线造影介质
				碘芬酸		射线透不过的化合物	x-射线造影介质
碘普胺	苯甲酸衍生物
				异丙肾上腺素(例如，硫酸盐)	胺	β肾上腺素能激动剂	促肌肉收缩药
异丙肾上腺素硫酸盐	肾上腺素类似物	交感模拟物，直接作用	β激动剂
				异维A酸	类视黄醇		寻常痤疮
酮康唑	吡咯		抗真菌剂
				酮替芬富马酸盐	环庚烷并噻吩	H1受体拮抗剂	哮喘、鼻炎、皮肤变应症和过敏反应
拉米夫定	脱氧核糖核苷	反转录酶抑制剂	抗-HIV治疗
				二甲基二硫代氨基甲酸铅	氨基甲酸		橡胶促进剂

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				来氟米特	唑	抑制二氢乳清酸脱氢酶	DMARD
左卡巴斯汀(例如，盐酸盐)		抗组胺剂，H1-受体；眼用	抗过敏药；眼用
				左旋异肾上腺素	去甲肾上腺素衍生物	兴奋α-和β-肾上腺素能系统	血管收缩剂、牙科局部麻醉剂
洛沙平(例如，盐酸盐)	三环类二苯并氧氮杂		抗精神病药
				硫酸锰	硫酸盐
美海屈林(例如，1，5-萘二磺酸盐)	芳烷基胺咔啉	组胺H1拮抗剂	抗组胺药
				美海屈林1，5-萘二磺酸盐	萘磺酸盐
甲氯芬酯	氨基醇		兴奋剂
				甲芬那酸	邻氨基苯甲酸	环氧化酶抑制剂	NSAID
美洛昔康	昔康衍生物	环氧化酶抑制剂	NSAID
				美法仑	氮芥化合物	烷化抗肿瘤剂，还没有完全了解	抗肿瘤剂
巯基乙醇	巯基化合物	还原剂	生化试剂
				奥西那林(例如，半硫酸盐)	乙醇胺	β-肾上腺素能激动剂	治疗哮喘和支气管痉挛
奥西那林半硫酸盐	合成的交感模拟性胺	β激动剂	支气管扩张药
				乙酰甲胆碱(例如，溴化物盐)	季铵	毒蕈碱激动剂	副交感模拟性支气管收缩剂
乙酰甲胆碱(例如，氯化物盐)	季铵	毒蕈碱激动剂	副交感模拟性支气管收缩剂
				甲地嗪	吩噻嗪	抗组胺H1受体激动剂	变态反应，抗精神病药
亚油酸甲酯	亚油酸	抗氧化剂	调味剂
				甲麦角新碱(例如，马来酸盐)	麦角生物碱同系物	子宫兴奋药	产科学，引起分娩
马来酸单丁基酯	马来酸酯	富马酸酯sar	消炎剂
				奈福泮	oxazocine		镇痛药
尼美舒利	磺苯胺	COX-2抑制剂	NSAID
				硝羟喹啉	螯合剂	杀菌螯合作用	抗菌剂，抗真茵剂
去甲肾上腺素酒石酸氢盐	儿茶酚胺	α肾上腺素能激动剂	血管收缩剂

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				奥氮平	苯并二氮杂类	止吐药	抗恶心
竹桃霉素	大环内酯	结合23s rrna或50s亚单位抑制易位或trna，抑制肽基转移酶干扰w/50s单位形成抑制蛋白质合成	抗生素
				奥芬那君(例如，柠檬酸盐)	乙基胺	毒蕈碱拮抗剂	药物诱导的帕金森氏病
奥沙普秦	丙酸衍生物	前列腺素抑制剂	NSAID
				奥昔布宁(例如，氯化物盐)	扁桃酸	在神经节后毒蕈碱受体上乙酰胆碱的竞争性拮抗剂	泌尿道解痉剂
羟甲唑啉(例如，盐酸盐)	咪唑	肾上腺素能α-激动剂，直接作用性交感模拟物	血管收缩剂以减轻鼻充血
				培高利特(例如，甲磺酸盐)	麦角灵	多巴胺激动剂	帕金森氏病
苯乙酰脲	脲衍生物		抗癫痫药
				苯茚二酮	茚满二酮衍生物	抗维生素K药	抗凝剂
苯琥胺	琥珀酰亚胺		抗惊厥剂
				保泰松	吡唑	环氧化酶抑制剂	强直性脊柱炎，类风湿性关节炎
去氧肾上腺素(例如，盐酸盐)	乙醇胺	α-肾上腺素能激动剂	眼科检查
				苯丙醇胺(例如，盐酸盐)	丙醇胺	肾上腺素能α-激动剂	鼻血管收缩剂和食欲抑制剂
苯妥英	巴比妥类		抗惊厥剂
				毛果芸香碱(例如，盐酸盐)	内酯类imdiazole	乙酰胆碱激动剂	抗青光眼药
哌唑嗪(例如，盐酸盐)	喹唑啉哌嗪	α-肾上腺素能受体拮抗剂	抗高血压药
				异丙嗪(例如，盐酸盐)	吩噻嗪	组胺H1受体拮抗剂	抗组胺药
前列腺素E	羧酸	前列腺素	血管扩张药
				美吡拉敏(例如，马来酸盐)		组胺H1受体拮抗剂	抗组胺药
米帕林		磷脂酶抑制剂	抗疟疾药
				盐酸利托君	儿茶酚胺	β激动剂	松弛剂
RO-20-1724	聚苯基咪唑	环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂	NSAID
				咯利普兰	聚苯基吡咯	磷酸二酯酶IV抑制剂	NSAID，抗抑郁剂，抗帕金森氏病药，镇定剂
大观霉素		抗生素	细菌感染
				琥珀酰胆碱		乙酰胆碱激动剂	肌肉松弛药

名称	化学类别	机理类别	治疗类别
				磺胺胍	磺胺类衍生物	抗茵剂	抗生素
磺胺甲二唑	磺胺药	抗生素	泌尿道感染
				磺胺索嘧啶	磺胺药	抗生素	泌尿道感染
舒洛芬	thiopene酮酸	前列腺素-拮抗剂/NSAID	镇痛药
				tadalafil	PDEi	磷酸二酯酶抑制剂	血管扩张药
鞣酸	糖苷		收敛剂
				替米沙坦	羧酸	ACE抑制剂	抗高血压药(血管2受体拮抗剂)
特布他林(例如，硫酸盐)		支气管扩张药	哮喘
				四氢唑林(例如，盐酸盐)	萘咪唑	HMG-coA还原酶抑制剂/交感模拟物-α	结膜充血
替硝唑	咪唑		抗原生动物药
				噻康唑	咪唑	酚类抗氧化剂	抗真菌剂
妥拉唑林(例如，盐酸盐)	咪唑	血管扩张药	外周血管病症
				托芬那酸	邻氨基苯甲酸(anthranillicacid)	钙通道阻断剂	NSAID
维A酸	反式视黄酸	溶酶体不稳定作用	角质分离
				氨苯蝶啶	三氨基喋啶	醛甾酮受体拮抗剂	利尿剂
三氟丙嗪(例如，盐酸盐)	吩噻嗪	多巴胺受体拮抗剂	抗精神病药
				盐酸妥洛特罗	苯甲醇	β激动剂	支气管扩张药
长春胺		血管扩张剂	耳鸣抗-局部缺血
				华法林	香豆素衍生物	抗维生素K药	抗凝剂
赛拉嗪(例如，盐酸盐)	thaizine	α-2-肾上腺素能激动剂	镇痛药
				扎普司特	环状脒	磷酸二酯酶V抑制剂	血管扩张药

“治疗、减轻或预防代谢性病症”的意思是，在该状况发生前或发生后改善所述状况。与等价未处理对照比较，用任何标准技术测量，所述减轻或预防程度为至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。

接受代谢性病症治疗的患者，是经职业医师诊断为患有所述病情的患者。诊断可用任何适当的方式进行，例如此处所述的方式。接受糖尿病或肥胖症发展预防的患者，可能接受和可能没有接受所述诊断。本领域技术人员可知，本发明中的患者可能已经接受标准试验或可能已经未经检查就由于如下一种或更多危险因素的存在而鉴定为高致病危险的患者：所述危险因素例如，家族史、肥胖症、特殊种族性(例如非洲裔美国人和西班牙裔美国人)、妊娠期糖尿病或分娩体重大于九磅的婴儿、高血压、具有易患肥胖症或糖尿病的病理状况、甘油三酯血液水平高、胆固醇血液水平高、分子标识的存在(例如，自身抗体的存在)、以及年龄(大于45岁)。当个体的体重高于根据其身高所确定体重最大理想值的20％(或女性25％)或更多时，所述个体认为是肥胖的。超重100磅以上的成人，认为是病态性肥胖。肥胖症同样定义为体重指数(BMI)超过30kg/m²。

“代谢性病症”的意思是，患者新陈代谢的改变引起的任何病理状况。所述病症包括由葡萄糖体内稳态的改变(例如导致高血糖)导致的病症。根据本发明，葡萄糖水平的改变一般为，与健康个体中的所述水平相比，葡萄糖水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％。代谢性病症包括肥胖症和糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、MODY和妊娠期糖尿病)、饱腹或老年性内分泌不足。

“降低葡萄糖水平”的意思是，与未治疗对照相比，葡萄糖水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。理想地，葡萄糖水平降低至血糖量正常的水平，即，150至60mg/dL，140至70mg/dL，130至70mg/dL，125至80mg/dL，优选120至80mg/dL。所述葡萄糖水平的降低可通过增加任何与清除血液中葡萄糖有关的生物活性实现。因此，具有降低葡萄糖水平能力的药剂可以增加胰岛素的生成、分泌或作用。例如，胰岛素的作用可通过例如增加外周组织对葡萄糖的摄取和/或降低肝葡萄糖生成而增加。作为选择，本发明的药剂可降低肠吸收碳水化合物、改变葡萄糖转运蛋白活性(例如，通过增加GLUT4表达、固有活性或易位)、增加胰岛素敏感组织的量(例如，通过增加肌细胞或脂肪细胞的分化)或改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录(例如，改变脂肪细胞中因子的分泌和代谢途径基因的表达)。理想地，本发明的药剂增加多于一种地与清除葡萄糖相关的活性。

“改变胰岛素信号传导路径以致葡萄糖水平降低”的意思是，改变(通过增加或减少)任一参与胰岛素信号传导的活性以致总的结果是增加血浆中葡萄糖的清除。例如，本发明的药剂改变胰岛素信号传导路径，引起胰岛素生成、分泌或作用的增加、外周组织摄取葡萄糖的增加、肝葡萄糖生成的降低、或肠吸收碳水化合物的降低。

“患者”的意思是任何动物(例如，人类)，包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、小鼠、大鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟。

“足以...的量”的意思是，以临床上相关的方式治疗、预防或减轻代谢性病症例如糖尿病所需的化合物(单独或与其他治疗方案组合)的量。用于实施本发明以治疗性处置由糖尿病引起的或促成糖尿病的状况的活性化合物的充足量随着所述哺乳动物或患者的给药方式、年龄、体重和一般健康情况而变。最终，开药者将决定适当的量和用药方案。额外地，有效量可以是，在治疗患有代谢性病症例如糖尿病的患者中，相对于单独的每一药剂，更安全和有效力的本发明组合中的化合物量，如管理单位(例如，美国食品和药品管理局)所确定和证实。

“更有效”的意思是，所述治疗，与另一比较用的治疗相比，显示出更大效力、或较少毒性、更安全、更加方便或较低花费。效力可由本领域技术人员使用适于指定适应症的标准方法测定。

“低剂量”的意思是，与配制用于指定给药途径以治疗任何人类疾病或状况的特定化合物最低标准推荐剂量相比，低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)。例如，降低葡萄糖水平且被配制用于经吸入给药的药剂的低剂量与被配制用于口服给药的相同药剂的低剂量是不同的。

“高剂量”的意思是，与用于治疗任何人类疾病或状况的特定化合物的最高标准推荐剂量相比，高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)。

本发明可用的化合物包括此处所述的以任何其药学可接受形式存在的那些化合物，包括其异构体例如非对映异构体和对映异构体、盐、酯、溶剂化物及多晶型物，以及此处所述化合物的外消旋混合物和纯异构体。

“皮质甾类”的意思是，特征在于氢化的环戊烷并全氢菲环系并具有免疫抑制和/或抗炎活性的任何天然存在或合成的化合物。天然存在的皮质甾类通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质甾类可以是卤化的。在此提供示例性的皮质甾类。

“非甾类抑免蛋白依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”的意思是，可降低促炎细胞因子产生或分泌、结合抑免蛋白、或引起促炎反应向下调节的任何非甾类的药剂。NsIDI包括钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、pimecrolimus以及抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性的其他药剂(肽、肽片段、化学修饰肽或肽模拟物)。NsIDI同样包括雷帕霉素(西罗莫司)和everolimus，它们结合FK506结合性蛋白质--FKBP-12并阻断抗原引发的白细胞增值和细胞因子分泌。

“小分子免疫调节剂”的意思是，减少促炎细胞因子的产生或分泌、引起促炎反应向下调节或以抑免蛋白非依赖性方式调整免疫系统的非甾类、非NsIDI化合物。

在本发明化合物的一般性描述中，取代基中特定类型的原子的数目通常以一个范围给出，例如，含有1至4个碳原子的烷基或C_1-4烷基。所述范围的提及意在包括具体提及具有在该指定范围内的各整数个原子的基团。例如，含有1至4个碳原子的烷基包括C₁、C₂、C₃和C₄中的每一个。例如，C_1-12杂烷基包括1至12个碳原子和附加的一个或多个杂原子。可以相似的方式说明其他原子数目和其他原子类型。

此处所用的，术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链基团和环状基团即环烷基。环状基团可以是单环或多环的，并优选含有3至6个环碳原子(端值含在内)。典型的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“C_1-4烷基”的意思是，含有1至4个碳原子的支链或非支链烃基。C_1-4烷基可以是取代的或未取代的。典型的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤代、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、二取代氨基、季氨基、羟烷基、羰基烷基和羧基。C_1-4烷基包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。

“卤素”的意思是溴、氯、碘或氟。

“烷氧基”的意思是，结构式为-OR的化学取代基，其中R选自C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10烷杂环基或C_1-7杂烷基。

