KR101616737B1 - 당뇨병 치료를 위한 옥사디아조안트라센 화합물 - Google Patents

당뇨병 치료를 위한 옥사디아조안트라센 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 옥사디아조안트라센 유도체, 옥사디아조안트라센 유도체를 포함하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조를 위한 옥사디아조안트라센 유도체의 사용, 당뇨병과 같은 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방에서 이들의 사용 방법, 및 식 (I)의 옥사디아조안트라센 유도체의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
Figure 112010060090730-pct00174

상기 식에서, A, B, C, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 설명된 바와 같다.

Description

당뇨병 치료를 위한 옥사디아조안트라센 화합물{OXADIAZOANTHRACENE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 옥사디아조안트라센 유도체, 옥사디아조안트라센 유도체를 포함하는 조성물, 제약 조성물의 제조를 위한 옥사디아조안트라센 유도체의 사용, 및 인간 GLP-1 수용체의 조정이 유리한 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 사용 방법을 제공한다.
제II형 당뇨병은 대사 장애로서, 질환의 진행에 있어서 말초조직 인슐린 저항성, 고혈당증, 섬 b-세포 보충, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 간 글루코오스 신생합성(gluconeogenesis)의 증가 및 최종적으로 b-세포 양 및 기능의 손실을 특징으로 할 수 있다. 비정상적 글루코오스 대사 및 지질 대사의 병리생리학적 결과는, 제한은 아니지만, 신장, 눈, 말초뉴런, 혈관계 및 심장 등의 장기들에 대한 독성이다. 따라서, 혈당 조절 및 b-세포 양 및 기능을 개선함으로써 질환 진행을 지연시킬 수 있는 제제에 대한 의학적인 요구가 있다.
글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)은 음식 섭취에 반응하여 장의 L-세포에서 분비되는 신경내분비 펩티드 호르몬들 중 인크레틴 패밀리의 일원이다. GLP-1은 다중적 대사 효과를 가지며, 이들은 항당뇨제에 있어서 매력적이다. GLP-1의 중요한 기능은 그것의 수용체인 GLP-1R을 췌장 b-세포 상에서 활성화시켜서 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증대시킬 수 있다는 것이다. 대사작용에 있어서 GLP-1의 긍정적인 이점은, 제한은 아니지만, 과도한 글루카곤 생산의 억제, 음식 섭취 감소, 위 공복감 지연, 및 b-세포 양 및 기능의 개선을 포함할 수 있다. b-세포 양 및 기능에 대한 GLP-1의 긍정적 효과는 GLP-1-기반 치료요법이 초기 단계 질환 진행을 지연시킬 수 있다는 희망을 제공한다. 이에 더하여, GLP-1 효현제(agonist)는 제I형 당뇨병 환자에서 인슐린과의 병용치료요법 등, 병용치료요법에서 유용할 수 있다. 그러나 불행하게도 GLP-1의 비활성 대사물질로의 빠른 단백질 분해가 그것의 치료제로서의 사용을 제한하고 있다.
치료 양식으로서 GLP-1R 효현제의 검증은 제II형 당뇨병의 치료를 위해 최근 승인된 펩티드 GLP-1 수용체 효현제 Exendin-4(Byetta®(Amylin Pharmaceuticals, Inc.))에 의해서 달성되었다. 피하 투여에 의한 Exendin-4의 투약은 혈당을 낮추고, 질환 제어에 대한 중요한 바이오마커 기준인 HbAIc 수준을 증가시킨다. 따라서, 경구 GLP-1 수용체 효현제는 혈당을 조절하는 동시에 경구 투약 편의성도 가져야 한다.
GLP-1R은 많은 중요한 생리학적 과정과 병리생리학적 과정을 조절하는 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 수퍼패밀리의 하위-부류인 B 부류 수용체에 속한다. 모든 GPCR 패밀리 구성원의 특징적인 7개 막통과 도메인에 더하여, B 부류 GPCR은 비교적 큰 N-말단 도메인을 함유한다. 비교적 큰 천연 펩티드 리간드에 의한 이들 수용체의 결합 및 활성화는 이 수용체의 N-말단 도메인과 막통과 도메인이 모두 필요하다고 생각된다. 특히, B 부류 GPCR은 저분자량 비-펩티드 효현제 분자의 확인에 어려움이 있다고 판명되었다.
GLP-1과 같은 펩티드는 경구 약물 제제로서 고려하기에는 경구 생체이용성이 불충분할 수 있기 때문에, 경구 생체이용성을 가진 GLP-1R의 소 분자 조정제가 매우 바람직하다. 본 발명은 GLP-1R을 조정하는 화합물의 부류를 설명한다.
발명의 개요
본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 제약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 사용을 포함하는 방법, 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 사용을 포함하는 방법, 및 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
Figure 112010060090730-pct00001
상기 식에서, A, B, C, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 설명된 바와 같다.
더 나아가, 본 발명은, 예를 들어 식 (I)의 화합물의 합성에서 유용한 중간체에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
다음의 정의들은, 제한은 아니지만, 정의된 용어들을 명확히 하려는 의도이다. 본원에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 이러한 용어가 불명료하다고 생각되어서는 안 된다. 오히려 용어들은 그들의 통상적인 의미 내에서 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1-12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알킬"의 예들은, 제한은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 n-펜틸을 포함한다.
