CN101959405B

CN101959405B - 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物

Info

Publication number: CN101959405B
Application number: CN200980108115.XA
Authority: CN
Inventors: A·M·M·米加里; D·R·波里塞蒂; T·S·约库姆; K·桑托什; M·居泽尔; C·贝梅; S·T·戴维斯
Original assignee: Trans Tech Pharma Inc
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2029-03-06
Also published as: WO2009111700A3; US20100324033A1; IL207570A0; EP2262364A2; IL207570A; US9120813B2; US7727983B2; US7906507B2; US20100197677A1; NZ587343A; EA018225B1; WO2009111700A2; CA2716664A1; EA201071045A1; US20140187769A1; CA2716664C; KR20100131455A; US20150087640A1; US20130317015A1; BRPI0910282A2

Abstract

本发明提供了式(I)的氧杂二氮杂蒽衍生物：其中A、B、C、R、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所定义；包含氧杂二氮杂蒽衍生物的药物组合物；氧杂二氮杂蒽衍生物在制备药物组合物中的应用；使用它们治疗和/或预防障碍和疾病例如糖尿病的方法；和用于制备式(I)的氧杂二氮杂蒽衍生物的中间体。

Description

治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物

发明背景

本发明提供了氧杂二氮杂蒽(Oxadiazoanthracene)衍生物、包含氧杂二氮杂蒽衍生物的组合物、氧杂二氮杂蒽衍生物在制备药物组合物中的应用和使用它们治疗和/或预防障碍和疾病的方法，所述障碍和疾病中调节人GLP-1受体是有益的。

II型糖尿病是一种代谢紊乱，其中疾病进展的特征可以在于周缘组织胰岛素抵抗、高血糖症、胰岛b-细胞代偿、超高胰岛素血症、血脂异常、肝糖原异生增加和最终b-细胞体和功能丧失。葡萄糖和脂质代谢异常的病理生理学后果在于对器官的毒性，例如，但不限于肾、眼、周围神经元、脉管系统和心脏。因此，对可以通过改善升胰岛素控制和b-细胞体和功能延缓疾病发展的药剂存在医学需求。

胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)是作为对食物摄入响应的从肠L-细胞分泌的神经内分泌肽激素肠降血糖素家族的成员。GLP-1具有对抗糖尿病药有吸引力的多种代谢效果。GLP-1的关键功能在于活化其在胰腺b-细胞上的受体GLP-1R以促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1的阳性代谢有益性可以包括、但不限于抑制过度糖原产生、减少食物摄取、胃排空延迟和改善b-细胞体和功能。GLP-1对b-细胞体和功能的积极效果提供了基于GLP-1-的疗法可以延缓早期疾病进展。此外，GLP-1激动剂可以用于具有I型糖尿病的患者中的例如与胰岛素的联合疗法。令人遗憾的是，GLP-1快速蛋白水解成无活性代谢物限制了其作为治疗剂的应用。

用Exendin-4(

(Amylin Pharmaceuticals，Inc.))、即一种近期批准用于治疗II型糖尿病的肽GLP-1受体激动剂验证了GLP-1R作为治疗方法中的激动剂。通过皮下给药给予Exendin-4降低了血糖并且降低了HbA1c水平，它们是疾病控制的重要生物标记测量值。因此，口服GLP-1受体激动剂应提供升胰岛素控制、同时提供便利的口服给药。

GLP-1R属于调节许多重要生理和病理生理学过程的G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B类受体亚类。除所有GPCR家族成员的七跨膜区特征外，B类GPCRs还包含相对大的N-末端结构域。认为相对大的天然肽配体结合和活化这些受体需要N-末端结构域和受体的跨膜区。特别地，B类GPCRs已经证实难以鉴定低分子量非肽激动剂分子。

因为肽类例如GLP-1因考虑到口服药物可能缺乏口服生物利用度，所以高度期望具有口服生物利用度的小分子GLP-1R调节剂。本发明描述了调节GLP-1R的化合物类型。

发明概述

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的应用的方法、包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防障碍和疾病中的应用的方法和包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，

其中A、B、C、R、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述。

本发明还涉及用于例如合成式(I)化合物的中间体。

发明详述

定义

下列定义意欲阐明、但不限定所定义的术语。如果本文所用的具体术语没有具体定义，则这种术语不应被视为不确定的。而是在其常规含义范围内使用该术语。

本文所用的术语“烷基”意指具有1-12个碳原子的直链或支链烃，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“烷基”的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。

正如本说明书上下文中所用的，例如，原子数如烷基上的碳原子数表示为术语“C_x-C_y烷基”或“C_x-y烷基”，其意指如本文所定义的烷基，其包含x-y个碳原子。类似术语适用于其他术语，也适用于其他范围。本发明的一个实施方案包括所谓的1-6个碳原子的“低级”烷基链。因此，C₁-C₆烷基表示如上文所述的低级烷基链。

本文所用的术语“烯基”意指具有2-12个碳原子并且包含一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“烯基”的实例包括、但不限于乙烯基和烯丙基。

本文所用的术语“炔基”意指具有2-12个碳原子并且包含一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“炔基”的实例包括、但不限于乙炔基。

本文所用的术语“亚烷基”意指具有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“亚烷基”的实例包括、但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。

本文所用的术语“亚烯基”意指具有2-10个碳原子并且包含一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“亚烯基”的实例包括、但不限于亚乙烯基、亚烯丙基和亚-2-丙烯基(2-propenylene)。

本文所用的术语“亚炔基”意指具有2-10个碳原子并且包含一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的“亚炔基”的实例包括、但不限于亚乙炔基。

本文所用的术语“烷氧基”意指基团R^xO-，其中R^x是烷基。

本文所用的术语“烯基氧基”意指基团R^xO-，其中R^x是烯基。

本文所用的术语“炔基氧基”意指基团R^xO-，其中R^x是炔基。

本文所用的术语“烷基硫烷基”意指基团R^xS-，其中R^x是烷基。

本文所用的术语“烯基硫烷基”意指基团R^xS-，其中R^x是烯基。

本文所用的术语“炔基硫烷基”意指基团R^xS-，其中R^x是炔基。

本文所用的术语“烷基亚磺酰基”意指基团R^xS(O)-，其中R^x是烷基。

本文所用的术语“烯基亚磺酰基”意指基团R^xS(O)-，其中R^x是烯基。

本文所用的术语“炔基亚磺酰基”意指基团R^xS(O)-，其中R^x是炔基。

本文所用的术语“烷基磺酰基”意指基团R^xSO₂-，其中R^x是烷基。

本文所用的术语“烯基磺酰基”意指基团R^xSO₂-，其中R^x是烯基。

本文所用的术语“炔基磺酰基”意指基团R^xSO₂-，其中R^x是炔基。

本文所用的术语“环烷基”意指任选地被取代的非芳族3-至12-元环烃环，任选地包含一个或多个不饱和度，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的典型“环烷基”包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及包含一个或多个不饱和度、但除芳族以外的环，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

本文所用的术语“亚环烷基”意指二价非芳族3--12-元环烃环，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。本文所用的典型“亚环烷基”包括、但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基及其取代形式。该术语意欲包括具有不同连接点以及共同连接点的二价环，该连接原子也可以称作“螺原子”。

本文所用的术语“杂环化合物”、“杂环”和“杂环基”意指任选地被取代的单价非芳族单-或多环环系，其任选地包含一个或多个不饱和度并且还包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，包括被氧化，其中允许多取代度。典型地，该环是3-12元的并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这种环可以任选地与一个或多个另外的杂环、环烷基环、芳基(如下所定义的)或杂芳基(如下所定义的)稠合。本文所用的“杂环”基的实例包括、但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二

烷、1，3-二

烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。

本文所用的术语“亚杂环基”意指任选地被取代的非芳族双基环系，其任选地包含一个或多个不饱和度并且还包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，包括被氧化，其中允许多取代度。典型地，该环是3-12元的并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这种环可以任选地与一个或多个另外的杂环、环烷基环、芳基(如下所定义的)或杂芳基(如下所定义的)稠合。本文所用的“亚杂环基”的实例包括、但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基和吡喃-2，4-二基。

本文所用的术语“芳基”意指包含单价芳族碳的环或多环稠合环系(至多3个环)，其中每个环包含3-7个原子，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。所用“芳基”的实例包括、但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、蒽、菲和茚。

本文所用的术语“亚芳基”意指包含二价芳族碳的环或多环稠合环系(至多3个环)，其中每个环包含3-7个原子，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。“亚芳基”的实例包括、但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基。

本文所用的术语“杂芳基”意指单环5-7元芳族环或包含两个这种芳族环的稠合双环芳族环系，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。这些杂芳基环包含一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。本文所用的“杂芳基”的实例包括、但不应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、

唑、异

唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。

本文所用的术语“亚杂芳基”意指单环5-7元芳族环双基或包含两个这种环的稠合双环环系，其可以任选地如本文进一步所述的被取代，其中允许多取代度。这些杂芳基环包含一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。本文所用的“亚杂芳基”的实例包括、但不限于呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基和吡啶-2，4-二基。

本文所用的术语“稠合环烷基芳基”意指一个或两个与芳基稠合的环烷基，芳基和环烷基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的“稠合环烷基芳基”的实例包括5-茚满基和5，6，7，8-四氢-2-萘基

本文所用的术语“稠合环烷基亚芳基”意指稠合环烷基芳基，其中芳基是二价的。实例包括：

本文所用的术语“稠合芳基环烷基”意指一个或两个与环烷基稠合的芳基，环烷基和芳基具有共用的两个原子且其中环烷基是取代点。本文所用的“稠合芳基环烷基”的实例包括1-茚满基、2-茚满基、9-芴基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)和

本文所用的术语“稠合芳基亚环烷基”意指稠合芳基环烷基，其中环烷基是二价的。实例包括9，1-亚芴基

本文所用的术语“稠合杂环基芳基”意指一个或两个与芳基稠合的杂环基，芳基和杂环基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的“稠合杂环基芳基”的实例包括3，4-亚甲二氧基-1-苯基和

本文所用的术语“稠合杂环基亚芳基”意指稠合杂环基芳基，其中芳基是二价的。实例包括

本文所用的术语“稠合芳基杂环基”意指一个或两个与杂环基稠合的芳基，杂环基和芳基具有共用的两个原子且其中芳基是取代点。本文所用的“稠合芳基杂环基”的实例包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)和

本文所用的术语“稠合芳基亚杂环基”意指稠合芳基杂环基，其中杂环基是二价的。实例包括

本文所用的术语“稠合环烷基杂芳基”意指一个或两个与杂芳基稠合的环烷基，杂芳基和环烷基具有共用的两个原子且其中杂芳基是取代点。本文所用的“稠合环烷基杂芳基”的实例包括5-氮杂-6-茚满基和

本文所用的术语“稠合环烷基亚杂芳基”意指稠合环烷基杂芳基，其中杂芳基是二价的。实例包括

本文所用的术语“稠合杂芳基环烷基”意指一个或两个与环烷基稠合的杂芳基，环烷基和杂芳基具有共用的两个原子且其中环烷基是取代点。本文所用的“稠合杂芳基环烷基”的实例包括5-氮杂-1-茚满基和

本文所用的术语“稠合杂芳基亚环烷基”意指稠合杂芳基环烷基，其中环烷基是二价的。实例包括

本文所用的术语“稠合杂环基杂芳基”意指一个或两个与杂芳基稠合的杂环基，杂芳基和杂环基具有共用的两个原子且其中杂芳基是取代点。本文所用的“稠合杂环基杂芳基”的实例包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基和

本文所用的术语“稠合杂环基亚杂芳基”意指稠合杂环基杂芳基，

其中杂芳基是二价的。实例包括

本文所用的术语“稠合杂芳基杂环基”意指一个或两个与杂环基稠合的杂芳基，杂环基和杂芳基具有共用的两个原子且其中杂环基是取代点。本文所用的“稠合杂芳基杂环基”的实例包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基和

本文所用的术语“稠合杂芳基亚杂环基”意指稠合杂芳基杂环基，其中杂环基是二价的。实例包括

本文所用的术语“酰基”意指基团R^xC(O)-，其中R^x是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。

本文所用的术语“芳酰基”意指基团R^xC(O)-，其中R^x是芳基。

本文所用的术语“杂芳酰基”意指基团R^xC(O)-，其中R^x是杂芳基。

本文所用的术语“烷氧基羰基”意指基团R^xOC(O)-，其中R^x是烷基。

本文所用的术语“酰基氧基”意指基团R^xC(O)O-，其中R^x是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。

本文所用的术语“芳酰基氧基”意指基团R^xC(O)O-，其中R^x是芳基。

本文所用的术语“杂芳酰基氧基”意指基团R^xC(O)O-，其中R^x是杂芳基。

本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其被至少一个卤素取代。本文所用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基，其独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代。术语“卤代烷基”应被解释为包括诸如全氟烷基这样的取代基例如-CF₃。

本文所用的术语“卤代亚烷基”意指被至少一个卤素取代的直链或支链二价烃基。该术语应被解释为包括全氟亚烷基例如-CF₂-。

本文所用的术语“卤代烷氧基”意指基团-OR^x，其中R^x是如本文所定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH₂)F、-O(CH)F₂和-OCF₃。

本文所用的术语“硝基”意指基团-NO₂。

本文所用的术语“氰基”意指基团-CN。

本文所用的术语“叠氮基”意指基团-N₃。

本文所用的术语“酰胺”意指基团-C(O)NR^xR^y或-NR^xC(O)-，其中各个R^x和R^y单独地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。

本文所用的“氨基”意指基团-NR^xR^y，其中各个R^x和R^y单独地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。作为本文所用的，当R^x或R^y不是氢时，这种基团可以称作“取代的氨基”或，例如如果R^x是H、R^y是烷基，则为“烷基氨基”。

本文所用的术语“氧代”应意指取代基＝O，并且可以在具有至少两个可取代氢的碳原子上和在杂原子例如氮和硫上作为取代基得到，其中所述杂原子可以被氧代取代基氧化成键。

本文所用的术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”意指基团-OH。

本文所用的术语“氨基磺酰基”意指取代基-SO₂NH₂。

本文所用的术语“巯基”意指取代基-SH。

本文所用的术语“羧基(carboxy)”和“羧基(carboxyl)”意指取代基-COOH。

本文所用的术语“氨基甲酰基”意指取代基-C(O)NH₂。

本文所用的术语“硫烷基”意指取代基-S-。

本文所用的术语“亚磺酰基”意指取代基-S(O)-。

本文所用的术语“磺酰基”意指取代基-S(O)₂-。

本文所用的术语“任选地”意指随后描述的情况可以发生、也可以不发生。

本文所用的术语“直接键”，如果是结构变量详述的部分，则意指位于称作“直接键”的变量的侧翼的取代基的直接连接(在先和在后)。如果两个或多个连续变量各指定为“直接键”，则那些位于两个或多个连续指定的“直接键”的侧翼的取代基(在先和在后)是直接连接的。

本文所用的术语“取代的”意指指定结构部分的一个或多个氢被命名的取代基或多个取代基取代，除非另做陈述，否则允许多取代度，条件是取代产生稳定或化学上切实可行的化合物。稳定或化学上切实可行的化合物是这样一种化合物，其中在约-80℃至约+40℃的温度下、在没有湿度或其他化学反应条件的存在下，化学结构保持至少1周基本上不改变的化合物或维持其完整性的时间程度足以用于对患者治疗或预防给药的化合物。

本文所用的术语“一个或多个取代基”意指取代基数目，其等于基于可利用键合位点的1至可能的最大取代基数目，条件是满足上述稳定性和化学切实可行性的条件。

本文所用的术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”和“药学上可接受的赋形剂”意指必须与制剂其他成分相容并且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。

本文所用的术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生、患者或其他临床医师所寻求的活性化合物或药剂的用量，其引起组织、系统、动物、人或受试者的生物学或医学响应，包括减轻或缓解所治疗疾病的症状。当将活性化合物(即活性成分)作为盐给药时，涉及的活性成分用量意指化合物的游离酸或游离碱。

本文所用的“受试者”包括，例如马、牛、绵羊、猪、小鼠、狗、猫、灵长类例如黑猩猩、大猩猩、猕猴和人。在一个实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是需要活化GLP-1R的人。