本发明的其他特征和优点可从详述和权利要求中明显看出。

附图简述

图1为显示雄性Sprague Dawley大鼠中胰岛素敏感性的图表，使用体内稳态模型评估(homeostasis model assessment，HOMA)测定。通过4周的高脂肪喂养(60％的卡路里来自脂肪)诱发胰岛素抗性。开始高脂肪饮食后一周开始药物治疗。每天通过经口管饲法给药，给药三周。

经三周治疗后，将动物禁食5小时，并麻醉，由下腔静脉收集血液，用于检测血清葡萄糖和胰岛素水平。用HOMA确定胰岛素敏感性。

Pio＝吡格列酮；Bez＝苯扎贝特；DF＝二氟尼柳；HF＝高脂肪。

图2为显示雄性Sprague Dawley大鼠血糖水平的图表。通过4周的高脂肪喂养(60％的卡路里来自脂肪)诱发胰岛素抗性。开始高脂肪饮食后一周开始药物治疗。每天通过经口管饲法给药，给药三周。经三周治疗后，将动物禁食5小时并麻醉，由下腔静脉收集血液。

图3为显示雄性Sprague Dawley大鼠血清胰岛素水平的图表。通过4周的高脂肪喂养(60％的卡路里来自脂肪)诱发胰岛素抗性。开始高脂肪饮食后一周开始药物治疗。每天通过经口管饲法给药，给药三周。经三周治疗后，将动物禁食5小时并麻醉，由下腔静脉收集血液。

详述

我们发现了一些化合物，某些含苯扎贝特的组合具有体内和体外活性，这些活性暗示出所述组合可用于治疗诊断为患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者。任选地，可使用所述药剂的类似物。在糖尿病和肥胖症的情况下，例如，这样的给药可降低血糖水平、降低LDL-胆固醇水平、增加HDL-胆固醇水平，导致LDL-胆固醇和HDL-胆固醇之间的比例更好、降低甘油三酯值或降低CPR(C-活性蛋白)的血浆水平。药剂引起葡萄糖清除的能力可能是与下述能力有关，例如，增加胰岛素生成、分泌或作用(例如，刺激外周组织摄取葡萄糖和/或降低肝葡萄糖生成)、降低自肠吸收碳水化合物、改变葡萄糖转运蛋白活性(例如，通过增加GLUT4表达、固有活性或易位)、增加胰岛素敏感组织的水平(例如，通过增加肌细胞或脂肪细胞的分化)、或改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录(例如，改变脂肪细胞中因子的分泌和代谢途径基因的表达)。

在一个例子中，我们指出，将苯扎贝特和肉桂酸对代谢性病症患者例如糖尿病患者彼此在14天内给药可治疗、预防或减轻代谢性病症。在另一例子中，将苯扎贝特和二氟尼柳对代谢性病症患者例如糖尿病患者彼此在14天内给药也可治疗、预防或减轻代谢性病症。理想地，两种药剂彼此在10天内给药，更理想彼此在7天内给药，甚至更理想彼此在24小时内给药，或甚至同时给药(即，伴随给药)。如果希望，两种药剂的任何一个可以低剂量给药。

由于所述发现，上述药物组合可用于各种此处所述的组合物、方法和试剂盒。另外，如果希望，可以使用结构或功能类似物代替组合中的一种或多种药物。所述类似物在下文中描述。

我们还发现化合物，单独或组合，可有效地治疗、减轻或预防代谢性病症例如糖尿病和肥胖症。因此，已经诊断为患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的哺乳动物，被给予一、二、三或更多种表1药剂。任选的，可使用这些药剂的类似物。例如，在糖尿病和肥胖症的情况下，所述给药可降低葡萄糖水平、降低LDL-胆固醇水平、增加HDL-胆固醇水平、导致LDL-胆固醇和HDL-胆固醇之间的比例更好、降低甘油三酯值、或降低CPR(C-活性蛋白)的血清水平。药剂引起葡萄糖清除的能力可能是例如与其下述活性有关：增加胰岛素生成、分泌或作用(例如，刺激外周组织摄取葡萄糖和/或降低肝葡萄糖生成)、降低自肠吸收碳水化合物、改变葡萄糖转运蛋白活性(例如，通过增加GLUT4表达、固有活性或易位)、增加胰岛素敏感组织的水平(例如，通过增加肌细胞或脂肪细胞的分化)、或改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录(例如，改变脂肪细胞中因子的分泌和代谢途径基因的表达)。任选地，所述哺乳动物也可接受其他治疗方案。

在一个特定实例中，将两种表1药剂，以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量，彼此在28天内对接受治疗的哺乳动物给药。理想地，两种药剂彼此在14天内给药，更理想彼此在7天内给药，甚至更理想彼此在24小时内给药，或甚至同时给药(即，伴随给药)。如果希望，两种药剂的任何一个可以低剂量给药。

代谢性病症的诊断

本发明的方法和组合物可用于治疗任何诊断为患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患患者，代谢性病症例如为糖尿病。代谢性病症(例如，糖尿病或肥胖症)发展被预防的患者，可能接受过或可能没有接受过所述诊断。本领域技术人员能够理解，本发明中的患者，可能已经接受标准试验，或由于一个或多个危险因素的存在而未经检查就已经鉴定为处于高危险。

代谢性病症的诊断可使用本领域已知的任一标准方法进行，例如此处所述的方法。诊断糖尿病的方法述于例如美国专利No.6,537,806，其通过引用并入本文。糖尿病可使用以下方法诊断和监测，例如，测量葡萄糖和酮水平(脂肪裂解的产物)的尿液检查(尿液分析)；测量血糖水平的试验；葡萄糖耐受性试验；以及检测由哺乳动物收集的生物样品(例如，血液、血清或尿液)中的代谢性病症特有分子标记的测定法(例如，在糖尿病病例中血红蛋白A1c(HbAlc)水平的测量)。

在以下情况中，患者可诊断为存在糖尿病患病危险或诊断为患有糖尿病：随机血浆葡萄糖测试(一天中的任何时段取样)显示数值为200mg/dL或更大；禁食血浆葡萄糖测试显示数值为126mg/dL或更大(8小时后)；或者在个体喝了含有溶于水中的75克葡萄糖的饮品后两小时采样的血液样品中，口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)显示血浆葡萄糖数值为200mg/dL或更大。OGTT在3小时时段内以定时间隔测量血浆葡萄糖。理想地，根据本发明进行治疗的糖尿病患者的血浆葡萄糖水平，其范围是160至60mg/dL、150至70mg/dL，140至70mg/dL，135至80mg/dL，优选120至80mg/dL。

任选地，可以使用血红蛋白A1c(HbAlc)测试，其评估在之前两和三个月期间的平均血糖水平。未患糖尿病的人一般的HbAlc值的范围在4％至6％。HbAlc每增加1％，血糖水平增加大约30mg/dL并且并发症的危险增大。优选，根据本发明进行治疗的患者的HbAlc值降低至少于9％、少于7％、少于6％并最优选在5％左右。因此，被治患者的HbAlc水平，与治疗前水平相比，优选降低10％、20％、30％、40％、50％或更多。

妊娠期糖尿病一般基于OGTT期间测量的血浆葡萄糖值诊断。因为葡萄糖水平通常在怀孕期间较低，怀孕期间的糖尿病诊断阈值与其怀孕前相比较低。如果妇女具有两个达到或超过任何以下数值的血浆葡萄糖读数，则她患有妊娠期糖尿病：禁食血浆葡萄糖水平为95mg/dL、1小时水平为180mg/dL、2小时水平为155mg/dL或3小时水平为140mg/dL。

也可使用酮测试来进行1型糖尿病的诊断。由于当胰岛素不足时血液中的酮会增进，酮最终在尿中积聚。高血酮水平可能会导致严重的状况，称为酮酸中毒。

任一上述测试或任一本领域公知的其他测试的使用可用于监测本发明的效力。由于血红蛋白Alc(HbAlc)水平的测量是在之前两到三个月期间血糖平均水平的指征，所述测试可用于监测患者对糖尿病治疗的响应。

苯扎贝特

苯扎贝特(2-[4-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸)，结构如下：

苯扎贝特的合成描述于美国专利N0.3,781,328。

苯扎贝特类似物

苯扎贝特类似物，包括比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐。其他的苯扎贝特类似物用结构式(I)描述。

在所述结构式中，每个R₁和R₂独立地为氢、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，每个R₃和R₄独立地为氢和C_1-4烷基，n为1、2和3，Z为羟基和C_1-4烷基。

结构式(I)的具体苯扎贝特类似物是α-[4-(2-甲氧基-5-氯苯甲酰氨基乙基)-苯氧基-]异丁酸，α-[4-(4-甲基苯甲酰氨基甲基)-苯氧基]-异丁酸，α-[4-(2-甲基苯甲酰氨基乙基)～苯氧基]-异丁酸和α-[4-(4-氯苯甲酰氨基乙基)-苯氧基]-丙酸。

苯扎贝特类似物同样描述于美国专利Nos.3,262,850；3,674,836；3,716,583；3,723,446，3,948,973；4,010,279；4,026,896；4,042,711；4,058,552；4,151,303；4,153,728；4,238,506；4,318,923和4,409,240，均在此引入作为参考。

PPAR激动剂

PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)是配体激活的转录因子，属于核受体超家族。目前鉴定了三种不同的PPAR(PPARα，PPARβ和PPARγ)，每种显示不同的组织分布模式。PPAR通过天然配体例如脂肪酸和类花生酸类物质(白三烯、前列腺素)活化，和通过药理激动剂例如贝特类(结合PPARα)和格列酮类(结合PPARγ)活化。在配体活化后，PPAR调节一些基因的转录。活化的PPAR与另一核受体一一类视黄醇X受体杂二聚化，并在结合特异性过氧化物酶体增殖物响应元件(PPRE)后修饰靶基因的转录。

苯扎贝特是一种贝特药物，并且因此是一种PPARα激动剂。PPARα和PPARγ之间存在交互作用，因此PPARγ激动剂仍然可以替代苯扎贝特用于本发明组合物、方法和试剂盒中。例如，格列酮类(例如，balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486和CS-011)，也称为噻唑烷二酮类，可用于与肉桂酸、二氟尼柳或其类似物组合，用以治疗患有代谢性病症的患者。类似地，基于酪氨酸的PPARγ调节剂(例如，GI262570；[(S)-2-(2-苯甲酰苯基氨基)-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-2-唑-4-基)乙氧基]苯基]丙酸，和GW347845(Cobb等，J Med Chem.41：5055-5069，1998))也可以替代苯扎贝特，其他PPARγ激动剂(例如，3-(2，4-二氯苯甲基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK614))也一样。

可用于替代苯扎贝特用在本发明组合物、方法和试剂盒中的其他PPAR激动剂是AA-10090、AD-5075、AMG-131、ARH-049020、AVE-0847、AVE-8134、AY-31637、BAY-549801、bexarotene、BM-131246、BM-501050、CLX-0921、CLX-0940、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、farglitazar、非诺贝特/二甲双胍、GW-0072、GW-1929、GW-2570、GW-409544、GW-409890、GW-501516、GW-5393、GW-590735、GW-7282、GW-9578、KRP-101、KT-6207、L-764406、LF-200337、LG-101506、LR-90、LY-465608、LY-510929、LY-518674、MBX-102、MK-0767、muraglitazar、naveglitazar、NC-2100、NS-220、ONO-5129、oxeglitazar、PD-72953、R-119702、ragaglitazar、reglitaazaar、SB-219994、tesaglitazar、641597和TY-51501。

他汀(statins)

他汀或含他汀药物组合物可用于替代本发明组合物、方法和试剂盒中苯扎贝特。典型的他汀和含他汀组合是阿昔替酯、氨氯地平/阿托伐他汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀/torcetrapib、BAY102987、BAY X2678、BB476、柏伐他汀、BMY21950、BMY22089、西立伐他汀、考来酮、CP83101、克伐他汀、达伐他汀、DMP565、依泽替米贝/辛伐他汀、氟伐他汀、格仑伐地汀、L659699、L669262、美伐他汀、烟酸/洛伐他汀、烟酸/辛伐他汀、P882222、P882284、PD134965、PD135022、匹伐他汀、罗苏伐他汀、RP61969、S2468、SC37111、SC45355、辛伐他汀、SQ33600、SR12813、SR45023A、U20685和U88156。

NSAID

NSAID也可替代苯扎贝特用于本发明组合、方法和试剂盒中。适当的NSAID包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨托美丁、阿扎丙宗、阿司匹林、atliprofen甲酯、AU8001、苯洛芬、苄达明flufenamate、柏莫洛芬、bezpiperylon、BF388、BF389、BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、butibufen、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、塞来考昔、CHF2003、氯化联苯、三水杨酸胆碱镁、CHX108、cimicoxib、cinnoxicam、环氯茚酸、CLX1205、COX-2抑制剂(PharmaVU/Vanderbilt University)、CP331、CS502、CS706、D1367、darbufelone、deraacoxib、右布洛芬、右布洛芬赖氨酸、右酮洛芬、DFP、DFU、双氯芬酸(例如、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)、二氟尼柳、DP155、DRF4367、E5110、E6087、依尔替酸、ER34122、艾氟洛芬、etoricoxib、F025、联苯乙酸乙酯、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、fenclozine、非诺洛芬、芬替酸、非普拉宗、非来那朵、flobufen、氟非宁、氟舒胺、flubichin甲磺酸盐、氟芬那酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR14O423、FR188582、FS205397、呋罗芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、HX0835.HYAL AT2101、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生-β-环糊精、icodulinum、IDEA070、iguratimod、imrecoxib、吲哚美辛、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、LAS33815、LAS34475、licofelone、LM 4108、氯布洛芬、氯诺昔康、lumiracoxib、马布洛芬、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、巯乙基胍、中卟啉(mesoporphyrin)、metoxibutropate、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、萘普生钠、萘普生-钠/甲氧氯普胺、NCX1101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟酸、氧化氮基COX-2抑制剂和NSAID(NitroMed)、nitrofenac、nitroflurbiprofen、nitronaproxen、NS398、ocimum sanctum油、ONO3144、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟吲达酸、oxpinac、羟考酮/布洛芬、羟布宗、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、parecoxib、PD138387、PD145246、PD164387、pelubiprofen、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精、吡罗昔康特戊酸盐、吡洛芬、普拉洛芬、白藜芦醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、罗非考昔、RP66364、RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水杨酰水杨酸、沙替格雷、SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水杨酸钠、舒多昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、T3788、TA60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、替尼达普、tenoxican、替泊沙林、噻洛芬酸、tilmacoxib、替洛芬阿酯、替诺立定、硫平酸、硫洛芬、托芬那酸、托美丁、三氟柳、tropesin、TY10222、TY10246、TY10474、UR8962、熊果酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎托洛芬、齐多美辛和佐美酸。