본 명세서에서 전체적으로 사용된, 알킬기 중의 탄소 원자와 같은, 원자의 수는, 예를 들어 문구 "Cx-Cy 알킬" 또는 "Cx-y 알킬"로서 표시되며, 이것은 x와 y를 포함하여 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 본원에서 정의된 알킬기를 말한다. 유사한 용어정의가 다른 용어들 및 범위들에도 역시 적용된다. 본 발명의 한 구체예는 소위 말하는 1-6개 탄소 원자의 '저급' 알킬 사슬을 포함한다. 따라서, C1-C6 알킬은 상기 설명된 저급 알킬을 표시한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2-12개 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알케닐"의 예들은, 제한은 아니지만, 비닐 및 알릴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 2-12개 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알키닐"의 예는, 제한은 아니지만, 에티닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 1-10개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알킬렌"의 예들은, 제한은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 및 n-부틸렌을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐렌"은 2-10개 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알케닐렌"의 예들은, 제한은 아니지만, 비닐렌, 알릴렌, 및 2-프로페닐렌을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 2-10개 탄소 원자를 가지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "알키닐렌"의 예는, 제한은 아니지만, 에티닐렌을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 RXO- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐옥시"는 RXO- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알케닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐옥시"는 RXO- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알키닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술파닐"은 RXS- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐술파닐"은 RXS- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알케닐이다
본원에서 사용된 용어 "알키닐술파닐"은 RXS- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알키닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술피닐"은 RXS(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐술피닐"은 RXS(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알케닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐술피닐"은 RXS(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알키닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술포닐"은 RxSO2- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐술포닐"은 RxSO2- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알케닐이다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐술포닐"은 RxSO2- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알키닐이다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 치환된 비-방향족 3-12 원 환상 탄화수소 고리를 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 전형적인 "시클로알킬" 기들은, 제한은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸, 뿐만 아니라 1 이상의 불포화도를 함유하는 짧은 방향족 고리, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 2가 비-방향족 3-12 원 환상 탄화수소 고리를 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 전형적인 "시클로알킬렌" 기들은, 제한은 아니지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 및 이들의 치환된 형태를 포함한다. 이 용어는 부착점이 상이한 2가 고리들뿐 아니라 부착점이 공통된 2가 고리들을 포괄하여 의미하며, 연결 원자는 "스피로원자"라고도 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릭", "헤테로시클", 및 "헤테로시클릴"은 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하고, 또한 질소, 산소, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 1가 비-방향족 1환 또는 다환 고리 시스템을 말하며, 이들은 산화되는 것을 포함하여 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 전형적으로, 이 고리는 3-12 원이고, 완전히 포화되거나, 1 이상의 불포화도를 가진다. 이러한 고리는 선택적으로 또 다른 헤테로시클릭 고리(들), 시클로알킬 고리(들), 아릴기(하기 정의에 따름) 또는 헤테로아릴기(하기 정의에 따름) 중 하나 이상과 융합될 수 있다. 본원에서 사용된 "헤테로시클릭" 기의 예들은, 제한은 아니지만, 테트라히드로퓨란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴렌"은 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하고, 또한 질소, 산소, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 비-방향족 디라디칼 고리 시스템을 말하며, 이들은 산화되는 것을 포함하여 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용된다. 전형적으로, 이 고리는 3-12 원이고, 완전히 포화되거나, 1 이상의 불포화도를 가진다. 이러한 고리는 선택적으로 또 다른 헤테로시클릭 고리(들), 시클로알킬 고리(들), 아릴기(하기 정의에 따름) 또는 헤테로아릴기(하기 정의에 따름) 중 하나 이상과 융합될 수 있다. "헤테로시클릴렌"의 예들은, 제한은 아니지만, 테트라히드로퓨란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 및 피란-2,4-디일을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 1가 방향족 탄소 함유 고리 또는 다환 융합 고리 시스템(3개 이하 고리)을 말하며, 여기서 각 고리는 3-7개 원자를 함유하고, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있으며, 다중 치환도가 허용된다. 본원에서 사용된 "아릴" 기의 예들은, 제한은 아니지만, 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센, 페난트라센, 및 인덴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴렌"은 2가 방향족 탄소 함유 고리 또는 다환 융합 고리 시스템(3개 이하 고리)을 말하며, 여기서 각 고리는 3-7개 원자를 함유하고, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있으며, 다중 치환도가 허용된다. "아릴렌"의 예들은, 제한은 아니지만, 벤젠-1,4-디일, 나프탈렌-1,8-디일을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1환 5-7 원 방향족 고리, 또는 이러한 방향족 고리를 2개 포함하는 융합 2환 방향족 고리 시스템을 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있으며, 다중 치환도가 허용된다. 이들 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하며, 여기서 N-옥시드, 황 옥시드, 및 디옥시드가 허용되는 헤테로 원자 치환이다. 