CN105879006A - 一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物及其制备方法和应用，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤10～40份，腺苷5～30份，多巴胺10～45份，环甘脯二肽10～40份。所述的药物组合物可以是任何适合服用的药物剂型，优选液体制剂、凝胶剂、膏剂。本发明所述的药物组合物对糖尿病足溃疡的治疗的总有效率能达到95%，且痊愈后复发几率小。

Description

一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病足疾病为糖尿病并发症中最严重且治疗成本最高的疾病。全世界范围内糖尿病的发病率的上升已经导致由此疾病引起的下肢截肢数量的增加。流行病学报告指出每年超过一百万的截肢是在患有糖尿病的患者身上进行的。这相当于每30秒就有一条腿因糖尿病在世界的某个角落消失。

大部分这类截肢是在糖尿病足溃疡（DFU）之前进行。仅有三分之二的溃疡会最终治愈，而剩下的患者可能导致某种形式的截肢。治疗溃疡的中位时间大约为6个月。溃疡和截肢均对患者的生活造成巨大的冲击，通常会导致自主行为能力下降、社交孤立和心理压力。糖尿病足也是一个重大的经济问题，特别是，如果截肢导致延长住院治疗、康复治疗和继续需要家庭护理及社会服务。由于缺乏有效、可负担的治疗，目前护理DFU的标准为敷料、保持创伤清洁和为创伤减荷。唯一认可的对DFU的有效治疗为血小板源性生长因子Regranex的局部凝胶制剂，但是治疗费用高。因此，DFU 的治疗选择有限。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物，所述的药物组合物对糖尿病足溃疡的治疗效果好，见效快，无副作用，复发概率小。

本发明的目的还在于提供所述的药物组合物在制备治疗糖尿病足溃疡药物中的应用。

本发明所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤10～40份，腺苷5～30份，多巴胺10～45份，环甘脯二肽10～40份。

优选地，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤25～35份，腺苷10～20份，多巴胺20～30份，环甘脯二肽25～35份。

优选地，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤30份，腺苷15份，多巴胺25份，环甘-脯二肽30份。

本发明所述的环甘-脯二肽是参照“覃显灿，虞正鹏等，环(L-组-L-脯)二肽的合成[J]，海南师范大学学报：自然科学版，2008,21（2）：173-175”中环(L-组-L-脯)二肽的合成方法来制备。

本发明所述的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型；本发明的所述的药物组合物优选剂型可以是外用液体制剂、凝胶剂、膏剂。

为使上述剂型的实现，必要时需要加入药学上可接受的辅料。

本发明的技术效果体现在：本发明所述的药物组合物对糖尿病足溃疡的总有效率可以达到95%，相比于抗生素的治疗，复发率低，无毒副作用。

具体实施方式

以下实施例用来说明本发明，但不是限制本发明所要求保护的范围。

本发明所用的腺苷、多巴胺购置于上海万疆生物技术有限公司。

本发明所用的腺嘌呤购置于郑州生裕化工产品有限公司

本发明所用的辅料以及药品在市场上都能购置。

实施例1

本发明的环甘-脯二肽的制备方法参照文献“覃显灿，虞正鹏等，环(L-组-L-脯)二肽的合成[J]，海南师范大学学报：自然科学版，2008,21（2）：173-175”中环(L-组-L-脯)二肽的合成方法来制备本发明所述的环甘-脯二肽，具体方法为：L-脯氨酸甲酯和N-叔丁氧羰基-L-甘氨酸氨酸为原料，经DCC缩合得直链二肽，再经HCl/Et2O脱Boc保护，弱碱性条件下成环得环（甘-脯）二肽。

实施例2液体制剂

称取腺嘌呤30g，腺苷15g，多巴胺25g，环甘脯二肽30g（实施例1制备），混合均匀后，加入1000ml注射用水，溶解后，加入苯甲酸钠3g，搅拌溶解后，调节pH至6.5～7.5，滤过，滤液灌封，115℃灭菌30min，包装，即得。