肉桂酸和其类似物

肉桂酸(3-苯基-2-丙烯酸)的结构为C₆H₅CH＝CHCOOH。肉桂酸类似物用结构式(II)描述：

在结构式(II)中，R₁和R₂各自代表氢原子或C_1-4烷基；R₃和R₄各自代表氢原子或可组合在一起形成另外的化学键；X代表羟基、卤素原子、直链或支链饱和或不饱和C_1-4烷基、直链或支链饱和或不饱和C_1-4烷氧基、C_1-4酰氧基或C_3-6环烷基；n为0或者1-3的整数，其条件是，当n为2或3时，每个X可以相同或不同，并且当两个X共同为烷基或烷氧基时，两个X可组合在一起形成环。

结构式(II)的具体肉桂酸类似物是氢化肉桂酸，2-，3-和4-甲基氢化肉桂酸，2-，3-和4-乙基氢化肉桂酸，2-，3-和4-丙基氢化肉桂酸，2-，3-和4-羟基氢化肉桂酸，2-，3-和4-甲氧基氢化肉桂酸，2-，3-和4-乙氧基氢化肉桂酸，2-，3-和4-氯氢化肉桂酸，2-，3-和4-溴氢化肉桂酸，2-，3-和4-氟氢化肉桂酸，2，4-，2，5-和3，4-二甲基氢化肉桂酸，2，4-二乙基氢化肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二羟基氢化肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧基氢化肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧基氢化肉桂酸，2，3-，2，4-和3，4-二丙氧基氢化肉桂酸，2-羟基-3-甲氧基氢化肉桂酸，3-羟基-4-甲氧基氢化肉桂酸，4-羟基-3-甲氧基氢化肉桂酸，3-乙氧基-4-甲氧基氢化肉桂酸，4-羟基-3-甲氧基氢化肉桂酸，2-乙氧基-3-甲氧基氢化肉桂酸，3-乙氧基-4-甲氧基氢化肉桂酸，4-乙氧基-3-甲氧基氢化肉桂酸，3-甲氧基-2-丙氧基氢化肉桂酸，3-甲氧基-4-丙氧基氢化肉桂酸，3，4-亚甲二氧基氢化肉桂酸，2，4-，2，6-和3，4-二氯氢化肉桂酸，2，3，4-，2，4，5-和3，4，5-三甲氧基氢化肉桂酸，2-溴-4-羟基-5-甲氧基氢化肉桂酸，4-异丙基氢化肉桂酸，3-和4-异丙氧基氢化肉桂酸，3-和4-异丁氧基氢化肉桂酸，3-和4-仲-丁氧基氢化肉桂酸，3-甲氧基-4-异丙氧基氢化肉桂酸，2-，3-和4-烯丙氧基氢化肉桂酸，2-，3-和4-甲代烯丙氧基氢化肉桂酸，3-甲氧基-4-烯丙氧基氢化肉桂酸，3-甲氧基-4-甲代烯丙氧基氢化肉桂酸，2-，3-和4-乙酰氧基氢化肉桂酸，3，4-三亚甲基氢化肉桂酸，以及带有与上述氢化肉桂酸情况下所述的那些相同的取代基的α-和/或β-烷基取代氢化肉桂酸；和芳族不饱和羧酸，例如2-，3-和4-甲基肉桂酸，2-，3-和4-乙基肉桂酸，2-，3-和4-丙基肉桂酸，2-，3-和4-羟基肉桂酸，2-，3-和4-甲氧基肉桂酸，2-，3-和4-乙氧基肉桂酸，2-，3-和4-丙氧基肉桂酸，2-，3-和4-丁氧基肉桂酸，2-，3-和4-氟肉桂酸，2-，3-和4-氯肉桂酸，2-，3-和4-溴肉桂酸，2，4-和2，5和3，4-二甲基肉桂酸，2，4-二乙基肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二羟基肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧基肉桂酸，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧基肉桂酸，2，3-，2，4-和3，4-二丙氧基肉桂酸，2-羟基-3-甲氧基肉桂酸，3-羟基-4-甲氧基肉桂酸，4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，2-乙氧基-3-甲氧基肉桂酸，3-乙氧基-4-甲氧基肉桂酸，4-乙氧基-3-甲氧基肉桂酸，3-甲氧基-2-丙氧基肉桂酸，3-甲氧基-4-丙氧基肉桂酸，3，4-亚甲二氧基肉桂酸，2，4-，2，6-和3，4-二氯肉桂酸，2，3，4-，2，4，5-和3，4，5-三甲氧基肉桂酸，2-溴-4-羟基-5-甲氧基肉桂酸，4-异丙基肉桂酸，3-和4-异丙氧基肉桂酸，3-和4-异丁氧基肉桂酸，3-和4-仲-丁氧基肉桂酸，3-甲氧基-4-异丙氧基肉桂酸，2-，3-和4-烯丙氧基肉桂酸，2-，3-和4-甲代烯丙氧基肉桂酸，3-甲氧基-4-烯丙氧基肉桂酸，3-甲氧基-4-甲代烯丙氧基肉桂酸，2-，3-和4-乙酰氧基肉桂酸，3，4-三亚甲基肉桂酸，以及带有与上述肉桂酸情况下所述的那些相同的取代基的α-和/或β-烷基取代肉桂酸。

二氟尼柳

二氟尼柳(2’，4’-二氟-4-羟基-[1，1’-联苯]-3-甲酸)是一种具有以下结构的NSAID：

二氟尼柳的制备方法描述于美国专利No.3,714,226。

二氟尼柳类似物

二氟尼柳类似物用结构式(III)描述：

其中，每个X独立地为卤素原子；R₁选自羟基，苯氧基，二(C₁-C₄)烷基氨基，二(C₁-C₄)烷基氨基(C₁-C₄)烷氧基；R₂选自氢和(C₁-C₄)烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)；以及R₃选自氢和甲基。

其他二氟尼柳类似物是氟苯柳，2-羟基-5-(4′-氟苯基)苯甲酸；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)苯甲酸；2-羟基-5-(2′-氟苯基)苯甲酸；2-羟基-5-(3′-氟苯基)苯甲酸；2-羟基-5-五氟苯基苯甲酸；2-羟基-3-甲基-5-(4′-氟苯基)苯甲酸；2-羟基-5-(4′-氯苯基)苯甲酸；N，N-二甲基-5-(4′-氟苯基)水杨酰胺；β-二乙基氨基乙基-5-(4′-氟苯基)水杨酸酯；苯基-5-(4′-氟苯基)水杨酸酯；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸铝盐；2-羟基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸铝盐；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸胆碱盐；2-羟基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸胆碱盐；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸钠盐；2-羟基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸钠盐；2-羟基-5-(五氟苯基)-苯甲酸；2-乙酰氧基-5-(五氟苯基)-苯甲酸；β-二乙基氨基乙基-2-羟基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸酯；β-二乙基氨基乙基-2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酸酯；2-羟基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酰胺；2-羟基-5-(4′-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-苯甲酰胺；2-乙酰氧基-5-(4′-氟苯基)-benzmorpholide；2-羟基-5-(4′-氟-2′-甲氧基苯基)苯甲酸；2-乙酰氧基-5-(4′-氟-2′-甲氧基苯基)苯甲酸；2-羟基-5-(4′-氟-2′-甲基苯基)苯甲酸；2-乙酰氧基-5-(4′-氟-3′-甲基苯基)苯甲酸；2-羟基-3-烯丙基-5-(4′-氟苯基)苯甲酸；2-羟基-3-丙基-5-(4′-氟苯基)苯甲酸；以及描述于美国专利Nos.3,674,870、3,681,445、3,692,821、3,714,226、4,044,049、4,542,158和6,593,365中的化合物。

如果希望，其他的NSAID可替代二氟尼柳使用。适当的NSAID包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨托美丁、阿扎丙宗、阿司匹林、atliprofen甲酯、AU8001、苯洛芬、苄达明flufenamate、柏莫洛芬、bezpiperylon、BF388、BF389、BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、butibufen、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、塞来考昔、CHF2003、氯化联苯、三水杨酸胆碱镁、CHX108、cimicoxib、cinnoxicam、环氯茚酸、CLX1205、COX-2抑制剂(PharmaVU/Vanderbilt University)、CP331、CS502、CS706、D1367、darbufelone、deracoxib、右布洛芬、右布洛芬赖氨酸、右酮洛芬、DFP、DFU、双氯芬酸(例如、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠)、二氟尼柳、DP155、DRF4367、E5110、E6087、依尔替酸、ER34122、艾氟洛芬、etoricoxib、F025、联苯乙酸乙酯、芬布芬、芬氯酸、芬克洛酸、fenclozine、非诺洛芬、芬替酸、非普拉宗、非来那朵、flobufen、氟非宁、氟舒胺、flubichin甲磺酸盐、氟芬那酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、呋罗芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、HX0835.HYAL AT2101、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生-β-环糊精、icodulinum、IDEA070、iguratimod、imrecoxib、吲哚美辛、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、LAS33815、LAS34475、licofelone、LM 4108、氯布洛芬、氯诺昔康、lumiracoxib、马布洛芬、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、巯乙基胍、中卟啉(mesoporphyrin)、metoxibutropate、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、萘普生钠、萘普生-钠/甲氧氯普胺、NCX1101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟酸、氧化氮基COX-2抑制剂和NSAID(NitroMed)、nitrofenac、nitroflu rbiprofen、nitronaproxen、NS398、ocimum sanctum油、ONO3144、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟吲达酸、oxpinac、羟考酮/布洛芬、羟布宗、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、parecoxib、PD138387、PD145246、PD164387、pelubiprofen、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精、吡罗昔康特戊酸盐、吡洛芬、普拉洛芬、白藜芦醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、罗非考昔、RP66364、RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水杨酰水杨酸、沙替格雷、SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水杨酸钠、舒多昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、T3788、TA60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、替尼达普、tenoxican、替泊沙林、噻洛芬酸、tilmacoxib、替洛芬阿酯、替诺立定、硫平酸、硫洛芬、托芬那酸、托美丁、三氟柳、tropesin、TY10222、TY10246、TY10474、UR8962、熊果酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎托洛芬、齐多美辛和佐美酸。

附加治疗药剂

本发明包括对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的哺乳动物给药有效量的一、二、三、四或更多种表1所列药剂，从而治疗、预防或减轻所述病症。

在糖尿病情况下，本发明的药剂通过任何机制增加血浆中葡萄糖清除率，从而降低葡萄糖水平至正常血糖水平。例如，本发明的组合可改变胰岛素信号传导路径、降低自肠吸收碳水化合物、改变葡萄糖转运蛋白活性(例如，通过增加GLUT4表达、固有活性或易位)、增加胰岛素敏感性组织的水平(例如，增加脂肪细胞或肌细胞的分化)、改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录(例如，改变脂肪细胞中因子的分泌和代谢途径基因的表达)。已知进食前血浆葡萄糖水平的一般范围是80至120mg/dL，餐后血糖水平范围是100至140mg/dL，根据本发明治疗的患者的血浆葡萄糖水平被稳定以致葡萄糖水平范围在餐前为60至150mg/dL，70至140mg/dL，80至130mg/dL；并优选80至120mg/dL；餐后两小时为90至160mg/dL，90至150mg/dL，优选90至140mg/dL。特别理想的治疗结果是，任何与代谢性病症有关的症状的减轻。