化合物

本发明的实施方案包括取代的四氢异喹啉衍生物、其组合物和使用方法。本发明可以以各种方式具体表达。

本发明在第一个方面中提供了四氢异喹啉衍生物，其为可以用于控制和治疗疾病的GLP-1R调节剂，所述疾病中调节人GLP-1受体是有益的。

本发明在第一个典型的实施方案中提供了式(I)的化合物：

式(I)

其中

R是-(CH₂)_p-G¹-L¹-G²，其中

L¹选自：直接键、-CH₂-、-O-、-N(R¹⁶)-、-C(O)-、-CON(R¹⁶)-、-N(R¹⁶)C(O)-、-N(R¹⁶)SO₂-、-SO₂N(R¹⁶)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-C ≡C-，其中

R¹⁶选自：-氢、-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基；

G¹选自：亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、稠合芳基亚环烷基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基和稠合杂环基亚杂芳基，其中G¹任选地被独立地选自R¹⁰的取代基取代1-4次，其中

R¹⁰是R^b，

G²选自：-芳基、-杂芳基、-稠合芳基环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基和-稠合杂环基杂芳基，其中G²任选地被独立地选自R¹¹的取代基取代1-4次，其中

R¹¹是R^b，

R¹选自：-CO₂H、-CO₂R¹²、-C(O)NH₂、-C(O)NHR¹²、-四唑和酸等排物，其中

R¹²选自：-C_1-10烷基、-环烷基和-芳基，其中R¹²任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次；

R²选自：-氢、-烷基、-苯基、-环烷基、-亚烷基-环烷基和-亚烷基-苯基，其中烷基、苯基和环烷基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次；

R³选自R^a；

R⁴选自R^a；且

R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

L²和L³独立地选自：直接键、-CH₂-、-O-、-N(R²⁶)-、-C(O)-、-CON(R²⁶)-、-N(R²⁶)C(O)-、-N(R²⁶)CON(R²⁷)-、-N(R²⁶)C(O)O-、-OC(O)N(R²⁶)-、-N(R²⁶)SO₂-、-SO₂N(R²⁶)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-N(R²⁶)SO₂N(R²⁷)-，其中

R²⁶和R²⁷独立地选自：氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基，其中R²⁶和R²⁷任选地被R^c取代1-4次，或R²⁶和R²⁷与它们所连接的原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；

Q²选自：直接键、C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，

G³选自：-亚芳基、-亚环烷基、-亚杂环基、-亚杂芳基、-稠合芳基亚环烷基、-稠合环烷基亚芳基、-稠合环烷基亚杂芳基、-稠合杂环基亚芳基和-稠合杂环基亚杂芳基，其中

G³任选地被独立地选自R⁸的取代基取代1-4次，其中R⁸选自R^b，

G⁴选自：-芳基、-环烷基、-杂环基、-杂芳基、-稠合芳基环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基和-稠合杂环基杂芳基，其中

G⁴任选地被独立地选自R⁹的取代基取代1-4次，其中R⁹选自R^b，

环B和C任选地被独立地选自R^b的取代基取代1-4次；

R^a选自：

a)-氢、

b)-S(O)_mR^d、

c)-S(O)₂OR^d、

d)-S(O)_mNR^dR^e、

e)-C(O)R^d、

f)-CO₂R^d、

g)-C(O)NR^dR^e、

h)-卤代烷基、

i)-环烷基、

j)-杂环基、

k)-C_1-10烷基、

l)-C_2-10烯基、

m)-C_2-10炔基、

n)-芳基、

o)-杂芳基、

p)-C_1-10亚烷基-芳基、

q)-C_2-10亚炔基-芳基、

r)-C_1-10亚烷基-杂芳基、

s)-C_2-10亚炔基-杂芳基、和

t)-C(R^fR^g)_n-芳基，

其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基和环烷基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次；

R^b选自：

a)-环烷基、

b)-氰基、

c)-OR^d、

d)-NO₂、

e)-卤素、

f)-S(O)_mR^d、

g)-SR^d、

h)-S(O)₂OR^d、

i)-S(O)_mNR^dR^e、

j)-NR^dR^e、

k)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e、

l)-C(O)R^d、

m)-CO₂R^d、

n)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e、

o)-OC(O)R^d、

p)-C(O)NR^dR^e、

q)-NR^dC(O)R^e、

r)-OC(O)NR^dR^e、

s)-NR^dC(O)OR^e、

t)-NR^dC(O)NR^dR^e、

u)-CF₃、

v)-OCF₃、

w)-卤代烷基、

x)-卤代烷氧基、

y)-C_1-10烷基、

z)-C_2-10烯基、

aa)-C_2-10炔基、

ab)-C_1-10亚烷基-芳基、

ac)-C_1-10亚烷基-杂芳基、和

ad)-杂芳基，

其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次；

R^c选自：

a)-卤素、

b)-氨基、

c)-羧基、

d)-氰基、

e)-C_1-4烷基、

f)-O-C_1-4烷基、

g)-O-CF₃、

h)-环烷基、

i)-O-环烷基、

j)-芳基、

k)-C_1-4亚烷基-芳基、

l)-羟基、

m)-CF₃、

n)-卤代烷基、

o)-卤代烷氧基、

p)-O-芳基、

q)-杂芳基、

r)-亚杂芳基-C_1-10烷基、

s)-杂环基、

t)-CO₂-C_1-10烷基、

u)-CO₂-C_1-10烷基-芳基、

v)-稠合芳基环烷基、

w)-亚炔基-杂芳基、

x)-亚烷基-芳基、

y)-亚炔基-芳基、

z)-硝基、

aa)-N(H)-C(O)-C_1-6-烷基、和

bb)-S-C_1-6-烷基，

R^d和R^e独立地选自：氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与它们所连接的原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被R^c取代1-3次的5-7元杂环，

R^f和R^g独立地选自：氢、C_1-10烷基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、-羧基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^f和R^g与它们所连接的碳一起形成包含0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且任选地被R^c取代1-3次的5-7元环；

m是1-2的整数；

n是1-10的整数；且

p是0-2的整数；

或其药学上可接受的盐。

本发明在第二个典型的实施方案中涉及第一个典型实施方案的化合物，其中式(I)的环B和C不包含进一步的取代。

本发明在第三个典型的实施方案中涉及第一个或第二个典型实施方案的化合物，其中当取代基是芳基时，所述芳基是苯基。

本发明在第四个典型的实施方案中涉及第一至第三个典型实施方案的化合物，其中当取代基是杂芳基时，所述杂芳基各自独立地选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、吡喃基、噻吩基、异

唑基、

唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和喹啉基。

本发明在第五个典型的实施方案中涉及第一至第四个典型实施方案的化合物，其中当取代基是杂环基时，所述杂环基各自独立地选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、咪唑烷基和吡唑烷基。

本发明在第六个典型的实施方案中涉及第一至第五个典型实施方案的化合物，其中R¹选自-CO₂H和-CO₂R¹²。

本发明在第七个典型的实施方案中涉及第一至第五个典型实施方案的化合物，其中R¹是-CO₂H。

本发明在第八个典型的实施方案中涉及第一至第七个典型实施方案的化合物，其中R²选自：氢和-C_1-10烷基。

本发明在第九个典型的实施方案中涉及第一至第七个典型实施方案的化合物，其中R²是氢。

本发明在第十个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中p是1。

本发明在第十一个典型的实施方案中涉及第一至第十个典型实施方案的化合物，其中L¹是直接键。

本发明在第十二个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中

p是1，

G¹是取代或未取代的苯基，

L¹选自直接键、-O-和-N(H)C(O)-，且

G²是被独立地选自R¹¹的取代基取代1-4次的苯基，且G²被至少一个选自如下的取代基取代：

a)-C_1-10烷基、

b)-卤代烷基、

c)-卤代烷氧基、

d)-CF₃、

e)-OCF₃、

f)-卤素、

g)-O-R^d、

h)-氰基、

i)-C(O)R^d、

j)-NR^dR^e、

k)-环烷基、和

l)-CO₂R^d，

其中烷基和环烷基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次。

本发明在第十三个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中

p是1，

G¹是C_2-10亚烷基，

L¹是直接键，且

G²是取代或未取代的苯基。

本发明在第十四个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中

p是1，

G¹是-C≡C-，

L¹是直接键，且

G²是被独立地选自R¹¹的取代基取代1-4次或未取代的苯基，且G²被至少一个选自如下的取代基取代：

a)-C_1-10烷基、

b)-卤代烷基、

c)-卤代烷氧基、

d)-CF₃、

e)-OCF₃、

f)-卤素、

g)-O-R^d、

h)-氰基、

i)-C(O)R^d、

j)-NR^dR^e、

k)-环烷基、

l)-CO₂R^d，

其中烷基和环烷基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次。

本发明在第十五个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中

p是1，

G¹是取代或未取代的苯基，

L¹是直接键，且

G²选自：吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、异

唑，其中G²任选地被取代或未被取代。

本发明在第十六个典型的实施方案中涉及第一至第九个典型实施方案的化合物，其中

p是1，

G¹是未取代的苯基，

L¹是直接键，且

G²是被氰基取代的苯基。

本发明在第十七典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合物，其中R³选自：

a)-C_1-10烷基、

b)-苯基、

c)-噻吩基、

d)-呋喃基、

e)-吡啶基、

f)-C_1-10亚烷基-吡啶基、

g)-C_1-10亚烷基-氨基噻唑基、

h)-C_1-10亚烷基-咪唑基、

i)-C_1-10亚烷基-

唑基、

j)-C_1-10亚烷基-噻吩基、

k)-C_2-10亚炔基-苯基、

l)-C_2-10亚炔基-噻吩基、

m)-C_2-10亚炔基-吡啶基、

n)-C_2-10亚炔基-嘧啶基、

o)-SO₂-苯基、

p)-CO₂-C_1-10烷基、

q)-CO₂-环烷基、

r)-CO₂-四氢呋喃基、

s)-CO₂-四氢吡喃基、

t)-CO₂-C_1-10亚烷基-环烷基、

u)-CO₂-C_2-10-炔基、

v)-CO₂-CH₂-C≡C-苯基、

w)-C(O)-C_1-10烷基、

x)-C(O)-苯基、

y)-C(O)-萘基、

z)-C(O)-环烷基、

aa)-C(O)-呋喃基、

bb)-C(O)-噻吩基、

cc)-C(O)-异

唑基、

dd)-C(O)-C_1-10亚烷基-环烷基、

ee)-C(O)-NH-C_1-10烷基、

ff)-C(O)-NH-苯基、和

gg)-C(O)-N(环烷基)-C_1-10苯基，

其中烷基、炔基、环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、

唑基和异唑基任选地被独立地选自R^c的基团取代1-4次。

本发明在第十八个典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合物，其中R³是被苯基取代的-C_1-10烷基。

本发明在第十九个典型的实施方案中涉及第一至第十六个典型实施方案的化合物，其中R³选自：

a)-CO₂-叔丁基、

b)-CO₂-正己基、

c)-CO₂-异丙基、

d)-CO₂-(叔丁基环己基)、

e)-CO₂-四氢呋喃-2-基、

f)-CO₂-四氢吡喃-4-基、

g)-CO₂-CH₂-环丙基、

h)-C(O)NH-(叔丁基苯基)、

i)-C(O)-哌啶-2-基、

j)-C(O)-NH-(三氟甲氧基苯基)、

k)-C(O)-NH-(1，1-二苯基甲基)、

l)-C(O)-异丙基、

m)-C(O)-苯基、

n)-C(O)-(氟苯基)、

o)-C(O)-(氯苯基)、

p)-C(O)-(氰基苯基)、

q)-C(O)-吡啶-2-基、

r)-C(O)-嘧啶-4-基、

s)-C(O)-呋喃-2-基、

t)-C(O)-环丁基、

u)-C(O)-环戊基、

v)-C(O)-环己基、

w)-C(O)-噻吩-2-基、

x)-C(O)-苄基、

y)-C(O)-(氟苄基)、

z)-C(O)-(氯苄基)、

aa)-C(O)-(氰基苄基)、

bb)-C(O)-(2，5-二甲基-

唑-4-基)、

cc)-CH₂-

唑-2-基、

dd)-CH₂-(1-甲基咪唑-2-基)、

ee)-CH₂-吡啶-2-基、

ff)-CH₂-呋喃-2-基、

gg)-CH₂-噻唑-2-基、

hh)-CH₂-C≡C-嘧啶-2-基、

ii)-CH₂-C≡C-苯基、

jj)-CH₂-噻吩-2-基、

kk)-(R)-1-(苯基)-丙基、和

ll)-(S)-1-(苯基)-丙基。

本发明在第二十个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合物，其中R⁴选自：氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代。

本发明在第二十一个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合物，其中R⁴选自：

a)-氢、

b)-C_1-6烷基、和

c)-C(O)-C_1-6烷基。

本发明在第二十二个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合物，其中R⁴是-C_1-3烷基。

本发明在第二十三个典型的实施方案中涉及第一至第十九个典型实施方案的化合物，其中R⁴是氢。

本发明在第二十四个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的化合物，其中R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

L²选自：直接键、-CH₂-、-O-、-N(R₂₆)-、-C(O)-、-CON(R₂₆)-、-N(R₂₆)C(O)-、-N(R₂₆)CON(R₂₇)-、-N(R₂₆)C(O)O-、-OC(O)N(R₂₆)-、-N(R₂₆)SO₂-、-SO₂N(R₂₆)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-N(R₂₆)SO₂N(R₂₇)-，

其中R²⁶和R²⁷独立地选自：氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基，其中R²⁶和R²⁷任选地被R^c取代1-4次，或R²⁶和R²⁷与它们所连接的原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元杂环；

L³是直接键；

Q²选自：直接键、C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基；

G³是亚苯基，

其中G³任选地被独立地选自R⁸的取代基取代1-4次，其中R⁸选自R^b；且

G⁴选自：-芳基、-环烷基、-杂环基、-杂芳基、-稠合芳基环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基和-稠合杂环基杂芳基、

其中G⁴任选地被独立地选自R⁹的取代基取代1-4次，其中R⁹选自R^b。

本发明在第二十五个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的化合物，其中R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

L²选自：-CH₂-、-O-、-N(R²⁶)-和-C(O)-，

其中R²⁶选自：氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基；

L³是直接键；

Q²是C_1-10亚烷基；

G³是亚苯基，

G⁴选自：环烷基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，G⁴任选地被独立地选自R⁹的取代基取代1-4次，其中R⁹选自R^b。

本发明在第二十六个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的化合物，其中R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

L²选自：-CH₂-、-O-、-N(R²⁶)-和-C(O)-，

其中R²⁶选自：氢、-烷基、-芳基和-亚烷基-芳基；

L³是直接键；

Q²选自：直接键和C_1-10亚烷基；

G³是亚苯基，

G⁴是苯基，其中G⁴被独立地选自R⁹的取代基取代1-4次，其中R⁹选自R^b，且其中G⁴被至少一个选自如下的取代基取代：

a)-C_1-6烷基、

b)-卤代烷基、

c)-卤素、

d)-烷氧基、

e)-卤代烷氧基、

f)-CF₃、和

g)-O-CF₃。

本发明在第二十七个典型的实施方案中涉及第一至第二十三个典型实施方案的化合物，其中R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

L²是-O-；

L³是直接键；

Q²是C_1-10亚烷基；

G³是亚苯基，且

h)-C_1-6烷基、

i)-卤代烷基、

j)-卤素、

k)-烷氧基、

l)-卤代烷氧基、

m)-CF₃、和

n)-O-CF₃。

在本发明的另一个实施方案中，第一个典型实施方案的式(I)的化合物的构型表示为式(I-A)：

式(I-A)

其中变量如上述所定义，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，第一个典型实施方案的式(I)的化合物表示为式(I-B)：

式(I-B)

其中变量如上述所定义，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，第一个典型实施方案的式(I)的化合物表示为式(I-C)：

式(I-C)

其中变量如上述所定义，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，第一个典型实施方案的式(I)的化合物表示为式(I-D)：

式(I-D)

其中变量如上述所定义，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，第一个典型实施方案的式(I)的化合物表示为式(I-E)：

式(I-E)

