CN103080073A

CN103080073A - (2-芳基氧基乙酰基氨基)苯基-丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

Info

Publication number: CN103080073A
Application number: CN2011800427641A
Authority: CN
Inventors: E.德福萨; S.基尔; V.迪特里希; S.斯滕格林; A.赫林; G.哈希克; T.克莱邦德
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi SA; Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-07-05
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2013-05-01
Also published as: KR20130040241A; WO2012004269A1; TW201215388A; EP2590931B1; AR082102A1; US8648038B2; US20120004167A1; IL223951A0; JP2013531000A; AU2011275836A1; CA2804112A1; BR112013000282A2; EP2590931A1; UY33485A; MX2013000050A; SG186407A1

Abstract

本发明涉及式I的取代的(2-芳基氧基-乙酰基氨基)苯基丙酸衍生物及其生理学可接受盐。该化合物适于例如治疗糖尿病，这是因为它们通过活化GPR40受体而引起胰岛素释放增加。

Description

(2-芳基氧基乙酰基氨基)苯基-丙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

技术领域

本发明涉及取代的(2-芳基氧基乙酰基氨基)苯基丙酸衍生物及其生理学可接受盐。

背景技术

结构相似的化合物已经描述于现有技术(参见Eisai WO2002/100812)中，其具有作为PPAR激动剂或者拮抗剂的用途。

发明内容

本发明的目的为提供呈现治疗上有用作用的化合物。本发明另外的目的为寻找适于治疗高血糖症(hyperglycemia)和糖尿病的新化合物。本发明另外的目的为寻找活化GPR40受体且由此适于治疗高血糖症和糖尿病的新化合物。

因此，本发明涉及式I的化合物及其生理学相容性盐

其中：

R1为O-(C₁-C₆)-烷基、O-(C₃-C₆)-环烷基、O-(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基或者CN，其中所述O-(C₁-C₆)-烷基、O-(C₃-C₆)-环烷基、O-(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基和(C₂-C₆)-炔基可被F单-或者多取代；

R2、R9为H、F、Cl、Br、CN、CH₃、CO-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基或者O-(C₁-C₆)-烷基，其中所述CO-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基和O-(C₁-C₆)-烷基可各自被F单-或者多取代；

R3为H、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基或者(C₃-C₆)-环烷基；

R4为(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基或者(C₃-C₆)-环烷基；

R5、R6、R7各自独立为H、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、O-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基、NH₂、NH(C₁-C₆)-烷基、N((C₁-C₆)-烷基)₂、SO₂-CH₃、SO₂-NH₂、SO₂-NH(C₁-C₆)-烷基、SO₂-N((C₁-C₆)-烷基)₂、COOH、COO-(C₁-C₆)-烷基、CONH₂、CONH(C₁-C₆)-烷基、CON((C₁-C₆)-烷基)₂、SF₅、(C₆-C₁₀)-芳基、(C₃-C₁₀)-环烷基或者4-至12-元杂环，其中所述(C₁-C₆)-烷基和O-(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代且其中所述(C₆-C₁₀)-芳基、(C₃-C₁₀)-环烷基和4-至12-元杂环基可各自被以下基团单-至三取代：F、Cl、Br、I、OH、CF₃、CHF₂、CH₂F、NO₂、CN、OCF₃、OCHF₂、O-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、NH₂、NH(C₁-C₆)-烷基、N((C₁-C₆)-烷基)₂、SO₂-CH₃、SO₂-NH₂、SO₂-NH(C₁-C₆)-烷基、SO₂-N((C₁-C₆)-烷基)₂、COOH、COO-(C₁-C₆)-烷基、CONH₂、CONH(C₁-C₆)-烷基、CON((C₁-C₆)-烷基)₂或者SF₅；

R8为H或者(C₁-C₆)-烷基；

A为(C₆-C₁₀)-芳基或者4-至12-元杂环。

其它实施方案涉及式I的化合物及其生理学相容性盐，其中一个或者多个基团具有下述定义：

R5、R6、R7各自独立为H、F、Cl、Br、I、CN、O-(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基、SF₅或者苯基，其中所述(C₁-C₆)-烷基和O-(C₁-C₆)-烷基可各自被F单-或者多取代；

R8为H或者(C₁-C₆)-烷基；

A为苯基或者6-元杂环。

R1为O-(C₁-C₆)-烷基或者-(C₂-C₆)-炔基，其中所述O-(C₁-C₆)-烷基和the(C₂-C₆)-炔基可被F单-或者多取代；

R2、R9为H；

R5、R6、R7各自独立为H、Cl、Br、CH₃或者(C₁-C₆)-烷基，其中所述(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

R1为O-(C₁-C₆)-烷基或者(C₂-C₆)-炔基；

R2、R9为H；

R3为H，(C₁-C₆)-烷基；

R8为H；

A为苯基。

R1为O-(C₁-C₆)-烷基或者(C₂-C₆)-炔基；

R2、R9为H；

R3为H或者(C₁-C₆)-烷基；

R8为H；

A为吡啶基。

R1为O-(C₁-C₆)-烷基，其中所述O-(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代；

R2、R9为H；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

R1为-(C₂-C₆)-炔基，其中所述(C₂-C₆)-炔基可被F单-或者多取代；

R2、R9为H；

R3为H，(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基或者(C₃-C₆)-环烷基；

R4为(C₁-C₆)-烷基、-(C₁-C₃)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基或者(C₃-C₆)-环烷基；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

其它实施方案涉及式I的化合物，其中一个或者多个基团如下定义：

A为苯环；

且所有其它基团和数目如在式I的化合物的一般定义中所定义或者如在本发明的一个具体实施方案中或者结构要素的定义中所定义。

A为6-元含氮杂环；

R1为丙炔基；

R5为Cl、Br、CH₃或者(C₁-C₆)-烷基，其中所述(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代；

R6、R7各自独立为H、Cl、Br、CH₃或者(C₁-C₆)-烷基，其中所述(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代；

R3为H，(C₁-C₆)-烷基；

R4为(C₁-C₆)-烷基；

其中所述(C₁-C₆)-烷基可被F单-或者多取代；

如果基团或者取代基可在式I的化合物中出现多于一次，则它们可各自独立地按照说明所定义且可为相同或者不同。

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基和炔基可为直链或者支链。

本发明涉及式I的化合物，其为盐、外消旋化合物、外消旋混合物及其纯对映异构体以及非对映异构体及其混合物的形式。

本发明还提供式I的立体异构体混合物以及式I的纯的立体异构体，也提供式I的非对映异构体混合物以及纯的非对映异构体。该混合物可通过例如色谱途径来分离。

本发明涵盖式I的化合物的所有可能的互变异构体形式。

由于它们与起始或者基础化合物相比具有更高的水溶性，药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有药用阴离子或者阳离子。

含有药学上不可接受的阴离子的盐也构成本发明范围内的一部分，其用作用于制备或者纯化药用盐的有用中间体和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。

本发明化合物也可存在不同的多晶形式，例如无定形和晶状多晶形式。本发明化合物的所有多晶形式在本发明范围内，且为本发明另一方面。

下文所有提及的“式I的化合物”是指如上所述的式I的化合物，以及本申请所述的其盐和溶剂化物。

烷基应理解为表示直链或者支链烃链，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、己基。烷基可为如上所述单-或者多取代的。

芳基应理解为表示苯基、萘基、联苯、四氢萘基、α-或者β-四氢萘酮基、茚满基或者茚满-1-酮基。

芳基可被如上所述的适当基团单-或者多取代。

“杂环”和“杂环基”应理解为表示还含有除了碳之外的杂原子例如氮、氧或者硫的环和环系。此外，该定义也包括其中杂环或者杂环基与另外的环系稠合的环系。所述杂环或者杂环基可为饱和、部分饱和或者芳族的。

适当的″杂环″或者″杂环基″为吖啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基(5，6-dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)、4，5-二氢噻唑-2-基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻噁基、二苯并硫杂二氢吡喃基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑-2-基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑-2-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、四唑基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻吩并[2，3-d]噻唑-2-基、托烷基(tropanyl)和呫吨基。

杂环或者杂环基可被如上所述的适当基团单-或者多取代。

本发明还涵盖式I的化合物的溶剂化物、水合物和醇加合物。

式I的化合物也可与进一步的活性成分组合给药。

需要实现预期的生物作用的式I的化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床状况。每日剂量通常为每日每千克体重0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可为例如0.3mg至1.0mg/kg的范围内，其可适当地作为每千克每分钟10ng至100ng的输注来给药。用于这些目的的适当的输注溶液可含有例如每毫升0.1ng至100mg、典型地1ng至100mg。单一剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用安瓿剂可含有例如1mg至100mg，且口服给药的单一剂量制剂例如片剂或者胶囊剂可含有例如1.0至1000mg、典型地10至600mg。为了治疗上面提及的病症，式I的化合物本身可用作化合物，但是它们优选与相容性载体以药物组合物的形式存在。该载体与组合物的其它组分相容且不对患者健康造成危害，从这种意义上讲，其当然必须为可接受的。该载体可为固体或者液体或者两者且优选与化合物配制为单一剂型，例如片剂，其可含有0.05wt％至95wt％的活性成分。也可存在其它药用活性物质，包括其它式I的化合物。本发明药物组合物可通过已知药物方法中的一种来制备，其基本上包括使成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合。

本发明药物组合物为这样的组合物，其适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或者静脉内)给药，尽管给药的最适方式在每种独立情况下取决于待治疗的病症的性质和严重性以及在每种情况下使用的式I的化合物的性质。包衣制剂以及包衣缓释制剂也在本发明范围内。优选为抗酸和抗胃液制剂。抗胃液的适当包衣包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及异丁烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于口服给药的适当药物化合物可为分开单元的形式，例如，胶囊剂、扁囊剂、锭剂或者片剂，其各自含有确定量的式I的化合物；粉末剂或者颗粒剂；在水性或者非水性液体中的溶液剂或者混悬剂；或者水包油或者油包水乳剂。这些组合物可如已经提及的通过任何适当的药学方法来制备，所述方法包括使活性成分和载体(其可包含一种或者多种额外成分)接触的步骤。该组合物通常通过使活性成分与液体和/或精细分散的固体载体进行均一且均匀混合、之后需要时使产物成型来制备。因此，例如，片剂可通过使化合物的粉末或者颗粒适当地与一种或者多种额外成分进行压制或者模制(molding)来制备。压制片剂可通过使自由流动形式诸如粉末或者颗粒形式的化合物适当地与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或者多种)表面活性剂/分散剂在适当的机器中混合以压制成片来制备。模制片剂可通过将粉末形式且已经用惰性液体稀释剂湿润的化合物在适当机器中进行模制来制备。