任何表1所列化合物的类似物可用于任何本发明方法、试剂盒和组合物。类似物是本领域公知的(例如，如此处所述)。阿西美辛类似物描述于德国专利DE 2234651和U.S.P.N.3,910952。醋硝香豆素类似物描述于U.S.P.N.2,648,682。对乙酰氨基酚类似物描述于U.S.P.N.2,998,450和德国专利DE 453577。乙酰唑胺类似物描述于U.S.P.N.2,554,816。醋磺己脲类似物描述于GB 912789。醋洋地黄毒苷类似物描述于U.S.P.N.2,776,963。甲草胺类似物描述于NL 6602564。阿布舒醇(沙丁胺醇)类似物描述于ZA 6705591和U.S.P.N.3,644,353。阿普洛尔类似物描述于NL 6605692和NL 6612958。莠灭净类似物描述于CH337019和U.S.P.N.3,558,622。阿特拉津类似物描述于CH 342784、CH342785、HU 149189和FR 1317812。硫唑嘌呤类似物描述于U.S.P.N.3,056,785和苯溴马隆类似物描述于BE 553621和U.S.P.N.3,012,042。苯扎贝特类似物描述于DE 2149070和U.S.P.N.3,781,328。波吲洛尔类似物描述于U.S.P.N.4,340,541和DE 2635209。溴莫尼定类似物描述于U.S.P.N.3,890,319和德国专利DE 2309160。溴苯那敏(例如，马来酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,567,245、U.S.P.N.2,676,964和U.S.P.N.3,061,517。坎地沙坦(例如，西酯盐)类似物描述于EP 459136和U.S.P.N.5,196,444，卡托普利类似物描述于DE 2703828、U.S.P.N.4,046,889和U.S.P.N.4,105,776，和卡马西平类似物描述于U.S.P.N.2,948,718。卡比沙明(例如，马来酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,606,195、U.S.P.N.2,800,485和GB 905993。卡立普多类似物描述于U.S.P.N.2,937,119和头孢孟多(例如，头孢孟多酯钠盐)类似物描述于德国专利DE 2018600和DE 2312997，也描述于U.S.P.N.3,641,021和U.S.P.N.3,840,531。头孢泊肟普塞酯类似物描述于EP 49118和U.S.P.N.4,486,425。环吡酮类似物描述于ZA 69 06039和U.S.P.N.3,883,545。克仑特罗类似物描述于ZA 67 05692和U.S.P.N.3,536,712。双醋瑞因类似物描述于德国专利DE 2711493，日本专利JP Kokai 83 225015，U.S.P.N.4,244,968，和U.S.P.N.4,346,103。双氯芬酸(例如，钠盐)类似物描述于U.S.P.N.3,558,690和NL 6604752。双氯西林(例如，钠盐)类似物描述于GB978299和U.S.P.N.3,239,507。二氟尼柳类似物描述于ZA 67 01021、FR 1522570和U.S.P.N.3,714,226。茶苯海明类似物描述于U.S.P.N.2,499,058和U.S.P.N.2,534,813。甲基硫酸二苯马尼类似物描述于U.S.P.N.2,739,968。苯海拉明(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,421,714、U.S.P.N.2,427,878和U.S.P.N.2,397,799也描述于日本专利JP 64 243。地芬尼多(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,411,664和GB 683950。地匹福林(例如，盐酸盐)类似物描述于德国专利DE2152058和DE 2343657也描述于U.S.P.N.4,085,270、U.S.P.N.3,809,714和U.S.P.N.3,839,584。地红霉素类似物描述于BE 840431和U.S.P.N.4,048,306。5-羟色氨酸(例如，DL形式)类似物描述于CA 619472和GB 845034。多沙普仑(例如，盐酸盐)类似物描述于BE 613734和U.S.P.N.3,192,206。多西环素类似物描述于U.S.P.N.3,019,260和U.S.P.N.3,200,149。依那普利拉类似物描述于EP 12401和U.S.P.N.4,374,829。普罗吩胺(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,607,773。依托泊苷类似物描述于U.S.P.N.3,524,844。伊文思蓝类似物描述于德国专利DE 35341、DE 38802、DE 3949、DE 57327和DE 75469。依西美坦类似物描述于U.S.P.N.4,808,616和德国专利DE 3622841。氟尼辛(例如，葡甲胺盐)类似物描述于BE 679271、BE 812772，也描述于U.S.P.N.3,337,570和U.S.P.N.3,839,344。吉非贝齐类似物描述于DE1925423和U.S.P.N.3,674,836和U.S.P.N.4,126,637。吲哚氰绿类似物描述于U.S.P.N.2,895,955。吲哚美辛类似物描述于U.S.P.N.3,161,654和BE 679678。碘番酸类似物描述于U.S.P.N.2,705,726。碘芬酸类似物描述于GB 726987。碘普胺类似物描述于DE 2909439和U.S.P.N.4,364,921。异丙肾上腺素(例如，硫酸盐)类似物描述于德国专利DE723278和U.S.P.N.2,308,232和2,715,141。异维A酸类似物描述于EP111325和U.S.P.N.4,556,518。酮康唑类似物描述于德国专利DE2804096、U.S.P.N.4,144,346和U.S.P.N.4,223,036。酮替芬(例如，富马酸盐)类似物描述于德国专利DE 2111071和U.S.P.N.3,682,930。拉米夫定类似物描述于PCT WO 91/17159。来氟米特类似物描述于德国专利DE 2854439和U.S.P.N.4,284,786。左卡巴斯汀(例如，盐酸盐)类似物描述于EP 34415和U.S.P.N.4,369,184。洛沙平(例如，盐酸盐)类似物描述于NL 6406089和U.S.P.N.3,546,226和U.S.P.N.3,412,193。美海屈林(例如，1，5-萘二磺酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,786,059。甲氯芬酯类似物描述于FRM398。甲芬那酸类似物描述于BE 605302和U.S.P.N.3,138,636。美洛昔康类似物描述于U.S.P.N.4,233,299。美法仑类似物描述于U.S.P.N.3,032,584和U.S.P.N.3,032,585。巯基乙醇类似物描述于U.S.P.N.2,402,665和U.S.P.N.3,394,192。奥西那林(例如，半硫酸盐)类似物描述于U.S.P.N.3,341,594和BE 611502。乙酰甲胆碱类似物描述于U.S.P.N.2,040,146。甲地嗪类似物描述于U.S.P.N.2,945,855。甲麦角新碱(例如，马来酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,265,207。那格列奈类似物描述于EP 196222和U.S.P.N.4,816,484。奈福泮类似物描述于NL 6606390和U.S.P.N.3,830,803。尼美舒利类似物描述于BE 801812和U.S.P.N.3,840,597。去甲肾上腺素(例如，酒石酸氢盐)类似物描述于U.S.P.N.2,774,789。奥氮平类似物描述于EP454436和U.S.P.N.5,229,382。竹桃霉素类似物描述于U.S.P.N.2,757,123和U.S.P.N.2,842,481。奥芬那君(例如，柠檬酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,567,351和U.S.P.N.2,991,225。奥沙普秦类似物描述于FR 2001036、GB 1206403和U.S.P.N.3,578,671。奥昔布宁(例如，氯化物盐)类似物描述于GB 940540。羟甲唑啉(例如，盐酸盐)类似物描述于德国专利DE 1117588。培高利特(例如，甲磺酸盐)类似物描述于U.S.P.N.4,166,182。苯乙酰脲类似物描述于U.S.P.N.2,887,513。苯琥胺类似物描述于U.S.P.N.2,643,258。保泰松类似物描述于U.S.P.N.2,562,830和GB 812449。去氧肾上腺素类似物描述于U.S.P.N.1,932,347和U.S.P.N.1,954,389。苯妥英类似物描述于U.S.P.N.2,409,754。哌唑嗪(例如，盐酸盐)类似物描述于GB 1156973、U.S.P.N.3,511,836和NL 7206067。异丙嗪(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,530,451和U.S.P.N.2,607,773。前列腺素(例如，前列腺素E)类似物描述于GB 851827、U.S.P.N.3,598,858、NL 6505799、DE 2126127、U.S.P.N.3,657,327、U.S.P.N.3,069,322和U.S.P.N.3,598,858。美吡拉敏(例如，马来酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,502,151。米帕林类似物描述于德国专利DE 553072、DE 571499、U.S.P.N.2,113,357、U.S.P.N.1,782,727和U.S.P.N.1,889,704。利托君(例如，盐酸盐)类似物描述于BE 660244和U.S.P.N.3,410,944。咯利普兰类似物描述于BE 826923和U.S.P.N.4,193,926。琥珀酰胆碱类似物描述于AT 171411。磺胺胍类似物描述于U.S.P.N.2,218,490、U.S.P.N.2,229,784、U.S.P.N.2,233,569和GB 551524。 磺胺甲二唑类似物描述于U.S.P.N.2,447,702。舒洛芬类似物描述于U.S.P.N.4,035,376。替米沙坦类似物描述于EP 502314。特布他林(例如，硫酸盐)类似物描述于BE 704932和U.S.P.N.3,937,838。四氢唑林(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,731,471和U.S.P.N.2,842,478。替硝唑类似物描述于U.S.P.N.3,376,311。噻康唑类似物描述于BE 841309和U.S.P.N.4,062,966。妥拉唑林(例如，盐酸盐)类似物描述于U.S.P.N.2,161,938。托芬那酸类似物描述于NL 6600251和U.S.P.N.3,313,848。  氨苯蝶啶类似物描述于U.S.P.N.3,081,230。三氟丙嗪(例如，盐酸盐)类似物描述于GB813861。妥洛特罗(例如，盐酸盐)类似物描述于德国专利DE 2244737。长春胺类似物描述于德国专利DE 2115718和U.S.P.N.3,770,724。华法林类似物描述于U.S.P.N.2,427,578、U.S.P.N.2,765,321、U.S.P.N.2,777,859和U.S.P.N.3,239,529。赛拉嗪(例如，盐酸盐)类似物描述于BE 634552、DE 1173475和U.S.P.N.3,235,550。所有的文献通过引用并入本文。

如果希望，患者也接受附加治疗方案。例如，治疗药剂可与在此所述的一种或多种药剂以已知针对所述治疗药剂而言有效的浓度给药。特别有用的药剂包括降低葡萄糖水平或用于治疗、预防或减轻代谢性病症的药剂。所述药剂包括改变胰岛素信号传导路径的那些，例如增加胰岛素供应、降低胰岛素抗性、增加胰岛素有效性、降低肝葡萄糖输出、控制血糖和甘油三脂水平以及降低自肠吸收碳水化合物的药剂。示例性药剂是磺酰脲(例如，醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲)、非磺酰脲类促泌剂(例如，那格列奈和瑞格列奈)、胰岛素、胰岛素类似物(例如，赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素(insulin glarginine)、NPH、慢胰岛素(lenteinsulin)、特慢胰岛素(ultralente insulin)、优泌林(humulin)、诺和灵(novolin))、胰高血糖素样肽(例如，GLP-1)、exendin-4(例如，AAC2993)、β-3肾上腺素能受体激动剂(例如，YM178)、PPARγ激动剂(例如，FK614)、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍(例如，二甲双胍和二甲双胍/格列本脲)、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇)、免疫抑制剂或免疫调节剂(例如，糖皮质激素、环磷酰胺、环孢茵素A、雷帕霉素、FK506细胞因子例如IL-4和IL-10、OK-432、LZ-8、BCG和CFA、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利)、血管紧张素II受体阻断剂(例如，坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦(irbesarten)、氯沙坦(losartin)、替米沙坦、和缬沙坦)、抗氧化剂(例如，烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F)及其组合。

对患者给药治疗化合物也可是理想的，例如皮质甾类、NSAID(例如，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如，罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和lumiracoxib)、DMARD、抗细胞因子剂或调节免疫应答以积极作用于疾病的药剂，例如，影响细胞粘着的药剂，或生物制剂(即，阻断IL-6，IL-1，IL-2，IL-12，IL-15或TNFα的药剂(例如依那西普，adelimumab，英夫利昔单抗或CDP-870)。

如果使用多于一种的药剂，治疗药剂可分开递送或混合入单一制剂中。当药剂以不同的药学组合物存在时，可以使用不同的给药途径。不同实施方式的给药途径包括，但不限于，局部、透皮和全身给药(例如，静脉内、肌肉内、皮下、吸入、直肠、面颊、阴道、腹膜内、关节内、眼部或口服给药)。此处所用的，“全身给药”涉及所有的非皮肤给药途径，具体地排除局部和透皮给药途径。理想地，本发明的药剂和附加治疗药剂在相隔至少1、2、4、6、10、12、18、24小时，3天，7天或14天内给药。组合中每一组分的给药剂量和给药频率可独立地控制。例如，一种化合物可以一天三次给药，而第二化合物可一天一次给药。组合治疗可以是以包括休息期的开-关循环方式给出，这样，患者的身体有机会从任何尚未预见的副作用中恢复。这些化合物也可以配制在一起，以便一次给药递送这两种化合物。任选地，组合中的任何药剂均可以低剂量或高剂量给药，所述低剂量和高剂量均被在此定义。

本发明的治疗药剂可与附加的活性或惰性成分例如在常规药学可接受载体中混合。药学载体可以是任何适于对哺乳动物给药本发明组合物的相容无毒材料。药学可接受载体包括，例如，水、盐水、缓冲液和其他例如在Merck Index，Merck&Co.，Rahway，New Jersey中所述的化合物。缓释制剂或缓释装置也可用于连续给药。

除给药治疗药剂之外，  第二治疗方案可包括胰岛素生成细胞、组织或器官(例如胰细胞、β胰细胞或胰脏)的移植，或者被治患者生活方式的改进。所述生活方式的改变可能有利于控制葡萄糖水平，并包括减轻体重、体育锻炼、控制饮食、减少酒精的摄入或减少吸烟。

皮质甾类

皮质甾类可配制在本发明组合物中，或给药于根据本发明治疗的哺乳动物。适当的皮质甾类包括11-α，17-α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮基睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基孕酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯诺龙；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮；17-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮激素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮激素；4-孕甾烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙，6-α-甲基泼尼松龙，6-α-甲基泼尼松龙21-醋酸酯，6-α-甲基泼尼松龙21-半琥珀酸钠盐，6-β-羟基皮质醇，6-α，9-α-二氟泼尼松龙21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿尔孕酮；alphaderm；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；乙酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二丙酸倍氯米松一水合物；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松乙酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；乙酸氯泼尼松；胆固醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；特戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；乙酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮质醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄酮；地马孕酮；脱氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；desoximethasone；dexafen；地塞米松；地塞米松21-  酸酯；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；双乙酸二氟拉松，二氟可龙；dihydroelatericin a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；甘草次酸；flucinolone；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；氟米松；特戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼缩松；肤轻松；氟轻松；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄烯二酮；氟米龙；乙酸氟米龙；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；醋丙氢可的松；醋酸氢化可的松；丁丙酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；环戊丙酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的松；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；乙酸异氟泼尼龙；异泼尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；乙酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲波尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；甲泼尼龙琥珀酸酯钠；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；乙酸帕拉米松；松甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；间磺苯酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；四氢邻苯二甲酸泼尼松龙；泼尼松；prednival；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普美孕酮；漏芦甾酮(rhapontisterone)；利美索龙；罗昔勃龙；暗红牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德21-棕榈酸酯；双乙酸曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土耳其筋骨草甾酮；和渥曼青霉素。

皮质甾类标准推荐剂量例如在Merck Manual of Diagnosis&Therapy(17th Ed.MHBeers等，Merck&Co.)和Physicians’DeskReference 2003(57^th Ed.Medical Economics Staff等，MedicalEconomics Co.，2002)提供。在一个实施方案中，皮质甾类给药剂量是与泼尼松龙剂量等价的剂量，如此处所定义。例如，低剂量皮质甾类可认为是与低剂量泼尼松龙等价的剂量。