본원에서 사용된 "헤테로아릴" 기의 예들은, 제한은 아니지만, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조디옥솔릴, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미디졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 1환 5-7 원 방향족 고리 디라디칼, 또는 이러한 고리를 2개 포함하는 융합 2환 고리 시스템을 말하며, 이들은 본원에서 더 설명된 대로 선택적으로 치환될 수 있으며, 다중 치환도가 허용된다. 이들 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하며, 여기서 N-옥시드, 황 옥시드, 및 디옥시드가 허용되는 헤테로 원자 치환이다. 본원에서 사용된 "헤테로아릴렌"의 예들은, 제한은 아니지만, 퓨란-2,5-디일, 티오펜-2,4-디일, 및 피리딘-2,4-디일을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 시클로알킬아릴"은 아릴기와 융합된 1개 또는 2개의 시클로알킬기를 말하며, 아릴기와 시클로알킬기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 아릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 시클로알킬아릴"의 예들은 5-인다닐, 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸
Figure 112010060090730-pct00002
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 시클로알킬아릴렌"은 융합 시클로알킬아릴을 말하며, 여기서 아릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00003
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 아릴시클로알킬"은 시클로알킬기에 융합된 1개 또는 2개의 아릴기를 말하며, 시클로알킬기와 아릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 시클로알킬기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 아릴시클로알킬"의 예들은 1-인다닐, 2-인다닐, 9-플루오레닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 및
Figure 112010060090730-pct00004
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 아릴시클로알킬렌"은 융합 아릴시클로알킬을 말하며, 여기서 시클로알킬기가 2가이다. 예들은 9,1-플루오레닐렌
Figure 112010060090730-pct00005
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로시클릴아릴"은 아릴기에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로시클릴기를 말하며, 아릴기와 헤테로시클릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 아릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 헤테로시클릴아릴"의 예들은 3,4-메틸렌디옥시-1-페닐 및
Figure 112010060090730-pct00006
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로시클릴아릴렌"은 융합 헤테로시클릴아릴을 말하며, 여기서 아릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00007
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 아릴헤테로시클릴"은 헤테로시클릴기에 융합된 1개 또는 2개의 아릴기를 말하며, 헤테로시클릴기와 아릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 헤테로시클릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 아릴헤테로시클릴"의 예들은 2-(1,3-벤조디옥솔릴) 및
Figure 112010060090730-pct00008
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 아릴헤테로시클릴렌"은 융합 아릴헤테로시클릴을 말하며, 여기서 헤테로시클릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00009
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 시클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴기에 융합된 1개 또는 2개의 시클로알킬기를 말하며, 헤테로아릴기와 시클로알킬기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 헤테로아릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 시클로알킬헤테로아릴"의 예들은 5-아자-6-인다닐 및
Figure 112010060090730-pct00010
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 시클로알킬헤테로아릴렌"은 융합 시클로알킬헤테로아릴을 말하며, 여기서 헤테로아릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00011
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴시클로알킬"은 시클로알킬기에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로아릴기를 말하며, 시클로알킬기와 헤테로아릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 시클로알킬기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 헤테로아릴시클로알킬"의 예들은 5-아자-1-인다닐 및
Figure 112010060090730-pct00012
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴시클로알킬렌"은 융합 헤테로아릴시클로알킬을 말하며, 여기서 시클로알킬기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00013
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로시클릴헤테로아릴"은 헤테로아릴기에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로시클릴기를 말하며, 헤테로아릴기와 헤테로시클릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 헤테로아릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 헤테로시클릴헤테로아릴"의 예들은 1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-8-일 및
Figure 112010060090730-pct00014
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로시클릴헤테로아릴렌"은 융합 헤테로시클릴헤테로아릴을 말하며, 여기서 헤테로아릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00015
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴헤테로시클릴"은 헤테로시클릴기에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로아릴기를 말하며, 헤테로시클릴기와 헤테로아릴기는 2개 원자를 공유하고, 여기서 헤테로시클릴기가 치환점이다. 본원에서 사용된 "융합 헤테로아릴헤테로시클릴"의 예들은 5-아자-2,3-디히드로벤조퓨란-2-일 및
Figure 112010060090730-pct00016
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴헤테로시클릴렌"은 융합 헤테로아릴헤테로시클릴을 말하며, 여기서 헤테로시클릴기가 2가이다. 예들은
Figure 112010060090730-pct00017
를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 RXC(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아로일"은 RXC(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아로일"은 RXC(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 RXOC(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는 RXC(O)O- 기를 말하며, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴이다.