适于经口(舌下)给药的药物组合物包括锭剂和软锭剂，所述锭剂含有式I的化合物以及矫味剂典型为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶，且所述软锭剂包含在惰性基质诸如明胶中的化合物以及甘油或者蔗糖和阿拉伯胶。

适于肠胃外给药的药物组合物优选包括式I的化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等渗。这些制剂优选经静脉内给药，尽管给药也可经皮下、肌内或者皮内注射来进行。这些制剂可优选通过使化合物与水混合并使得所得的溶液无菌且与血液等渗来制备。本发明注射用组合物通常含有0.1至5wt％的活性化合物。

适于直肠给药的药物组合物优选为单一剂量栓剂的形式。这些组合物可通过使式I的化合物与一种或者多种常规固体载体例如可可脂混合并使所得的混合物成型来制备。

适于在皮肤局部使用的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或者油的形式。使用的载体可为软石腊、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或者多种这些物质的组合。所述活性成分在组合物中通常以0.1至15wt％例如0.5至2％的浓度存在。

经皮给药也是可以的。适于经皮使用的药物组合物可为单一贴剂的形式，其适于长期与患者表皮紧密接触。所述贴剂合适地含有在水溶液中的活性成分，其经适当缓冲，溶解和/或分散于粘附剂或者分散于聚合物中。适当活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。具体选择是活性成分通过电转运或者离子透入法释放，例如描述于Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中。

用于组合制剂的额外适当的活性成分为：

在Rote Liste2010第12章中提及的所有抗糖尿病剂；在Rote Liste2010第1章中提及的所有重量减轻剂/食欲抑制剂；在Rote Liste2010第36章中提及的所有利尿剂；在Rote Liste2010第58章中提及的所有脂质降低剂。它们可与本发明式I的化合物组合，特别是用于协同性作用改善。所述活性成分组合可通过将活性成分分开给药至患者或者以其中众多活性成分存在于一个药物制剂的组合产物形式来给药。当所述活性成分通过分开给药活性成分来给药时，其可通过同时或者先后给药来完成。下文提及的大多数活性成分披露于USP Dictionary of USAN and International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville2006。

抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如(参见www.lantus.com)或者HMR1964或者

(地特胰岛素)、Humalog^(R)(赖脯人胰岛素)、德谷胰岛素、门冬胰岛素、描述于WO2009152128中的聚乙二醇化(PEG化)赖脯人胰岛素、Humulin^(R)、VIAject^TM、SuliXen^(R)、VIAject^TM或者描述于WO2005005477(Novo Nordisk)的胰岛素、速效胰岛素(参见US6,221,633)、可吸入胰岛素例如

Nasulin^TM，或者口服胰岛素例如IN-105(Nobex)或者Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology)或者Technosphere^(R)胰岛素(MannKind)或者Cobalamin^TM口服胰岛素或者ORMD-0801，或者描述于WO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711、WO2008145721、WO2009034117、WO2009060071、WO2009133099的胰岛素或者胰岛素前体，或者可经皮给药的胰岛素；另外也包括通过双功能接头连接至白蛋白的胰岛素衍生物，其描述于例如WO2009121884；

GLP-1衍生物和GLP-1激动剂，例如描述于例如WO2008061355、WO2009080024、WO2009080032中的艾塞那肽或者其具体制剂，利拉鲁肽、他司鲁泰(R-1583)、阿必鲁泰、利西拉来，或者披露于Novo Nordisk A/S的WO98/08871、WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810中的那些，披露于Zealand的WO01/04156中的那些或者披露于Beaufour-Ipsen的WO00/34331中的那些，普兰林肽乙酸盐(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)、可吸入GLP-1(MannKind的MKC-253)AVE-0010、BIM-51077(R-1583、ITM-077)、PC-DAC：Exendin-4(与重组体人白蛋白共价连接的Exendin-4类似物)、生物素化Exendin(WO2009107900)、描述于US2009238879的Exendin-4的具体制剂、CVX-73、CVX-98和CVx-96(与单克隆抗体共价连接的GLP-1类似物，其具有GLP-1肽的特定结合位点)、CNTO-736(与包括抗体的Fc部分的区域结合的GLP-1类似物)、描述于例如D.Chen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA104(2007)943中的PGC-GLP-1(与纳米载体结合的GLP-1)、激动剂或者调节剂，描述于WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238、WO2008148839、US2008299096、WO2008152403、WO2009030738、WO2009030771、WO2009030774、WO2009035540、WO2009058734、WO2009111700、WO2009125424、WO2009129696、WO2009149148中的那些，肽例如奥尼匹肽(TM-30338)、口服活性GLP-1类似物(例如Novo Nordisk的NN9924)、描述于例如WO2007104789、WO2009034119的支链淀粉受体激动剂、描述于WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726的人GLP-1类似物、描述于例如WO2008101017、WO2009155257、WO2009155258的含有GLP-1和高血糖素残基的嵌合PEG化肽、描述于WO2009153960的糖基化GLP-1衍生物以及口服活性降血糖成分。

抗糖尿病剂也包括胃泌素类似物，例如TT-223。

抗糖尿病剂还包括例如抗白细胞介素1β(IL-1β)的多或者单克隆抗体，例如XOMA-052。

抗糖尿病剂还包括可与人前胰肽(pro-islet peptide，HIP)受体结合的肽，如在例如WO2009049222中所述。

抗糖尿病剂也包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的激动剂，如在例如WO2006121860中所述。

抗糖尿病剂也包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)以及类似化合物，如在例如WO2008021560、WO2010016935、WO2010016936、WO2010016938、WO2010016940、WO2010016944中所述。

还包括人胰多肽的类似物和衍生物，如在例如WO2009007714中所述。

抗糖尿病剂还包括包囊的胰岛素-产生猪细胞，例如DiabeCell(R)。

抗糖尿病剂也包括成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的类似物和衍生物，如在例如WO2009149171、WO2010006214中所述。

口服活性降血糖成分优选包括：

磺脲类，

双胍类，

氯茴苯酸类，

噁二唑烷二酮类，

噻唑烷二酮类，

PPAR和RXR调节剂，

葡萄糖苷酶抑制剂，

糖原磷酸化酶抑制剂，

高血糖素受体拮抗剂，

葡糖激酶活化剂，

果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，

葡萄糖运载体4(GLUT4)调节剂，

谷氨酰胺：果糖-6-膦酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，

GLP-1激动剂，

钾通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪、二氮嗪胆碱盐，或者在R.D.Carr et al.，Diabetes52，2003，2513.2518、J.B.Hansen et al.，CurrentMedicinal Chemistry11，2004，1595-1615、T.M.Tagmose et al.，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211或者M.J.Coghlan et al.，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653中所述的那些，或者已经披露于Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中的那些，

作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，

胰岛素敏化剂，

刺激糖异生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制剂，

葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收的调节剂，

钠依赖性葡萄糖运载体1或者2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，

11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂，

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，

烟酸受体激动剂，

激素敏感性或者内皮脂酶抑制剂，

乙酰辅酶A羧化酶(ACC1和/或ACC2)抑制剂或者

GSK-3β抑制剂。

还包括改性脂类代谢的化合物，诸如活性抗高血脂成分和活性抗类脂成分，

HMG-CoA还原酶抑制剂，

法尼酯X受体(FXR)调节剂，

贝特类，

胆固醇吸收抑制剂，

CETP抑制剂，

胆汁酸吸收抑制剂，

MTP抑制剂，

雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)，

σ-1受体拮抗剂，

生长抑素5受体(SST5受体)拮抗剂，

降低食物摄取的化合物，以及

增加产热的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胰岛素组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与胰岛素敏化剂例如PN-2034或者ISIS-113715组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合给药，所述活性成分例如磺脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列剂特或者格列美脲，或者如在例如EP2103302中所述的制剂。