可用作本发明方法、组合物和试剂盒中替代皮质甾类或附加于皮质甾类的其他化合物：A-348441(Karo Bio)，肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)，阿沙克肽(Aventis)，安布可特(Schering AG)，阿洛米松(Taisho)，ATSA(Pfizer)，比托特罗(Elan)，CBP-2011(InKinePharmaceutical)，西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)，环索奈德(Altana)，ciclometasone(Aventis)，丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)，氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)，collismycin A(Kirin)，葫芦素E(NIH)，地夫可特(Aventis)，丙酸地泼罗酮(SSP)，乙呋地塞米松(Schering-Plough)，亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)，戊酸地塞米松(Abbott)，二氟泼尼酯(Pfizer)，多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)，依比拉肽(Aventis)，etiprednol dicloacetate(IVAX)，氟扎可特(Vicuron)，氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)，氟考丁酯(Schering AG)，氟可龙一水合物(Schering AG)，GR-250495X(GlaxoSmithKline)，卤米松(Novartis)，卤泼尼松(Dainippon)，HYC-141(Fidia)，icometliasone enbutate(Hovione)，伊曲奈德(AstraZeneca)，L-6485(Vicuron)，Lipocort(Draxis Health)，地西洛可龙(Aventis)，甲氯松(Schering-Plough)，萘非可特(Bristol-Myers Squibb)，NCX-1015(NicOx)，NCX-1020(NicOx)，NCX-1022(NicOx)，尼可奈德(Yamanouchi)，NIK-236(Nildcen Chemicals)，NS-126(SSP)，Org-2766(Akzo Nobel)，Org-6632(Akzo Nobel)，P16CM，丙基美睾酮(Schering AG)，RGH-1113(Gedeon Richter)，罗氟奈德(AstraZeneca)，棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)，RPR-10654 1(Aventis)，RU-26559(Aventis)，Sch-19457(Schering-Plough)，T25(Matrix Therapeutics)，TBI-PAB(Sigma-Tau)，丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)，替氟朵(Solvay)，替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)，TSC-5(Takeda)，和ZK-73634(Schering AG)。

非甾类抑免蛋白依赖性免疫抑制剂

本发明也包括非甾类抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)的给药。在健康个体中，免疫系统使用细胞效应器，例如B-细胞和T-细胞，以靶向感染微生物和异常细胞类型，同时正常细胞保持完整。在患自身免疫病症(例如糖尿病)的个体中，激活的T-细胞损坏健康组织。钙依赖磷酸酶抑制剂(例如，环孢茵素，他克莫司，pimecrolimus)和雷帕霉素靶向免疫调节细胞的许多类型，包括T-细胞在内，并在自身免疫病症中抑制免疫应答。如果哺乳动物也接受器官、组织或细胞移植物，则免疫抑制剂是尤其有用的。以下提供示例性的免疫抑制剂。

环孢菌素

环孢菌素是真菌代谢物，其包含一类作为免疫抑制剂的环状寡肽。环孢菌素A，和其氘化类似物ISAtx247，是十一个氨基酸组成的疏水环状多肽。环孢茵素A与细胞内受体亲环蛋白结合并形成复合物。环孢菌素/亲环蛋白复合物结合并抑制钙依赖磷酸酶--一种Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白磷酸酶。钙依赖磷酸酶介导T-细胞激活(综述见Schreiber等，Cell 70：365-368，1991)所需的信号转导事件。环孢菌素和其功能的和结构的类似物，通过抑制抗原-触发的信号转导来抑制T-细胞-依赖性免疫应答。所述抑制作用降低促炎细胞因子例如IL-2的表达。

许多环孢菌素(例如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)通过真茵产生。环孢菌素A是可购的，商品名称为NEORAL来自Novartis。环孢菌素A结构和功能的类似物包括具有一个或更多氟化氨基酸的环孢菌素(例如，描述于美国专利No.5,227,467)；有修饰氨基酸的环孢菌素(例如，描述于美国专利Nos.5,122,511和4,798,823)；和氘代环孢菌素，例如ISAtx247(在美国专利公开No.20020132763中描述)。另外的环孢菌素类似物在美国专利Nos.6,136,357，4,384,996，5,284,826,和5,709,797中描述。环孢菌素类似物包括，但不限于，D-Sar(α-SMe)³Va^l2-DH-Cs(209-825)，Allo-Thr-2-Cs，正缬氨酸-2-Cs，D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs，Thr-2-Cs，和D-MeSer-3-Cs，D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs，和D-Ser-8-Cs，于Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44：143-149，2000)中描述。

环孢菌素高度疏水并且当水存在(例如，与体液接触)时迅速沉淀。提供具有较高生物利用度的环孢菌素制剂的方法描述于美国专利Nos.4,388,307，6,468,968，5,051,402，5,342,625，5,977,066和6,022,852。环孢菌素微乳剂组合物描述于美国专利Nos.5,866,159，5,916,589，5,962,014，5,962,017，6,007,840和6,024,978。

环孢菌素可静脉内给药，也可口服给药，但优选口服给药。为了抵消环孢菌素A的疏水性，静脉内给药用环孢菌素A通常于在给药前须先稀释的乙醇-聚氧乙基化蓖麻油介质中提供。环孢菌素A可例如作为微乳剂在25mg或100mg片剂中，或在100mg/ml口服溶液(NEORAL^TM)中提供。

一般，患者口服环孢茵素的剂量随着患者的状况而变，但在此处提供现有技术治疗方案的某些标准推荐剂量。经历器官移植(例如，胰脏的胰岛移植)的患者一般接受的初始口服环孢菌素A剂量在12至15mg/kg/天之间。然后剂量每星期逐渐减少5％，直至达到7至12mg/kg/天的维持量。对于静脉内给药，对大多数患者，优选2至6mg/kg/天。通常环孢菌素与其他免疫抑制剂例如糖皮质激素组合给药。在表3中提供附加的信息。

表3-NsIDI

化合物	移植
		环孢菌素A(NEORAL)	～7-12mg/kg/天
他克莫司	0.1-0.2mg/kg/天(口服)
		Pimecrolimus	40-120mg/天(口服)

他克莫司

他克莫司(PROGRAF，Fujisawa)，也称为FK506，是一种靶向T-细胞细胞内信号转导通路的免疫抑制剂。他克莫司与细胞内蛋白质FK506结合性蛋白(FKBP-12)结合，FK506结合性蛋白在结构上与亲环蛋白无关联(Harding等，Nature 341：758-7601，1989；Siekienka等，Nature 341：755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.267：17472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物与钙依赖磷酸酶结合并抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。该抑制作用防止NFAT去磷酸化和核易位，NFAT是一种核组分，其启动淋巴因子(例如，IL-2，γ干扰素)产生和T-细胞激活所需的基因转录。因此，他克莫司阻止T-细胞激活。

他克莫司是由Streptomyces tsukubaensis产生的一种大环内酯抗生素。其抑制免疫系统并延长移植器官的存活时间。其目前可以口服和注射制剂得到。他克莫司胶囊在明胶胶囊壳内包含0.5mg、1mg或5mg无水他克莫司。注射制剂在蓖麻油和乙醇(在注射前用9％氯化钠或5％葡萄糖稀释)中含有5mg无水他克莫司。尽管优选口服给药，但不能口服胶囊的患者可注射他克莫司。初始剂量应在不早于移植后六小时给药，通过连续静脉输液给药。

他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等(J.Am.Chem.Soc，109：5031，1987)，和在美国专利Nos.4,894,366，4,929,611和4,956,352中描述。与FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525，在美国专利No.5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类在美国专利Nos.5,250,678，532,248，5,693,648中描述；氨基O-芳基大环内酯类在美国专利No.5,262,533中描述；烷叉基大环内酯类在美国专利No.5,284,840中描述；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯类在美国专利No.5,208,241中描述；氨基大环内酯类及其衍生物在美国专利No.5,208,228中描述；氟大环内酯类在美国专利No.5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类在美国专利No.5,162,334中描述；和卤代大环内酯类在美国专利No.5,143,918中描述。

尽管建议的剂量随着患者的状况而变化，以下提供了现有技术治疗方案中使用的标准推荐剂量。具有移植器官的患者一般接受0.1至0.2mg/kg/天剂量的口服他克莫司。治疗类风湿关节炎的患者一般接受1至3mg/kg/天的口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗，对患者给药0.01至0.15mg/kg/天的口服他克莫司。接受口服他克莫司胶囊的患者一般在不早于移植后六小时或静脉内他克莫司输液终止后八至十二小时接受首次剂量。因此，建议的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天，0.01-0.03mg/kg/天，0.03-0.05mg/kg/天，0.05-0.07mg/kg/天，0.07-0.10mg/kg/天，0.10-0.25mg/kg/天，或0.25-0.5mg/kg/天。

他克莫司广泛地被混合功能氧化酶系统，尤其是，被细胞色素P-450系统代谢。代谢的主要机制是去甲基化和羟基化。尽管多种他克莫司代谢物可能表现免疫抑制性生物学活性，但据报告13-去甲基代谢物与他克莫司有相同的活性。

Pimecrolimus和子囊霉素衍生物

子囊霉素是FK506的结构相近的类似物，且是一种有效的免疫抑制剂。其与FKBP-12结合并抑制其脯氨酸旋转酶活性。子囊霉素-FKBP复合物抑制钙依赖磷酸酶--一种2B型磷酸酶。

Pimecrolimus(也称为SDZ ASM-981)是子囊霉素的一种33-表-氯衍生物。其由菌株Streptomyces hygroscopicus var.ascomyceitus产生。如同他克莫司，pimecrolimus(ELIDEL^TM，Novartis)与FKBP-12结合，抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性，并通过阻断早期细胞因子的转录来抑制T-细胞活化。尤其，pimecrolimus抑制IL-2的生成和其他促炎细胞因子的释放。

Pimecrolimus的结构和功能类似物描述于美国专利No.6,384,073。Pimecrolimus对治疗特应性皮炎特别有用。Pimecrolimus目前可以1％乳膏形式得到。然而个体剂量随着患者状况而变化，如下提供一些标准推荐剂量。具有器官移植物的患者可给药160至240mg/天的pimecrolimus。因此，pimecrolimus的有用剂量范围为0.5至5mg/天、5至10mg/天、10至30mg/天、40至80mg/天、80至120mg/天或甚至120至200mg/天。

雷帕霉素

雷帕霉素(Rapamune^西罗莫司，Wyeth)是由Steptomyceshygroscopicus产生的环内酯。雷帕霉素是一种免疫抑制剂，抑制T-淋巴细胞的活化和增殖。如同环孢菌素、他克莫司和pimecrolimus，雷帕霉素与抑免蛋白FKBP-12形成复合物，但雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素-抑免蛋白复合物结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)--细胞周期进展所需的激酶。对mTOR激酶活性的抑制阻滞T-淋巴细胞的增殖和淋巴因子的分泌。

雷帕霉素结构和功能类似物包括单和二酰化雷帕霉素衍生物(美国专利No.4,316,885)；雷帕霉素水溶性前药(美国专利No.4,650,803)；羧酸酯(PCT公开No.WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,118,678)；酰胺酯(美国专利No.5,118,678)；生物素酯(美国专利No.5,504,091)；氟化酯(美国专利No.5,100,883)；缩醛(美国专利No.5,151,413)；甲硅烷基醚(美国专利No.5,120,842)；二环衍生物(美国专利No.5,120,725)；雷帕霉素二聚体(美国专利No.5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利No.5,258,389)和氘化雷帕霉素(美国专利No.6,503,921)。另外的雷帕霉素类似物描述于美国专利No.5,202,332和5,169,851中。

Everolimus(40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素；CERTICAN^TM；Novartis)是一种免疫抑制性大环内酯，其在结构上与雷帕霉素相关，并发现与环孢菌素A联用时对预防器官移植急性排斥反应特别有效。

雷帕霉素目前可以液体和片剂制剂形式得到用以口服给药。RAPAMUNE^TM液体含有1mg/mL的雷帕霉素，其在给药前用水或橘子汁稀释。也可得到含有1或2mg雷帕霉素的片剂。优选移植后尽早每天用雷帕霉素一次。其在口服后迅速、完全吸收。一般而言，给患者的雷帕霉素剂量随患者的状况而变，但是以下给出了一些标准推荐剂量。雷帕霉素的初始加载剂量为6mg。随后的维持剂量通常为2mg/天。作为选择，3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的加载剂量可配合使用1mg、3mg、5mg、7mg或10mg/天的维持剂量。在患者体重低于40kg的情况下，雷帕霉素的剂量通常基于体表面积进行调整；一般使用3mg/m²/天的加载剂量和1-mg/m²/天的维持剂量。

偶联物

如果希望，在此所述的任何组合中使用的药物可共价结合于另一个，形成式XXX的偶联物。

(A)-(L)-(B)(XXX)

在式XXX中，(A)是表1所列药物，经连接物(L)共价拴至(B)上，(B)为磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、抗氧化剂或表1所列的第二药物。

本发明的偶联物可通过任何途径给药，用于任何此处所述的疾病的治疗。

本发明的偶联物可以是在例如由细胞内或细胞外的酶(例如，酰胺酶、酯酶和磷酸酶)裂解偶联物后释放上述药物(A)和药物(B)的前药。本发明的偶联物也可设计为在体内很大程度上保持完整，抵抗细胞内或细胞外酶的裂解作用。体内偶联物的降解可通过在合成偶联物过程中设计连接物(L)以及药物(A)和药物(B)间形成的共价键来控制。

偶联物可用本领域技术人员所熟悉的技术来制备。例如，偶联物可用G.Hermanson，Bioconjugate Techniques，Academic Press，Inc.，1996.所公开的方法制备。偶联物的合成可包括药物(A)、连接物和/或药物(B)的醇、胺、酮、巯基或羧基官能团的选择性保护和脱保护。例如，胺常用的保护基包括氨基甲酸酯，例如叔丁基、苄基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴基甲基、烯丙基、和间硝基苯基酯。胺的其他常用保护基包括酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺胺、三氟甲磺酰胺、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺和叔丁基磺酰胺。羧基常用的保护基包括酯，例如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、二苯基甲基、O-硝基苄基酯，原酸酯和卤代酯。醇类常用保护基的实例包括醚，例如甲基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、四氢吡喃基、乙氧基乙基、苄基、2-萘甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧苄基、9-苯基呫吨基、三苯甲基(包括甲氧-三苯甲基)和甲硅烷基醚。巯基常用保护基的实例包括大量用于羟基的相同保护基。此外，巯基可以在还原形式(例如，作为二硫化物)或氧化形式(例如，作为磺酸、磺酸酯或磺酰胺)保护。保护基可如下选择，要求选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、亲核试剂催化、路易斯酸催化、或氢化)能去除每一所述保护基但不去除分子中的其它保护基。向胺、醇、巯基和羧基官能团添加保护基所需的条件及其去除所需的条件的细节描述于T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)、John Wiley&Sons，1991和P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，1994。另外的合成细节提供如下。