본원에서 사용된 용어 "아로일옥시"는 RXC(O)O- 기를 말하며, 여기서 Rx는 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는 RXC(O)O- 기를 말하며, 여기서 Rx는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 알킬기를 말한다. 본원에서 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예들은, 제한은 아니지만, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CF3 등의 퍼플루오로알킬기와 같은 치환기들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬렌"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 말한다. 이 용어는 -CF2- 등의 퍼플루오로알킬렌기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 -ORX 기를 말하며, 여기서 Rx는 본원에서 정의된 할로알킬기이다. 비제한적 예로서, 할로알콕시기는 -0(CH2)F, -0(CH)F2, 및 -OCF3를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아지도"는 -N3 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 -C(0)NRxRy 또는 -NRXC(O)- 기를 말하며, 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 "아미노"는 -NRxRy 기를 말하며, 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 본원에서 사용된 대로, Rx 또는 Ry가 수소 이외의 다른 것이라면, 이러한 기는 "치환된 아미노"라고 할 수 있으며, 또는 예를 들어 Rx가 H이고 Ry가 알킬이면, "알킬아미노"라고 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 치환기 =0를 말하며, 치환에 이용될 수 있는 적어도 2개의 수소를 가진 탄소 원자 및 헤테로 원자가 산화되어 옥소 치환체와 결합을 형성할 수 있는 질소 및 황과 같은 헤테로 원자에서 치환기로서 이용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 -OH 기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노술포닐"은 치환기 -SO2NH2를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "메르캅토"는 치환기 -SH를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시" 및 "카르복실"은 치환기 -COOH를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카르바모일"은 치환기 -C(O)NH2를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "술파닐"은 치환기 -S-를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "술피닐"은 치환기 -S(O)-를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "술포닐"은 치환기 -S(O)2-를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "선택적으로"는 이어서 설명된 사건(들)이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "직접 결합"은, 구조가 가변적으로 특정되는 것의 일부분에서, "직접 결합"이라고 정해진 가변조건의 측면(전후) 치환기들이 직접 연결되는 것을 말한다. 둘 이상의 연속적인 가변조건이 각각 "직접 결합"으로서 특정되는 경우, 이들 둘 이상의 연속적인 특정된 "직접 결합"의 측면(전후) 치환기들은 직접 연결된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 부분에서 하나 이상의 수소가 명명된 치환기 또는 치환기들로 치환된 것을 말하며, 다른 언급이 없다면 다중 치환도가 허용되지만, 단 치환의 결과 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물이 얻어져야 한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 적어도 1주간 수분이나 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에 유지되었을 때 화학 구조가 실질적으로 변경되지 않는 화합물, 또는 환자에게 치료 또는 예방적으로 투여하는데 있어서 유용하도록 충분히 오랫동안 완전성을 유지하는 화합물이다.
본원에서 사용된 문구 "하나 이상의 치환기"는 다수의 치환기를 말하며, 이것은 이용가능한 결합 부위의 수에 기초하여 1에서부터 가능한 치환기의 최대 수와 같으며, 단 상기 안정성 및 화학적 가능성의 조건이 충족되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 담체", "제약학적으로 허용되는 희석제", 및 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 담체, 희석제 또는 부형제가 조제물 중의 다른 원료들과 양립가능해야 하며, 그것의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 환자 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 인간, 또는 피험체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미하며, 이러한 반응은 치료될 칠환 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우, 활성 성분의 양은 화합물의 자유 산 또는 자유 염기에 관해 언급된다.
본원에서 사용된 "피험체(들)"는, 예를 들어 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 레서스 원숭이 등의 영장류, 및 인간을 포함한다. 한 구체예에서, 피험체는 인간이다. 다른 구체예에서, 피험체는 GLP-1R의 활성화가 필요한 인간이다.
화합물
본 발명의 구체예들은 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체, 그것의 조성물 및 사용 방법을 포함한다. 본 발명은 여러 가지 방식으로 구현될 수 있다.
제 1 양태에서, 본 발명은 인간 GLP-1 수용체의 조정이 유리한 질환의 관리 및 치료에 유용할 수 있는 GLP-1R의 조정제인 테트라히드로이소퀴놀린 유도체를 제공한다. 제 1 예시 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112010060090730-pct00018
상기 식에서,
R은 -(CH2)p-G1-L1-G2이고, 여기서
L1은 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R16)-, -C(O)-, -CON(R16)-, -N(R16)C(0)-, -N(R16)SO2-, -SO2N(R16)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -C≡C-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
R16은 -수소, -알킬, -아릴, -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G1은 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 융합 아릴시클로알킬렌, 융합 시클로알킬아릴렌, 융합 시클로알킬헤테로아릴렌, 융합 헤테로시클릴아릴렌, 및 융합 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 G1은 R10으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서
R10은 Rb이고,
G2는 -아릴, -헤테로아릴, -융합 아릴시클로알킬, -융합 시클로알킬아릴, -융합 시클로알킬헤테로아릴, -융합 헤테로시클릴아릴, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 G2는 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서
R11은 Rb이고,