在一个实施方案中，式I的化合物与同时包含快速释放的格列美脲以及历时较长时间释放的二甲双胍的片剂(如在例如US2007264331、WO2008050987、WO2008062273中所述)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与双胍例如二甲双胍或者一种其盐组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与胍例如苄基胍或者一种其盐或者描述于WO2009087395中的那些胍组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与氯茴苯酸例如瑞格列奈、那格列胺或者米格列奈组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与米格列奈和格列酮类例如盐酸吡格列酮的组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与米格列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂的组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与在WO2007095462、WO2007101060、WO2007105650中所述的抗糖尿病化合物组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与在WO2007137008、WO2008020607中所述的抗低血糖化合物组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或者在WO97/41097中披露的Dr.Reddy′s ResearchFoundation的化合物特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮类组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、比格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483、CS-011(来格列酮)、DRL-17564、DRF-2593(巴格列酮)、INT-131、T-2384或者在WO2005086904、WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461、WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008110062、WO2008126731、WO2008126732、WO2008137105、WO2009005672、WO2009038681、WO2009046606、WO2009080821、WO2009083526、WO2009102226、WO2009128558、WO2009139340中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与Competact^TM即盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与Tandemact^TM即吡格列酮和格列美脲的固体组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素II激动剂例如TAK-536的固体组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARα激动剂或者混合的PPARα/PPARδ激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939或者在WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982、JP2009023975、WO2009033561、WO2009047240、WO2009072581、WO2009080248、WO2009080242、WO2009149819、WO2009149820、WO2009147121、WO2009153496、WO2010008299、WO2010014771中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂例如那格列扎、阿格列扎、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847、CKD-501(洛贝格列酮磷酸盐)、MBX-213、KY-201、BMS-759509或者在WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735、WO2009026657、WO2009026658、WO2009149819、WO2009149820或者J.P Berger et al.，TRENDS in Pharmacological Sciences28(5)，244-251，2005中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARδ激动剂例如GW-501516或者在WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172、WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861、WO2009012650、US2009137671、WO2009080223、WO2009149819、WO2009149820、WO2010000353中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与全-SPPARM(选择性PPAR调节剂α、γ、δ)例如GFT-505、英格列扎或者在WO2008035359、WO2009072581中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与Metaglidasen或者MBX-2044或者其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇或者阿卡波糖或者如在例如WO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017、US2009076129中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或者FR-258900或者在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760、WO2009016118、WO2009016119、WO2009030715、WO2009045830、WO2009045831、WO2009127723中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与肝糖原磷酸化酶与蛋白PPP1R3(糖原相关蛋白磷酸酶1(PP1)的GL亚单元)的相互作用抑制剂(如在例如WO2009030715中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与高血糖素受体拮抗剂例如A-770077或者NNC-25-2504或者在WO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244、WO2009057784、WO2009058662、WO2009058734、WO2009110520、WO2009120530、WO2009140342、WO2010019828中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与抑制高血糖素受体生成的反义化合物例如ISIS-325568组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与葡萄糖激酶活化剂例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者如在例如WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754、US2008280875、WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、US2009030046、WO2009018065、WO2009023718、WO2009039944、WO2009042435、WO2009046784、WO2009046802、WO2009047798、WO2009063821、WO2009081782、WO2009082152、WO2009083553、WO2009091014、US2009181981、WO2009092432、WO2009099080、WO2009106203、WO2009106209、WO2009109270、WO2009125873、WO2009127544、WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、WO2009140624、WO2010013161、WO2010015849、WO2010018800中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与糖异生抑制剂(如在例如FR-225654、WO2008053446中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如MB-07729、CS-917(MB-06322)或者MB-07803或者在WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628、WO2009012039、EP2058308、WO2009068467、WO2009068468中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与葡萄糖运载体4(GLUT4)调节剂例如KST-48(D.-O.Lee et al.：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与谷氨酰胺：果糖-6-膦酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂(如在例如WO2004101528中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂例如维格列汀(LAF-237)、西他列汀(MK-0431)、西他列汀磷酸盐、沙格列汀(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200(美罗利汀)、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279或者其其它盐、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、阿格列汀苯甲酸盐、利拉利汀、美罗利汀、卡格列汀或者在WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767(LY-2463665)、WO2007024993、WO2007029086、WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506、WO2008130151、WO2008131149、WO2009003681、WO2009014676、WO2009025784、WO2009027276、WO2009037719、WO2009068531、WO2009070314、WO2009065298、WO2009082134、WO2009082881、WO2009084497、WO2009093269、WO2009099171、WO2009099172、WO2009111239、WO2009113423、WO2009116067、US2009247532、WO2010000469、WO2010015664中所述的化合物组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与Janumet^TM即西他列汀磷酸盐和盐酸二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与Eucreas^(R)即维格列汀和盐酸二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与阿格列汀苯甲酸盐和吡格列酮的固体组合进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与西他列汀盐和盐酸二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与DPP-IV抑制剂和ω-3脂肪酸或者ω-3脂肪酸酯的组合(如在例如WO2007128801中所述的那些)进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与DPP-IV抑制剂和盐酸二甲双胍的组合(如在例如WO2009121945中所述的那些)进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与DPP-IV抑制剂和GPR-119激动剂的组合(如在例如WO2009123992中所述的那些)进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与DPP-IV抑制剂和米格列醇的组合(如在例如WO2009139362中所述的那些)进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与西他列汀的盐和盐酸二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与阿格列汀苯甲酸盐和盐酸吡格列酮的固体组合进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与增强胰岛素分泌的物质例如KCP-265(WO2003097064)或者在WO2007026761、WO2008045484、US2008194617、WO2009109259、WO2009109341中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)激动剂例如APD-668组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂例如SB-204990组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与钠依赖性葡萄糖运载体1和/或2(SGLT1，SGLT2)调节剂例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE2268、SAR7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、舍格列净、达格列净或者瑞格列净依碳酸盐、canagliflozin或者如在例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596、US2008287529、WO2009026537、WO2009049731、WO2009076550、WO2009084531、WO2009096503、WO2009100936、WO2009121939、WO2009124638、WO2009128421、WO2009135673、WO2010009197、WO2010018435、WO2010018438或者A.L Handlon inExpert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与SGLT抑制剂和DPP-IV抑制剂的固体组合(如在WO2009091082中所述的那些)进行组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与葡萄糖转运刺激剂(如在例如WO2008136392、WO2008136393中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑)或者如在例如WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834、WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924、WO2008130951、WO2008134221、WO2008142859、WO2008142986、WO2008157752、WO2009001817、WO2009010416、WO2009017664、WO2009020140、WO2009023180、WO2009023181、WO2009023664、WO2009026422、WO2009038064、WO2009045753、WO2009056881、WO2009059666、WO2009061498、WO2009063061、WO2009070497、WO2009074789、WO2009075835、WO2009088997、WO2009090239、WO2009094169、WO2009098501、WO2009100872、WO2009102428、WO2009102460、WO2009102761、WO2009106817、WO2009108332、WO2009112691、WO2009112845、WO2009114173、WO2009117109、US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、WO2009132986、WO2009134384、WO2009134387、WO2009134392、WO2009134400、WO2009135581、WO2009138386、WO2010006940、WO2010010157、WO2010010174、WO2010011917中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(如在例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE102004060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581、WO2008148744、WO2009032321、WO2009109999、WO2009109998中所述的那些)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与酪氨酸激酶B(Trk-B)刺激剂(如在例如WO2010014613中所述的那些)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与GPR109A激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))例如烟酸或者延长释放烟酸与MK-0524A(拉罗匹仑)或者MK-0524的组合或者在WO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007002557、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591中所述的化合物组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与烟酸和辛伐他汀的固体组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与烟酸或者延长释放烟酸与MK-0524A(拉罗匹仑)的组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与烟酸或者延长释放烟酸与MK-0524A(拉罗匹仑)和辛伐他汀的组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与烟酸或者其它烟酸受体激动剂和前列腺素DP受体拮抗剂(例如在WO2008039882中所述的那些)组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与烟酸和美洛昔康的固体组合(如在例如WO2009149056中所述的那些)进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与GPR116激动剂(如在例如WO2006067531、WO2006067532中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与GPR40调节剂(如在例如WO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912、WO2008130514、WO2009038204、WO2009039942、WO2009039943、WO2009048527、WO2009054479、WO2009058237、WO2009111056、WO2010012650中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与GPR119(G-蛋白偶联葡萄糖依赖性促胰岛素受体)调节剂例如PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982或者如在例如WO2004065380、WO2005061489(PSN-632408)、WO2006083491、WO2007003960-62和WO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702、WO2008130581、WO2008130584、WO2008130615、WO2008137435、WO2008137436、WO2009012275、WO2009012277、WO2009014910、WO2009034388、WO2009038974、WO2009050522、WO2009050523、WO2009055331、WO2009105715、WO2009105717、WO2009105722、WO2009106561、WO2009106565、WO2009117421、WO2009125434、WO2009126535、WO2009129036、US2009286812、WO2009143049、WO2009150144、WO2010001166、WO2010004343、WO2010004344、WO2010004345、WO2010004346、WO2010004347、WO2010004348、WO2010008739、WO2010006191、WO2010009183、WO2010009195、WO2010009207、WO2010009208、WO2010014593中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与GPR120调节剂(如在例如EP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501、WO2008139879、WO2009038204、WO2009147990、WO2010008831中所述的那些)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与GPR105拮抗剂(如在例如WO2009000087、WO2009070873中所述的那些)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与GPR43激动剂例如ESN-282组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与激素敏感性脂酶(HSL)和/或磷脂酶抑制剂(如在例如WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357、WO2009009287中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与内皮脂酶抑制剂(如在例如WO2007110216中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与磷脂酶A2抑制剂例如Darapladib或者A-002或者在WO2008048866、WO20080488867、US2009062369中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与杨梅苷(即脂酶抑制剂)(WO2007119827)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂(如在例如US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064、EP-1992620、EP-1992621、EP1992624、EP-1992625、WO2008130312、WO2009007029、EP2020232、WO2009017452、WO2009035634、WO2009035684、WO2009038385、WO2009095787、WO2009095788、WO2009095789、WO2009095792、WO2009145814、US2009291982、WO2009154697、WO2009156857、WO2009156859、WO2009156860、WO2009156861、WO2009156863、WO2009156864、WO2009156865、WO2010013168、WO2010014794中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂(例如在WO2004074288中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与磷酸肌醇激酶-3(PI3K)抑制剂(例如在WO2008027584、WO2008070150、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2009010530、WO2009026345、WO2009071888、WO2009071890、WO2009071895中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与血清/糖皮质激素-调节激酶(SGK)抑制剂(如在例如WO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854、WO2008138448中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与糖皮质激素受体调节剂(如在例如WO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745、WO2008146871、WO2009015067、WO2009040288、WO2009069736、WO2009149139中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与盐皮质激素受体(MR)调节剂例如屈螺酮或者在WO2008104306、WO2008119918中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂例如达普拉缔或者在WO2008096260、WO2008125945中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与蛋白激酶D抑制剂例如多沙唑嗪(WO2008088006)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与AMP-活化蛋白激酶(AMPK)的活化剂/调节剂(如在例如WO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008020607、WO2008083124、WO2008136642、WO2009019445、WO2009019446、WO2009019600、WO2009028891、WO2009065131、WO2009076631、WO2009079921、WO2009100130、WO2009124636、WO2009135580、WO2009152909中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与神经酰胺激酶抑制剂(如在例如WO2007112914、WO2007149865中所述的那些)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与MAPK-相互作用激酶1或者2(MNK1或者2)抑制剂(如在例如WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与″I-κB激酶″抑制剂(IKK抑制剂)(如在例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075、WO2009056693、WO2009075277、WO2009089042、WO2009120801中所述的那些)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与NF-κB(NFKB)活化抑制剂例如双水杨酯组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与ASK-1(细胞凋亡信号-调节激酶1)抑制剂(如在例如WO2008016131、WO2009123986中所述的那些)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂诸如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、L-659699、BMS-644950、NCX-6560或者在US2007249583、WO2008083551、WO2009054682中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与法尼醇X受体(FXR)调节剂例如WAY-362450或者在WO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222、JP2008273847、WO2008157270、US2008299118、US2008300235、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009062874、US2009131409、US2009137554、US2009163552、WO2009127321、EP2128158中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与肝X受体(LXR)配体(如在例如WO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、WO2008073825、US2008242677、WO2009020683、US2009030082、WO2009021868、US2009069373、WO2009024550、WO2009040289、WO2009086123、WO2009086129、WO2009086130、WO2009086138、WO2009107387、US2009247587、WO2009133692、WO2008138438、WO2009144961、WO2009150109中所述的那些)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特或者在WO2008093655中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类例如非诺贝特的胆碱盐(SLV-348；Trilipix^TM)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类例如非诺贝特的胆碱盐(Trilipix^TM)和HMG-CoA还原酶抑制剂例如罗苏伐他汀组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与苯扎贝特和二氟尼柳组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与非诺贝特或者其盐和辛伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或者阿托伐他汀的固体组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与Synordia(R)即非诺贝特和二甲双胍的固体组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与二甲双胍和MTP抑制剂的固体组合(如在WO2009090210中所述的那些)进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆固醇再吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/油菜甾醇抗坏血酸基磷酸盐；Forbes Medi-Tech，WO2005042692，WO2005005453)、MD-0727(Microbia Inc.，WO2005021497，WO2005021495)或者在WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或者WO2005044256或者WO2005062824(Merck&Co.)或者WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)和WO2006017257(Phenomix)或者WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)中所述的化合物，或者在WO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300、WO2008104875、US2008280836、WO2008108486中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与NPC1L1拮抗剂(例如在WO2008033464、WO2008033465中所述的那些)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与Vytorin^TM即依泽替米贝和辛伐他汀的固体组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与依泽替米贝和阿托伐他汀的固体组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与依泽替米贝和非诺贝特的固体组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为二苯基氮杂环丁烷酮衍生物，如在例如US6,992,067或者US7,205,290中所述。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为如在例如US6,992,067或者US7,205,290中所述的二苯基氮杂环丁烷酮衍生物与抑制素例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或者罗苏伐他汀的组合。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与拉帕司他(即角鲨烯合酶抑制剂)和阿托伐他汀的固体组合进行组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与包含HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀和肾素抑制剂阿利吉仑(WO2009090158)的结合物组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与CETP抑制剂例如托彻普、安塞曲匹或者JTT-705(达塞曲匹)或者在WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604、WO2008129951、WO2008141077、US2009118287、WO2009062371、WO2009071509中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂(肠胆汁酸运载体(IBAT)抑制剂)(参见例如US6,245,744、US6,221,897或者WO00/61568)例如HMR1741或者在DE102005033099.1和DE102005033100.9、DE102006053635、DE102006053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与GPBAR1(G-蛋白偶联胆汁酸受体-1；TGR5)激动剂例如INT-777或者如在例如US20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976、US2009054304、WO2009026241、WO2009146772、WO2010014739、WO2010014836中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与组蛋白脱乙酰基酶调节剂例如熊去氧胆酸(如在WO2009011420中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与TRPM5通道(TRP阳离子通道M5)的抑制剂/调节剂(如在例如WO2008097504、WO2009038722中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与TRPA1通道(TRP阳离子通道A1)的抑制剂/调节剂(如在例如US2009176883、WO2009089083、WO2009144548中所述的那些)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与TRPV3通道(TRP阳离子通道V3)的抑制剂/调节剂(如在例如WO2009084034、WO2009130560中所述的那些)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与聚合胆汁酸吸收剂例如考来烯胺、盐酸考来维仑组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与盐酸考来维仑和二甲双胍或者磺酰脲或者胰岛素组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与生育三烯酸和胰岛素或者胰岛素衍生物组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与包含植物固醇(Reductol^TM)的口香糖组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)例如英普他派、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733、JTT-130或者在WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423、WO2009014674中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝和甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)例如英普他派(在WO2008030382或者WO2008079398中所述)的组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与活性抗高甘油三酯血症成分例如在WO2008032980中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与生长抑素5受体(SST5受体)拮抗剂例如在WO2006094682中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布、SMP-797或者KY-382或者在WO2008087029、WO2008087030、WO2008095189、WO2009030746、WO2009030747、WO2009030750、WO2009030752、WO2009070130、WO2009081957、WO2009081957中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与肝肉碱棕榈酰转移酶-1(L-CPT1)抑制剂(如在例如WO2007063012、WO2007096251(ST-3473)、WO2008015081、US2008103182、WO2008074692、WO2008145596、WO2009019199、WO2009156479、WO2010008473中所述)组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与肉碱O-棕榈酰转移酶II(CPT2)抑制剂(如在例如US2009270500、US2009270505、WO2009132978、WO2009132979中所述)组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与丝氨酸软脂酰转移酶(SPT)调节剂(如在例如WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494、TAK-475(拉帕司他乙酸盐)或者在WO2005077907、JP2007022943、WO2008003424、WO2008132846、WO2008133288、WO2009136396中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ISIS-301012(Mipomersen)(一种能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与载脂蛋白(ApoB)SNALP(一种包含siRNA的治疗产物(对抗ApoB基因))组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ApoA-1基因刺激剂(如在例如WO2008092231中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与载脂蛋白C-III合成调节剂例如ISIS-APOCIIIRx组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HM1171、HM1586或者在WO2005097738、WO2008020607中所述的那些组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与HDL胆固醇升高剂例如在WO2008040651、WO2008099278、WO2009071099、WO2009086096、US2009247550中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ABCA1表达增强剂(如在例如WO2006072393、WO2008062830、WO2009100326中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如Ibrolipim(NO-1886)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如Gemcabene(CI-1027)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他或者新利司他(ATL-962)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与腺苷A1受体激动剂(腺苷A1R)例如CVT-3619或者如在例如EP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050、WO2009050199、WO2009080197、WO2009100827、WO2009112155中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与腺苷A2B受体激动剂(腺苷A2B R)例如ATL-801组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与腺苷A2A和/或腺苷A3受体调节剂(如在例如WO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661、WO2009010871中所述)组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与腺苷A1/A2B受体的配体(如在例如WO2008064788、WO2008064789、WO2009080198、WO2009100827、WO2009143992中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与腺苷A2B受体拮抗剂(腺苷A2B R)(如在US2007270433、WO2008027585、WO2008080461、WO2009037463、WO2009037467、WO2009037468、WO2009118759中所述)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC1和/或ACC2)抑制剂例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592、WO2009082346、US2009253725、JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、WO2010003624、WO2010002010中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与微粒体酰基辅酶A：丙三醇-3-磷酸盐酰基转移酶3(GPAT3，描述于WO2007100789)调节剂或者微粒体酰基辅酶A：丙三醇-3-磷酸盐酰基转移酶4(GPAT4，描述于WO2007100833)调节剂或者线粒体丙三醇-3-磷酸盐O-酰基转移酶调节剂(描述于WO2010005922)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)调节剂组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂(如在例如WO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022、WO2009011872、WO2009049154、WO2009049157、WO2009049165、WO2009073772、WO2009097476、WO2009111207、WO2009129508、WO2009151800中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与以下物质组合给药：