其中*表示存在可以为R-或S-构型的手性中心，且其中变量如上述所定义，

或其药学上可接受的盐。

本发明在另一个实施方案中提供了式(II)的化合物：

其中

R⁴选自R^a；且

R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

Q²选自：直接键、C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，

其中R^a选自：

a)-氢、

b)-S(O)_mR^d、

c)-S(O)₂OR^d、

d)-S(O)_mNR^dR^e、

e)-C(O)R^d、

f)-CO₂R^d、

g)-C(O)NR^dR^e、

h)-卤代烷基、

i)-环烷基、

j)-杂环基、

k)-C_1-10烷基、

l)-C_2-10烯基、

m)-C_2-10炔基、

n)-芳基、

o)-杂芳基、

p)-C_1-10亚烷基-芳基、

q)-C_2-10亚炔基-芳基、

r)-C_1-10亚烷基-杂芳基、

s)-C_2-10亚炔基-杂芳基、和

t)-C(R^fR^g)_n-芳基，

R^b选自：

a)-环烷基、

b)-氰基、

c)-OR^d、

d)-NO₂、

e)-卤素、

f)-S(O)_mR^d、

g)-SR^d、

h)-S(O)₂OR^d、

i)-S(O)_mNR^dR^e、

j)-NR^dR^e、

k)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e、

l)-C(O)R^d、

m)-CO₂R^d、

n)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e、

O)-OC(O)R^d、

p)-C(O)NR^dR^e、

q)-NR^dC(O)R^e、

r)-OC(O)NR^dR^e、

s)-NR^dC(O)OR^e、

t)-NR^dC(O)NR^dR^e、

u)-CF₃、

v)-OCF₃、

w)-卤代烷基、

x)-卤代烷氧基、

y)-C_1-10烷基、

z)-C_2-10烯基、

aa)-C_2-10炔基、

ab)-C_1-10亚烷基-芳基、

ac)-C_1-10亚烷基-杂芳基、和

ad)-杂芳基，

R^c选自：

a)-卤素、

b)-氨基、

c)-羧基、

d)-氰基、

e)-C_1-4烷基、

f)-O-C_1-4烷基、

g)-O-CF₃、

h)-环烷基、

i)-O-环烷基、

j)-芳基、

k)-C_1-4亚烷基-芳基、

l)-羟基、

m)-CF₃、

n)-卤代烷基、

o)-卤代烷氧基、

p)-O-芳基、

q)-杂芳基、

r)-亚杂芳基-C_1-10烷基、

s)-杂环基、

t)-CO₂-C_1-10烷基、

u)-CO₂-C_1-10烷基-芳基、

v)-稠合芳基环烷基、

w)-亚炔基-杂芳基、

x)-亚烷基-芳基、

y)-亚炔基-芳基、

z)-硝基、

aa)-N(H)-C(O)-C_1-6-烷基、和

bb)-S-C_1-6-烷基，

R^d和R^e独立地选自：氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与它们所连接的原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的并且任选地被R^d取代1-3次的5-7元杂环，

R^f和R^g独立地选自：氢、C_1-10烷基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、-羧基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^f和R^g与它们所连接的碳一起形成包含0-2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的并且任选地被R^c取代1-3次的5-7元环；

m是1-2的整数；

n是1-10的整数；且

p是0-2的整数；

或其药学上可接受的盐。

本发明在另一个实施方案中提供了式(III)的化合物：

其中

R³选自R^a；

R⁴选自R^a；且

R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中

Q²选自：直接键、C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基，

其中R^a选自：

a)-氢、

b)-S(O)_mR^d、

c)-S(O)₂OR^d、

d)-S(O)_mNR^dR^e、

e)-C(O)R^d、

f)-CO₂R^d、

g)-C(O)NR^dR^e、

h)-卤代烷基、

i)-环烷基、

j)-杂环基、

k)-C_1-10烷基、

l)-C_2-10烯基、

m)-C_2-10炔基、

n)-芳基、

o)-杂芳基、

p)-C_1-10亚烷基-芳基、

q)-C_2-10亚炔基-芳基、

r)-C_1-10亚烷基-杂芳基、

s)-C_2-10亚炔基-杂芳基、

t)-C(R^fR^g)_n-芳基，

R^b选自：

a)-环烷基、

b)-氰基、

c)-OR^d、

d)-NO₂、

e)-卤素、

f)-S(O)_mR^d、

g)-SR^d、

h)-S(O)₂OR^d、

i)-S(O)_mNR^dR^e、

j)-NR^dR^e、

k)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e、

l)-C(O)R^d、

m)-CO₂R^d、

n)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e、

o)-OC(O)R^d、

p)-C(O)NR^dR^e、

q)-NR^dC(O)R^e、

r)-OC(O)NR^dR^e、

s)-NR^dC(O)OR^e、

t)-NR^dC(O)NR^dR^e、

u)-CF₃、

v)-OCF₃、

w)-卤代烷基、

x)-卤代烷氧基、

y)-C_1-10烷基、

z)-C_2-10烯基、

aa)-C_2-10炔基、

ab)-C_1-10亚烷基-芳基、

ac)-C_1-10亚烷基-杂芳基、和

ad)-杂芳基，

R^c选自：

a)-卤素、

b)-氨基、

c)-羧基、

d)-氰基、

e)-C_1-4烷基、

f)-O-C_1-4烷基、

g)-O-CF₃、

h)-环烷基、

i)-O-环烷基、

j)-芳基、

k)-C_1-4亚烷基-芳基、

l)-羟基、

m)-CF₃、

n)-卤代烷基、

o)-卤代烷氧基、

p)-O-芳基、

q)-杂芳基、

r)-亚杂芳基-C_1-10烷基、

s)-杂环基、

t)-CO₂-C_1-10烷基、

u)-CO₂-C_1-10烷基-芳基、

v)-稠合芳基环烷基、

w)-亚炔基-杂芳基、

x)-亚烷基-芳基、

y)-亚炔基-芳基、

z)-硝基、

aa)-N(H)-C(O)-C_1-6-烷基、和

bb)-S-C_1-6-烷基，

R^d和R^e独立地选自：氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、环烷基、-C_1-10亚烷基-环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被1-4个独立地选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与它们所连接的原子一起形成包含0-2个另外的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的并且任选地被R^c取代1-3次的5-7元杂环，

m是1-2的整数；

n是1-10的整数；且

p是0-2的整数；

或其药学上可接受的盐。

本发明在另一个实施方案中提供了式(IV)的化合物：

其中R^NO1和R^NO2独立地选自NO₂和氢，条件是R^NO1和R^NO2之一是氢且另一个是NO₂；

或其药学上可接受的盐。

本发明化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内，其中在结构上存在碱性或酸性基团。术语“药学上可接受的盐”意指一般通过使游离碱与适合的有机或无机酸反应或通过使酸与适合的有机或无机碱反应制备的本发明化合物的盐。有代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐(Hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、硫酸盐、硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基时，例如-COOH，可以形成铵、吗啉、钠、钾、钡、钙盐等，用作剂型。可以将酸加成盐作为化合物合成的直接产物得到。在可替代选择中，可以将游离碱溶于包含适合酸的适合溶剂并且通过蒸发溶剂、否则就是分离盐和溶剂分离盐。当存在碱性基团时，例如氨基或碱性杂芳基，例如吡啶基，得到酸式盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等。

非药学上可接受的其他盐可以用于制备本发明的化合物并且这些形式构成本发明的另一个方面。

因此，在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。

如下举出的混合物显示了作为GLP-1R调节剂的应用。在本发明上下文范围内，GLP-1R调节剂可以是激动剂、拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂、反激动剂或反拮抗剂。在一个实施方案中，本发明的化合物是GLP-1R激动剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物是GLP-1R拮抗剂。

在本发明上下文范围内，将GLP-1R激动剂理解为意指完全或部分活化人GLP-1受体的任意化合物。在本发明上下文范围内，将部分GLP-1R激动剂理解为意指增加人GLP-1受体活性、但与GLP-1自身相比不能起完全响应效果的任意化合物(相对于GLP-1 E_max＜100％)。在本发明上下文范围内，将GLP-1拮抗剂理解为意指降低用GLP-1刺激后观察到的人GLP-1受体活性的任意化合物。在本发明上下文范围内，将GLP-1理解为意指两者天然形式GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)的任一种或它们两者。

一般而言，用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于100μM的EC50′s，正如通过测定刺激表达克隆的GLP-1R的细胞中cAMP形成的能力的方法所测定的，例如如下所述的一种方法。用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于10μM的EC50′s。就具体医学适应征而言，低于0.01μM的EC50′s可能是有用的。因此，在另一个实施方案中，本发明的化合物可以具有约0.001μM至约10μM的EC50′s。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以具有约0.01μM至约3μM的EC50′s。如上所述，可以通过如下实施例中所述的试验测定激动剂活性。

本文所述的实施方案还涉及药物组合物及其在调节GLP-1R方法中的应用，该方法包括对有调节GLP-1R需要的受试者给予上述定义的式(I)的化合物。

可以将用于口服给药的药物制剂制成分散单位，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；溶液或混悬液，其各自含有水或非水液体；可食用泡沫或泡沫剂(whips)；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。例如，就片剂或胶囊形式的口服给药而言，可以将活性药物成分与口服无毒性药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等合并。一般而言，通过将化合物粉碎成适合粒度并与适合的药用载体例如可食用碳水化合物、例如淀粉或甘露糖醇混合制备粉末。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过制备粉末、液体或混悬液混合物并且用明胶或一些其他适合囊壳材料包囊制备胶囊。可以在包囊前将助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到混合物中。还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在摄入胶囊时改善药剂的利用度。此外，如果期望或必要，还可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物。适合的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。

用于这些剂型的润滑剂包括，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

例如，通过制备粉末混合物、制粒或团块、加入润滑剂和崩解剂和压制成片剂配制片剂。可以通过混合化合物与上述稀释剂或基质、适当粉碎制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滞剂例如石蜡、吸收加速剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以用粘合剂例如糖浆、淀粉糊或纤维质或聚合物溶液对粉末混合物剂型湿发制粒并且压过筛。作为制粒的可替代选择，可以将粉末混合物通过压片机并且结果是不完全形成的碎成颗粒的团块。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑颗粒以防止粘结压片模头。然后将润滑的混合物压制成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体合并，并且不进行制粒或团块步骤直接压制成片剂。可以提供由虫胶隔离层、糖或聚合物包衣层和蜡磨光包衣层组成的澄明或不透明保护包衣层。可以将染料加入到这些包衣层中以区分不同的单位剂量。

如果适合，可以将用于口服给药的单位剂型包微囊。例如，还可以通过将特定材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中制备用于延长或持续释放的制剂。

可以制备单位剂型形式的口服流体例如溶液、糖浆剂等，使得指定量包含预定量的化合物。例如，可以通过将化合物溶于适合的矫味水溶液制备糖浆剂，而通过使用无毒性醇媒介物制备酏剂。一般通过将化合物分散于无毒性媒介物中配制混悬液。还可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其他人造甜味剂等。

根据化合物稳定性的不同，可以通过混合两种单独的口服流体给予口服流体，其中一种口服流体可以包含在稳定溶液(例如在稳定pH下)中的浓化合物，例如第二种口服流体可以包含稀释剂、矫味剂、缓冲剂等。第二种口服流体在第一种口服流体是稳定的相同稳定条件下可以不稳定。

可以使用药学上可接受的并且能够溶解本发明化合物的任意溶剂。溶液还可以包含一种或多种其他成分例如可以与溶剂相同的共增溶剂、张度调节剂、稳定剂、防腐剂或其混合物。适合的溶剂和共增溶剂可以包括、但不限于水；无菌注射用水(SWFI)；生理盐水；醇类例如乙醇、苄醇等；二醇类和多元醇类例如丙二醇、甘油等；多元醇酯类例如二醋精、三粗精等；聚乙二醇类和聚醚类例如聚乙二醇400、丙二醇甲醚类等；二氧戊环类例如异亚丙基甘油等；二甲基异山梨醇；吡咯烷酮衍生物例如2-p吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、作为共增溶剂的等；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧基乙烯化脂肪酸酯类；聚山梨醇酯类例如Tween^TM、聚乙二醇的聚氧基乙烯衍生物例如Pluronics^TM。适合的张度调节剂可以包括、但不限于药学上可接受的无机氯化物例如氯化钠；葡萄糖；乳糖；甘露糖醇；山梨醇等。适合于生理学给药的防腐剂可以是，例如对羟基苯甲酸酯类，例如甲基、乙基、丙基和丁基酯类或其混合物、氯甲酚等。适合的稳定剂包括、但不限于单糖类例如半乳糖和果糖、二糖类例如乳糖、多糖类例如葡聚糖、环寡糖类例如α-、β-和γ-环糊精、脂族多元醇类例如甘露糖醇、山梨醇和硫代甘油、环多元醇类例如肌醇和有机溶剂例如乙醇和甘油。上述举出的溶剂和共在进入、张度调节剂、稳定剂和防腐剂可以单独使用或作为两种或多种它们在溶液制剂中的混合物使用。

例如，药物溶液制剂可以包含本发明的化合物、SWFI和选自氯化钠溶液即生理盐水、葡萄糖、甘露糖醇或山梨醇的试剂，其中该试剂以有效量存在。还可以使用药学上可接受的酸或减调节这种制剂的pH以改善贮存稳定性。

可以将本发明的化合物作为两种成分系统提供，包括浓化合物溶液的第一个瓶(约20mg/g至约60mg/g，一般约40mg/g)和在pH 12的无菌稀释剂的第二个瓶。

可以用稀释剂溶液(第二个瓶)的全部内含物再溶解浓化合物溶液(第一个瓶)，得到例如10mg/ml和具有pH 10.5-11.5的溶液。

在一个实施方案中，药物制剂可以包括如下表中所述的成分。

在该实施方案中，可以如所述的通过首先将它们置于室温搅拌2-3小时将浓化合物溶液和稀释剂溶液温热至室温再溶解浓化合物溶液。然后可以使用注射器将稀释剂瓶的全部内含物(典型地约7.5mL)转入浓化合物溶液瓶。添加完成后，涡旋该瓶并且适度振摇以混合内含物，同时避免泡沫形成。可以将再溶解的溶液(典型地约10mg/ml)贮存在室温(15°-30℃，59°-86°F)下并且应在其再溶解的约6小时内使用。可以在给药前将来自不同瓶的再溶解溶液的所需体积转入配药杯。

用于药物溶液制剂的适合的包装可以是所有经批准的指定用于胃肠外应用的容器，例如塑料和玻璃容器、随时可用的注射器等。在一个实施方案中，容器是密封玻璃容器，例如小瓶或安瓿。密封玻璃小瓶是本发明实施方案典型密封玻璃容器的实例。本发明的一个实施方案提供了在密封玻璃容器中的无菌可注射溶液，其包含在生理学可接受的溶剂中的本发明化合物并且具有用于稳定性的适合pH。本发明化合物的酸式盐可以比其游离碱对应部分更易溶于水溶液，但在将酸式盐加入到水溶液中时，该溶液的pH可能过低而不适合于给药。因此，可以在给药前将具有高于pH 4.5pH的溶液制剂与高于7pH的稀释剂溶液混合，使得合并给药制剂的pH是pH 4.5以上。在一个实施方案中，稀释剂溶液包含药学上可接受的碱例如氢氧化钠并且合并给药制剂的pH在pH 5.0-7.0。可以将一种或多种其他成分例如共增溶剂、张度调节剂、稳定剂和防腐剂，例如上述具体指定的类型加入到溶液中，然后经灭菌滤器通过溶液。

还可以使化合物与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，可以使化合物与一类用于控释药物的生物可降解的聚合物偶合；例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲水凝胶嵌段共聚物。

可以将适合于透皮给药的药物制剂制成分散贴剂，指定它保持与接受者表皮紧密接触延长时间期限。例如，可以通过离子透入法从贴剂递送活性成分。

可以将适合于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、霜剂、混悬液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、气雾剂或油剂。

为了治疗眼或其他外部组织，例如口腔和皮肤，可以将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡族或易于与水混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以用水包油型霜剂基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。适合于对眼局部给药的药物制剂包括滴眼液，其中将活性成分溶于或混悬于适合的载体，尤其是水溶剂。

适合于在口腔中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适合于鼻部给药的药物制剂，其中载体是固体，包括具有例如20-500微米粒度的粗粉。以喷鼻烟的形式给予该粉末，即通过从保持接近鼻部的粉末容器经鼻道快速吸入。用于作为喷鼻剂或滴鼻剂给药的适合的制剂，其中载体是液体，包括活性成分的水或油溶液。

适合于通过吸入给药的药物制剂包括微粒粉或雾，它们可以借助于各种类型的计量剂量加压喷雾器、喷洒器或吸入器产生。

此外，本发明的组合物还可以是用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括例如可可脂和聚乙二醇。将适合于直肠给药的药物制剂制成栓剂或灌肠剂。