R1은 -CO2H, -CO2R12, -C(O)NH2, -C(O)NHR12, -테트라졸, 및 산 이소스테어로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
R12는 -C1 -10 알킬, -시클로알킬, 및 -아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R12는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
R2는 -수소, -알킬, -페닐, -시클로알킬, -알킬렌-시클로알킬, 및 -알킬렌-페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 페닐, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
R3은 Ra로부터 선택되고;
R4는 Ra로부터 선택되고;
R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, 여기서
L2 및 L3은 독립적으로 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
R26 및 R27은 독립적으로 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R26 및 R27은 Rc로 1-4번 선택적으로 치환되거나, 또는 R26과 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2 -10 알케닐렌, 및 C2 -10 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G3은 -아릴렌, -시클로알킬렌, -헤테로시클릴렌, -헤테로아릴렌, -융합 아릴시클로알킬렌, -융합 시클로알킬아릴렌, -융합 시클로알킬헤테로아릴렌, -융합 헤테로시클릴아릴렌, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고,
G4는 -아릴, -시클로알킬, -헤테로시클릴, -헤테로아릴, -융합 아릴시클로알킬, -융합 시클로알킬아릴, -융합 시클로알킬헤테로아릴, -융합 헤테로시클릴아릴, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되고,
고리 B 및 C는 Rb로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Ra는
a) -수소,
b) -S(O)m Rd,
c) -S(O)2ORd,
d) -S(O)mNRd Re,
e) -C(O)Rd,
f) -CO2Rd,
g) -C(O)NRd Re,
h) -할로알킬,
i) -시클로알킬,
j) -헤테로시클릴,
k) -C1 -10 알킬,
l) -C2 -10 알케닐,
m) -C2 -10 알키닐,
n) -아릴,
o) -헤테로아릴,
p) -C1 -10 알킬렌-아릴,
q) -C2 -10 알키닐렌-아릴,
r) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴,
s) -C2 -10 알키닐렌-헤테로아릴, 및
t) -C(RfRg)n-아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rb는
a) -시클로알킬,
b) -시아노,
c) -ORd,
d) -NO2,
e) -할로겐,
f) -S(O)m Rd,
g) -SRd,
h) -S(O)2ORd,
i) -S(O)mNRd Re,
j) -NRd Re,
k) -O(CRfRg)nNRd Re,
l) -C(O)Rd,
m) -CO2Rd,
n) -CO2(CRfRg)nCONRd Re,
o) -OC(O)Rd,
p) -C(O)NRd Re,
q) -NRdC(O)Re,
r) -OC(O)NRd Re,
s) -NRdC(O)ORe,
t) -NRdC(O)NRd Re,
u) -CF3,
v) -OCF3,
w) -할로알킬,
x) -할로알콕시,
y) -C1 -10 알킬,
z) -C2 -10 알케닐,
aa) -C2 -10 알키닐,
ab) -C1 -10 알킬렌-아릴,
ac) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴, 및
ad) -헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rc는
a) -할로겐,
b) -아미노,
c) -카르복시,
d) -시아노,
e) -C1 -4 알킬,
f) -O-C1 -4 알킬,
g) -0-CF3,
h) -시클로알킬,
i) -O-시클로알킬,
j) -아릴,
k) -C1 -4 알킬렌-아릴,
l) -히드록시,
m) -CF3,
n) -할로알킬,
o) -할로알콕시,
p) -O-아릴,
q) -헤테로아릴,
r) -헤테로아릴렌-C1 -10 알킬,
s) -헤테로시클릴,
t) -C02-C1 -10 알킬,
u) -C02-C1 -10 알킬-아릴,
v) -융합 아릴시클로알킬,
w) -알키닐렌-헤테로아릴,
x) -알킬렌-아릴,
y) -알키닐렌-아릴,
z) -니트로,
aa) -N(H)-C(O)-C1 -6-알킬, 및
bb) -S-C1 -6-알킬
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rd 및 Re는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Rd와 Re는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하며, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rf 및 Rg는 수소, C1 -10 알킬, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, -카르복시, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Rf와 Rg는 이들이 부착된 탄소와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 함유하며, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 고리를 형성하고;
m은 1 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
제 2 예시 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 고리 B 및 C가 추가의 치환을 함유하지 않는 제 1 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 3 예시 구체예에서, 본 발명은 치환기가 아릴기일 때, 이 아릴기가 페닐기인 제 1 또는 제 2 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 4 예시 구체예에서, 본 발명은 치환기가 헤테로아릴기일 때, 이 헤테로아릴기가 각각 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라닐, 티오페닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐 및 퀴놀리닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 제 1 내지 제 3 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 5 예시 구체예에서, 본 발명은 치환기가 헤테로시클릴기일 때, 이 헤테로시클릴기가 각각 피페르디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라히드로 퓨라닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐 및 피라졸리디닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 제 1 내지 제 4 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 6 예시 구체예에서, 본 발명은 R1이 -CO2H 및 -CO2R12로 구성되는 군으로부터 선택되는 제 1 내지 제 5 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 7 예시 구체예에서, 본 발명은 R1이 -CO2H인 제 1 내지 제 5 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 8 예시 구체예에서, 본 발명은 R2가 수소 및 -C1 -10 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 제 1 내지 제 7 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 9 예시 구체예에서, 본 발명은 R2가 수소인 제 1 내지 제 7 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 10 예시 구체예에서, 본 발명은 p가 1인 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 11 예시 구체예에서, 본 발명은 L1이 직접 결합인 제 1 내지 제 10 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 12 예시 구체예에서, 본 발명은