CART调节剂(参见″Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice″Asakawa，A.et al.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；

NPY拮抗剂，例如4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A)或者韦利贝特或者在WO2009110510中所述的那些；

NPY-5受体拮抗剂/受体调节剂，诸如L-152804或者来自Banyu的化合物″NPY-5-BY″或者如在例如WO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891、WO2008129007、WO2008134228、WO2009054434、WO2009095377、WO2009131096中所述的那些；

NPY-4受体拮抗剂，如在例如WO2007038942中所述；

NPY-2受体拮抗剂/调节剂，如在例如WO2007038943、WO2009006185、US2009099199、US2009099243、US2009099244、WO2009079593、WO2009079597中所述；

肽YY3-36(PYY3-36)或者类似化合物例如CJC-1682(经Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)或者CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内与血清白蛋白缀合)，或者在WO2005080424、WO2006095166、WO2008003947、WO2009080608中所述的那些；

NPY-2受体激动剂，如在例如WO2009080608中所述；

肽肥胖抑制素的衍生物，如在WO2006096847中所述；

CB1R(大麻素受体1)拮抗剂/反激动剂，例如利莫那班、溴乙那班(SR147778)、SLV-319(伊必那班)、AVE-1625、它拉那班(MK-0364)或者其盐、奥替那班(CP-945,598)、罗索纳班、V-24343或者如在例如EP0656354、WO00/15609、WO2001/64632-64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006018662、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007018460、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007057687、WO2007062193、WO2007064272、WO2007079681、WO2007084319、WO2007084450、WO2007086080、EP1816125、US2007213302、WO2007095513、WO2007096764、US2007254863、WO2007119001、WO2007120454、WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、WO2007131219、WO2007133820、WO2007136571、WO2007136607、WO2007136571、US7297710、WO2007138050、WO2007139464、WO2007140385、WO2007140439、WO2007146761、WO2007148061、WO2007148062、US2007293509、WO2008004698、WO2008017381、US2008021031、WO2008024284、WO2008031734、WO2008032164、WO2008034032、WO2008035356、WO2008036021、WO2008036022、WO2008039023、WO2998043544、WO2008044111、WO2008048648、EP1921072-A1、WO2008053341、WO2008056377、WO2008059207、WO2008059335、WO2008062424、WO2008068423、WO2008068424、WO2008070305、WO2008070306、WO2008074816、WO2008074982、WO2008075012、WO2008075013、WO2008075019、WO2008075118、WO2008076754、WO2008081009、WO2008084057、EP1944295、US2008090809、US2008090810、WO2008092816、WO2008094473、WO2008094476、WO2008099076、WO2008099139、WO2008101995、US2008207704、WO2008107179、WO2008109027、WO2008112674、WO2008115705、WO2008118414、WO2008119999、WO200812000、WO2008121257、WO2008127585、WO2008129157、WO2008130616、WO2008134300、US2008262066、US2008287505、WO2009005645、WO2009005646、WO2009005671、WO2009023292、WO2009023653、WO2009024819、WO2009033125、EP2042175、WO2009053548-WO2009053553、WO2009054923、WO2009054929、WO2009059264、WO2009073138、WO2009074782、WO2009075691、WO2009078498、WO2009087285、WO2009074782、WO2009097590、WO2009097995、WO2009097996、WO2009097998、WO2009097999、WO2009098000、WO2009106708、US2009239909、WO2009118473、US2009264436、US2009264476、WO2009130234、WO2009131814、WO2009131815、US2009286758、WO2009141532、WO2009141533、WO2009153569、WO2010003760、WO2010012437、WO2010019762中所述的化合物；