连接物

本发明的连接物组分最简单地是药物(A)和药物(B)之间的键，但是一般提供直链、环状或支链分子骨架，其具有能够将药物(A)共价连接至药物(B)的侧基。

因此，药物(A)和药物(B)的连接通过共价方式完成，包括与位于药物(A)和药物(B)上的一个或多个官能团形成键。可用于所述目的的化学反应官能团的实例包括，但不限于，氨基、羟基、巯基、羧基、羰基、碳水化合物基团、邻二醇、硫醚、2-氨基醇、2-氨基硫醇、胍基、咪唑基和酚基团。

药物(A)和药物(B)的共价连接可用如下连接物实现，该连接物含有能与药物(A)和药物(B)中官能团进行反应的反应部分。例如，药物(A)中的氨基可与连接物的羧基或其活性衍生物反应，导致连接两者的酰胺的形成。

能够与巯基反应的部分的实例包括，XCH₂CO(其中X＝Br、Cl或I)型α-卤代乙酰基化合物，其与巯基显示特殊的反应性，但其同样可用于修饰咪唑基、硫醚、酚和氨基，如Gurd，Methods Enzymol.11：532(1967)中所述。N-马来酰亚胺衍生物也被认为对巯基具有选择性，但在某些条件下又可用于与氨基偶联。试剂，例如通过氨基转化而引入巯基的2-亚胺基硫杂环戊烷(Traut等，Biochemistry12：3266(1973))，如果连接通过二硫桥形成而发生，则可认为是巯基试剂。

能够与氨基反应的活性部分的实例包括，例如，烷化剂和酰化剂。典型的烷化剂包括：

(i)α-卤代乙酰基化合物，其在活性硫醇基不存在的情况下显示出对氨基的专一性，并且为XCH₂CO-类型(其中X＝Br、Cl或I)，例如，Wong Biochemistry 24：5337(1979)中所述；

(ii)N-马来酰亚胺衍生物，其可经麦克型反应或经酰化通过加入环羰基与氨基反应，例如，Smyth等，J.Am.Chem.Soc.82：4600(1960)和Biochem.J.91：589(1964)中所述；

(iii)芳基卤化物，例如活性硝基卤代芳族化合物；

(iv)烷基卤化物，例如，McKenzie等，J.Protein Chem.7：581(1988)所述；

(v)能与氨基进行希夫碱(Schiff’s base)形成的醛和酮，形成的加合物通常经还原反应稳定，得到稳定的胺；

(vi)环氧化物衍生物，例如表氯醇和二氧杂环丙烷，其可与氨基、巯基或酚羟基反应。

(vii)s-三嗪的含氯衍生物，其与亲核试剂例如氨基、巯基和羟基有特别的反应活性；

(viii)基于上述s-三嗪化合物的氮丙啶类，例如，Ross，J.Adv.Cancer Res.2：1(1954)所述，其通过开环反应与亲核试剂如氨基反应。

(ix)suqaric酸二乙酯，如Tietze，Chem.Ber.124：1215(1991)所述；以及

(x)α-卤代烷基醚，由于醚氧原子引起的活化，其较普通烷基卤化物具有更高的烷化剂反应活性，如Benneche等，Eur.J.Med.Chem.28：463(1993)所述。

示例性氨基活性的酰化剂包括：

(i)异氰酸酯和异硫氰酸酯，特别是芳族衍生物，其分别形成稳定的脲和硫脲衍生物；

(ii)磺酰氯，描述于Herzig等，Biopolymers 2：349(1964)；

(iii)酰卤；

(iv)活性酯，例如硝基苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺基酯；

(v)酸酐，例如混合的、对称的或N-羧基酐；

(vi)其他可用于酰胺键形成的试剂，例如，M.Bodansky，Principlesof Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1984所述；

(vii)酰基叠氮化物，例如，其中用亚硝酸钠由预制的酰肼衍生物生成叠氮基，如Wetz等，Anal.Biochem.58：347(1974)所述；以及

(viii)亚胺基酯，其在氨基反应时形成稳定的脒，例如，如Hunter和Ludwig，J.Am.Chem.Soc.84：3491(1962)所述。

醛与酮可与胺反应生成希夫碱，其可有利地在还原氨化反应中被稳定。烷氧基氨基部分易于与酮和醛反应，形成稳定的alkoxamines，例如，如Webb等，在Bioconjugate Chem.1：96(1990)中所述。

能够与羧基反应的活性部分的实例包括重氮化合物例如偶氮乙酸酯和偶氮乙酰胺，其高特异性反应生成酯基，例如，如Herriot，Adv.Protein Chem.3：169(1947)所述。也可使用羧基修饰性试剂例如碳二亚胺，其经O-酰基脲的形成和随之酰胺键的形成而反应。

应理解，如果希望，药物(A)和/或药物(B)中的官能团可以在反应前转化为其他官能团，以例如赋予附加的反应性或选择性。可用于所述目的的方法的实例包括，用试剂例如二羧酸酐将胺转化为羧基；用试剂例如N-乙酰同型半胱氨酸硫代内酯、S-乙酰基巯基琥珀酸酐、2-亚胺基硫杂环戊烷或含硫醇的琥珀酰亚胺基衍生物将胺转化为硫醇；用试剂例如α-卤代醋酸酯将硫醇转化为羧基；用试剂例如乙烯亚胺或2-溴乙胺将硫醇转化为胺；用试剂例如用碳二亚胺随之二胺将羧基转化为胺；用试剂例如甲苯磺酰氯随之用硫代乙酸酯进行的酯交换和用醋酸钠水解为硫醇，将醇转化为硫醇。

如果希望，所谓的零长度连接物可用于本发明，其涉及将药物(A)的活性化学基团直接与药物(B)的活性化学基团共价结合，而不引入附加的连接材料。

但是，最普通地，连接物将包括通过间隔区(linker)元件连接的两个或更多活性部分，如上所述。所述间隔区的存在，允许双官能连接物与药物(A)和药物(B)内特定的官能团反应，导致两者之间的共价键合的形成。连接物的活性部分可以相同(同型双官能连接物)或不同(异型双官能连接物，或，当其中存在多个不相似的活性部分时，异型多官能连接物)，提供可在药物(A)和药物(B)之间形成共价结合的各种潜在试剂。

连接物的间隔元件一般由直链或支链组成，可包括C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10烷杂环基或C_1-10杂烷基。

在某些情况中，连接物描述为式(XXXI)：

G¹-(Z¹)_o-(Y¹)_u-(Z²)_s-(R₃₀)-(Z³)_t-(Y²)_v-(Z⁴)_p-G²(XXXI)

在式(XXXI)中，G¹是药物(A)和连接物之间的键；G²是连接物和药物(B)之间的键；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地选自O、S和NR₃₁；R₃₁是氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10烷杂环基或C_1-7杂烷基；Y¹和Y²各自独立地选自羰基、硫代羰基、磺酰基或磷酰基；o、p、s、t、u和v各自独立地选自0或1；并且R₃₀为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-6杂环基、C_6-12芳基、C_7-14烷芳基、C_3-10烷杂环基或C_1-10杂烷基，或连接G¹-(Z¹)_o-(y¹)_u-(Z²)_s-和-(Z³)_t-(y²)_v-(Z⁴)_p-G²的化学键。

可在本发明偶联物制备中使用的同型双官能团连接物的实例包括，但不限于，二胺和二醇，选自1，2-乙二胺、1，3-丙二胺和1，6-己二胺、1，2-乙二醇、二乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、环己二醇和聚己内酯二醇。

制剂

根据本发明使用的任何药剂可以是以任何适合量包含于任何适当载体物质中，并且通常以组合物总重量的1-95重量％存在。组合物可以适合于口服、胃肠外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、经皮、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴片)或眼部给药途径的剂型提供。因此，组合物的形式可以是，例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂包括水凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、灌服剂、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂。药学组合物可根据常规药学实践配制(参见，例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，20th版，2000，编辑A.R.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。

如果使用多于一种的药剂，每一药剂均可使用本领域公知的各种方式配制。理想地，药剂配制在一起，以用于这些药剂的同时或接近同时给药。所述共配制的组合物可包括，在同一丸、胶囊、液体等中配制在一起的两种药剂。应理解，当涉及所述组合的配制时，所使用的制剂技术也可用于所述组合以及本发明其他组合中各个药剂的配制。通过对不同的药剂使用不同的制剂策略，每一药剂的药物动力学曲线可被适当地进行匹配。

单独或分开配制的药剂可包装在一起作为试剂盒。非限制性实例包括，试剂盒，其含有例如两种丸剂，丸剂和粉末剂，栓剂和瓶装液体，两种局部用乳膏剂等。试剂盒可包括任选的帮助对患者的单位剂量给药的组分，例如将粉末形式复水(reconstitute)的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。此外，单位剂量试剂盒可含有用于组合物制备和给药的说明书。试剂盒可制成单一使用单位剂量针对一位患者，针对特定患者的多重使用(以恒定剂量方式或其中各个化合物可随治疗进程而在效力上有所变化)；或者，试剂盒可含有适于对多个患者给药的多重剂量(“散装(bulk packaging)”)。试剂盒组件可装配于硬纸盒、泡罩包装、瓶、管等之中。

剂量

通常，当对人给药时，本发明组合中任何药剂的剂量将取决于药剂的本质，并且可由本领域技术人员轻易确定。典型地，所述剂量通常约0.001mg至2000mg每天，理想的是约1mg至1000mg每天，更理想的是约5mg至500mg每天。最高达200mg每天的剂量可能是必需的。

独立地，组合中每个药物的给药可以是每天一至四次，历时一天至一年，甚至可能是患者终生给药。在许多情况下将指示做持久的长期给药。

附加应用

如果希望，本发明的化合物可通过使用本领域熟知的测定方法用于机理分析，以确定其他组合或单一药剂是否与用于治疗、减轻或预防代谢性病症(例如，糖尿病或任何与其关联的状况)与所述组合一样有效，其实例描述于下。例如，候选化合物可单独或组合(例如，与降低葡萄糖水平的药剂一起，如此处所描述)测试，并在存在胰岛素和葡萄糖的情况下施加于脂肪细胞或肌细胞上。在适当的时间之后，检测这些细胞的葡萄糖摄取。葡萄糖摄取的增加鉴定出候选化合物或药剂组合为治疗、预防或减轻代谢性病症的有效药剂。

本发明的药剂，在阐明关于参与葡萄糖转运和葡萄糖利用的生物学路径的机理信息中，也是有用的工具。所述信息可引导用于治疗、预防或减轻糖尿病的新组合或单一药剂的开发。本领域已知的检测生物学路径的方法可用于确定用本发明化合物接触在胰岛素和葡萄糖存在下的细胞(例如，脂肪细胞、肌细胞或任何利用葡萄糖作为能源的细胞)或接触胰腺细胞(任何有能力产生胰岛素的细胞)影响的路径或路径网络。所述方法可包括，分析以未处理的、阳性或阴性对照化合物作对比在与本发明的化合物接触之后被表达或被抑制的细胞成分，和/或新的单一药剂和组合，或分析细胞的其他代谢活性例如酶活性、养分摄取和增殖。被分析的细胞组分可包括基因转录物和蛋白质表达。适当的方法包括标准生物化学技术、同位素标记本发明化合物(例如，¹⁴C或³H标记)，和观察与蛋白质结合的化合物，例如用2D凝胶、基因表达图谱。一旦被鉴定，所述化合物可用于体内模型(例如，NOD小鼠)，以进一步确认工具或发展新药剂或策略用以治疗、预防或减轻代谢性病症。

如上所述，本发明的方法也可预防性用于发展出糖尿病或与糖尿病有关状况的危险增加的患者。危险因素包括例如糖尿病或肥胖症状况的家族史、营养质量、身体活动水平、糖尿病分子标识的存在、年龄、种族或性别。受其他非关联性病症影响的患者也可能易患继发性糖尿病。

示例性候选化合物

肽部分

肽、肽类似物和肽片段(不论天然、合成或化学修饰的)适用于本发明的实践。示例性的抑制剂包括减少目标蛋白量或RNA水平的化合物(例如，反义化合物、dsRNA、核酶)以及与内源性有丝分裂驱动蛋白或蛋白质酪氨酸磷酸酶竞争结合配偶体的化合物(例如，显性负性蛋白质或其编码多核苷酸)。

反义化合物

任何增加血糖浓度的酶的生物活性可通过使用针对编码所述目标蛋白的RNA的反义化合物而降低。降低信号传导分子表达的反义化合物可使用标准技术鉴定。例如，靶酶mRNA靶点的可接入区域，可用RNA二级结构折叠程序预测，例如MFOLD(M.Zuker，D.H.Mathews&D.H.Turner，Algorithms and Thermodynamics for RNA SecondaryStructure Prediction：A Practical Guide.In：RNA Biochemistry andBiotechnology，J.Barciszewski&B.F.C.Clark，编辑，NATO ASISeries，Kluwer Academic Publishers，(1999))。自由能值在预计最稳定mRNA折叠的5％以内的次优折叠，使用200个碱基的窗进行预测，在所述200个碱基的窗内，残基可发现互补碱基以形成碱基对键。不形成碱基对的开放区与每个次优折叠一起总计，预计为开放的区域被认为更易接入与反义nucleobase低聚物的结合。其他的反义设计方法描述于，例如，美国专利No.6,472,521，Antisense Nucleic Acid Drug Dev.1997 7：439-444，Nucleic Acids Research 28：2597-2604，2000，和Nucleic Acids Research 31：4989-4994，2003。

RNA干扰

通过RNA干扰(RNAi)的使用、采用例如双链RNA(dsRNA)或小型干扰性RNA(siRNA)(其是针对被讨论的信号传导分子)而降低信号传导分子的生物活性(参见，例如，Miyamoto等，Prog.Cell Cycle Res.5：349-360，2003；美国专利申请公开No.20030157030)。设计所述干扰性RNA的方法是本领域所熟知的。例如，可由Oligoengine(Seattle，WA)购买到设计干扰性RNA的软件。

显性负性蛋白质

本领域的技术人员知道如何制备所针对的信号传导分子的显性负性蛋白质。显性负性蛋白质描述于，例如，Gupta等，J.Exp.Med.，186：473-478，1997；Maegawa等，J.Biol.Chem.274：30236-30243，1999；Woodford-Thomas等，J.Cell Biol.117：401-414，1992)。