p가 1이고,
G1이 치환 또는 미치환 페닐이고,
L1이 직접 결합, -O-, 및 -N(H)C(O)-로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G2가 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 치환된 페닐이기고, G2는
a) -C1 -10 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로알콕시,
d) -CF3,
e) -OCF3,
f) -할로겐,
g) -O-Rd,
h) -시아노,
i) -C(O)Rd,
j) -NRd Re,
k) -시클로알킬, 및
l) -CO2Rd,
로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기가 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되는, 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 13 예시 구체예에서, 본 발명은
p가 1이고,
G1이 C2 -10 알킬렌이고,
L1이 직접 결합이고,
G2가 치환 또는 미치환 페닐기인, 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 14 예시 구체예에서, 본 발명은
p가 1이고,
G1이 -C≡C-이고,
G2가 R11로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 치환된 치환 또는 미치환 페닐기이고, G2는
a) -C1 -10 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로알콕시,
d) -CF3,
e) -OCF3,
f) -할로겐,
g) -O-Rd,
h) -시아노,
i) -C(O)Rd,
j) -NRd Re,
k) -시클로알킬, 및
l) -CO2Rd
로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되는, 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 15 예시 구체예에서, 본 발명은
p가 1이고,
G1이 치환 또는 미치환 페닐이고,
L1이 직접 결합이고,
G2가 인돌, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소옥사졸로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 G2는 선택적으로 치환되거나 또는 미치환인, 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 16 예시 구체예에서, 본 발명은
p가 1이고,
G1이 미치환 페닐이고,
L1이 직접 결합이고,
G2가 시아노기로 치환된 페닐인, 제 1 내지 제 9 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 17 예시 구체예에서, 본 발명은
R3이
a) -C1 -10 알킬,
b) -페닐,
c) -티오펜일,
d) -퓨라닐,
e) -피리딜,
f) -C1 -10 알킬렌-피리딜,
g) -C1 -10 알킬렌-아미노티아졸릴,
h) -C1 -10 알킬렌-이미다졸릴,
i) -C1 -10 알킬렌-옥사졸릴,
j) -C1 -10 알킬렌-티오펜일,
k) -C2 -10 알키닐렌-페닐,
l) -C2 -10 알키닐렌-티오펜일,
m) -C2 -10 알키닐렌-피리딜,
n) -C2 -10 알키닐렌-피리미디닐,
o) -SO2-페닐,
p) -C02-C1 -10 알킬,
q) -CO2-시클로알킬,
r) -CO2-테트라히드로퓨라닐,
s) -CO2-테트라히드로피라닐,
t) -C02-C1 -10 알킬렌-시클로알킬,
u) -C02-C2 -10-알키닐,
v) -CO2-CH2-C≡C-페닐,
w) -C(O)-C1 -10 알킬,
x) -C(O)-페닐,
y) -C(O)-나프틸,
z) -C(O)-시클로알킬,
aa) -C(O)-퓨라닐,
bb) -C(O)-티오펜일,
cc) -C(O)-이소옥사졸릴,
dd) -C(O)-C1 -10 알킬렌-시클로알킬,
ee) -C(O)-NH-C1 -10 알킬,
ff) -C(O)-NH-페닐, 및
gg) -C(0)-N(시클로알킬)-C1 - 10 페닐
로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 나프틸, 티오펜일, 퓨라닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 및 이소옥사졸릴 기가 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되는, 제 1 내지 제 16 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 18 예시 구체예에서, 본 발명은 R3이 페닐기로 치환된 C1 -10 알킬인 제 1 내지 제 16 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 19 예시 구체예에서, 본 발명은
R3이
a) -CO2-tert-부틸,
b) -CO2-n-헥실,
c) -CO2-이소프로필,
d) -CO2-(tert-부틸시클로헥실)
e) -CO2-테트라히드로퓨란-2-일,
f) -CO2-테트라히드로피란-4-일,
g) -CO2-CH2-시클로프로필,
h) -C(O)NH-(tert-부틸페닐),
i) -C(O)-피페리딘-2-일,
j) -C(O)-NH-(트리플루오로메톡시페닐),
k) -C(O)-NH-(1,1-디페닐메틸),
l) -C(O)-이소프로필,
m) -C(O)-페닐,
n) -C(O)-(플루오로페닐),
o) -C(O)-(클로로페닐),
p) -C(O)-(시아노페닐),
q) -C(O)-피리딘-2-일,
r) -C(O)-피리미딘-4-일,
s) -C(O)-퓨란-2-일,
t) -C(O)-시클로부틸,
u) -C(O)-시클로펜틸,
v) -C(O)-시클로헥실,
w) -C(O)-티오펜-2-일,
x) -C(O)-벤질,
y) -C(O)-(플루오로벤질),
z) -C(O)-(클로로벤질),
aa) -C(O)-(시아노벤질),
bb)-C(O)-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일),
cc) -CH2-옥사졸-2-일,
dd) -CH2-(1-메틸이미다졸-2-일),
ee) -CH2-피리딘-2-일,
ff) -CH2-퓨란-2-일,
gg) -CH2-티아졸-2-일,
hh) -CH2-C≡C-피리미딘-2-일,
ii) -CH2-C≡C-페닐,
jj) -CH2-티오펜-2-일,
kk) -(R)-1-(페닐)-프로필, 및
ll) -(S)-1-(페닐)-프로필
로 구성되는 군으로부터 선택되는 제 1 내지 제 16 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 20 예시 구체예에서, 본 발명은 R4가 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기가 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되는, 제 1 내지 제 19 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 21 예시 구체예에서, 본 발명은 R4가
a) -수소,
b) -C1 -6 알킬, 및
c) -C(O)-C1 -6 알킬
로 구성되는 군으로부터 선택되는, 제 1 내지 제 19 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 22 예시 구체예에서, 본 발명은 R4가 C1 -3 알킬인 제 1 내지 제 19 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 23 예시 구체예에서, 본 발명은 R4가 수소인 제 1 내지 제 19 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 24 예시 구체예에서, 본 발명은 R5가 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, 여기서
L2는 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
R26 및 R27은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R26 및 R27은 Rc로 1-4번 선택적으로 치환되거나, 또는 R26과 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