可以将适合于阴道给药的药物制剂制成阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。

适合于胃肠外给药的药物制剂包括：水和非水无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包含助悬剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。可以将制剂提供在单剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。

可以由粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。

除上述特别举出的成分外，制剂还可以包括本领域常用的有关上述制剂类型方面的其他试剂。例如，适合于口服给药的制剂可以包括矫味剂或注射剂。

可以根据下列反应合成路线、使用易于得到的原料和试剂制备化合物(其中变量如上述定义或定义)。在这些反应中，还能够利用变化形式，其自身是本领域技术人员公知的，但未更具体地详细举出。

如下合成路线I描述了制备用于合成本发明化合物的关键中间体的方法。照此，本发明还涉及一些方法和中间体化合物，例如下述化合物XVIII和XX。

合成路线1

上述合成路线1(以及如下合成路线2)中，*表示存在立体中心。每一立体中心可独立地是R-构型、S-构型或R-和S-异构体的混合物。

例如，用MeOH在酸性环境中，例如在HCl的存在下处理酸X，得到甲酯XI。用三氟乙酸(TFA)和NaNO₃处理甲酯XI得到硝基甲酯化合物XII和XIII，为异构体混合物。通过本领域公知的方法，例如用Boc₂O保护氨基，并分离异构体，得到硝基-boc-甲酯XIV。用1-羟基-1-R5-乙酸甲酯在光延反应(Mitsunobu)条件下处理该化合物，得到偶合的产物XV。在Fe和有机酸例如乙酸(HOAc)的存在下使偶合产物XV闭环，得到三环化合物XVI，使其在碱例如K₂CO₃的存在下与碘甲烷(MeI)接触，得到甲基化三环化合物XVII。最终使胺脱保护，例如用HCl处理boc-保护的胺，得到中间体化合物A，即化合物XVIII。在本发明的一个实施方案中，化合物XVIII具有如下立体特异性结构：

在上述合成路线1中的基团R⁵如本文所定义。在本发明的一个实施方案中，R⁵是单-或二-取代的苄氧基-亚苯基。在本发明的另一个实施方案中，R⁵是二氯-苄氧基-亚苯基。在另一个实施方案中，R⁵是二氯-吡啶基甲氧基-亚苯基。

如下合成路线2描述了由来自上述的中间体化合物A即化合物XVIII得到如下所示中间体化合物B即化合物XX的步骤。

合成路线2

在上述合成路线2中，在碱例如NaHCO₃的存在下用R³-Br处理中间体化合物A即化合物XVIII，得到R³-取代的三环化合物XIX。然后用碱例如LiOH处理该R³-取代的三环化合物XIX，以水解甲酯，得到酸，为中间体化合物B即化合物XX。

在上述合成路线2中，R³可以如本文所定义。在本发明的一个实施方案中，R³是1-苯基丙烷。在本发明的另一个实施方案中，R³可以是取代的羰基。在本发明的另一个实施方案中，R³可以是取代的亚砜基团。在本发明的另一个实施方案中，R³可以包含通过亚烷基连接基与环氮连接的芳基或杂芳基。

可以通过用o-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)处理酸使化合物XX即中间体化合物B与下式的胺偶合

其中R、R¹和R²如本文所定义，得到本发明具有上述式(I)的化合物。

还参照具体实施例和如下确定的实施例部分中所述的方法描述了上述合成路线。

医学治疗方法

本发明在另一个方面中提供了活化GLP-1R的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明化合物的步骤。本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以活化GLP-1R的治疗有效量的本发明化合物。GLP-1R活化量可以是刺激表达克隆的GLP-1R的细胞系中cAMP形成或增加从分离的人胰岛细胞中的胰岛素释放或增加受试者胰岛素释放的用量。

本发明在另一个方面中可以提供一种方法，所述方法包括对受试者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明在一个实施方案中包括活化GLP-1R的方法，所述方法包括对受试者给予式(I)的化合物。本发明在另一个实施方案中提供了治疗方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予式(I)的化合物。在可替代选择的实施方案中，使用本发明方法治疗的疾病、病症或适应征包括：

1.障碍，其中活化GLP-1受体是有益的；

2.代谢紊乱，其中活化GLP-1受体是有益的；

3.葡糖耐受不良；

4.高血糖症；

5.血脂异常；

6.1型糖尿病；

7.2型糖尿病；

8.高甘油三酯血症；

9.X综合征；

10.胰岛素抵抗；

11.IGT；

12.肥胖；

13.作为肥胖后果的糖尿病；

14.糖尿病性血脂异常；

15.高脂血症；

16.心血管疾病；

17.高血压；和

18.因糖尿病导致或与之相关的并发症包括，但不限于神经病、视网膜病、肾病、伤口治愈不良等。

本发明在另一个实施方案中提供了抑制肠能动性的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

本发明在另一个实施方案中提供了降低人血糖的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止IGT发展成2型糖尿病的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止非胰岛素需要性2型糖尿病发展成胰岛素需要性2型糖尿病的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

本发明在另一个实施方案中提供了延缓或防止1型糖尿病的方法，所述方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

本发明在另一个实施方案中提供了食欲调节或治疗能量消耗紊乱例如食欲亢进和其他疾病的方法，其中需要减体重，该方法包括给予本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，可以给予治疗有效量。

在另一个实施方案中，单独或与一种或多种公知治疗剂一起使用至少一种式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了预防和/或治疗GLP-1R介导的人体疾病的方法，治疗包括：a)缓解因该疾病导致的一种或多种症状；到b)完全治愈该具体疾病；且预防包括：a)预防该病发作，该方法包括对有此需要的人给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

可以影响构成治疗有效量的因素包括、但不限于受试者的大小和体重、治疗剂的生物可降解性、治疗剂的活性以及生物利用度。因此，在本发明治疗方法的背景中，该方法还由预防性或在诊断这种疾病或疾病状态发作前治疗受试者的方法组成。

联合用药

本发明在其范围内包括药物组合物，其包含作为活性成分的单独的治疗有效量的至少一种式I的化合物或与药用载体或稀释剂的组合。任选可以单独使用本发明的化合物或将其与本发明的其他化合物联用或与一种或多种其他治疗剂联用。

如下是可以与本发明化合物联用的其他治疗剂类型的非详尽性清单：抗糖尿病药、减肥药、抗高血压药、抗动脉粥样硬化药、降脂药和用于治疗和/或预防因糖尿病导致或与之相关的并发症的药，所述因糖尿病导致或与之相关的并发症包括、但不限于神经病、视网膜病、肾病、伤口治愈不良等。

此外，还可以将本发明的化合物与一种或多种如下治疗剂联用：不育药、用于治疗多囊卵巢综合征的药、用于治疗生长障碍的药、用于治疗虚弱的药、用于治疗关节炎的药。用于预防移植中的同种异体移植物排斥的药、用于治疗自身免疫疾病的要、抗-AIDS药、抗骨质疏松药、用于治疗免疫调节疾病的药、抗血栓药、用于治疗心血管病的药、抗生素药、精神抑制剂、用于治疗慢性炎性肠病或综合征的药和/或用于治疗神经性厌食的药。

抗糖尿病药

用于与本发明化合物联用的适合的抗糖尿病药的实例包括

1.双胍类(例如二甲双胍或苯乙双胍)、

2.糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇)、

3.胰岛素(包括胰岛素促分泌物或胰岛素致敏物)、

4.氯茴苯酸类(例如瑞格列奈和那格列奈)、

5.磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、

6.双缩胍/格列本脲联合用药(例如Glucovance.RTM.)、

7.噻唑啉二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、

8.PPAR-α激动剂、

9.PPAR-γ激动剂、

10.PPARα/γ双向激动剂、

11.糖原磷酸化酶抑制剂、

12.脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、

13.DPP-IV抑制剂、和

14.SGLT2抑制剂。

可以与本发明的化合物联用的其他适合的胰高血糖素样肽-1化合物的实例包括GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)。

降血脂药/降脂药

可以与本发明的化合物联用的适合的降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种

1.MTP抑制剂、

2.HMG CoA还原酶抑制剂、

3.角鲨烯合成酶抑制剂、

4.纤维酸衍生物、

5.脂氧合酶抑制剂、

6.胆固醇吸收抑制剂、

7.回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、

8.LDL受体活性增量调节物、

9.胆汁酸螯合剂、

10.胆固醇酯转移蛋白抑制剂和/或

11.烟酸及其衍生物。

可以与本发明的一种或多种化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括

美伐他汀和相关化合物、

洛伐他汀(美维诺林)和相关化合物、

普伐他汀和相关化合物、

辛伐他汀和相关化合物、

阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和阿伐他汀(atavastatin)。

可以与本发明的一种或多种化合物联用的纤维酸衍生物的实例包括非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、克利贝特等。

抗高血压药

可以与本发明的化合物联用的适合的抗高血压药的实例包括

1.β肾上腺素阻断剂(例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、

2.钙通道阻滞剂(L-型和T-型；例如尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓、非洛地平、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、

3.利尿药(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)、

4.肾素抑制剂、

5.ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利、贝那普利)、

6.AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、

7.ET受体拮抗剂(例如sitaxsentan和阿曲生坦(atrsentan))、

8.双向ET/AII拮抗剂、

9.中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、

10.血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双向NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和格莫曲拉)、和

11.硝酸酯类。

减肥药

可以与本发明化合物联用的减肥药的实例包括

1.NPY受体拮抗剂、

2.MCH拮抗剂、

3.GHSR拮抗剂、

4.CRH拮抗剂、

5.β3肾上腺素能激动剂、

6.脂酶抑制剂(奥利司他)、

7.5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(西布曲明、托吡酯或axokine)、

8.甲状腺受体β药物和/或

9.厌食药(右旋安非他命、苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚)。

抗精神病药

可以任选地与本发明化合物联用的抗精神病药的实例包括氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平和阿立哌唑。

应理解本发明化合物与一种或多种上述举出的化合物和任选一种或多种其他药理学活性物质的任意适合的组合均被视为属于本发明的范围。

药物制剂和剂量

本发明在另一个方面中包括药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。

包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服应用的形式，例如为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。

可以根据任意公知方法制备指定用于口服应用的组合物并且这种组合物可以包含一种或多种依次选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，从而得到药学美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合于片剂制备的无毒性药学上可接受赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钠、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或可以通过公知技术给它们包衣以延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过形成用于控释的渗透治疗片的技术给它们包衣。

还可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油截至例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

含水混悬液可以包含活性化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这种赋形剂是助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类例如十七乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯类和己糖醇例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯类和己糖醇酸酐的缩合产物例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可以包含一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

可以通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或矿物油例如液体石蜡配制油混悬液。油混悬液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述举出的那些和矫味剂，得到适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸使这些组合物防腐。

适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂和助悬剂以上述举出的那些为典型。还可以存在其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油例如液体石蜡或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯类例如失水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。

可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水或油混悬液。可以根据公知方法、使用适合的上述分散剂或湿润剂和助悬剂配制这种混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，固定油便利地用作溶剂或助悬介质。为了该目的，可以使用合成单酸甘油酯或二硬脂酰甘油酯应用任意的温和的固定油。此外，脂肪酸例如油酸应用于制备注射剂。

组合物还可以是用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下是液体，由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括例如可可脂和聚乙二醇类。

就局部应用而言，关注包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。就这种应用目的而言，局部施用应包括口腔洗剂和漱口液。

还可以以脂质体递送系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的形式给予本发明的化合物。脂质体可以由各种磷脂类例如胆固醇、十八酰胺或磷脂酰胆碱类形成。

一般而言，可以以约0.003-500mg/kg所治疗受试者体重的剂量水平给予式(I)的化合物。在一个实施方案中，可以以约0.003-200mg/kg体重/天的剂量水平给予式(I)的化合物。在一个实施方案中，可以以约0.1-100mg/kg体重/天的剂量范围给予式(I)的化合物。可以与载体材料合并产生单剂量的活性成分用量可以根据所治疗宿主和具体给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人口服给药的制剂可以包含1mg-2g的式(I)的化合物与适量和便利用量的载体材料，其可以在约5-95％的总组成之间改变。单位剂型一般可以包含约5mg至约500mg活性成分。这种剂量由临床医师给予所治疗受试者的具体临床情况个体化。因此，可以理解用于任何特定患者的具体剂量水平将依赖于各种因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合物和处于疗法中的具体疾病的严重性。

尽管本文示例并且详细描述了本发明的具体实施方案，但是本发明并不限于此。提供所述详细描述作为本发明的典型，但不应将其视为对本发明有任何限定。变型对本领域技术人员显而易见并且指定不脱离本发明精神的所有变型均包括在待批权利要求范围内。

实施例

一般方法A.使用HBTU制备酰胺类：在室温向羧酸(1.0eq)、HBTU(1.1eq)和DIEA(2.0eq)在DMF中的混合物的搅拌溶液中加入氨基酸甲酯(1.0eq)，并将该混合物搅拌4-16h。反应完成后，加入足量的水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到酰胺，其可以通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望的酰胺。

一般方法B.甲酯水解：向酯在THF中的溶液中加入甲醇(4∶1-1∶4)、2N氢氧化锂溶液(2-10eq)，并将得到的反应混合物在0℃或在室温搅拌10-120分钟(如果在0℃开始)，然后温热至室温并搅拌直至反应完成。在反应完成后，1N HCl用于中和碱，用乙酸乙酯或DCM萃取，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到纯形式的产物。

一般方法C.氨基甲酸叔丁酯的除去：向氨基甲酸酯在DCM中的搅拌溶液中加入4N HCl的二

烷溶液(过量)。将该反应在室温搅拌直至反应完成。减压除去溶剂。将残余物与乙醚一起研磨，过滤沉淀的固体并真空干燥，得到期望的胺，为盐酸盐。

一般方法D.还原氨基化：向仲胺(1.0eq)在二氯乙烷或二氯甲烷中的溶液中加入醛(1.0-3eq)、乙酸(0.25eq)和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠(2-5eq)，并将该混合物搅拌过夜。反应完成后，加入DCM，用10％Na₂CO₃溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到期望的胺，其可以通过快速色谱法纯化。

一般方法E.磺酰胺类的制备：向胺(1.0eq)在DCM中的溶液中加入磺酰氯(1-3eq)、吡啶(1-5eq)或三乙胺(1-5eq)和DMAP(如果需要，催化量)，并将该混合物搅拌1-16h。反应完成后，加入乙酸乙酯，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到磺酰胺，其可以通过快速色谱法纯化。或者，反应完成后，可以通过快速色谱法直接纯化该反应混合物。

一般方法F.酰胺类的制备：向胺(1.0eq)在DCM中的溶液中加入酰氯(1-3eq)和吡啶(1-5eq)或三乙胺(1-5eq)，并将该混合物搅拌1-16h。反应完成后，加入乙酸乙酯，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到酰胺，其可以通过快速色谱法纯化。或者，反应完成后，可以直接通过快速色谱法纯化该反应混合物。

一般方法G.氯甲酸烷基酯类的制备：向醇(1.0eq)在DCM中的溶液中缓慢加入光气(5-6eq，20％的甲苯溶液)，在-5℃搅拌2-4h。反应完成后，减压除去溶剂和过量的光气，得到氯甲酸烷基酯，可以使其在不经进一步纯化的情况下进行氨基甲酸酯的形成(一般方法H)。

一般方法H.氨基甲酸酯类的制备：向胺(1.0eq)在DCM中的溶液中加入氯甲酸酯(1-3eq)和三乙胺(1-5eq)，并将该混合物搅拌1-16h。反应完成后，加入乙酸乙酯，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到氨基甲酸酯，其可以通过快速色谱法纯化。或者，反应完成后，可以直接通过快速色谱法纯化该反应混合物。

一般方法I.脲类的制备：向胺(1.0eq)在DCM中的溶液中加入氨基甲酰氯(1-5eq)和三乙胺(1-5eq)，并将该混合物搅拌1-16h。反应完成后，加入乙酸乙酯，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到脲，其可以通过快速色谱法纯化。或者，反应完成后，可以直接通过快速色谱法纯化该反应混合物。

一般方法J.脲类的制备：向胺(1.0eq)在THF或DCM中的搅拌溶液中加入DIEA(0-2eq)，然后加入烷基/芳基异氰酸酯(2eq)。将得到的溶液在r.t.搅拌2h。将该反应混合物倾入饱和NaHCO₃溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，然后可以通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到期望的脲。