实施例1：体内由胰岛素刺激的葡萄糖摄取的增加

分化的小鼠脂肪细胞被用于鉴定在胰岛素刺激下能增加葡萄糖摄取的药剂组合，如通过放射性同位素标记的葡萄糖的闪烁计数所检测(使用，例如，Perkin Elmer 1450 Microbeta JET读数器)。所述分析如下进行。

材料和方法

Prees培养基

完全培养基，也称为“Prees”培养基，按照下述方法制备。Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)中补充L-谷氨酰胺，青霉素-G和链霉素(pen/strep)，和热灭和胎牛血清(FBS)(在65℃热灭活30分钟)。由于血清可影响细胞的生长、粘着和分化，任何新批次的血清在使用前首先进行检测。培养基在温育箱(5％CO₂)中平衡，直至pH值在适当范围内(～7)，其根据指示剂染料的红/橙色指示。如果培养基变为粉红色(指示较高pH)，由于碱性条件可影响细胞并使在分化培养基-1(DM1)和分化培养基-2(DM2)中使用的胰岛素变性，我们将该培养基排除。

分化培养基

分化培养基-1(DM1)通过用10％FBS、L-谷氨酰胺、pen/strep、IBMX(375μM)、胰岛素(120nM)和地塞米松(188nM)补充入DMEM而制备。分化培养基-2(DM2)用10％FBS、L-谷氨酰胺、pen/strep和胰岛素(120nM)补充入DMEM而制备。

制备涂明胶板

细胞培养板如下涂明胶。明胶(1％w/v，于蒸馏水中)用高压灭菌处理并在室温储存。在明胶溶液中，均匀地覆盖每个细胞培养孔的底部，以确保没有气泡生成。移开溶液，留下一层明胶薄膜。这些板在组织培养罩下放置干燥。接着板用PBS冲洗，之后将0.5％戊二醛溶液(戊二醛的蒸馏水溶液)加到细胞培养孔中。十分钟后，孔用含有pen-strep的DMEM冲洗两遍。每次冲洗步骤应持续约五分钟。

细胞培养

将3T3-L1前脂肪细胞(pre-adipocyte cell)大约每2-3天分开或在达到汇合度大约60％后分开。过度汇合可影响这些细胞分化为脂肪细胞的能力。

其它试剂

将D-(+)-葡萄糖(“冷”葡萄糖，未用同位素标记)加入DPBS混合物至最终浓度10mM。

每次现制备裂解缓冲液(在使用的一至二小时内)，其是碱(例如，最终浓度为0.5N的氢氧化钠)和洗涤剂(例如，十二烷基磺酸钠(SDS)，稀释至最终浓度为0.1％w/v)的混合物。使用前，将裂解缓冲液加温至室温，历时大约30分钟，以避免缓冲液沉淀。

葡萄糖摄取的测定

以大约5000细胞/孔的密度中植入前脂肪细胞3T3-L1细胞(放置于黑NUNC 96孔板)。这些细胞经两个单独的步骤分化为脂肪细胞。首先，细胞在分化培养基-1(DM1)(脂肪细胞分化的第一天)中培育两至三天的时间。DM1防止增殖和减少脂肪细胞特异性基因的表达。细胞接着在分化培养基-2(DM2)中培养3至4天，之后培养基用新鲜的DM2替换。在分化的第9至15天进行葡萄糖摄取测定。

在实验两天前(在分化的第7至13天)，移开DM2并用新鲜Prees培养基替换。在这时添加候选化合物，允许进行约48小时的培育期。在实验当天，使细胞(现在在分化的第9至15天)匮乏血清3小时，于DPBS、硫酸镁(0.8mM)和Hepes(10mM)pH～7。在该培育期后，含有胰岛素(10 nM)的新鲜DPBS添加到脂肪细胞。不含胰岛素的新鲜DPBS放置在作为阴性对照的细胞上。在37℃培育25分钟后，在室温下，将放射性葡萄糖(用¹⁴C标记，最终浓度为0.04mM，每孔中～0.26μCi¹⁴C-葡萄糖)加到培养基中，历时15分钟。再次移出培养基，并彻底冲洗细胞和裂解细胞。裂解后，细胞形成小的、浑浊的团块，从孔底部脱附。10％冰醋酸加到每一孔以中和裂解反应。闪烁液接着加到孔中，并通过使用MicroBeta板读数器测量在每一孔中的放射性，来测定导入的葡萄糖。

数据在如下表4和5中显示。

表4

		二氟尼柳(μM)
						36	18	9	0
		苯扎贝特(μM)	36	1.69	1.74					1.74	1.57
18	1.67					1.62	1.57	1.37
			9	1.65	1.42				1.27	1.16
0	1.52					1.19	1.12	0.99

与经介质处理的对照相比，确定胰岛素刺激葡萄糖摄取的平均倍数增加。显示了四次生物重复实验的平均值。在所有组合用药中，与单一药剂相比，存在葡萄糖摄取的增加。

表5

		苯扎贝特(μM)
						36	18	9	0
		肉桂酸(μM)	12	1.46	1.36					1.23	1.10
6	1.49					1.38	1.17	1.03
			3	1.30	1.26				1.10	0.98
0	1.15					1.21	0.94	0.88

与经介质处理的对照相比，确定胰岛素刺激的葡萄糖摄取的平均倍数增加。显示了三次生物重复实验的平均值。在所有组合用药中，与单一药剂相比，存在葡萄糖摄取的增加。

实施例2：在大鼠模型中苯扎贝特和二氟尼柳组合降低胰岛素敏感性

经过四星期的高脂肪喂养(60％的卡路里来自脂肪)，在雄性Sprague Dawley大鼠中诱导胰岛素抗性。高脂肪膳食开始后一星期开始药物治疗。通过口服管饲法每天给药，历时三星期。

治疗三个星期以后，动物禁食五小时并麻醉，从下腔静脉收集血，测定血清葡萄糖和胰岛素水平。通过使用体内稳态模型评估(HOMA)确定胰岛素敏感性。

结果显示于图1至3中。

实施例3：筛选分析鉴定增加脂肪细胞摄取葡萄糖的附加药剂

分化的小鼠脂肪细胞被用于鉴定在胰岛素刺激下能增加葡萄糖摄取的药剂组合，如通过放射性同位素标记的葡萄糖的闪烁计数所检测(使用，例如，Perkin Elmer 1450 Microbeta JET读数器)。所述分析如下进行。

材料和方法

Prees培养基

完全培养基，也称为“Prees”培养基，按照下述方法制备。Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)中补充L-谷氨酰胺，青霉素-G和链霉素(pen/strep)，和热灭和胎牛血清(FBS)(在65℃热灭活30分钟)。由于血清可影响细胞的生长、粘着和分化，任何新批次的血清在使用前首先进行检测。培养基在温育箱(5％CO₂)中平衡，直至pH值在适当范围内(～7)，其根据指示剂染料的红/橙色指示。如果培养基变为粉红色(指示较高pH)，由于碱性条件可影响细胞并使在分化培养基-1(DM1)和分化培养基-2(DM2)中使用的胰岛素变性，我们将该培养基排除。

分化培养基

分化培养基-1(DM1)通过用10％FBS、L-谷氨酰胺、pen/strep、IBMX(375μM)、胰岛素(120nM)和地塞米松(188nM)补充入DMEM而制备。分化培养基-2(DM2)用10％FBS、L-谷氨酰胺、pen/strep和胰岛素(120nM)补充入DMEM而制备。

制备涂明胶板

细胞培养板如下涂明胶。明胶(1％w/v，于蒸馏水中)用高压灭菌处理并在室温储存。在明胶溶液中，均匀地覆盖每个细胞培养孔的底部，以确保没有气泡生成。移开溶液，留下一层明胶薄膜。这些板在组织培养罩下放置干燥。接着板用PBS冲洗，之后将0.5％戊二醛溶液(戊二醛的蒸馏水溶液)加到细胞培养孔中。十分钟后，孔用含有pen-strep的DMEM冲洗两遍。每次冲洗步骤应持续约五分钟。

细胞培养

将3T3-L1前脂肪细胞(pre-adipocyte cell)大约每2-3天分开或在达到汇合度大约60％后分开。过度汇合可影响这些细胞分化为脂肪细胞的能力。

其它试剂

将D-(+)-葡萄糖(“冷”葡萄糖，未用同位素标记)加入DPBS混合物至最终浓度10mM。

每次现制备裂解缓冲液(在使用的一至二小时内)，其是碱(例如，最终浓度为0.5N的氢氧化钠)和洗涤剂(例如，十二烷基磺酸钠(SDS)，稀释至最终浓度为0.1％w/v)的混合物。使用前，将裂解缓冲液加温至室温，历时大约30分钟，以避免缓冲液沉淀。

葡萄糖摄取的测定

以大约5000细胞/孔的密度中植入前脂肪细胞3T3-L1细胞(放置于黑NUNC 96孔板)。这些细胞经两个单独的步骤分化为脂肪细胞。首先，细胞在分化培养基-1(DM1)(脂肪细胞分化的第一天)中培育两至三天的时间。DM1防止增殖和减少脂肪细胞特异性基因的表达。细胞接着在分化培养基-2(DM2)中培养3至4天，之后培养基用新鲜的DM2替换。在分化的第9至15天进行葡萄糖摄取测定。

在实验两天前(在分化的第7至13天)，移开DM2并用新鲜Prees培养基替换。在这时添加候选化合物，允许进行约48小时的培育期。在实验当天，使细胞(现在在分化的第9至15天)匮乏血清3小时，于DPBS、硫酸镁(0.8mM)和Hepes(10mM)pH～7。在该培育期后，含有胰岛素(10nM)的新鲜DPBS添加到脂肪细胞。不含胰岛素的新鲜DPBS放置在作为阴性对照的细胞上。在37℃培育25分钟后，在室温下，将放射性葡萄糖(用¹⁴C标记，最终浓度为0.04mM，每孔中～0.26μCi¹⁴C-葡萄糖)加到培养基中，历时15分钟。再次移出培养基，并彻底冲洗细胞和裂解细胞。裂解后，细胞形成小的、浑浊的团块，从孔底部脱附。10％冰醋酸加到每一孔以中和裂解反应。闪烁液接着加到孔中，并通过使用MicroBeta板读数器测量在每一孔中的放射性，来测定葡萄糖的导入。在表6中展示了呈现葡萄糖摄取活性的化合物。表6显示，在不同的浓度下每一化合物的葡萄糖摄取活性(表示为F(在基础上的倍数)和标准差(sF))。S/N指示信噪比。

在另一组实验中，使用通过来自非糖尿病受试者的细胞的条件无限增殖获得的人类骨胳肌母细胞，筛选多个化合物在糖原合成中的作用。对每种化合物，对两个剂量平行三份测定。介质作为阴性对照，胰岛素作为阳性对照。治疗前，细胞在Ham’s F10培养基中匮乏血清12至18小时。细胞接着用实验化合物或对照物在含有放射性标记葡萄糖的无血清培养基中培育两小时，之后，测定糖原合成。这些实验的结果在表6(指示为Xlsyz)中显示。

表6

其他实施方式

在本说明书中提及的所有公开、专利申请和专利通过引用并入本文。

对本领域技术人员来说，本发明所述方法和系统的各种修饰和变化是显而易见的，其不脱离本发明的范围和精神。尽管本发明已经结合具体的理想实施方式进行了描述，应理解，本申请所保护的范围并不限于所述具体实施方式。事实上，在医药、免疫、药理、内分泌或相关领域中本领域技术人员可预见的所述本发明实施方式的各种修饰，均属于本发明的范围之内。

Claims (142)

1.一种组合物，含有：

(a)苯扎贝特或其类似物；和

(b)二氟尼柳或其类似物，其中所述苯扎贝特和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

2.一种组合物，含有：

(a)苯扎贝特或其类似物；和

(b)肉桂酸或其类似物，其中所述苯扎贝特和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述苯扎贝特类似物选自比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐。

4.权利要求1或2所述的组合物，进一步含有第三药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂，神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、和5-羟色胺2C受体激动剂。

5.权利要求4所述的组合物，其中所述磺酰脲选自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲。

6.权利要求4所述的组合物，其中所述非磺酰脲类促泌剂为那格列奈或瑞格列奈。

7.权利要求4所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、NPH、慢胰岛素、特慢胰岛素、优泌林和诺和灵。

8.权利要求4所述的组合物，其中所述PPARγ激动剂选自balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、GI262570、GW347845和FK614。

9.权利要求4所述的组合物，其中所述双胍是二甲双胍或二甲双胍/格列本脲。

10.权利要求4所述的组合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇。

11.权利要求4所述的组合物，其中所述免疫调节剂是皮质甾类、环磷酰胺或NsIDI。

12.权利要求4所述的组合物，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。

13.权利要求4所述的组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

14.权利要求4所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F。

15.权利要求4所述的组合物，其中所述exendin 4是AC2993。

16.权利要求4所述的组合物，其中所述胰高血糖素样肽是GLP-1。

17.权利要求1-16任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药。

18.权利要求1-16任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于全身给药。

19.一种在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对患者给药：

(i)苯扎贝特或其类似物；和

(ii)二氟尼柳或其类似物，

其中所述苯扎贝特和二氟尼柳以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

20.一种在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对所述患者给药：

(i)苯扎贝特或其类似物；和

(ii)肉桂酸或其类似物，

其中所述苯扎贝特和肉桂酸以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

21.权利要求19或20所述的方法，其中所述苯扎贝特类似物选自比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐。

22.权利要求19或20所述的方法，进一步包括对所述患者给药第三药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂、神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂和5-羟色胺2C受体激动剂。

23.权利要求22所述的方法，其中所述磺酰脲选自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲。

24.权利要求22所述的方法，其中所述非磺酰脲类促泌剂为那格列奈或瑞格列奈。

25.权利要求22所述的方法，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、NPH、慢胰岛素、特慢胰岛素、优泌林5和诺和灵。

26.权利要求22所述的方法，其中所述PPARγ激动剂选自balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、GI262570、GW347845和FK614。

27.权利要求22所述的方法，其中所述双胍为二甲双胍或二甲双胍/格列本脲。

28.权利要求22所述的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖或米格列醇。

29.权利要求22所述的方法，其中所述免疫调节剂为皮质甾类、环磷酰胺或NsIDI。

30.权利要求22所述的方法，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。

31.权利要求22所述的方法，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

32.权利要求22所述的方法，其中所述抗氧化剂选自烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F。

33.权利要求22所述的方法，其中所述exendin 4为AC2993。

34.权利要求22所述的方法，其中所述胰高血糖素样肽为GLP-1。

35.权利要求19-34任意一项中所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服给药。

36.权利要求19-34任意一项中所述的方法，其中所述组合物被配制用于全身给药。

37.权利要求19-36任意一项中所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在10天内给药。

38.权利要求37所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在7天内给药。

39.权利要求38所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在24小时内给药。

40.权利要求38所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在1小时内给药。

41.权利要求19-40任意一项中所述的方法，其中所述代谢性病症为糖尿病或肥胖症。

42.一种试剂盒，含有：

(i)苯扎贝特或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述苯扎贝特和肉桂酸或其类似物的说明书。

43.一种试剂盒，含有：

(i)苯扎贝特或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述苯扎贝特和二氟尼柳或其类似物的说明书。

44.一种试剂盒，含有：

(i)二氟尼柳或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述二氟尼柳和苯扎贝特或其类似物的说明书。

45.一种试剂盒，含有：

(i)肉桂酸或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述肉桂酸和苯扎贝特或其类似物的说明书。

46.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有苯扎贝特或其类似物和肉桂酸或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

47.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有苯扎贝特或其类似物和二氟尼柳或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

48.一种试剂盒，含有：

(i)苯扎贝特或其类似物；

(ii)肉桂酸或其类似物；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述苯扎贝特和所述肉桂酸的说明书。

49.一种试剂盒，含有：

(i)苯扎贝特或其类似物；

(ii)二氟尼柳或其类似物；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述苯扎贝特和所述二氟尼柳的说明书.