L3은 직접 결합이고;
Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2 -10 알케닐렌, 및 C2 -10 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G3은 페닐렌기이며, 여기서 G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고;
G4는 -아릴, -시클로알킬, -헤테로시클릴, -헤테로아릴, -융합 아릴시클로알킬, -융합 시클로알킬아릴, -융합 시클로알킬헤테로아릴, -융합 헤테로시클릴아릴, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되는, 제 1 내지 제 23 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 25 예시 구체예에서, 본 발명은 R5가 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, 여기서
L2는 -CH2-, -O-, -N(R26)-, 및 -C(O)-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R26은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
L3은 직접 결합이고;
Q2는 C1 -10 알킬렌기이고;
G3은 페닐렌기이며, 여기서
G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고;
G4는 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 벤조티오펜일, 벤조티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되는, 제 1 내지 제 23 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 26 예시 구체예에서, 본 발명은 R5가 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, 여기서
L2는 -CH2-, -O-, -N(R26)-, 및 -C(O)-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 R26은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
L3은 직접 결합이고;
Q2는 직접 결합 및 C1 -10 알킬렌기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G3은 페닐렌기이며, 여기서 G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고;
G4는 페닐기이며, 여기서 G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 치환되고, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되며, 여기서 G4는
a) -C1 -6 알킬,
b) -할로알킬,
c) -할로겐,
d) -알콕시,
e) -할로알콕시,
f) -CF3, 및
g) -0-CF3
로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 제 1 내지 제 23 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
제 27 예시 구체예에서, 본 발명은 R5가 -G3-L2-Q2-L3-G4이고, 여기서
L2는 -O-이고,
L3은 직접 결합이고;
Q2는 C1 -10 알킬렌기이고;
G3은 페닐렌기이고;
G4는 페닐기이며, 여기서 G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 치환되고, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되며, 여기서 G4는
h) -C1-6 알킬,
i) -할로알킬,
j) -할로겐,
k) -알콕시,
l) -할로알콕시,
m) -CF3, 및
n) -0-CF3
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 제 1 내지 제 23 예시 구체예의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제 1 예시 구체예의 식 (I)의 화합물의 입체구조가 식 (I-A), 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112010060090730-pct00019
상기 식에서, 가변조건은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제 1 예시 구체예의 식 (I)의 화합물은 식 (I-B), 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112010060090730-pct00020
상기 식에서, 가변조건은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제 1 예시 구체예의 식 (I)의 화합물은 식 (I-C), 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112010060090730-pct00021
상기 식에서, 가변조건은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제 1 예시 구체예의 식 (I)의 화합물은 식 (I-D), 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112010060090730-pct00022
상기 식에서, 가변조건은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제 1 예시 구체예의 식 (I)의 화합물은 식 (I-E), 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
Figure 112010060090730-pct00023
상기 식에서, *는 R- 또는 S- 입체구조일 수 있는 키랄 중심의 존재를 나타내고, 가변조건은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112010060090730-pct00024
상기 식에서,
R4는 Ra로부터 선택되고;
R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이며, 여기서
L2 및 L3은 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)-C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
R26 및 R27은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R26 및 R27은 Rc로 1-4번 선택적으로 치환되거나, 또는 R26과 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2 -10 알케닐렌, 및 C2 -10 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
G3은 -아릴렌, -시클로알킬렌, -헤테로시클릴렌, -헤테로아릴렌, -융합 아릴시클로알킬렌, -융합 시클로알킬아릴렌, -융합 시클로알킬헤테로아릴렌, -융합 헤테로시클릴아릴렌, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고,
G4는 -아릴, -시클로알킬, -헤테로시클릴, -헤테로아릴, -융합 아릴시클로알킬, -융합 시클로알킬아릴, -융합 시클로알킬헤테로아릴, -융합 헤테로시클릴아릴, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되고, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되고, 여기서
Ra는
a) -수소,
b) -S(O)m Rd,
c) -S(O)2ORd,
d) -S(O)mNRd Re,
e) -C(O)Rd,
f) -CO2Rd,
g) -C(O)NRd Re,
h) -할로알킬,
i) -시클로알킬,
j) -헤테로시클릴,
k) -C1 -10 알킬,
l) -C2 -10 알케닐,
m) -C2 -10 알키닐,
n) -아릴,
o) -헤테로아릴,
p) -C1 -10 알킬렌-아릴,
q) -C2 -10 알키닐렌-아릴,
r) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴,
s) -C2 -10 알키닐렌-헤테로아릴, 및
t) -C(RfRg)n-아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rb는