一般方法K.仲胺类的烷基化：向仲胺(1.0eq)在DMF中的溶液中加入烷基卤(1-10eq)和碳酸钾或碳酸氢钠(1-10eq)，并将该混合物在室温搅拌2-72h。反应完成后，加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到期望的叔胺，其可以通过快速色谱法纯化。

一般方法L.在光延反应条件下的醚形成：在rt至-5℃向苯酚(1eq)、醇(1-4eq)和聚合物负载的三苯膦(1-4eq)在无水DCM和/或THF中的溶液中加入DIAD(1-4eq)，并将该反应混合物缓慢温热至r.t.并搅拌1-24h。反应完成后，从反应混合物中除去聚合物负载的三苯膦并减压浓缩，在硅胶快速色谱法后得到期望的产物。

一般方法M.使用光延反应条件的酰苯胺类的N-烷基化：向酰苯胺(1.0eq)和醇(1-5eq)在DCM或THF中的溶液中加入聚合物负载的三苯膦或三苯膦(1-5eq)。将该混合物冷却至(-20℃至0℃)，并加入DIAD(1-5eq)。将该混合物在-20℃至0℃搅拌10min至1h，然后在室温搅拌1-24h。反应完成后，过滤该反应混合物，减压浓缩有机层。可以通过快速色谱法纯化得到的物质，得到期望的产物。一般方法N.酸催化的甲酯水解：向酯(1mmol)在二

烷(30mL)中的溶液中加入6N盐酸(20mL)，并将得到的混合物在70℃搅拌100h。完成后，将该反应混合物浓缩，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到产物。

一般方法O.使用EDCI偶合的酰胺类制备。在室温向酸(1eq)在二氯甲烷中的溶液中加入HOBt(1-2eq)，然后加入EDCI(1-2eq)、胺(0.9-2eq)和NMM(2-4eq。将该反应混合物搅拌1h，然后取样并通过LC-MS分析。完全转化后，用DCM稀释该反应混合物。用水、1N HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、然后用盐水洗涤该混合物。用无水Na₂SO₄干燥DCM溶液并通过蒸发浓缩。可以通过柱色谱法纯化残余物。或者浓缩粗混合物并通过快速色谱法纯化。

一般方法P.乙酰胺的脱保护：向乙酰胺(acetamine)(1.0eq)在甲醇中的溶液中加入在二烷中的4N HCl(10.0eq.)。将该混合物在62℃加热2-4h。浓缩该混合物，将残余物溶于DCM，用10％Na₂CO₃溶液和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到期望的胺，其可以通过快速色谱法纯化(9∶1-7∶3己烷/EtOAc)。

一般方法Q.烷基溴制备：将醇(1eq)和三苯膦聚苯乙烯或三苯膦(1-2eq)溶于无水二氯甲烷并冷却至0℃，四溴化碳(1-2eq)并搅拌1h。将该反应温热至室温并搅拌2h。过滤树脂并用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液并真空干燥，得到相应的溴化物。

中间体的合成

6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯

步骤1.酯化：在r.t向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸脱水物(109mmol)在甲醇(150mL)中的混悬液中加入盐酸(27mL的4M二

烷溶液)，并将该反应混合物回流4h。浓缩该混合物，重新混悬于150mL MeOH，并加入盐酸(27mL的4M二

烷溶液)。将该混合物回流4h，减压浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，过滤并用乙醚洗涤，得到(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐(25.1g)。¹H NMR(400MHz，DMSO d6)：10.1(m，2H)，9.62(s，1H)，7.03(d，1H)，6.7(m，1H)，6.26(d，1H)，4.48(m，1H)，4.21(s，2H)，3.77(s，3H)，3.17-2.96(m，2H)。

步骤2.硝化：在0℃向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐(102mmol)在TFA(300mL)中的溶液中缓慢加入亚硝酸钠(102mmol)。将该混合物在0℃搅拌3h。完成后，真空除去过量的TFA。将残余物溶于DCM(200mL)，并用三乙胺(300mL)中和。浓缩该混合物，溶于DCM(200mL)并冷却至0℃。加入三乙胺(306mmol)和二碳酸二-叔丁酯(204mmol)。氨基甲酸酯形成完成后，用水合肼(30mL33％水溶液)处理该反应混合物以裂解碳酸酯。将该反应混合物在r.t.搅拌30min。将该混合物倾倒在1N HCl和乙酸乙酯上。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到两种硝化区域异构体(6-和8-硝基取代的类似物)。通过使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5-9∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(9.8g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：10.45(d，1H)，7.9(s，1H)，6.95(d，1H)，5.19-4.83(m，1H)，4.79-4.49(m，2H)，3.64(d，3H)，3.30-3.149m，2H)，1.50(d，9H)。

步骤3.(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯

向硝基衍生物(3.42g，10.0mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入Pd-C(342mg，10％在活性炭上)，并将得到的反应混合物进行氢化(气囊压力)。将该反应混合物在氢气气囊下在r.t.搅拌16h。通过C盐垫过滤出催化剂，并用乙酸乙酯-甲醇混合物(1∶1，25mL)洗涤C盐垫。减压浓缩合并的滤液。将得到的残余物(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯不经进一步纯化用于下一步。

取代的扁桃酸酯类的制备

向一水合羟基-(4-羟基-苯基)-乙酸(10g)在DMF(50mL)中的溶液中缓慢加入K₂CO₃(29.7g，)，然后加入3，4-二氯苄基溴(16.1mL)。将该混合物在室温搅拌3h。将该混合物倾入水(250mL)中并用EtOAc萃取。用水、1N HCl、盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将得到的固体与乙醚一起研磨并过滤，得到[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸3，4-二氯-苄酯，为白色固体(9.4g)。¹H NMR(400MHz，DMSOd6)：7.69(d，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(m，1H)，7.37(d，1H)，7.31(m，2H)，7.20(m，1H)，6.97(m，2H)，6.06(d，1H)，5.16(d，1H)，5.1(m，4H)。

类似方法用于制备下列扁桃酸衍生物：[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯[羟基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯替代一水合羟基-(4-羟基-苯基)-乙酸)]、[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸2，5-二氯-苄酯、[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸2，6-二氯-苄酯、[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸3-氯-苄酯和[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸4-氯-苄酯。

2-氯-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氯

步骤1.酯水解：将2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-羟基-乙酸3，4-二氯-苄酯(9.4g，)溶于120mL THF-甲醇(4∶1)中并加入2N氢氧化锂溶液(39mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌16h。将该混合物倾倒在1N HCl和EtOAc上，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余油溶于最小量DCM中并加入己烷，得到固体。过滤该固体并用己烷洗涤，得到期望的产物[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸，为纯形式(6.1g)。¹H NMR(400MHz，DMSO d6)：7.69(d，1H)，7.63(d，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，2H)，6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，4.94(s，1H)。

步骤2.酰氯制备：向[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸(2.13g)中加入纯的SOCl₂(20mL)，并将该溶液在70℃回流3小时，然后缓慢冷却至室温。减压除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶于DCM(3x 50mL)中，减压浓缩并真空干燥，得到产物2-氯-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氯(2.4g)，将其不经进一步纯化使用。

(7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯

将(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(3.0g，8.5mmol)、树脂结合的三苯膦(17mmol)、[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸3，4-二氯-苄酯(13.0mmol)在DCM-THF(1-1，80mL)中的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入DIAD(13.0mmol)，并将该混合物在0℃搅拌10min，将该混合物缓慢温热至r.t.并搅拌16h。过滤该反应混合物，浓缩，使残余物通过使用己烷-乙酸乙酯(9∶1)的硅胶垫。将得到的残余物溶于冰醋酸(65mL)，并加入铁粉(170mmol)。将得到的混合物在100℃加热1h。将该混合物倾倒在水和EtOAc上。用水、盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶液，得到期望的产物。通过使用己烷-乙酸乙酯(7∶3)的硅胶柱色谱法纯化这种粗产物，得到(7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(1.6g)。LC-MS(m/z)614。

将(7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(1.6g)溶于THF-甲醇(4∶1，20mL)，加入2N氢氧化锂溶液(2.5mL)，并将得到的反应混合物在0℃搅拌3h，此时加入另外的当量的LiOH(2N)。将得到的混合物在0℃搅拌3h。用1N HCl中和该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(1.5g)。LC-MS(m/z)601。

类似方法用于制备下列衍生物：(7S)-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯、(7S)-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯、(7S)-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯、(7S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯和(7S)-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯的制备

步骤1.通过光延反应形成醚：将(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(1mmol)、三苯膦(1.2mmol)和(R)-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(1.1mmol)在DCM中的溶液冷却至-5℃。向该溶液中加入DIAD(1.3mmol)，并将该混合物在-5℃搅拌45min，将该混合物缓慢温热至r.t.并搅拌1h。反应完成后，浓缩该混合物，并通过使用己烷-乙酸乙酯(9∶1)的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到期望的醚。

步骤2.环化反应：向上述醚(～1mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液中加入铁粉(5mmol)。将该混合物在80℃加热30min。TLC显示原料完全转化。冷却后，用EtOAc(30mL)稀释该溶液，并通过C盐垫过滤以除去不溶固体。用水(2x50mL)、饱和碳酸钠溶液(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压浓缩该溶液，得到期望的产物，为棕色油。通过使用己烷-乙酸乙酯(6∶4)的硅胶柱色谱法纯化这种粗产物，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(70％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，2H)，7.22(d，1H)，6.92(d，2H)，6.93(d，1H)，5.59(s，2H)，5.12(m，1H)，4.98(s，2H)，4.62(t，1H)，4.37(t，1H)，4.13(t，1H)，3.60(s，3H)，3.05(m，1H)和1.46(d，9H)。LC-MS(m/z)614。

类似地由(S)扁桃酸衍生物合成(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，2H)，7.22(d，1H)，6.92(d，2H)，6.93(d，1H)，5.63(s，2H)，5.12(m，1H)，4.98(s，2H)，4.62(t，1H)，4.37(t，1H)，4.13(t，1H)，3.60(s，3H)，3.05(m，1H)和1.46(d，9H)。LC-MS(m/z)614。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯，(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯，(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯

将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯(16.8mmol)和(R)-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(20.1mmol)溶于80mL DCM，加入树脂结合的三苯膦(33.6mmol)，并将该混合物冷却至-20℃。向该溶液中加入DIAD(25.2mmol)，并将该混合物在-20℃搅拌30min。将该混合物缓慢温热至r.t.并搅拌1.5h。过滤该反应混合物并浓缩。将得到的残余物溶于冰醋酸(60mL)并加热至100℃。加热铁粉(336mmol)，并将得到的混合物在100℃加热1h。将该混合物倾倒在水和EtOAc上。用碳酸钠使该混合物达到～pH7。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用乙醚处理残余物，过滤得到的固体，用乙醚洗涤，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基}-丙酸甲酯(5.7g)。LC-MS(m/z)502(M-Boc)。

将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基}-丙酸甲酯(9.5mmol)溶于60mL THF-DCM(1∶1)，并加入甲醇(14.2mmol)和树脂结合的三苯膦(14.2mmol)。将该混合物冷却至0℃，并加入DIAD(14.2mmol)。将该混合物在0℃搅拌10min，并将该混合物缓慢温热至r.t.并搅拌16h。过滤该反应混合物，并用硅胶己烷-乙酸乙酯(8-2)纯化残余物，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基}-丙酸甲酯(4.9g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，7.31(m，2H)，7.25(m，1H)，6.96-6.88(m，3H)，6.74(m，2H)，5.63(s，1H)，5.03(m，1H)，4.98(s，2h)，4.58(m，1h)，3.70(s，3H)，3.41(s，3H)，3.05(m，2H)，1.28(s，9H)。

根据一般方法C使(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基}-丙酸甲酯(4.9g)脱保护，得到(S)-2-氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基}-丙酸甲酯盐酸盐(4.2g)。LC-MS(m/z)516。

将(S)-2-氨基-3-{(S)-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]

嗪-6-基}-丙酸甲酯盐酸盐(7.25mmol)混悬于120mL二氯乙烷，并加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(9.4mmol)和TFA(20mL)。将得到的混合物在70℃加热5h。浓缩该混合物并溶于DCM。加入三乙胺(21.8mmol)和二碳酸二-叔丁酯(10.9mmol)并将该混合物在室温搅拌3h。浓缩该混合物并用硅胶纯化(己烷-EtOAc)，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(4.2g)。NMR(400MHz，CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，1H)，6.90(m，2H)，6.82-6.71(m，2H)，5.62(s，1H)，5.16-4.78(m，1H)，4.98(s，2H)，4.68-4.34(m，2H)，3.61(s，3H)，3.23(s，3H)，3.22-3.11(m，2H)，1.48(d，9H)。

按照一般方法C使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(4.2g)脱保护。用10％碳酸钠和EtOAc处理盐酸盐。用EtOAc洗涤水层并合并有机层。用硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(3.4g)。LC-MS(m/z)528。NMR(400MHz，CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，7.68(m，2H)，6.69(s，1H)，6.68(s，1H)，5.64(s，1H)，4.97(s，2H)，4.03(m，2H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，3.40(s，3H)，3.09-2.90(m，2H)。

类似地由(S)扁桃酸衍生物合成((3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯[NMR(400MHz，CDCl₃)：7.48(d，1H)，7.43(d，1H)，7.28(m，2H)，7.21(m，1H)，6.88(m，2H)，6.80-6.69(m，2H)，5.64(s，1H)，5.18-4.83(m，1H)，4.96(s，2H)，4.65-4.36(m，2H)，3.64(m，3H)，3.40(m，3H)，3.23-3.03(m，2H)，1.48(d，9H)]和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯[NMR(400MHz，CDCl₃)：7.49(d，1H)，7.43(d，1H)，7.29(m，2H)，7.21(m，1H)，6.87(m，2H)，6.68(s，1H)，6.67(s，1H)，5.62(s，1H)，4.96(s，2H)，4.03(m，2H)，3.78(s，3H)，3.68(m，1H)，3.39(s，3H)，2.94(m，2H)。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1S-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸和(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸

按照一般方法Q由1-苯基-丙-1-醇制备(1-溴-丙基)-苯并用于制备标题化合物。如一般方法K所述使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(6.0g，11.3mmol)与1-溴-1-苯基丙烷(60mmol)和NaHCO₃(60mmol)反应，得到标题酸的甲酯类的60∶40混合物。通过使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)的硅胶柱色谱法分离这些化合物，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1S-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(2g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.24(m，8H)，6.88(m，2H)，6.72(s，1H)，6.62(s，1H)，5.59(s，1H)，4.9(s，2H)，4.13(m，2H)，3.87(m，1H)，3.62(m，1H)，3.54(s，3H)，3.38(s，3H)，3.1-2.81(m，2H)，，2.3(m，1H)，1.8(m，1H)，0.53(t，3H)；和(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯LC-MS(m/z)：646。

使用一般方法N水解(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸。LC-MS(m/z)：632。

可以采用类似的方法，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸。

(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1S-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸

按照一般方法Q由1-苯基-丙-1-醇制备(1-溴-丙基)-苯并用于制备标题化合物。如一般方法K所述使(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(6.2g，12mmol)与1-溴-1-苯基丙烷(60mmol)和NaHCO₃(60mmol)反应，得到标题酸的甲酯类的60∶40混合物。通过使用己烷-乙酸乙酯(3∶1)的硅胶柱色谱法分离这些化合物，得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1S-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(23g)。¹H NMR(400MHz，，CDCl₃)：7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.24(m，8H)，6.88(m，2H)，6.72(s，1H)，6.62(s，1H)，5.64(s，1H)，4.98(s，2H)，4.13(m，2H)，3.80(m，1H)，3.63(m，1H)，3.56(s，3H)，3.38(s，3H)，3.1-2.85(m，2H)，，2.15(m，1H)，1.65(m，1H)，0.65(t，3H)；和(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯LC-MS(m/z)：646。

使用一般方法N水解(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸。LC-MS(m/z)：632。

可以采用类似方法，得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1R-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸。

(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯-盐酸盐

步骤1.酯化：向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(72.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入DIEA(145mmol)和碘甲烷(363mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2.5h并倾倒在EtOAc和水上。用1N HCl和10％碳酸钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(25.1g)不经进一步纯化使用。LC-MS(m/z)359。