实施例3凝胶剂

称取卡波姆8g，在适量的注射用水中溶胀，即得卡波溶液Ⅰ；称取处方量的腺嘌呤30g，腺苷15g，多巴胺25g，环甘脯二肽30g（实施例1制备），在适量的注射用水搅拌溶解后，即得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合后，再加入甘油120g、丙二醇30g、山梨酸2g，混合均匀后，加入氢氧化钠，搅拌中和至pH值为5.5～7.5，补充注射用水至1000g，115℃灭菌30min，包装，即得凝胶剂。

实施例4 膏剂

称取处方量的腺嘌呤30g，腺苷15g，多巴胺25g，环甘脯二肽30g（实施例1制备），加入适量的注射用水进行溶解，再加入含有100g白凡士林、21g单硬脂酸甘油脂、17g硬脂酸、1g苯甲酸钠和适量注射用水的基质中，按照膏剂的常规制备方法，制成膏剂。

实施例5液体制剂

称取腺嘌呤25g，腺苷10，多巴胺20，环甘脯二肽25（实施例1制备），混合均匀后，加入适量的注射用水溶解后，再加入80g聚乙二醇400，尼泊金酯0.01g，溶解后，调节pH值6.5～7.5，过滤，滤液115℃灭菌60分钟，包装，即得。

实施例6液体制剂

称取腺嘌呤35g，腺苷20g，多巴胺30g，环甘脯二肽35g（实施例1制备），加入适量注射用水溶解后，再加入甘油50ml，苯甲酸钠2.5g，搅拌均匀后，加注射用水至1000ml，调节pH至6.5～7.5，过滤，滤液115℃灭菌40min，包装，即得。

实施例7膏剂

称取腺嘌呤10g，腺苷5g，多巴胺45g，环甘脯二肽10g（实施例1制备），混合均匀后加入适量的注射用水进行溶解后，再加入到含有17g白凡士林、21g单硬脂酸甘油脂、100g硬脂酸、0.8g苯甲酸和适量注射用水的基质中，按照膏剂的常规制备方法，制成膏剂。

实施例8膏剂

称取腺嘌呤40g，腺苷30g，多巴胺10g，环甘脯二肽40g（实施例1制备），在适量的注射用水中进行溶解后，缓慢加入到含有羧甲基纤维素钠108g、甘油100g、苯甲酸钠2g和适量注射用水的基质中，按照软膏剂的常规制备方法制备，即得膏剂。

实施例9凝胶剂

称取腺嘌呤10g，腺苷30g，多巴胺20g，环甘脯二肽25g（实施例1制备），混合均匀后，加入适量的注射用水进行溶解，然后将溶解好的溶液缓慢加入到含有卡波姆5g，三乙醇胺4g，明胶5g，海藻酸钠7g，甘油67g，适量注射用水的凝胶基质中，按照凝胶剂的常规制备方法制备，即得凝胶剂。

实施例10凝胶剂

称取腺嘌呤26g，腺苷8g，多巴胺15g，环甘脯二肽32g（实施例1制备），混合均匀后，加入适量的注射用水进行溶解，然后将溶解好的溶液缓慢加入到含有卡波姆6g，三乙醇胺4g，甘油80g，适量注射用水的凝胶基质中，按照凝胶剂的常规制备方法制备，即得凝胶剂。

上述实施例中所述的药物组合物在加入药学上可接受的辅料后，可以制成凝胶剂、液体制剂、膏剂，使用时直接涂抹或喷洒在患处即可，这些采用现有的工业化生产过程均能实现。以下将通过实验对本发明所述的药物组合物的疗效进行说明。

实验例1

对比本发明实施例2的液体制剂，实施例3的凝胶剂，实施例4的膏剂对糖尿病足溃疡的有效性和安全性进行效果评价。 1.纳入标准：

收入的160例糖尿病患者（年龄在18～75岁，其中男82例，女78例）中，糖尿病诊断应当符合1999年WHO 标准（叶任高，陆再英. 内科学[M] .6版.北京: 人民卫生出版社，2006:797-798.），糖尿病足溃疡的诊断和病情按W agner分级法（卫生部疾病控制司，中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病防治指南（试行本）（节选）[J].中国慢性病预防与控制，2004,12(6):283-285.）进行分级，≥1级者入选。