大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)调节化合物，例如δ-9-四氢次大麻酚或者如在例如WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737、WO2007095513、WO2007096764、WO2007112399、WO2007112402、WO2008122618、WO2009007697、WO2009012227、WO2009087564、WO2009093018、WO2009095752、WO2009120660、WO2010012964中所述的那些；

大麻素受体2(CB2)调节化合物，例如如在例如WO2008063625、WO2008157500、WO2009004171、WO2009032754、WO2009055357、WO2009061652、WO2009063495、WO2009067613、WO2009114566中所述的那些；

FAAH(脂肪酰胺水解酶)调节剂，如在例如WO2007140005、WO2008019357、WO2008021625、WO2008023720、WO2008030532、WO2008129129、WO2008145839、WO2008145843、WO2008147553、WO2008153752、WO2009011904、WO2009048101、WO2009084970、WO2009105220、WO2009109504、WO2009109743、WO2009117444、WO2009127944、WO2009138416、WO2009151991、WO2009152025、WO2009154785、WO2010005572、WO2010017079中所述；

脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，如在例如WO2008057585、WO2008059214、WO2008075064、WO2008075070、WO2008075077、WO2009079860中所述；

LCE(长链脂肪酸延长酶)/长链脂肪酸辅酶A生成酶的抑制剂，如在例如WO2008120653、WO2009038021、WO2009044788、WO2009081789、WO2009099086中所述；

辣椒素-1受体调节剂(TRPV1调节剂)，如在例如WO2007091948、WO2007129188、WO2007133637、WO2008007780、WO2008010061、WO2008007211、WO2008010061、WO2008015335、WO2008018827、WO2008024433、WO2008024438、WO2008032204、WO2008050199、WO2008059339、WO2008059370、WO2008066664、WO2008075150、WO2008090382、WO2008090434、WO2008093024、WO2008107543、WO2008107544、WO2008110863、WO2008125295、WO2008125296、WO2008125337、WO2008125342、WO2008132600、WO2008133973、WO2009010529、WO2009010824、WO2009016241、WO2009023539、WO2009038812、WO2009050348、WO2009055629、WO2009055749、WO2009064449、WO2009081222、WO2009089057、WO2009109710WO2009112677、WO2009112678、WO2009112679、WO2009121036、WO2009124551、WO2009136625、WO2010002209中所述；

阿片受体的调节剂、配体、拮抗剂或者反激动剂，例如GSK-982或者如在例如WO2007047397、WO2008021849、WO2008021851、WO2008032156、WO2008059335、WO2008125348、WO2008125349、WO2008142454、WO2009030962、WO2009103552、WO2009115257中所述的那些；

″孤啡肽(ORL-1)受体″调节剂，如在例如US2008249122、WO2008089201中所述；

前列腺素受体激动剂，例如比马前列素或者在WO2007111806中所述的化合物；

MC4受体激动剂(黑皮质素-4受体激动剂，MC4R激动剂，例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或者THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493或者在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2004089307、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357、WO2008142319、WO2009015867、WO2009061411、US2009076029、US2009131465、WO2009071101、US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、WO2010015972中所述的那些；

MC4受体调节剂(黑皮质素-4受体调节剂)，如在例如WO2009010299、WO2009074157中所述；

食欲肽受体1拮抗剂(OX1R拮抗剂)、食欲肽受体2拮抗剂(OX2R拮抗剂)或者混合的OX1R/OX2R拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]二氮杂萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)，或者如在例如WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125、WO2008147518、WO2008150364、WO2009003993、WO2009003997、WO2009011775、WO2009016087、WO2009020642、WO2009058238、US2009186920、US2009203736、WO2009092642、WO2009100994、WO2009104155、WO2009124956、WO2009133522、WO2009156951、WO2010017260中所述的那些)；

组胺H3受体拮抗剂/反激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208)，或者在WO200064884、WO2005082893、WO2005123716、US2005171181(例如PF-00389027)、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、WO2007057329、WO2007062999、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336、WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、US2008318952、WO2009003003、WO2009013195、WO2009036132、WO2009039431、WO2009045313、WO2009058300、WO2009063953、WO2009067401、WO2009067405、WO2009067406、US2009163464、WO2009100120、WO2009105206、WO2009121812、WO2009126782、WO2010011653、WO2010011657中所述的那些)；

组胺H1/组胺H3调节剂，例如倍他司汀或者其二盐酸盐；

组胺H3运载体或者组胺H3/5-羟色胺运载体的调节剂，如在例如WO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、WO2008002820中所述；

囊状单胺转运蛋白2(VMAT2)调节剂，如在例如WO2009126305中所述；

组胺H4调节剂，如在例如WO2007117399、US2009156613中所述；

CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO00/66585)或者在WO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070、WO2010015628、WO2010015655中所述的CRF1拮抗剂)；

CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素)；

尿皮质素激动剂；

β-3肾上腺素受体调节剂，例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451)或者索拉勃隆(GW-427353)或者N-5984(KRP-204)，或者在JP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103、WO2008132162中所述的那些；

MSH(促黑素细胞激素)激动剂；

MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71(AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430或者在WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416；WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO2008001160、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409、US2008269110、WO2008140239、WO2009021740、US2009011994、US2009082359、WO2009041567、WO2009076387、WO2009089482、WO2009103478、WO2009119726、WO2009120655、WO2009123194、WO2009137270、WO2009146365、WO2009154132中所述的化合物)；

CCK-A(CCK-1)激动剂/调节剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)或者SR-146131(WO0244150)或者SSR-125180)，或者在WO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631中所述的那些；

5-羟色胺再吸收抑制剂(例如右芬氟拉明)，或者在WO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761、WO2008141081、WO2008141082、WO2008145135、WO2008150848、WO2009043834、WO2009077858中所述的那些；

混合的5-羟色胺/多巴胺再吸收抑制剂(例如丁氨苯丙酮)，或者在WO2008063673中所述的那些，或者丁氨苯丙酮和纳曲酮的固体组合或者丁氨苯丙酮和唑尼沙胺的固体组合；

混合的再吸收抑制剂，例如DOV-21947或者在WO2009016214、WO2009016215、WO2009077584、WO2009098208、WO2009098209、WO2009106769、WO2009109517、WO2009109518、WO2009109519、WO2009109608、WO2009145357、WO2009149258中所述的那些；

混合血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；

5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO0I/09111)；

混合的多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再吸收抑制剂(例如特索芬辛)，或者如在例如WO2006085118、WO2008150480中所述的那些；

多巴胺拮抗剂，如在例如WO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848中所述；

去甲肾上腺素再吸收抑制剂，如在例如US2008076724、WO2009062318中所述；

5-HT1A受体调节剂，如在例如WO2009006227、WO2009137679、WO2009137732中所述；

5-HT2A受体拮抗剂，如在例如WO2007138343中所述；

5-HT2C受体激动剂(例如盐酸绿卡色林(APD-356)或者BVT-933，或者在WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709；WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445、WO2009063991、WO2009063992、WO2009063993、WO2009079765中所述的那些)；

5-HT6受体调节剂，例如E-6837、BVT-74316、PF-3246799或者PRX-07034，或者如在例如WO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、WO2008116833、WO2008117169、WO2008136017、WO2008147812、EP2036888、WO2009013010、WO2009034581、WO2009053997、WO2009056632、WO2009073118、WO2009115515、WO2009135925、WO2009135927、WO2010000456、WO2010012806、EP2145887中所述的那些；

雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)，如在例如WO2007131005、WO2008052709中所述；

雌激素受体α激动剂(ERRα/ERR1激动剂)，如在例如WO2008109727中所述；

雌激素受体β激动剂(ERRβ激动剂)，如在例如WO2009055734、WO2009100335、WO2009127686中所述；

σ-1受体拮抗剂，如在例如WO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933、WO2009071657中所述；

毒蕈碱3受体(M3R)拮抗剂，如在例如WO2007110782、WO2008041184中所述；

蛙皮素受体激动剂(BRS-3激动剂)，如在例如WO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311中所述；

促生长激素神经肽受体拮抗剂；

生长激素(例如人生长激素或者AOD-9604)；

生长激素释放化合物(6-苄基氧基-1-(2--二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO01/85695))；

生长激素促分泌受体拮抗剂(脑肠肽拮抗剂)，例如A-778193，或者在WO2005030734、WO2007127457、WO2008008286、WO2009056707中所述的那些；

生长激素促分泌受体调节剂(脑肠肽调节剂)，例如JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或者在WO2006012577(例如YIL-781或者YIL-870)、WO2007079239、WO2008092681、WO2008145749、WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、WO2009047558、WO2009071283、WO2009115503中所述的那些；

TRH激动剂(参见例如EP0462884)；

去偶蛋白2或者3调节剂(如在例如WO2009128583中所述)；

化学去偶剂(例如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026)；

瘦蛋白受体激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；

瘦蛋白受体调节剂，如在例如WO2009019427、WO2009071658、WO2009071668、WO2009071677、WO2009071678、WO2009147211、WO2009147216、WO2009147219、WO2009147221中所述；

DA激动剂(溴隐亭、溴隐亭甲磺酸盐、Doprexin)，或者在US2009143390中所述的那些；

脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569、WO2008107184、WO2009049428、WO2009125819)；

二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如BAY-74-4113，或者如在例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221、WO2008129319、WO2008141976、WO2008148840、WO2008148849、WO2008148851、WO2008148868、WO2009011285、WO2009016462、WO2009024821、US2009076275、WO2009040410、WO2009071483、WO2009081195、WO2009119534、WO2009126624、WO2009126861、WO2010007046、WO2010017040中所述的那些；

单酰甘油酰基转移酶(2-酰基甘油O-酰基转移酶；MGAT)抑制剂，如在例如WO2008038768中所述；

脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75，或者在WO2004005277、WO2008006113中所述的那些；