步骤2.铃木(Suzuki)偶合：向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(70.1mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中加入4-氰基苯硼酸(105mmol)，Pd(PPh₃)₄(3.5mmol)和1N Na₂CO₃溶液(105mL)。将该混合物在回流状态下加热7h。反应完成后，排出水层。用10％Na₂CO₃和1N HCl洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化残余物(己烷-EtOAc)，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(18.2g)。LC-MS(m/z)382。

步骤3.氨基甲酸叔丁酯的除去：按照一般方法C使(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(18.1g)脱保护，得到(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯-盐酸盐(16.2g)。1HNMR(400MHz，DMSO d6)：8.71(bs，3H)，7.90(m，4H)，7.73(d，2H)，7.37(d，2H)，4.31(t，1H)，3.54(s，3H)，3.16(m，2H)。

类似方法用于制备下列联苯丙氨酸衍生物：(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-2-氨基-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-2-氨基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯；双-盐酸盐、(S)-2-氨基-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐和(R)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐(“中间体A”)

根据一般方法B和A使(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(5.1mmol)水解并与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(5.85mmol)偶合，得到(S)-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.4g)。将(S)-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.1g)溶于MeOH，加入Pd/C，并将该混合物在氢气气囊压力下搅拌1h。将该混合物通过C盐过滤，用MeOH和EtOAc洗涤并浓缩，得到(S)-6-氨基-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.06g)，将其不经进一步纯化使用。

将(S)-6-氨基-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.75mmol)溶于5mL EtOAc，加入10mL水和15g碳酸氢钠。将在5mL EtOAc中的2-氯-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氯(1.93mmol)加入到该混合物中。将得到的混合物在r.t.搅拌1.5h。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物溶于5mL DMF，并加入碳酸钾(8.75mmol)。将该反应在r.t.搅拌3h，并倾倒在乙酸乙酯和水上。干燥有机层并浓缩。用硅胶纯化残余物(-己烷-乙酸乙酯)，得到(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(931mg)。LC-MS(m/z)862。

按照一般方法C由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(900mg)制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯盐酸盐(740mg)。LC-MS(m/z)762。

制备中间体A的可替代选择方法

步骤1.酰胺偶合：

向3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7(S)-二甲酸6-叔丁酯(2.5mmol)在DMF中的溶液中加入(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(2.8mmol)、HBTU(2.8mmol)和DIEA(5.0mmol)，并将该混合物搅拌3h。反应完成后，加入足量的1N HCl，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用10％碳酸钠洗涤并用硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂，得到酰胺，其用使用DCM-乙酸乙酯和DCM-丙酮的硅胶色谱法纯化，得到期望的产物(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(807mg)。LC-MS(m/z)862。

步骤2.Boc-脱保护：

向搅拌的上述氨基甲酸酯(800mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入在二

烷中的4N HCl(15mL)。将该反应在室温搅拌2.5h。减压除去溶剂，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯盐酸盐(.758g)，为盐酸盐。然后将该产物照此使用用于进一步操作。LC-MS(m/z)762。

类似方法可以用于制备下列中间体：(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐、(S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐和(S)-2-({(S)-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；盐酸盐。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯盐酸盐(“中间体B”)的制备

将(7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(3.0g，4.9mmol)和甲醇(9.8mmol)溶于60mL DCM。加入树脂结合的三苯膦(9.8mmol)，并将该混合物冷却至0℃。向该溶液中加入DIAD(9.8mmol)，并将该混合物在0℃搅拌10min，将该混合物缓慢温热至r.t.并搅拌4h。过滤该反应混合物并浓缩，并用硅胶己烷-乙酸乙酯(7-3)纯化残余物，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(3.0g)。LC-MS(m/z)628。

将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(3.0g)溶于THF-甲醇(4∶1，10mL)，加入2N氢氧化锂溶液(4.8mL)，并将得到的反应混合物在0℃搅拌5h。用1N HCl中和该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(2.9g)。LC-MS(m/z)614。可以除去(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯的Boc基团，得到化合物中间体C(“中间体C”)。

按照一般方法A使(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(2.9g)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(1.5g)偶合，得到(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(3.0g)。LC-MS(m/z)878。

按照一般方法C由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(3.0g)制备中间体B(2.2g)。LC-MS(m/z)776。

(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯：

向(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸(976mg，5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入在二

烷中的4N HCl(1.88mL，7.5mmol)，并将该混合物回流4h。酯化完成后，蒸发甲醇，并将残余物照此用于下一步。

向(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐在乙酸乙酯(25mL)中的混悬液中加入1N NaHCO₃溶液(12.5ml.)，将该混合物在环境温度下快速搅拌，添加纯的氯甲酸苄酯(0.859g，1.01eq.，5.05mmol)。添加后，将该反应混合物再搅拌1小时；TLC和LC-MS分析显示反应完成。分配该混合物，分离有机相，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于随后的反应。

(S)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-3-(4-三氟-甲磺酰氧基-苯基)-丙酸甲酯

向0°的粗(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(440mg，1.28mmol)在干DCM(13mL)中的溶液中加入干吡啶(155μL)，然后加入三氟甲磺酸酐(259μL)。将该反应混合物在0℃再搅拌1小时，此时通过TLC或LC-MS可见原料不再存在。用饱和NaHCO₃溶液使该混合物猝灭。分配该混合物并弃去水相。用水(30mL)洗涤DCM中的粗产物，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到棕色油。将粗三氟甲磺酸酯不经进一步纯化使用。

(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲酯

在安装了回流冷凝器的三颈烧瓶中溶解粗三氟甲磺酸酯(609mg，1.28mmol)、4-氰基苯基硼酸(226mg，1.54mmol)、Na₂CO₃(350mg，2.82mmol)、水(1.41mL)和甲苯(totune)(5mL)。搅拌该混合物，并用氮气流脱气45分钟，然后加入Pd(PPh₃)₄(0.01eq 30mg，)。将该溶液再脱气20分钟。在氮气气氛中将该混合物加热至85℃6h。反应持续至通过TLC(50％EtOAc/己烷，PMA char)或通过LC-MS检测不再发现三氟甲磺酸酯。将该反应混合物冷却至环境温度并分配。浓缩在甲苯中的粗产物，并通过快速色谱法纯化(7∶3己烷-EtOAc)，得到固体(488mg)。LC-MS(m/z)：429。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(m，2H)，7.64(m，2H)，7.39(m，7H)，7.06(d，2H)，5.52(b s，1H)，5.2(d，1H)，5.1(d，1H)，3.78(s，3H)，3.52(m，2H)，3.23(d，2H)，1.68(s，3H)。

(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲酯

将纯化的cbz-保护的氨基酸酯(475mg，1.11mmol)溶于环己烯(fw＝82.15，ρ＝0.811，0.23mL，2.23mmol)和乙醇(10mL)。向该溶液中加入Pd/C(48mg)，并将该混合物脱气30分钟。将该混合物在回流状态下加热(74-75℃)4-6小时，此时不再检测到原料。冷却该反应混合物，通过C盐过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机层，并通过快速柱色谱法纯化残余物(用5-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到纯化产物，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(m，2H)，7.66(m，2H)，7.52(m，2H)，7.28(m，2H)，3.73(s，3H)，3.18(d，1H)，2.86(d，1H)，1.7(b s，2H)，1.42(s，3H)。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯

将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(6.9g，11.5mmol)混悬于30mL DCM和1R-2S-5R(-)-薄荷醇(23.0mmol)中，加入EDC(23.0mmol)和DMAP(催化剂)。将该混合物在r.t.搅拌16h，并用DCM稀释该混合物。用1N HCl洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅与己烷-EtOAc梯度纯化残余物(25％EtOAc-30％)，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.0g)。LC-MS(m/z)738；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.87(m，1H)，7.5(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(m，2H)，7.24(m，1H)，6.9(m，2H)，6.75(m，1H)，6.6(s，1H)，5.56(m，1H)，4.8-5.1(m，1H)，5.0(m，2H)，4.3-4.6(m，3H)，3.1(m，2H)，1.78(m，1H)，1.6(m，3H)，1.5(d，9H)，1.28(m，2H)，0.7-1.0(m，9H)，0.4(m，3H)；和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.1g)。LC-MS(m/z)738；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.50(m，1H)，7.5(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(m，2H)，7.21(m，1H)，6.9(m，2H)，6.76(m，1H)，6.58(s，1H)，5.62(m，1H)，4.8-5.1(m，1H)，5.0(s，2H)，4.6-4.35(m，3H)，3.05(m，2H)，1.8(m，1H)，1.6(m，3H)，1.5(d，9H)，1.26(m，2H)，0.7-1.0(m，9H)，0.4(m，3H)。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯

根据一般方法M使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.0g)N-甲基化，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.7g)。LC-MS(m/z)752。

(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯

根据一般方法M使(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(3.0g)N-甲基化，得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.7g)。LC-MS(m/z)752。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐

使用一般方法C使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.7g)脱保护，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐(3.1g，LC/MS：m/z652)。

(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐

使用一般方法C使(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.9g)脱保护，得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐(3.2g，LC/MS：m/z652)。

(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯和(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯

用(1-溴-丙基)-苯(15mmol)和NaHCO₃(16mmol)处理在DMF中的(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(2.6g，4mmol)。将该混合物在40℃搅拌48h。将该化合物倾入水，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(EtOAc-己烷-DCM-TEA，0.5/5/4.5/0.02)，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(401mg)，¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33(m，7H)，6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，5.65(s，1H)，5.13(s，2H)，4.55(m，1H)，4.20(s，2H)，3.9(m，1H)，3.55(m，1H)，3.38(s，3H)，2.95(m，2H)，1.6(m，6H)，1.15(m，1H)，0.95(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，4H)，0.7(d，3H)，0.65(m，6H)和(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(230mg)。

(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯

用(1-溴-丙基)-苯(15mmol)和NaHCO₃(16mmol)处理在DMF中的(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(2.6g，4mmol)。将该混合物在40℃搅拌48h。将该混合物倾入水，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(己烷-EtOAc 4∶1)，得到(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯¹HNMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.68(s，1H)，7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.33(m，7H)，6.98(m，2H)，6.85(s，1H)，6.76(s，1H)，5.67(s，1H)，5.12(s，2H)，4.57(m，1H)，4.21(m，2H)，3.85(m，1H)，3.56(m，1H)，3.37(s，3H)，2.95(m，2H)，2.9(3H)，2.2(m，1H)，1.6(m，6H)，1.15(m，1H)，1.0(m，2H)，0.83(m，4H)，0.78(d，3H)，0.64(m，6H)；和(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33-7.35(m，7H)，6.91(m，2H)，6.88(s，1H)，6.54(s，1H)，5.62(s，1H)，5.09(s，2H)，4.61(m，1H)，4.28(s，2H)，3.86-3.74(m，3H)，3.55(d，1H)，3.38(s，3H)，3.21-3.0(m，3H)，1.6(m，6H)，1.4-1.1(m，2H)，0.95(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，4H)，0.79(d，3H)，0.62(m，6H)。

(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸和(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(300mg)溶于10mL干DCM并冷却至0℃。加入三氯化硼(3mL，1M的己烷溶液)，并将该混合物在0℃搅拌3小时。浓缩该混合物并用水/饱和碳酸氢钠处理至pH 7。用乙酸乙酯-THF(9-1)将含水混合物萃取3次并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(183mg，LC/MS：m/z 474)。

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(230mg)溶于10mL干DCM并冷却至0℃。加入三氯化硼(3mL，1M的己烷溶液)，并将该混合物在0℃搅拌3小时。浓缩该混合物并用水/饱和碳酸氢钠处理至pH 7。用乙酸乙酯-THF(9-1)将含水混合物萃取3次并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(153mg，LC/MS：m/z 474)。

(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸和(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸

在0℃向(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(0.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入1N BCl₃的己烷溶液(0.5mL)，并将该混合物搅拌3h。将该混合物蒸发至干，并用水使残余物猝灭。使用碳酸氢钠溶液将该混合物碱化至pH 7。用EtOAc和10％THF萃取残余物。洗涤有机层并干燥至得到(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸，为黄色固体(122mg)。将该固体用于下一步。

使用如上所述类似的方法将(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯转化成(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(118mg)并且用于下一步。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

按照一般方法A由(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(183mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(190mg)。LC-MS(m/z)736。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.259mmol)溶于2mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(1.30mmol)和碳酸钾(1.30mmol)。该混合物在室温搅拌6小时，并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，7-3-0.1)，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(96mg，LC/MS：m/z 895)。¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.89-7.77(m，5H)，7.56(m，2H)，7.49(m，2H)，7.34(m，1H)，7.30-7.18(m，7H)，6.97(s，1H)，6.84(m，2H)，6.78(m，2H)，6.71(s，1H)，5.65(s，1H)，4.88(m，2H)，4.73(m，1H)，3.71(s，3H)，3.68(m，1H)，3.53(d，1H)，3.47(m，1H)，3.41(s，3H)，3.34(d，1H)，3.10(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，1.90-1.66(m，2H)，0.54(t，3H)。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

按照一般方法A由(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(153mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(130mg)。LC-MS(m/z)736。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.177mmol)溶于2mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(0.885mmol)和碳酸钾(0.885mmol)。将该混合物在室温搅拌6小时，并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，7-3-0.1)，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.77-7.86(m，5H)，7.60(d，1H)，7.54(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.32-7.18(m，7H)，6.97(d，1H)，6.92(s，1H)，6.82(m，3H)，6.78(m，2H)，6.71(s，1H)，5.65(s，1H)，4.95(m，2H)，4.66(m，1H)，3.76(m，2H)，3.70(s，3H)，3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，3.06(m，2H)，3.02(m，2H)，2.83-2.72(m，2H)，1.96-1.7(m，2H)，0.54(t，3H)。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

按照一般方法A由(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(100mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(84mg)。

类似方法用于制备下列化合物：(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯、(S)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯和(S)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(15mg)溶于1mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(46mg)和碳酸钾(26mg)。将该混合物在室温搅拌6小时，并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，6-4-0.1)，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(18mg，LC/MS：m/z 894)。¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.92-7.81(m，5H)，7.66(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(m，1H)，7.32-7.21(m，7H)，7.01-6.94(m，5H)，6.66(s，1H)，5.60(s，1H)，5.1(s，2H)，4.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.66(m，1H)，3.56(d，1H)，3.46(m，1H)，3.35(s，3H)，3.34(d，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.27(m，2H)，1.90-1.66(m，2H)，0.60(t，3H)。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

按照一般方法A由(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(100mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(68mg)。

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

将(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(52mg)溶于1mL DMF。向该溶液中加入3，4-二氯苄基溴(33mg)和碳酸钾。将该混合物在室温搅拌6小时，并倾倒在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠上。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，6-4-0.1)，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(16mg)。LC/MS：m/z 894)。¹H NMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.92-7.81(m，5H)，7.66(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(m，1H)，7.32-7.21(m，7H)，7.01-6.94(m，5H)，6.66(s，1H)，5.60(s，1H)，5.1(s，2H)，4.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.66(m，1H)，3.56(d，1H)，3.46(m，1H)，3.35(s，3H)，3.34(d，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.27(m，2H)，1.90-1.66(m，2H)，0.60(t，3H)。

(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯

向(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(1mmol)在甲醇中的溶液中加入Pd/C(0.2mmol)。使用气囊将该化合物氢化2-4h。使该化合物通过C盐垫并蒸发滤液，得到(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯。使用一般方法A将该酯转化成(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：704。

下列特别典型的化合物基于其化学结构、使用用于ISIS Draw和MDL Crossfire Commander AutoNom的Autonom 2000(4.1版，SP1，Elsevier MDL)插件程序(plug-in)命名。

实施例1：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸4-羟基-环己酯

按照一般方法H和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(66mg)。LC-MS(m/z)：890。

实施例2：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸3-羟基-环戊酯

按照一般方法H和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(61mg)。LC-MS(m/z)：876。

实施例3：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(吡啶-4-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(73mg)。LC-MS(m/z)：853。

实施例4：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(69mg)。LC-MS(m/z)：852。

实施例5：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-((S)-四氢-呋喃-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(57mg)。LC-MS(m/z)：845。

实施例6：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-((R)-四氢-呋喃-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(62mg)。LC-MS(m/z)：845。

实施例7：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-苯基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法K和B由中间体A(76mg，0.1mmol)制备标题化合物(44mg)。LC-MS(m/z)：862。