2.排除标准：

（1）已明确诊断非糖尿病性疾病引起的足部溃疡患者；（2）伴有严重心、肝、肾功能不全及存在严重感染的患者；（3）有严重精神、智力障碍的患者。 3.分组：

将符合标准的160例糖尿病足溃疡患者，随机分为4组（对照组，治疗a组，治疗b组，治疗c组），每组40例，对四组基础数据进行比较，三组在性别、年龄、病情、病程等方面经统计学处理均无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

4.治疗方法：

对照组：常规治疗即根据病情采取胰岛素或口服降糖药控制血糖的同时，根据病足部位的分泌物病原菌培养及药敏试验结果选用抗生素，进行及时、有效的清创处理。

治疗a组：常规治疗的基础上，喷洒本发明实施例2制备的液体制剂，每次喷洒5～10ml，每日3次。

治疗b组：常规治疗的基础上，涂抹本发明实施例3制备的凝胶剂，每次涂抹0.1～0.2cm厚，每日3次。

治疗c组：常规治疗的基础上，涂抹本发明实施例4制备的膏剂，每次涂抹0.1～0.2cm厚，每日3次。

换药之前需要用生理盐水将患处清理干净。本次实验以15天为1个疗程，两个疗程后评定疗效，对于溃疡愈合的患者，还需要继续回访观察直至满1个月的观察期。 5.疗效评定：

治愈：自觉症状消失，溃疡完全愈合；

显效：自觉症状基本消失，新鲜肉芽组织生长，溃疡创面愈合≥80%；

有效：自觉症状明显减轻，溃疡创面愈合≥50%；

无效: 自觉症状无改变，溃疡创面无明显变化；

总有效率（%）=（治愈+显效+有效）/病例数×100%。

6.统计学方法

应用SPSS 13. 0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用成组设计的t检验。P < 0. 05为差异有统计学意义。

7.结果

在实验过程中，患者无不良反应出现；在回访观察的结果中，溃疡愈合的患者中3个治疗组中没有出现复发病例，对照组中治愈的11人中有2人复发。治疗a组总有效率为95%，治疗b组总有效率为97.5%，治疗c组总有效率为95%，对照组总有效率为80%，具体见表1：

表14组足溃疡治疗后临床疗效

	治愈	显效	有效	无效	总有效（%）
						对照组	11	15	6	8	80
治疗a组	19	14	5	2	95
						治疗b组	21	17	1	1	97.5
治疗c组	20	15	3	2	95

3个治疗组的总有效率与对照组相比具有统计学意义，p<0.05，3个治疗组的总有效率相比，无统计学差异，p>0.05，由此结果可知，将本发明所述的药物组合物用于液体制剂、凝胶剂、膏剂的制备，不会影响所述药物组合物对糖尿病足溃疡的治疗效果。

综上，本发明所述的药物组合物对于糖尿病足溃疡的治疗效果明显强于对照组，相比于抗生素的治疗，本发明所述的药物组合物无毒副作用，治疗效果总有效率能达到95%，治愈后的复发率低。

Claims (7)

1.一种治疗糖尿病足溃疡的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤10～40份，腺苷5～30份，多巴胺10～45份，环甘脯二肽10～40份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤25～35份，腺苷10～20份，多巴胺20～30份，环甘脯二肽25～35份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的组成成分及其含量按重量份计包括：腺嘌呤30份，腺苷15份，多巴胺25份，环甘-脯二肽30份。

4.根据权利要求1～3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型可以是液体制剂、凝胶剂、膏剂。

6.根据权利要求1～5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物在需要时可以加入药学上可接受的辅料。

7.一种如权利要求1～3所述的药物组合物在制备治疗糖尿病足溃疡的药物中的应用。