硬脂酰基-辅酶Aδ9去饱和酶(SCD1)抑制剂，如在例如WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、WO2008135141、WO2008139845、WO2008141455、US20080255130、US2008255161、WO2008141455、WO2009010560、WO2009016216、WO2009012573、WO2009024287、JP2009019013、WO2009037542、WO2009056556、WO2009060053、WO2009060054、WO2009070533、WO2009073973、WO2009103739、WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、US2009253738、WO2009124259、WO2009126123、WO2009126527、WO2009129625、WO2009137201、WO2009150196、WO2009156484、WO2010006962、WO2010007482中所述；

脂肪酸去饱和酶1(δ5去饱和酶)抑制剂，如在例如WO2008089310中所述；

甘油单酯脂酶(MGL)抑制剂，如在WO2008145842中所述；

血糖过低/高甘油三酯血症二氢吲哚化合物，如在WO2008039087、WO2009051119中所述；

″脂肪细胞脂肪酸结合蛋白aP2″抑制剂，例如BMS-309403或者在WO2009028248中所述的那些；

脂联素分泌活化剂，如在例如WO2006082978、WO2008105533、WO2008136173中所述；

脂联素产生促进剂，如在例如WO2007125946、WO2008038712中所述；

改性的脂联素，如在例如WO2008121009中所述；

胃泌酸调节素或者其类似物(例如TKS-1225)；

油酰基-雌酮，

或者甲状腺激素受体激动剂或者部分激动剂(甲状腺激素受体激动剂)，例如：KB-2115(伊罗替罗)、QRX-431(苏比替罗)或者DITPA，或者在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213、JP2009155261中所述的那些；

或者甲状腺激素受体β(TR-β)激动剂，例如MB-07811或者MB-07344，或者在WO2008062469中所述的那些。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与伊罗替罗和依泽替米贝的组合进行组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与位点-1蛋白酶(S1P)抑制剂例如PF-429242组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与“痕量胺相关受体1”(TAAR1)的调节剂(如在例如US2008146523、WO2008092785中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与生长因子受体结合蛋白2(GRB2)抑制剂(如在例如WO2008067270中所述)组合给药。

在本发明其它实施方案中，式I的化合物与抗PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9)的RNAi(siRNA)治疗剂组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与

或者Lovaza^TM(ω-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的高浓度乙酯)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与番茄红素组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、AGI-1067(琥珀布可)、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或者硒或者在WO2009135918中所述的那些组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与维生素例如维生素B6或者维生素B12组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与多于一种前面提及的化合物例如磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍(PrandiMet(TM))、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂(如在例如WO2009032249中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与碳酸酐酶2型(2型碳酸酐酶)抑制剂例如在WO2007065948、WO2009050252中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与托吡酯或者其衍生物(如在WO2008027557、US2009304789中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与托吡酯和芬特明(Qnexa^TM)的固体组合进行组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与反义化合物例如ISIS-377131(抑制糖皮质激素受体的产生)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与醛固酮合酶抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂、考的松合成抑制剂和/或促皮质激素释放因子拮抗剂(如在例如EP1886695、WO2008119744中所述)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与RUP3受体激动剂(如在例如WO2007035355、WO2008005576中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与编码运动失调性毛细血管扩张症突变(ATM)的基因蛋白激酶活化剂例如氯喹组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与tau蛋白激酶1抑制剂(TPK1抑制剂)(如在例如WO2007119463、WO2009035159、WO2009035162中所述)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与″c-Jun N-末端激酶″抑制剂(JNK抑制剂)例如B1-78D3或者如在例如WO2007125405、WO2008028860、WO2008118626中所述的那些组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与内皮缩血管肽A受体拮抗剂例如阿伏生坦(SPP-301)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)(如在例如WO2009138122、WO2009135526中所述)组合给药。

在一个实施方案中，式I的化合物与糖皮质激素受体调节剂(GR)例如KB-3305或者如在例如WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661、WO2009040288、WO2009058944、WO2009108525、WO2009111214中所述的化合物组合给药。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为伐仑克林酒石酸盐(α4-β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂)。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为α7-烟碱乙酰胆碱受体的激动剂，如在例如WO2009018551、WO2009071519、WO2009071576、WO2009071577中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为Trodusquemine。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为酶SIRT1和/或SIRT3(NAD+-依赖性蛋白脱乙酰基酶)的调节剂；该活性成分可为例如于适当制剂中的白藜芦醇，或者在WO2007019416(例如SRT-1720)、WO2008073451、WO2008156866、WO2008156869、WO2009026701、WO2009049018、WO2009058348、WO2009061453、WO2009134973、WO2009146358、WO2010003048中所述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为DM-71(N-乙酰基-L-半胱氨酸和氨甲酰甲胆碱)。

在一个实施方案中，式I的化合物与抗高胆甾醇血化合物(如在例如WO2004000803、WO2006000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2005113496、WO2007059871、WO2007107587、WO2007111994、WO2008052658、WO2008106600、WO2008113796、US2008280836、WO2009113952、US2009312302中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与SREBP(甾醇调节要素结合蛋白)抑制剂例如Fatostatin或者如在例如WO2008097835中所述的那些组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与VPAC2受体的环肽激动剂(如在例如WO2007101146、WO2007133828中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与内皮缩血管肽受体激动剂(如在例如WO2007112069中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与AKP-020(二(乙基麦芽醇)氧钒(IV))组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)(如在例如WO2007099200、WO2007137874中所述)组合给药。

在其它实施方案中，式I的化合物与AGE(晚期糖基化终产物)抑制剂(如在例如JP2008024673中所述)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为瘦蛋白；参见例如″Perspectives in the therapeutic use of leptin″，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为美曲普汀(重组体甲二磺酰-瘦蛋白)与普兰林肽的组合。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为四肽ISF-402。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为右旋安非他命或者安非他命。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为芬氟拉明或者右芬氟拉明。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为西布曲明或者在WO2008034142中所述的衍生物。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为马吲哚或者芬特明。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为栀子甙酸(WO2007100104)或者其衍生物(JP2008106008)。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为神经肽FF2激动剂(如在例如WO2009038012中所述)。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为经鼻给药的钙通道阻断剂例如地尔硫卓或者在US7,138,107中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为钠-钙离子交换抑制剂例如在WO2008028958、WO2008085711中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为例如CaV3.2或者CaV2.2的钙通道阻断剂(如在WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461中所述)。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为钙通道调节剂，例如在WO2008073934、WO2008073936、WO2009107660中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为钙代谢抑制剂，例如在US2009124680中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为″T-型钙通道″阻断剂(如在例如WO2008033431、WO2008110008、US2008280900、WO2008141446、US2009270338、WO2009146540、US2009325979、WO2009146539中所述)。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为KCNQ钾通道2或者3抑制剂例如在US2008027049、US2008027090中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为KCNN钾通道1、2或者3的调节剂(SK1、SK2和/或SK3通道调节剂)，例如在US2009036475中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为钾Kv1.3离子通道抑制剂，例如在WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065、WO2009043117中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为钾通道调节剂，例如在WO2008135447、WO2008135448、WO2008135591、WO2009099820中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为超极化-活化的环状核苷酸-门控(HCN)钾-钠通道抑制剂，例如在US2009069296中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为钠-钾-2氯化物(NKCCl)协同转运蛋白抑制剂，例如在WO2009130735中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为电压门控的钠通道抑制剂，例如在WO2009049180、WO2009049181中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为MCP-1受体(单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1))调节剂，例如在WO2008014360、WO2008014381中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为生长抑素受体3(SSTR3)调节剂，例如在WO2009011836中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为生长抑素受体5(SSTR5)调节剂，例如在WO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692、US2008293756、WO2008148710中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为生长抑素受体2(SSTR2)调节剂，例如在WO2008051272中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为能够降低视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量的化合物，例如在WO2009051244、WO2009145286中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为作为红细胞生成素(EPO)受体激动剂的红细胞生成素模拟肽。所述分子描述于例如WO2008042800中。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为厌食/低血糖化合物，例如在WO2008035305、WO2008035306、WO2008035686中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为硫辛酸合成酶诱导剂，例如在WO2008036966、WO2008036967中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为内皮一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂，例如在WO2008058641、WO2008074413中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为糖类和/或脂类代谢调节剂，例如在WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为血管紧张素II受体拮抗剂，例如在WO2008062905、WO2008067378、WO2008062905中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为鞘氨醇1-磷酸盐受体(S1P)激动剂，例如在WO2008064315、WO2008074820、WO2008074821、WO2008135522、WO2009019167、WO2009043013、WO2009080663、WO2009085847、WO2009151529、WO2009151621、WO2009151626、WO2009154737中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为延缓胃排空的药物，例如4-羟基异亮氨酸(WO2008044770)。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为调节胃肠蠕动的色氨酸-5-羟化酶抑制剂-1(TPH1抑制剂)，如在例如WO2009014972中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为肌肉松物质，如在例如WO2008090200中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，例如在WO2008092091、WO2009066152中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂，例如在WO2009030968中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为胆固醇和/或甘油三酯与SCP-2蛋白(甾醇载体蛋白-2)结合的抑制剂，例如在US2008194658中所述的那些。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为与三聚GTP-结合蛋白的β-亚单元结合的化合物，例如在WO2008126920中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为尿酸盐阴离子交换剂抑制剂1，如在例如WO2009070740中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为ATP运载体调节剂，如在例如WO2009108657中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为利索茶碱，其防止对胰岛素生成细胞的自身免疫损伤。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为鬼针草萃取物和在EP1955701中所述的成分Cytopiloyne。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为葡萄糖甙脂酰鞘氨醇合酶抑制剂，如在例如WO2008150486中所述。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为糖苷酶抑制剂，如在例如WO2009117829、WO2009155753中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为植物丽杯阁(Hoodia Gordonii)的成分，如在US2009042813、EP2044852中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为抗糖尿病剂，例如D-塔格糖。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为姜黄的锌络合物，如在WO2009079902中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为“cAMP反应要素结合蛋白”(CREB)抑制剂，如在WO2009143391中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为缓激肽B1受体拮抗剂，如在WO2009124746中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为能够调节糖尿病性周围神经病变(DPN)的化合物。所述调节剂为例如FK-1706或者SB-509或者在WO1989005304、WO2009092129、WO2010002956中所述的那些。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为能够调节糖尿病肾病的化合物。所述化合物描述于例如WO2009089545、WO2009153261中。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为CD38抑制剂(例如抗-CD38抗体)，如在US2009196825中所述。