实施例8：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯

(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯。在0℃向(S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐(3.0g，12.3mmol)在TFA(40mL)中的溶液中缓慢加入硝酸钠(12.3mmol)，然后搅拌，缓慢温热至室温。完成后，除去过量的TFA。将残余物溶于DCM(100mL)，用三乙胺(10mL)中和，通过硅胶垫，用氨-MeOH/DCM作为洗脱剂。浓缩该混合物，再溶于DCM，并加入三乙胺(36.9mmol)和氯甲酸异丙酯(29.6mmol)。氨基甲酸酯完全形成后，用水合肼(5mL 33％的水溶液)处理该反应混合物以裂解碳酸酯。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。浓缩该混合物，溶于乙酸乙酯。用1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到硝化区域异构体(6-和8-硝基取代的类似物)。用硅胶色谱法分离区域异构体(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯和(S)-7-羟基-8-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2异丙酯3-甲酯，使用己烷∶乙酸乙酯(90∶10-70∶30)作为洗脱剂。LC/MS：m/z 339。¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)：10.8(d，1H)，7.8(s，1H)，7.0(d，1H)，4.7-5.0(m，1H)，4.5-4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，3.5(d，3H)，3.1(m，2H)，1.2(m，6H)。

(S)-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丙酯。根据一般方法B水解(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(2.4mmol)，得到酸(0.704g)。根据一般方法A使(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯(2.16mmol)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯-盐酸盐(2.38mmol偶合，得到酰胺(1.01g)。LC/MS：m/z 588。

(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯。按照合成中间体A所述类似的方法还原和烷基化/环化(S)-3-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丙酯，得到(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(0.037mg)。LC/MS：m/z 848，850。

根据一般方法B水解(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(35mg)，得到标题化合物(28mg)。LC/MS：m/z 834。

实施例9：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丁酯

按照一般方法H和B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐(100mg)制备标题化合物(37mg)。LC-MS(m/z)：850。

实施例10：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸2，2-二甲基-丙酯

按照一般方法H和B由中间体A(100mg)制备标题化合物(34mg)。LC-MS(m/z)：862。

实施例11：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸四氢-吡喃-4-基酯

按照一般方法H和B由中间体A(100mg，0.13mmol)制备标题化合物(42mg)。LC-MS(m/z)：877。

实施例12：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环丁烷羰基 -3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(100mg，0.13mmol)制备标题化合物(46mg)。LC-MS(m/z)：832。

实施例13：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-异丁酰基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6- 二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(40mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：819。

实施例14：

(S)-2-({(S)-6-苯磺酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法E和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：888。

实施例15：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：852。

实施例16：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环戊烷羰基 -3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：845。

实施例17：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(哌啶-1-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法I和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：859。

实施例18：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸环丙基甲酯

按照一般方法H和B由中间体A(40mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：845。

实施例19：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸(R)-(四氢-呋喃-3-基)酯

按照一般方法H和B由中间体A(40mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：862。

实施例20：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(呋喃-2-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：842。

实施例21：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(3-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：865。

实施例22：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：870。

实施例23：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：882。

实施例24：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：922。

实施例25：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环己烷羰基 -3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(50mg)制备标题化合物(31mg)。LC-MS(m/z)：860。

实施例26：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(萘-1-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(50mg)制备标题化合物(28mg)。LC-MS(m/z)：902。

实施例27：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(萘-2-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(50mg)制备标题化合物(28mg)。LC-MS(m/z)：904。

实施例28：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(噻吩-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(30mg)制备标题化合物(25mg)。LC-MS(m/z)：858。

实施例29：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯

按照一般方法B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：850。

实施例30：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-(2-环戊基-乙酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(20mg)。LC-MS(m/z)：860。

实施例31：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(5-甲基-异

唑-3-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(20mg)。LC-MS(m/z)：858。

实施例32：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(噻吩-2-磺酰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法E和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(20mg)。LC-MS(m/z)：896。

实施例33：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法I和B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯；盐酸盐(40mg)制备标题化合物(20mg)。LC-MS(m/z)：819。

实施例34：

(S)-2-({(S)-6-苄基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(40mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：838。

实施例35：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-苯乙基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(40mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：852。

实施例36：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(2，4，6-三氟-苯甲酰基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照-般方法F和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：908。

实施例37：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(甲苯-2-磺酰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法E和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：903。

实施例38：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-甲基-苄基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：852。

实施例39：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-吡啶-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：839。

实施例40：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻吩-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：844。

实施例41：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-氟-苄基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(7mg)。LC-MS(m/z)：856。

实施例42：

(S)-2-({(S)-6-(2-氯-苄基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(7mg)。LC-MS(m/z)：873。

实施例43：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(40mg)制备标题化合物(11mg)。LC-MS(m/z)：868。

实施例44：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(39.9mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：853。

实施例45：

(S)-2-({(S)-6-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽 -7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(39.9mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：921。

实施例46：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-(5-氰基-6-甲基硫烷基-吡啶-2-基甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(39.9mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：909。

实施例47：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(39.9mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：828。

实施例48：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：842。

实施例49：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻唑-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：846。

实施例50：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(吡啶-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法F和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：853。

实施例51：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-硝基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法E和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：932。

实施例52：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(3-硝基-苯磺酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法E和B由中间体A(30mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：933。

实施例53：

(S)-2-({(S)-6-(2-氰基-苄基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(20mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：863。

实施例54：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环丙基甲基 -3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3。5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：802。

实施例55：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-嘧啶-2-基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法Q由3-嘧啶-2-基-丙-2-炔-1-醇制备2-(3-溴-丙-1-炔基)-嘧啶并且用于制备标题化合物。按照一般方法K和B由中间体A(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(24mg)。LC-MS(m/z)：866。

实施例56：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-噻吩-3-基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体A(200mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：869。

实施例57：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照方法C、F和B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(50mg，0.05mmol)制备标题化合物(16mg)。LC-MS(m/z)：853。

实施例58：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C和F和B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.05mmol)制备标题化合物(20mg)。LC-MS(m/z)：853。

实施例59：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C、F和B由(S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.05mmol)制备标题化合物(17mg)。LC-MS(m/z)：822。

实施例60：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C、F和B由(S)-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.05mmol)制备标题化合物(16mg)。LC-MS(m/z)：823。

实施例61：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法L和C将(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯转化成(S)-2-({(S)-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐。按照一般方法F和B由(S)-2-({(S)-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.05mmol)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：886。

实施例62：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽 -7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法L和C将(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯转化成(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯盐酸盐。按照一般方法F和B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物(9mg)。LC-MS(m/z)：882。

实施例63：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代 -1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯

按照一般方法B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(10mg)制备标题化合物(6mg)。LC-MS(m/z)：851。

实施例64：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)- 苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C、F和B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(30mg)制备标题化合物(12mg)。LC-MS(m/z)：855。

实施例65：

(S)-2-({(S)-6-苄基-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C、D和B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(15mg)制备标题化合物(7mg)。LC-MS(m/z)：839。

实施例66：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(5，6-二氯-吡啶 -3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-6-(噻吩-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法C、F和B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(5，6-二氯-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(42mg，.05mmol)制备标题化合物(16mg)。LC-MS(m/z)：859。

实施例67：

(S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻唑-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法C、D和B由(S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯(40mg，0.05mmol)制备标题化合物(16mg)。LC-MS(m/z)：811。

实施例68：

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8- 六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯

按照一般方法H由(S)-7-羟基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯(2.0g)制备(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(2.0g，LC-MS(m/z)340)。

将(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(2.0g)溶于MeOH，并加入200mg Pd/C。将烧瓶抽真空，置于氢气气囊压力下。将该反应在r.t.搅拌1.5h，用C盐垫过滤。用EtOAc和DCM洗涤C盐垫。合并滤液，蒸发，得到(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(1.8g)。LC-MS(m/z)310。

将(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(1.8g)溶于10mL EtOAc，加入20mL水和5.0g碳酸氢钠。加入在10mL EtOAc中的2-氯-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氯，并将该混合物在rt搅拌1.5h。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发。将残余物溶于15mL DMF，并加入碳酸钾(4.1g)。将该混合物在r.t.搅拌3h，并倾倒在水和EtOAc上。用1N HCl洗涤有机层，干燥，蒸发。用二氧化硅纯化残余物(己烷-EtOAc-2M氨的MeOH溶液)，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯7-甲酯(2.0g)。LC-MS(m/z)600。

按照一般方法B水解(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯7-甲酯(2.0g)，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯(1.7g)。LC-MS(m/z)586。

将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯(0.342mmol)溶于DMF(2mL)，并加入碳酸钾(1.71mmol)和碘甲烷(3.42mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并在40℃加热4小时。将混合物倾倒在乙酸乙酯和水上。用1N HCl洗涤有机层，干燥并浓缩，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯7-甲酯(204mg，LC/MS：m/z616)。

根据一般方法A和B将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯7-甲酯(204mg)水解并与2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯-盐酸盐偶合，得到(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(161mg，LC/MS：m/z862)。

根据一般方法B由(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(140mg)制备标题化合物(96mg)。LC/MS：m/z848。

实施例69：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(3-苯基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法Q由3-苯基-丙-2-炔-1-醇制备(3-溴-丙-1-炔基)-苯并且用于制备标题化合物。按照一般方法K和B由中间体B(150mg)和3-溴-丙-1-炔基苯制备标题化合物(140mg)。LC-MS(m/z)：876。

实施例70：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D(使用氰基硼氢化钠替代三乙酰氧基硼氢化钠)和B由中间体B(242mg，)制备标题化合物(42mg)。LC-MS(m/z)：882。

实施例71：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-乙基-苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(33mg)。LC-MS(m/z)：880。

实施例72：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-异丙基-苄基)-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法D和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(28mg)。LC-MS(m/z)：894。

实施例73：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-茚满-2-基-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4- 氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体C(175mg，0.3mmol)和2-茚满酮(0.6mmol)制备茚满基中间体即(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-茚满-2-基-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(158mg)。将该茚满基中间体不经进一步纯化使用。

按照一般方法A和B由该茚满基中间体(63mg，0.1mmol)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(36mg，0.12mmol)制备标题化合物(32mg)。LC-MS(m/z)：879。

实施例74：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环戊基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体C(130mg，0.25mmol)和环戊酮(0.5mmol)制备环戊基中间体即(S)-6-环戊基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(95mg)。将该环戊基中间体不经进一步纯化使用。

按照一般方法A和B由该环戊基中间体(15mg，0.025mmol)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(8mg，0.025mmol)制备标题化合物(13mg)。LC-MS(m/z)：830。

实施例75：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环己基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(24mg)。LC-MS(m/z)：844。

实施例76：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环丁基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(22mg)。LC-MS(m/z)：816。

实施例77：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1-苯基-环戊基甲基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

在0℃向(1-苯基-环戊基)-甲醇(1.0g，5.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodine)(6.8mmol，1.2eq)和碳酸氢钠(6.8mmol，1.2eq)。将该反应混合物该温度搅拌2h，缓慢温热至室温。反应完成后，将该混合物倾入水(50mL)，用DCM(50mL)萃取。然后用硫酸钠干燥有机混合物，减压浓缩，得到1-苯基-环戊烷甲醛(812mg)，将其即刻按照一般方法D和B用于由中间体B(20mg，0.025mmol)合成标题化合物(14mg)。LC-MS(m/z)：923。

实施例78：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-乙基-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸

按照一般方法D和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(18mg)。LC-MS(m/z)：792。

实施例79：

(S)-2-({(S)-6-(羧基-苯基-甲基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)- 苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂- 蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸

按照一般方法K和B由中间体B(38mg，0.05mmol)制备标题化合物(32mg)。LC-MS(m/z)：895。

实施例80：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1-苯基-乙基)-2，3，5，6，7，8-六氢 -1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法K和B由中间体C(53mg，0.1mmol)和(1-溴-乙基)-苯(38mg，0.2mmol)制备1-苯乙基中间体即(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1-苯基-乙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(44mg)。将该1-苯乙基中间体不经进一步纯化使用。

按照一般方法A和B由该1-苯乙基中间体(31mg，0.05mmol)和(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(16mg，0.05mmol)制备标题化合物(27mg)。LC-MS(m/z)：865。

实施例81

(S)-2-({(S)-6-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4- (3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸(较高极性的非对映异构体)

按照一般方法E使(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(760mg)与2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(381mg)反应，得到(S)-2-({(S)-6-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(800mg)，为非对映异构体的混合物。通过硅胶快速色谱法分离非对映异构体(DCM∶EtOAc 9∶1-6∶4)。使用一般方法B水解较高极性的非对映异构体(LC-MS m/z 982，12mg)，得到标题化合物(8mg，较高极性的非对映异构体)。LC-MS(m/z)：967。

实施例82：

(S)-7-((S)-2-联苯-4-基-1-羧基-乙基氨基甲酰基)-3-[4- (3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6- 二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯

将(S)-7-羟基-6-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(2.0g)溶于MeOH，并加入200mg Pd/C。将烧瓶抽真空，置于氢气气囊压力下。将该反应在rt搅拌1.5h，用C盐垫过滤。用EtOAc和DCM洗涤C盐垫。合并滤液，蒸发，得到(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(1.8g)。LC-MS(m/z)310。

将(S)-6-氨基-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-异丙酯3-甲酯(1.8g)溶于10mL EtOAc，加入20mL水和5.0g碳酸氢钠。加入在10mL EtOAc中的2-氯-2-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氯，并将该混合物在rt搅拌1.5h。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发。将残余物溶于15mL DMF，并加入碳酸钾(4.1g)。将该混合物在rt搅拌3h，并倾倒在水和EtOAc上。用1N HCl洗涤有机层，干燥，蒸发。用二氧化硅纯化残余物(己烷-EtOAc-2M氨的MeOH溶液)，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯7-甲酯(2.0g)。LC-MS(m/z)600。

根据一般方法A使(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-异丙酯(120mg)与(S)-2-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯盐酸盐偶合，得到(S)-7-((S)-2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(151mg，LC/MS：m/z 825)。

根据一般方法B由(S)-7-((S)-2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯(101mg)制备标题化合物(71mg)。LC/MS：m/z 809。

实施例83：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸

根据一般方法C由(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(2.2g)制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.8g，LC/MS：m/z 514)。

根据一般方法F由(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.8g)制备(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(1.6g，LC/MS：m/z 618)，除不进行后处理外。蒸发该混合物，直接置于二氧化硅上。

根据一般方法B由(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(1.6g)制备(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(“中间体D”)(1.4g，LC/MS：m/z 604)。

根据一般方法A由中间体D(100mg)和(S)-2-氨基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯双盐酸盐制备(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(61m g，LC/MS：m/z 842)。

根据一般方法B由(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(50mg)制备标题化合物(41mg)。LC/MS：m/z 828。

实施例84：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸

根据一般方法A由中间体D(100mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯(71m g，LC/MS：m/z 878)。

根据一般方法B由(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯(61mg)制备标题化合物(50mg)。LC/MS：m/z 862。

实施例85：

(S)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-吡啶 -2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}- 氨基)-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸

根据一般方法A和C由(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(150mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(74mg，LC/MS：m/z751)。

根据一般方法D由(S)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(54mg)制备(S)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-吡啶-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(16mg，LC/MS：m/z842)。

根据一般方法B由标题化合物的甲酯(16mg)制备标题化合物(9mg)。LC/MS：m/z828。

实施例86：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

使用一般方法B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(46mg)制备标题化合物(28mg)。LC-MS(m/z)：881。

实施例87：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

使用一般方法B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(32mg)制备标题化合物(28mg)。LC-MS(m/z)：881。

实施例88：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

使用一般方法B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(25mg)制备标题化合物(22mg)。LC-MS(m/z)：879。

实施例89：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

使用一般方法B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(60mg)制备标题化合物(54mg)。LC-MS(m/z)：879。

实施例90：

(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

使用一般方法K将(S)-3-(4′-氯，-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(74mg)转化成(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(60mg)。该酯在使用一般方法B水解时得到标题化合物(52mg)。LC-MS(m/z)：888。

实施例91：

(S)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2- 氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸

使用一般方法K将(S)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯转化成(S)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(64mg)。该酯在水解时得到标题化合物(58mg)。LCMS(m/z)：884。

实施例92：

(S)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2- 氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸

使用一般方法K将(S)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯转化成(S)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(70mg)。该酯在水解时得到标题化合物(64mg)。LCMS(m/z)：872。