50.权利要求42-49任意一项所述的试剂盒，其中所述苯扎贝特类似物选自比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特和吉非贝齐。

51.一种组合物，含有：

(a)PPAR激动剂；和

(b)二氟尼柳或其类似物，其中所述PPAR激动剂和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

52.一种组合物，含有：

(a)PPAR激动剂；和

(b)肉桂酸或其类似物，其中所述PPAR激动剂和二氟尼柳以在对患者给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

53.权利要求51或52所述的组合物，其中所述PPAR激动剂为PPARγ激动剂。

54.权利要求53所述的组合物，其中所述PPARγ激动剂选自balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、GI262570、GW347845和FK614。

55.权利要求51-54任意一项所述的组合物，进一步含有第三药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4多肽、β3肾上腺素能受体激动剂、PPAR激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫调节剂、他汀和含他汀组合、血管紧张素转化酶抑制剂、腺苷A1受体激动剂、腺苷A2受体激动剂、醛甾酮拮抗剂、α1肾上腺素能受体拮抗剂、α2肾上腺素能受体激动剂、α2肾上腺素能受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂、抗氧化剂、ATP酶抑制剂、心房肽激动剂、β肾上腺素能受体拮抗剂、钙通道激动剂、钙通道拮抗剂、利尿剂、多巴胺D1受体激动剂、内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶兴奋剂、磷酸二酯酶V抑制剂、蛋白激酶抑制剂、Cdc2激酶抑制剂、肾素抑制剂、血栓烷合酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素I拮抗剂、血管加压素2拮抗剂、血管生成抑制剂、高级糖化终产物抑制剂、胆汁酸结合剂、胆汁酸转运抑制剂、骨形成兴奋剂、载脂蛋白A1激动剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白拮抗剂、细胞因子合成抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、多巴胺D2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、生长激素拮抗剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、脂质过氧化抑制剂、脂蛋白A拮抗剂、微粒体转运蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、氧化氮合酶抑制剂、氧化剂、磷脂酶A2抑制剂、自由基形成激动剂、血小板聚集拮抗剂、前列腺素合酶兴奋剂、反向胆固醇转运激活剂、rho激酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、血栓烷A2拮抗剂、胰岛淀粉样多肽激动剂、大麻素受体拮抗剂、胆囊收缩素A激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、多巴胺摄取抑制剂、G蛋白偶联受体调节剂、谷氨酸拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、胰岛素敏化剂、脂酶抑制剂、黑素浓集激素受体拮抗剂、神经生长因子激动剂、神经肽Y激动剂、神经肽Y拮抗剂、SNRI、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂和5-羟色胺2C受体激动剂。

56.权利要求55所述的组合物，其中所述磺酰脲选自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲。

57.权利要求55所述的组合物，其中所述非磺酰脲类促泌剂是那格列奈或瑞格列奈。

58.权利要求55所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、NPH、慢胰岛素、特慢胰岛素、优泌林和诺和灵。

59.权利要求55所述的组合物，其中所述双胍是二甲双胍或二甲双胍/格列本脲。

60.权利要求55所述的组合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇。

61.权利要求55所述的组合物，其中所述免疫调节剂是皮质甾类、环磷酰胺或NsIDI。

62.权利要求55所述的组合物，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。

63.权利要求55所述的组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

64.权利要求55所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F。

65.权利要求55所述的组合物，其中所述exendin 4是AC2993。

66.权利要求55所述的组合物，其中所述胰高血糖素样肽是GLP-1。

67.权利要求51-66任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药。

68.权利要求51-66任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于全身给药。

69.一种在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对患者给药：

(i)PPAR激动剂；和

(ii)二氟尼柳或其类似物，

其中所述PPARγ激动剂和二氟尼柳以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

70.一种在需要的患者中治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对患者给药：

(i)PPAR激动剂；和

(ii)内桂酸或其类似物，

其中所述PPARγ激动剂和肉桂酸以合起来足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量给药。

71.权利要求69或70所述的方法，其中所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂。

72.权利要求71所述的方法，其中所述PPARγ激动剂选自balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、GI262570、GW347845和FK614。

73.一种试剂盒，含有：

(i)PPAR激动剂；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和肉桂酸或其类似物的说明书。

74.一种试剂盒，含有：

(i)PPAR激动剂；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和二氟尼柳或其类似物的说明书。

75.一种试剂盒，含有：

(i)二氟尼柳或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述二氟尼柳和PPAR激动剂或其类似物的说明书。

76.一种试剂盒，含有：

(i)肉桂酸或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述肉桂酸和PPAR激动剂或其类似物的说明书。

77.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有PPAR激动剂或其类似物和肉桂酸或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

78.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有PPAR激动剂或其类似物和二氟尼柳或其类似物；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

79.一种试剂盒，含有：

(i)PPAR激动剂或其类似物；

(ii)肉桂酸或其类似物；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和所述肉桂酸的说明书。

80.一种试剂盒，含有：

(i)PPAR激动剂或其类似物；

(ii)二氟尼柳或其类似物；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述PPAR激动剂和所述二氟尼柳的说明书。

81.权利要求73-80任意一项中所述的试剂盒，其中所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂。

82.权利要求81所述的试剂盒，其中所述PPARγ激动剂选自balaglitazone、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮、达格列酮、恩格列酮、netoglitazone、KRP-297、JTT-501、NC-2100、NIP-223、MCC-555、L-764486、CS-011、GI262570、GW347845和FK614。

83.一种组合物，含有：

(a)第一药剂，其选自表1中药剂的任意一种；和

(b)第二药剂，其中所述第二药剂选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮(thiazalidinedione)、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂；

其中所述第一药剂和第二药剂以在对哺乳动物给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

84.权利要求83所述的组合物，进一步含有一种或多种选自表1的附加药剂。

85.权利要求83所述的组合物，其中所述磺酰脲选自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲。

86.权利要求83所述的组合物，其中所述非磺酰脲类促泌剂是那格列奈或瑞格列奈。

87.权利要求83所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、NPH、慢胰岛素、特慢胰岛素、优泌林和诺和灵。

88.权利要求83所述的组合物，其中所述双胍是二甲双胍或二甲双胍/格列本脲。

89.权利要求83所述的组合物，其中所述噻唑烷二酮选自曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。

90.权利要求83所述的组合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇。

91.权利要求83所述的组合物，其中所述免疫调节剂是糖皮质激素、环磷酰胺、环孢菌素A、雷帕霉素或FK506细胞因子。

92.权利要求83所述的组合物，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。

93.权利要求83所述的组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

94.权利要求83所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F。

95.权利要求83所述的组合物，其中所述exendin-4为AC2993。

96.权利要求83所述的组合物，其中所述胰高血糖素样肽是GLP-1。

97.权利要求83所述的组合物，进一步含有至少一种下列药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂。

98.权利要求83-97任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药。

99.权利要求83-97任意一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于全身给药。

100.一种治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对哺乳动物给药一种或多种药剂，所述药剂选自表1药剂中至少一种，其量足以治疗、预防或减轻所述代谢性病症。

101.一种治疗、预防或减轻代谢性病症的方法，所述方法包括对哺乳动物给药至少两种不同的来自表1的药剂，其中第一和第二药剂以合起来足以治疗、预防或减轻所述代谢性病症的量同时给药或彼此在28天内给药。

102.权利要求101所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在14天内给药。

103.权利要求102所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在7天内给药。

104.权利要求103所述的方法，其中所述第一和第二药剂彼此在24小时内给药。

105.权利要求100或101所述的方法，其中所述代谢性病症是糖尿病或肥胖症。

106.权利要求1 00或101所述的方法，其中与对照中的葡萄糖水平相比，所述药剂降低所述哺乳动物的葡萄糖水平。

107.权利要求100或101所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。

108.权利要求100或101所述的方法，进一步包括附加的治疗方案。

109.权利要求108所述的方法，其中所述附加的治疗方案包括对所述哺乳动物给药附加的治疗药剂，其中所述一种或多种来自表1的药剂和所述附加治疗药剂以在对哺乳动物给药时足以治疗、预防或减轻代谢性病症的量存在。

110.权利要求109所述的方法，其中所述附加的治疗药剂选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂。

111.权利要求110所述的方法，其中所述磺酰脲选自醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪和格列本脲。

112.权利要求110所述的方法，其中所述非磺酰脲类促泌剂是那格列奈或瑞格列奈。

113.权利要求110所述的方法，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、NPH、慢胰岛素、特慢胰岛素、优泌林和诺和灵。

114.权利要求110所述的方法，其中所述双胍是二甲双胍或二甲双胍/格列本脲。

115.权利要求110所述的方法，其中所述噻唑烷二酮选自曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。

116.权利要求110所述的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂为阿卡波糖或米格列醇。

117.权利要求110所述的方法，其中所述免疫调节剂为糖皮质激素、环磷酰胺、环孢菌素A、雷帕霉素或FK506细胞因子。

118.权利要求110所述的方法，其中所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。

119.权利要求110所述的方法，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

120.权利要求110所述的方法，其中所述抗氧化剂选自烟酰胺、维生素E、普罗布考、MDL29311和U78518F。

121.权利要求110所述的方法，其中所述exendin-4为AC2993。

122.权利要求110所述的方法，其中所述胰高血糖素样肽是GLP-1。

123.权利要求100-122所述的方法，其中一种或多种来自表1的药剂和所述附加药剂彼此在14天内给药。

124.权利要求123所述的方法，其中一种或多种来自表1的药剂和所述附加药剂彼此在7天内给药。

125.权利要求124所述的方法，其中一种或多种来自表1的药剂和所述附加药剂彼此在1天内给药。

126.权利要求100-122任意一项所述的方法，其中所述来自表1的药剂、所述附加药剂、或两者口服给药或全身给药。

127.一种试剂盒，含有：

(i)药剂，其选自表1药剂中的任何一种；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述药剂的说明书。

128.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有两种选自表1药剂中任何一种的药剂；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

129.一种试剂盒，含有：

(i)第一药剂，其选自表1药剂中任何一种；

(ii)第二药剂，其选自表1药剂中任何一种；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述第一和第二药剂的说明书。

130.一种试剂盒，含有：

(i)药剂，其选自表1药剂中任何一种；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述药剂与第二药剂的说明书，所述第二药剂选自表1药剂中任何一种，其中所述第二药剂不是(i)中的药剂。

131.一种试剂盒，含有：

(i)一种组合物，含有

(a)第一药剂，其选自表1药剂中任何一种；和

(b)第二药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述组合物的说明书。

132.一种试剂盒，含有：

(i)第一药剂，其选自表1药剂中任何一种；和

(ii)第二药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂；和

(iii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述第一和第二药剂的说明书。

133.一种试剂盒，含有：

(i)药剂，其选自表1药剂中任何一种；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药所述药剂和第二药剂的说明书，其中所述第二药剂选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂。

134.一种试剂盒，含有：

(i)药剂，选自磺酰脲、非磺酰脲类促泌剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽、exendin-4、YM178、FK614、二肽基肽酶IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和抗氧化剂；和

(ii)用于对患有代谢性病症或存在代谢性病症患病危险的患者给药(i)中所述药剂和任何选自表1药剂中任何一种的药剂的说明书。

135.一种鉴定可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的组合的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)用选自表1药剂中任何一种的药剂和候选化合物接触细胞；和

(b)确定相对于与所述药剂接触而未与候选化合物接触的细胞，所述药剂和所述候选化合物的组合是否降低葡萄糖水平，其中葡萄糖水平的降低鉴定出所述组合为可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的组合。

136.权利要求135所述的方法，其中葡萄糖水平降低是由于改变胰岛素信号传导、改变葡萄糖转运蛋白活性、增加脂肪细胞或肌细胞的分化、或改变脂肪细胞或肌细胞中的基因转录。

137.一种鉴定可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的组合的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)用选自表1药剂中任何一种的药剂和候选化合物接触细胞；和

(b)确定相对于与所述药剂接触而未与候选化合物接触的细胞，所述药剂和所述候选化合物的组合是否改变胰岛素信号传导以致葡萄糖水平降低，其中导致葡萄糖水平降低的改变鉴定出所述组合为可用于治疗、预防或减轻代谢性病症的组合。

138.权利要求135或137所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物细胞。

139.权利要求138所述的方法，其中所述细胞为人类细胞。

140.权利要求139所述的方法，其中所述细胞为肌细胞、肠细胞、脂肪细胞、肝细胞或胰细胞。

141.权利要求135或137所述的方法，其中所述细胞具有胰岛素信号传导活性的改变以致葡萄糖水平增加。

142.权利要求135或137所述的方法，其中葡萄糖水平的降低是由于胰岛素生成增加、胰岛素分泌增加、外周组织对葡萄糖摄取的增加、肝葡萄糖生成减少或自肠吸收碳水化合物的减少。

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