在一个实施方案中，进一步的活性成分为人成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂，如在例如WO2009046141中所述。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为保护β细胞的化合物，例如1-α-脂酰基-穿心莲内酯(AL-1)。

在本发明其它实施方案中，进一步的活性成分为INGAP(胰岛新生相关蛋白)肽(在患有糖尿病的患者中恢复胰岛素产生的肽)。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为CFTR调节剂(囊性纤维化跨膜通道调节因子)，如在例如US2009246137、US2009264433、US2009264441、US2009264471、US2009264481、US2009264486、WO2010019239中所述。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为激活/调节胰岛素释放的化合物，例如在WO2009109258、WO2009132739、US2009281057、WO2009157418中所述的那些。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为沙棘(Hippophaerhamnoides)萃取物，如在例如WO2009125071中所述。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为黄连和苦丁茶成分，如在例如WO2009133458中所述。

在其它实施方案中，进一步的活性成分为浆果楝(Cipadessa baccifera)的根萃取物，如在US2009238900中所述。

在本发明的一个实施方案中，进一步的活性成分为Borapetoside A和/或Borapetoside C，其可由SDH-V(波叶青牛胆类)分离得到，如在例如US2010016213中所述。

在一个实施方案中，式I的化合物与填充剂优选不溶性填充剂(参见例如

(Zunft H J；et al.，Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001Sep-Oct)，18(5)，230-6。为来自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark

65926Frankfurt/Main的含有角豆胶的产物)组合给药。可在一个制剂中与

组合，或者分开给药式I的化合物和

由此也可以食品的形式给药，例如面包产品或者燕麦棒形式。

应该理解的是本发明化合物与一种或者多种前面提及的化合物以及任选一种或者多种其它药理活性物质的每种适当组合认为落入本发明保护范围内。

对于组合制剂同样适当的为下述活性成分：

Rote Liste2010第15章中具体说明的所有抗癫痫剂；

Rote Liste2010第17章中具体说明的所有抗高血压药；

Rote Liste2010第19章中具体说明的所有低渗剂；

Rote Liste2010第20章中具体说明的所有抗凝血剂；

Rote Liste2010第25章中中具体说明的所有动脉硬化药物；

Rote Liste2010第27章中具体说明的所有肾素血管紧张素系统的β受体、钙通道阻断剂和抑制剂；

Rote Liste2010第36和37章中具体说明的所有利尿剂和灌注促进药物；

Rote Liste2010第39章中具体说明的所有用于治疗成瘾性病症的脱瘾性药物；

Rote Liste2010第55和60章中具体说明的所有冠状药物和胃肠药物；

Rote Liste2010第61、66和70章中具体说明的所有偏头痛药物、神经病变制剂和帕金森药物。

如下列出的实施例以及制备方法用于示例说明而不限制本发明。

表1：

化合物通过如下LC/MS进行详细表征：

LC/MS方法

方法1：

柱：Waters UPLC BEH C182.1*50mm；1.7μm

溶剂：H₂O+0.1％FA:AcN+0.08％FA

梯度：95∶5(0分钟)至5∶95(11分钟)至5∶95(1.7分钟)至95∶5(1.8分钟)至95∶5(2分钟)

流速、温度：0.9ml/min55℃

方法2：

柱：Waters UPLC BEH C182.1*50mm；1.7μm

溶剂：H₂O+0.05％FA:AcN+0.035％FA

流速、温度：0.9ml/min55℃

方法3：

柱：Waters XBridge C184.6*50mm；2.5μm

溶剂：H₂O+0.1％FA:AcN+0.1％FA

梯度：97∶3(0分钟)至40∶60(3.5分钟)至2∶98(4分钟)至2∶98(5分钟)至97∶3(5.2分钟)至97∶3(6.5分钟)

流速、温度：1.3ml/min45℃

方法4：

柱：Waters UPLC BEH C182.1*50mm；1.7μm

溶剂：H₂O+0.05％FA:AcN+0.035％FA

梯度：95∶5(0分钟)至5∶95(11分钟)至5∶95(1.7分钟)至95∶5(1.9分钟)至95∶5(2分钟)

流速、温度：0.9ml/min55℃

表3：

化合物的效能如下测试：

使用表达GPCR GPR40的重组细胞进行体外FLIPR测定

通过FLIPR技术(″Fluorescence Imaging Plate Reader″，Molecular DevicesCorp.)进行功能测试测定。对于此目的，根据表达GPCR GPR40(大鼠)的重组HEK293细胞中Ca²⁺的细胞内浓度确定激动剂诱导的变化。

对于该研究，将细胞接种于96-孔微量滴定板(60000个细胞/孔)中并留置生长过夜。移去培养基并将细胞在含有荧光染料Fluo-4的缓冲液中孵育。在装载染料后，洗涤细胞，加入测试物质并在FLIPR仪器中测量细胞内Ca²⁺浓度的变化。结果表示为相对于对照的变化百分数(0％：未加入测试物质；100％：加入10μM参比激动剂亚油酸)且用于计算剂量/效应曲线并且确定EC₅₀值。

表2：生物活性

由表可看出式I的化合物活化GPR40受体且由此非常适于治疗高血糖症和糖尿病。式I的化合物增加胰岛素分泌(参见Itoh et al.，Nature2003，422，173-176)。

由于GPR40受体的活化，式I的化合物也可用于治疗或者预防其它病症。

本发明化合物特别适于治疗和/或预防：

1.-脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症

-涉及胰岛素耐受的病症

2.糖尿病，特别是II型糖尿病，包括预防其相关的后遗症。

该上下文的具体方面为：

-高血糖症，

-胰岛素耐受改善，

-葡萄糖耐量改善，

-胰脏β细胞保护，

-大血管和微血管病症的预防

3.可与代谢综合征或者综合征X相关的各种其它病症，诸如

-肥胖症(身体质量指数增加-BMI)

腹围增加(内脏肥胖)

-脂肪肝(非酒精型脂肪肝疾病(NAFLD)和NASH)

-血脂障碍(例如高甘油三酸酯血症和/或低HDL)

-胰岛素耐受

-过高血液凝固性

-高尿酸血症

-微白蛋白尿

-血栓形成、凝固性过高和促血栓状态(动脉和静脉)

-高血压

-心力衰竭，例如(但不限于)随后的心肌梗塞、高血压心脏病或者心肌病

4.记忆障碍、认知缺陷、CNS病症，诸如

-年龄相关痴呆

-阿尔茨海默病

-治疗注意力或者觉醒状态减弱

-精神分裂症

5.胃肠(GI)病症

-GI运动障碍(肠易激综合征(IBS)、易激性结肠症和“易激性肠”)。

使用的缩写3示：

ACN 乙腈

aq 水性

N，N-二甲基甲酰胺

DMF

EDAC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

ESI 电喷射离子化(MS)

h 小时

HOBt 羟基苯并三唑

HPLC 高压高效液相色谱

LC-MS 液相色谱-偶联质谱

MeOH 甲醇

RP 反相

RT 室温

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

FA 甲酸

一般制备方法

本发明式I的化合物可根据下述反应方案来制备：

方法A：

式II的羟基乙酸衍生物为可商购得到的或者可通过如下来获得：使式V的乙酸衍生物(其中LG为离去基团例如卤素、甲苯磺酸酯基或者甲磺酸酯基，R为烷基诸如甲基或者乙基且R3和R4各自如上所述定义)与式IV的酚(其中A、R5、R6和R7各自如上所述定义)在碱(例如碳酸钾或者碳酸铯)的存在下在适当溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或者其它非质子溶剂)中反应，且随后用碱(诸如氢氧化钠或者氢氧化锂)进行碱性水解。

使式II的羟基乙酸衍生物在一般酰胺结合合成的条件下(例如使用EDAC、HOBtxH₂O和N-乙基吗啉/二甲基甲酰胺)与通式VI的苯胺(其中R、R1、R2、R8和R9各自如上所述定义)反应得到式VII的化合物。随后将通式VII中的酯进行碱性水解得到通式I的化合物。通式I的化合物可通过手性HPLC分离为单独的非对映异构体以及对映异构体Ia、Ib、Ic和Id。

方法B：

可代替方法A的是，通式VIII的苯胺(其中R1、R2、R8、R9和R各自如上所述定义)可与通式II的羟基乙酸衍生物在类似于方法A的一般酰胺结合合成的条件下反应得到通式IX的化合物。将通式IX的化合物在碱性条件下(例如使用氢氧化钠或者氢氧化锂)进行酯水解得到通式X的二羧酸。使通式X的二羧酸在惰性溶剂(诸如二噁烷或者甲苯)中在高温进行脱羧反应得到通式I的化合物。通式I的化合物可类似于方法A分离为单独的非对映异构体以及对映异构体Ia、Ib、Ic和Id。

方法C：

可代替方法A的是，通式VI的苯胺(其中R1、R2、R8、R9和R各自如上所述定义)可与酰氯XI(其可由通式II的羟基乙酸衍生物通过已知方法来制备)例如亚硫酰氯在加入碱(例如三乙胺)的条件下反应得到通式VII的化合物。通式VII的化合物的酯水解以及通式I的化合物分离为单独的非对映异构体以及对映异构体Ia、Ib、Ic和Id可以类似于方法A来实现。

不同方法的独立实施例如下文详细的描述。

实验：

方法B的实施例合成：

实施例1

3-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

步骤1：

2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯

向200mg(0.73mmol)2-[1-(4-氨基苯基)丁-2-炔基]-丙二酸二甲酯、251mg(2.18mmol)N-乙基吗啉、122mg(0.8mmol)HOBt水合物和124mg(0.80mmol)EDAC在5ml DMF中的溶液中加入213mg(0.73mmol)2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酸在3ml DMF中的溶液。在室温保持18小时后，加入另外的N-乙基吗啉和HOBt水合物(各1.1当量)。72小时后，将反应混合物完全浓缩并通过制备性HPLC分离(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；10分钟，10％B-＞80％B；5分钟，80％B-＞90％B)。将产物馏分冷冻干燥得到180mg(45％)2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯。