实施例93：

(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(8.0g，13.3mmol)混悬于30mL DCM，并加入1R-2S-5R(-)-薄荷醇(26.6mmol)、EDC(26.6mmol)和DMAP(催化剂)。将该混合物在rt搅拌6h，并用DCM稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅与己烷-EtOAc梯度(0％EtOAc-30％)纯化残余物，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(2.4g，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.2(m，1H)，7.5(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，6.9(m，2H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.55(m，1H)，4.8-5.1(m，1H)，5.0(s，2H)，4.3-4.6(m，3H)，3.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.6(m，3H)，1.5(d，9H)，1.3(m，2H)，0.7-1.0(m，9H)，0.4(m，3H)。

根据一般方法M使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯N-甲基化(3.9g)，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(4.9g，未分离为纯物质)。

使用一般方法C使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.9g)脱保护，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐(3.5g，LC/MS：m/z 652)。

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(3.5g，5.37mmol)溶于10mL DMF，并加入碳酸氢钠(21.5mmol)和(1-溴-丙基)-苯(10.7mmol)。将该混合物在50℃搅拌20h并在室温搅拌48小时。将该混合物倾倒在乙醚和10％碳酸钠上。用乙醚萃取水层并合并有机层。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(EtOAc-己烷-DCM-TEA，0.5/5/4.5/0.02)，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(803mg，，¹HNMR(400MHz，，d₆丙酮)：7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33(m，7H)，6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，5.65(s，1H)，5.13(s，2H)，4.55(m，1H)，4.20(s，2H)，3.9(m，1H)，3.55(m，1H)，3.38(s，3H)，2.95(m，2H)，1.6(m，6H)，1.15(m，1H)，0.95(m，1H)，0.9(m，2H)，0.8(m，4H)，0.7(d，3H)，0.65(m，6H)。

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(0.80g)溶于20mL干DCM并冷却至0℃。加入三氯化硼(8mL，1M的己烷溶液)，并将该混合物在0℃搅拌3.5小时。浓缩该混合物并用水/饱和碳酸氢钠处理至pH 7。用乙酸乙酯-THF(9-1)将含水混合物萃取3次并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(601mg，LC/MS：m/z 474)。

使用一般方法A由(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(70mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(68mg，LC/MS：m/z 745)。

将(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(68mg，0.091mmol)溶于2mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(0.46mmol)和碳酸钾(0.46mmol)。将该混合物在室温搅8小时，并倾倒在乙酸乙酯和10％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，7-3-0.1)，得到(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(17mg，LC/MS：m/z 903)。

根据一般方法B由(S)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(17mg)制备标题化合物(8mg)。LC/MS：m/z 889。

实施例94：

(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2- 氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸

将(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯(8.0g，13.3mmol)混悬于30mL DCM，并加入1R-2S-5R(-)-薄荷醇(26.6mmol)、EDC(26.6mmol)和DMAP(催化剂)。将该混合物在r.t.搅拌6h，并用DCM稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅与己烷-EtOAc梯度(0％EtOAc-30％)纯化残余物，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(2.4g，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.2(m，1H)，7.5(m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，6.9(m，2H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.55(m，1H)，4.8-5.1(m，1H)，5.0(s，2H)，4.3-4.6(m，3H)，3.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.6(m，3H)，1.5(d，9H)，1.3(m，2H)，0.7-1.0(m，9H)，0.4(m，3H)。

使用一般方法C使(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己)酯(3.9g)脱保护，得到(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯盐酸盐(3.5g，LC/MS：m/z652)。

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(0.80g)溶于20mL干DCM，并冷却至0℃。加入三氯化硼(8mL，1M的己烷溶液)，并将该混合物在0℃搅拌3.5小时。浓缩该混合物，并用水/饱和碳酸氢钠处理至pH 7。用乙酸乙酯-THF(9-1)将含水混合物萃取3次，并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(601mg，LC/MS：m/z 474)。

使用一般方法A由(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(70mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(64mg，LC/MS：m/z 741)。

将(S)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(64mg，0.087mmol)溶于2mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(0.43mmol)和碳酸钾(0.43mmol)。将该混合物在室温搅8小时，并倾倒在乙酸乙酯和10％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，7-3-0.1)，得到(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(24mg，LC/MS：m/z 899)。

根据一般方法B由(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(21mg)制备标题化合物(19mg)。LC/MS：m/z 886。

实施例95：

(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2- 氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸

将(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(0.80g)溶于20mL干DCM，并冷却至0℃。加入三氯化硼(8mL，1M的己烷溶液)，并将该混合物在0℃搅拌3.5小时。浓缩该混合物，并用水/饱和碳酸氢钠处理至pH 7。用乙酸乙酯-THF(9-1)将含水混合物萃取3次，并合并有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(601mg，LC/MS：m/z474)。

使用一般方法A由(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(70mg)和(S)-2-氨基-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐制备(S)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(57mg，LC/MS：m/z 729)。

将(S)-3-(4′-氟-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(27mg，0.078mmol)溶于2mL DMF，并加入3，4-二氯苄基溴(0.39mmol)和碳酸钾(0.39mmol)。将该混合物在室温搅8小时，并倾倒在乙酸乙酯和10％碳酸钠上。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用二氧化硅纯化残余物(己烷-乙酸乙酯-MeOH，7-3-0.1)，得到(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(21mg，LC/MS：m/z 889)。

根据一般方法B由(S)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-3-(4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(24mg)制备标题化合物(20mg)。LC/MS：m/z 873。

实施例96：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-1-甲基-2-氧代 -2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法E和B由中间体B制备标题化合物。LC-MS(m/z)：921。

实施例97：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

按照一般方法O使(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(31.6mg)与(S)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸甲酯(14.7mg)偶合，得到(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯(LC-MS(m/z)：909)。按照一般方法B由(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯(25mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：893。

实施例98：

(R)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8- 六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

按照一般方法O使(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸与(R)-2-氨基-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯偶合，得到(R)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。按照一般方法B由(R)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(267mg)制备标题化合物。LC-MS(m/z)：880。

实施例99：

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2- 氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸

将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(29.1mmol)溶于20mL DMF，并加入DIEA(58.2mmol)和碘甲烷(146mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h，并倾倒在EtOAc和1N HCl上。用1N HCl和10％碳酸钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7.8g)不经进一步纯化使用。LC-MS(m/z)：297。

将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(8.46mmol)、4-吡啶基硼酸(29.6mmol)、Cu(OAc)2(16.9mmol)和分子筛混悬于25mL DCM中。加入三乙胺(59.2mmol)，并将该混合物在rt搅拌10h。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用10％碳酸钠洗涤(6X)。干燥有机层并减压浓缩。用硅胶纯化残余物(己烷-EtOAc)，得到(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯(653mg)。LC-MS(m/z)：374。

按照一般方法C由(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯(650mg)制备(S)-2-氨基-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯双盐酸盐(543mg)。LC-MS(m/z)：274。

按照一般方法C由(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯(2.2g)制备(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.8g)。LC-MS(m/z)514。

按照一般方法F由(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯盐酸盐(1.8g)制备(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(1.6g)。LC-MS(m/z)618。

按照一般方法B由(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸甲酯(1.6g)制备(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(1.4g)。LC-MS(m/z)604。

按照一般方法A由(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-甲酸(100mg)和(S)-2-氨基-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯双盐酸盐(63mg)制备(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯(57mg)。LC-MS(m/z)858。

按照一般方法B由标题化合物的甲酯(50mg)制备标题化合物(31mg)。LC-MS(m/z)844。

实施例100：

(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4- 二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸(较低极性的非对映异构体)

如一般方法B所述水解(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯7-甲酯，得到(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6，7-二甲酸6-叔丁酯，为在吗啉代中心上的非对映异构体的混合物(1∶1)。使用一般方法O将该酸混合物转化成(S)-7-[(S)-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯。再按照一般方法C和E将该中间体转化成(S)-2-({(S)-6-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为非对映异构体的混合物。使用一般方法P将该磺酰胺脱酰化，得到(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为非对映异构体的混合物。通过快速柱色谱法分离非对映异构体(DCM∶EtOAc，9∶1-7∶3)。这种较低极性的非对映异构体(LC-MS m/z953，16mg)在使用一般方法B水解时得到标题化合物(较低极性的非对映异构体，12mg)。LC-MS(m/z)：937。

实施例101：

(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4- 二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂 -1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸(较高极性的非对映异构体)

使用一般方法B水解(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(较高极性的非对映异构体，LC-MS m/z 955，10mg)得到标题化合物(较高极性的非对映异构体8mg)。LC-MS(m/z)937。

实施例102：

(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4- 二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸(较高极性的非对映异构体)

按照一般方法P将(S)-2-({(S)-6-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(较高极性的非对映异构体，100mg)转化成(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(LC-MS m/z941)。这种酯在使用一般方法B水解时得到标题化合物(较高极性的非对映异构体，70mg)。LC-MS(m/z)：923。

实施例103：

(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4- 二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸(较低极性的非对映异构体)

按照一般方法P将(S)-2-({(S)-6-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(较低极性的非对映异构体，100mg)转化成(S)-2-({(S)-6-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(LC-MS m/z940)。这种酯在使用一般方法B水解时得到标题化合物(较低极性的非对映异构体，72mg)。LC-MS(m/z)：923。

实施例104：受体结合试验

在[¹²⁵I]GLP-1(aa 7-36)平衡放射性配体结合试验中研究化合物对GLP-1受体的亲和力。将来自表达人GLP-1受体的HEK-293或CHO细胞的膜用于GLP-1受体结合试验。在96-孔培养板中进行反应。用20％DMSO/水稀释化合物。使用在2％最终DMSO浓度中0.1nM-100uM的最终试验浓度。最终结合试验条件是25mM Tris-HCL，pH 7.4缓冲液，其包含10mM MgCl₂、1mM DTT、0.11mM EDTA、0.1mM EGTA、0.1％BSA、1-10ug膜、20-200pM[¹²⁵I]GLP-1aa(7-36)(SA＝2200Ci/mmoL，(Perkin Elmer部分编号NEX308)和在最终2％DMSO浓度中的化合物(最终试验体积为100uL)。阳性对照孔(C+)不含化合物，阴性对照孔(C-)不含化合物且包含冷的过量GLP-1(1μM)。通过添加冷的过量GLP-1(1μM)对每种化合物浓度测定非特异性结合(NSB)。在室温使反应进行120min。在过滤在Unifilter-96GF/C滤板(PerkinElmer部分编号6005177)上后使用细胞采集仪分离包含结合的[¹²⁵I]GLP-1(aa 7-36)配体的膜。用包含0.05％牛血清清蛋白(BSA)的冷25mM Tris-HCL，pH 7.5将培养板洗涤5次。在过滤后，加入50uLMicroscint PS(Packa rd部分编号6013631)，用TopSeal-A粘合密封剂(Packard部分编号6005185)密封培养板。使用TopCount仪器(Packard)对与Unifilter-96GF/C培养板结合的¹²⁵I同位素进行计数。

受体结合数据一般在约40％至约100％的与[¹²⁵I]GLP-1结合。例如，实施例15的化合物显示68％结合，实施例39的化合物显示60％结合，实施例88的化合物显示60％结合，实施例89的化合物显示44％结合，实施例95的化合物显示65％结合。

数据分析

根据方程100x 1-{(样品_cpm-NSB_cpm)/C+_cpm-C-_cpm)}计算[¹²⁵I]GLP-1(aa 7-36)结合的抑制百分比。生成[¹²⁵I]GLP-1结合(Y)的抑制百分比与化合物浓度(X)关系数据。通过使用S形剂量响应可变斜率非线性回归(GraphPAD Prizm，San Diego，CA)参数、根据如下方程拟合数据计算IC₅₀值：

Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率))

其中X是浓度的对数，Y是响应值，且Y从最低值开始并且以S形达到最高值。这一结果与四参数逻辑方程相同。

实施例105：基于细胞的功能性试验

使用表达克隆的人GLP-1受体的CHO或HEK-293细胞在cAMP功能性试验中研究GLP-1受体激动剂的效力。将表达GLP-1的细胞(10,000个细胞/0.1mL)在96-孔培养板中的包含10％胎牛血清和青霉素-链霉素的Dulbecco改进的eagles培养基(DMEM)中铺板。在将细胞孵育过夜后，除去培养基，将化合物(浓度范围0.0001-100μM)加入到最终体积100μL的Iscove改进的dulbecco培养基(IMDM)、100μM RO20-1724PDE抑制剂、0.1％BSA、2％DMSO中的单层细胞中，在37℃ 95％O₂、5％CO₂、在加湿孵育箱内孵育30min。使用均匀时间分辨荧光检测系统(cAMP动态，CIS bio International)对cAMP定量。GLP-1产生cAMP产生剂量响应曲线，其中EC₅₀值在0.01μM-100μM，一般在约0.02μM至约10μM。将受体活化表示为与最大GLP-1-诱导的cAMP蓄积相比的百分比。通过使用S形剂量响应曲线-拟合程序(GraphPAD Prizm)拟合数据生成百分比GLP-1活化与化合物浓度关系的剂量响应曲线。

下表显示了上述本发明典型化合物的EC-50和活化数据。

实施例#	EC-50(nM)	％活化	实施例#	EC-50(nM)	％活化
						1	900	15	2	670	7.8
3	na	na	4	3800	20
						5	30000	18	6	3600	7.0
7	474	35	8	134	64
						9	500	54	10	418	51
11	606	71	12	427	61
						13	1210	59	14	450	77
15	145	99.6	16	657	78
						17	699	80	18	270	74.7
19	181	69.9	20	417	83.5
						21	399	70.3	22	891	73.5
23	1280	65.5	24	1600	53.0
						25	594	12.0	26	1097	14.0
27	nd	Nd	28	398	29.0
						29	290	17	30	na	na
31	1000	13.0	32	700	8.3
						33	1300	7.0	34	160	31.0
35	1200	16.0	36	660	13.0
						37	490	32.0	38	710	32.0
39	130	56.0	40	1200	34.0
						41	430	42.0	42	1000	56.0
43	500	34.0	44	1000	25.0
						45	1000	18.0	46	1000	22.0
47	1200	29.0	48	895	64.0
						49	557	57.0	50	1220	49.0
51	820	30.0	52	810	33.0
						53	1040	52.5	54	1078	11.8
55	216	49.4	56	370	40.1
						57	570	20.0	58	565	45.0

59	750	52.0	60	1630	62.0
						61	850	29.0	62	1000	15.0
63	476	23.0	64	190	36.0
						65	220	32.0	66	950	21.0
67	1150	55.0	68	1100	33.0
						69	574	51.0	70	988	6.9
71	793	49	72	na	na
						73	na	na	74	327	19.0
75	244	20	76	1135	8.12
						77	1706	53	78	nd	nd
79	nd	nd	80	66.0	16
						81	70.0	25	82	nd	nd
83	710	18	84	920	43
						85	2000	55	86	59.3	58
87	64.5	82	88	nd	nd
						89	nd	nd	90	1231	43
91	725	39	92	723	30
						93	138	31	94	424	41
95	364	49	96	362	8.5
						97	38.2	38	98	626	42
99	1000	28

na：在实施例105的基于细胞的功能性试验中无活性。

nd：对该化合物而言在实施例105的基于细胞的功能性试验中没有可利用的数据。

通过使用缺乏克隆的人GLP-1受体的载体-对照模拟细胞进行本试验证实GLP-1激动剂对GLP-1受体的特异性。全部化合物在模拟转染的细胞系中均没有cAMP蓄积。

Claims

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-苯基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯；

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸四氢-吡喃-4-基酯；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环丁烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-异丁酰基-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环戊烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸环丙基甲酯；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(呋喃-2-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环己烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-([(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(噻吩-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸叔丁酯；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-吡啶-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻吩-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻唑-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(吡啶-2-羰基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-(3-嘧啶-2-基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-2-({(S)-3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-噻唑-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸；

(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸异丙酯；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(3-苯基-丙-2-炔基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-(1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((R)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；

(s)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸；和

(R)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(s)-2-({(S)-6-苯甲酰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-丙酸。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-6-环戊烷羰基-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-7-[(S)-1-羧基-2-(4′-氰基-联苯-4-基)-乙基氨基甲酰基]-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-1，2，3，5，7，8-六氢-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-6-甲酸环丙基甲酯。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-6-(呋喃-2-羰基)-2-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-({(S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-2-氧代-6-吡啶-2-基甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基}-氨基)-丙酸。

7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-(4′-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3S，7S)-3-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧代-6-((S)-1-苯基-丙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸。

9.药物组合物，包含权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。