步骤2：

2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)-丙二酸

将180mg2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯在5ml乙腈中的溶液和3.5ml1N氢氧化钠溶液(水性)在室温搅拌18小时。将反应混合物用1N HCl(aq)调节为pH＝1然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。获得171mg2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸，定量收率。

步骤3：

3-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

将171mg2-(1-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基-氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸在5ml二噁烷中的溶液在120℃煮沸且保持17小时。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC分离(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；15分钟，10％B-＞90％B)。将产物馏分冷冻干燥得到85mg(54％)3-{4-[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸。

实施例2

3-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

步骤1：

2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯

向250mg(0.91mmol)2-[1-(4-氨基苯基)丁-2-炔基]-丙二酸二甲酯、314mg(2.72mmol)N-乙基吗啉、153mg(1.0mmol)HOBt水合物和155mg(1.0mmol)EDAC在7ml DMF中的溶液中加入202mg(0.91mmol)2-(3-叔丁基苯氧基)丙酸在3ml DMF中的溶液。在室温保持18小时后，将反应混合物完全浓缩并通过制备性HPLC分离(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；15分钟，10％B-＞90％B)。将产物馏分冷冻干燥得到323mg(74％)2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯。

步骤2：

2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸

将323mg(0.67mmol)2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)-丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸二甲酯在7ml乙腈中的溶液和6.7ml1N氢氧化钠溶液(水性)在室温搅拌18小时。将反应混合物与水混合并用1N HCl(aq)调节为pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。获得304mg2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}丁-2-炔基)丙二酸，定量收率。

步骤3：

3-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

将304mg(0.67mmol)2-(1-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]-苯基}丁-2-炔基)丙二酸在10ml二噁烷中的溶液在120℃煮沸且保持27小时。将反应混合物浓缩并通过制备性HPLC分离(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；10分钟，10％B-＞80％B；5分钟，80％B-＞90％B)。将产物馏分冷冻干燥得到214mg(78％)3-{4-[2-(3-叔丁基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸。

方法A的实施例合成：

实施例6

3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

步骤1：

3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸乙酯

向200mg(0.75mmol)3-(4-氨基苯基)己-4-炔酸乙酯、258mg(2.24mmol)N-乙基吗啉、126mg(0.82mmol)HOBt水合物和128mg(0.82mmol)EDAC在3ml DMF中的溶液中加入202mg(0.74mmol)2-(3-异丙基苯氧基)丙酸在2.5ml DMF中的溶液。在室温保持72小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并减压浓缩。获得156mg3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸乙酯。

步骤2：

3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

将156mg3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-己-4-炔酸乙酯在7ml乙腈中的溶液和7ml1N NaOH(aq)在室温搅拌18小时。将反应混合物与水混合并用1N HCl(aq)调节为pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。获得109mg3-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸，两个步骤的收率为37％。

实施例29

3-{4-[2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

步骤1：

3-{4-[2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸乙酯

将150mg(0.56mmol)3-(4-氨基苯基)己-4-炔酸乙酯、193mg(1.68mmol)N-乙基吗啉、103mg(0.67mmol)HOBt水合物和104mg(0.67mmol)EDAC在3ml DMF中的溶液加至160mg(0.62mmol)2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酸在2ml DMF中的溶液中。在室温保持3天后，将反应混合物用氯化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并减压浓缩。获得3-{4-[2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸乙酯。

步骤2：

3-{4-[2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸

将步骤1的粗物质在5ml乙腈中的溶液和10ml1N NaOH(aq)在室温搅拌22小时。将反应混合物与水混合并用1N HCl(aq)调节为pH＝1然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。将粗混合物通过制备性HPLC纯化(柱：WATERS SunFire Prep C18OBD，5μm，50x100mm；溶剂A：水+0.5％TFA；溶剂B：乙腈；流速120ml/分钟，梯度：0-2.5分钟：75％A，2.5-10.5分钟：75至15％A，10.5至11.5分钟：15至2％A)。获得100mg3-{4-[2-(5-溴-2-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}己-4-炔酸，两步的收率为40％。

实施例32

3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基-丙酸

步骤1：

3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸乙酯

向150mg(0.67mmol)3-(4-氨基苯基)-3-甲氧基-丙酸乙酯、116mg(1.01mmol)N-乙基吗啉、123mg(0.81mmol)HOBt水合物和125mg(0.81mmol)EDAC在2ml DMF中的溶液中加入212mg(0.74mmol)2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酸在2ml DMF中的溶液。在室温保持22小时后，将反应混合物用氯化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并减压浓缩。获得331mg3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸乙酯。

步骤2：3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸

将331mg3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]-苯基}-3-甲氧基丙酸乙酯在7ml乙腈中的溶液和7ml1N NaOH(aq)在室温搅拌20小时。将反应混合物与水混合并用1N HCl(aq)调节为pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。将粗混合物通过制备性HPLC纯化(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；10分钟，10％B-＞80％B；5分钟，80％B-＞90％B)。获得152mg3-{4-[2-(2-溴-4-异丙基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸，两步的收率为49％。

方法C的实施例合成：

实施例40

3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基-丙酸

步骤1：

3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基-丙酸乙酯

将150mg(0.67mmol)2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酸在1ml亚硫酰氯中的溶液在氩气下回流煮沸且保持30分钟。将反应混合物浓缩，与2ml甲苯混合并再次浓缩。将残留物在氩气下溶于3ml乙腈中，与940μl(0.67mmol)三乙胺和150mg(0.67mmol)3-(4-氨基苯基)-3-甲氧基丙酸乙酯溶液混合并在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，用1N盐酸调节为pH＝6-7并用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。获得287mg3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸乙酯。

步骤2：

3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸

将287mg(0.67mmol)3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸乙酯在10ml1∶1∶1比例的2N NaOH/THF/NaOH中的溶液在RT留置静置30分钟。将反应混合物与水混合并用1N HCl(aq)调节为pH＝6-7然后用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO₄干燥，滤过并高真空浓缩。将粗混合物通过制备性HPLC纯化(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；10分钟，10％B-＞80％B；10分钟，80％B-＞90％B)。获得138mg3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-3-甲氧基丙酸，两步的收率为51％。

实施例45

3-氰基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-丙酸

将164mg(0.74mmol)2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酸在1ml亚硫酰氯中的溶液在氩气下回流煮沸且保持30分钟。将反应混合物浓缩，与2ml甲苯混合并再次浓缩。将残留物在氩气下溶于5ml乙腈中，加入200mg3-(4-氨基苯基)-3-氰基丙酸叔丁酯并将混合物在室温反应4天。将反应混合物高真空浓缩并通过制备性HPLC纯化两次(Merck Hibar Purospher Star RP-18e10μm25x250mm；A：H₂O+0.05％TFA；B：ACN+0.05％TFA；流速：50ml/min；第一次分离：10分钟，10％B-＞80％B；5分钟，80％B-＞90％B，第二次分离：2分钟，5％B；27分钟，5％B-＞100％B；5分钟，100％B)。将合并的纯馏分冷冻干燥得到74mg3-氰基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)丙酰基氨基]苯基}-丙酸叔丁酯和144mg(45％)3-氰基-3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-丙酰基氨基]苯基}丙酸。

所有其它实施例根据在表1中具体说明的制备方法A、B或者C类似地合成。化合物通过LC/MS分析。所有实施例中的相应的分子峰或者消除产物(参见实施例)通过LC/MS检测。

Claims

1.式I的化合物及其生理学相容性盐

其中：

R8为H或者(C₁-C₆)-烷基；

A为(C₆-C₁₀)-芳基或者4-至12-元杂环。

2.权利要求1的化合物及其生理学相容性盐，其中

R8为H或者(C₁-C₆)-烷基；

A为苯基或者6-元杂环。

3.权利要求1或者2的化合物及其生理学相容性盐，其中

R1为O-(C₁-C₆)-烷基或者-(C₂-C₆)-炔基，其中所述O-(C₁-C₆)-烷基和(C₂-C₆)-炔基可被F单-或者多取代；

R2、R9为H；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

4.权利要求1至3中任一项的化合物及其生理学相容性盐，其中

R2、R9为H；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

5.权利要求1至3中任一项的化合物及其生理学相容性盐，其中

R2、R9为H；

R8为H；

A为苯基或者吡啶基。

6.权利要求1至5中任一项的化合物，用作药物。

7.药物，包含一种或者多种权利要求1至5中任一项的化合物。

8.权利要求7的药物，其包含至少一种额外的活性成分。

9.权利要求8的药物，其包含作为额外活性成分的一种或者多种抗糖尿病剂、活性降血糖成分、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、HM74A受体激动剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺脲类、双胍、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶活化剂、糖异生抑制剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、葡萄糖运载体4调节剂、谷氨酰胺：果糖-6-膦酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡萄糖运载体1或者2的调节剂、激素敏感性脂酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶-3β抑制剂、蛋白激酶Cβ抑制剂、内皮缩血管肽A受体拮抗剂、IκB激酶抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲肽激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、CB1受体拮抗剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再吸收抑制剂、混合血清素能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、去偶蛋白2或者3调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或者TR-β-激动剂或者苯异丙胺。

10.权利要求8的药物，其包含作为额外活性成分的二甲双胍、阿卡波糖、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、吡格列酮、罗格列酮、艾塞那肽、米格列醇、维格列汀、西他列汀、瑞格列奈、那格列胺或者米格列奈。

11.权利要求8的药物，其包含作为额外活性成分的利西拉来。

12.权利要求1至5中任一项的化合物，用于降低血糖。

13.权利要求1至5中任一项的化合物，用于治疗糖尿病。

14.权利要求1至5中任一项的化合物，用于增加胰岛素分泌。

15.制备药物的方法，所述药物包含一种或者多种权利要求1至5中任一项的化合物，在所述方法中使活性成分与药用载体混合并将该混合物转化为适于给药的形式。

16.试剂盒，包括分开包装的：

a)有效量的权利要求1至5中任一项的式I的化合物，以及

b)有效量的额外医药活性成分。