a) -시클로알킬,
b) -시아노,
c) -ORd,
d) -NO2,
e) -할로겐,
f) -S(O)m Rd,
g) -SRd,
h) -S(O)2ORd,
i) -S(O)mNRd Re,
j) -NRd Re,
k) -O(CRfRg)nNRd Re,
l) -C(O)Rd,
m) -CO2Rd,
n) -CO2(CRfRg)nCONRd Re
o) -OC(O)Rd,
p) -C(O)NRd Re,
q) -NRdC(O)Re,
r) -OC(O)NRd Re,
s) -NRdC(O)ORe,
t) -NRdC(O)NRd Re,
u) -CF3,
v) -OCF3,
w) -할로알킬,
x) -할로알콕시,
y) -C1 -10 알킬,
z) -C2 -10 알케닐,
aa) -C2 -10 알키닐,
ab) -C1 -10 알킬렌-아릴,
ac) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴, 및
ad) -헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rc는
a) -할로겐,
b) -아미노,
c) -카르복시,
d) -시아노,
e) -C1 -4 알킬,
f) -O-C1 -4 알킬,
g) -0-CF3,
h) -시클로알킬,
i) -0-시클로알킬,
j) -아릴,
k) -C1 -4 알킬렌-아릴,
l) -히드록시,
m) -CF3,
n) -할로알킬,
o) -할로알콕시,
p) -O-아릴,
q) -헤테로아릴,
r) -헤테로아릴렌-C1 -10 알킬,
s) -헤테로시클릴,
t) -C02-C1 -10 알킬,
u) -CO2-C1 -10 알킬-아릴,
v) -융합 아릴시클로알킬,
w) -알키닐렌-헤테로아릴,
x) -알킬렌-아릴,
y) -알키닐렌-아릴,
z) -니트로,
aa) -N(H)-C(O)-C1 -6-알킬, 및
bb) -S-C1 -6-알킬
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rd 및 Re는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Rd와 Re는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하고, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rf 및 Rg는 수소, C1 -10 알킬, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, -카르복시, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Rf와 Rg는 이들이 부착된 탄소와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 함유하고, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 고리를 형성하고;
m은 1 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (III)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112010060090730-pct00025
상기 식에서,
R3은 Ra로부터 선택되고;
R4는 Ra로부터 선택되고;
R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이며, 여기서
L2 및 L3은 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -CON(R26)-, -N(R26)-C(O)-, -N(R26)CON(R27)-, -N(R26)C(O)O-, -OC(O)N(R26)-, -N(R26)SO2-, -SO2N(R26)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -N(R26)SO2N(R27)-로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
R26 및 R27은 수소, -알킬, -아릴, 및 -알킬렌-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R26 및 R27은 Rc로 1-4번 선택적으로 치환되거나, 또는 R26과 R27은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Q2는 직접 결합, C1 -10 알킬렌, C2 -10 알케닐렌, 및 C2 -10 알키닐렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G3은 -아릴렌, -시클로알킬렌, -헤테로시클릴렌, -헤테로아릴렌, -융합 아릴시클로알킬렌, -융합 시클로알킬아릴렌, -융합 시클로알킬헤테로아릴렌, -융합 헤테로시클릴아릴렌, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴렌으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
G3은 R8로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서 R8은 Rb로부터 선택되고,
G4는 -아릴, -시클로알킬, -헤테로시클릴, -헤테로아릴, -융합 아릴시클로알킬, -융합 시클로알킬아릴, -융합 시클로알킬헤테로아릴, -융합 헤테로시클릴아릴, 및 -융합 헤테로시클릴헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
G4는 R9로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1-4번 선택적으로 치환되며, 여기서 R9는 Rb로부터 선택되고, 여기서
Ra는
a) -수소,
b) -S(O)m Rd,
c) -S(O)2ORd,
d) -S(O)mNRd Re,
e) -C(O)Rd,
f) -CO2Rd,
g) -C(O)NRd Re,
h) -할로알킬,
i) -시클로알킬,
j) -헤테로시클릴,
k) -C1 -10 알킬,
l) -C2 -10 알케닐,
m) -C2 -10 알키닐,
n) -아릴,
o) -헤테로아릴,
p) -C1 -10 알킬렌-아릴,
q) -C2 -10 알키닐렌-아릴,
r) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴,
s) -C2 -10 알키닐렌-헤테로아릴,
t) -C(RfRg)n-아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rb는
a) -시클로알킬,
b) -시아노,
c) -ORd,
d) -NO2,
e) -할로겐,
f) -S(O)m Rd,
g) -SRd,
h) -S(O)2ORd,
i) -S(O)mNRd Re,
j) -NRd Re,
k) -O(CRfRg)nNRd Re,
l) -C(O)Rd,
m) -CO2Rd,
n) -CO2(CRfRg)nCONRd Re,
o) -OC(O)Rd,
p) -C(O)NRd Re,
q) -NRdC(O)Re,
r) -OC(O)NRd Re,
s) -NRdC(O)ORe,
t) -NRdC(O)NRd Re,
u) -CF3,
v) -OCF3,
w) -할로알킬,
x) -할로알콕시,
y) -C1 -10 알킬,
z) -C2 -10 알케닐,
aa) -C2 -10 알키닐,
ab) -C1 -10 알킬렌-아릴,
ac) -C1 -10 알킬렌-헤테로아릴, 및
ad) -헤테로아릴
로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 기로 1-4번 선택적으로 치환되고;
Rc는
a) -할로겐,
b) -아미노,
c) -카르복시,
d) -시아노,
e) -C1 -4 알킬,
f) -O-C1 -4 알킬,
g) -0-CF3,
h) -시클로알킬,
i) -O-시클로알킬,
j) -아릴,
k) -C1 -4 알킬렌-아릴,
l) -히드록시,
m) -CF3,
n) -할로알킬,
o) -할로알콕시,
p) -O-아릴,
q) -헤테로아릴,
r) -헤테로아릴렌-C1 -10 알킬,
s) -헤테로시클릴,
t) -C02-C1 -10 알킬,
u) -C02-C1 -10 알킬-아릴,
v) -융합 아릴시클로알킬,
w) -알키닐렌-헤테로아릴,
x) -알킬렌-아릴,
y) -알키닐렌-아릴,
z) -니트로,
aa) -N(H)-C(O)-C1 -6-알킬, 및
bb) -S-C1 -6-알킬
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Rd 및 Re는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 Rd와 Re는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자를 함유하며, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
Rf 및 Rg는 수소, C1 -10 알킬, 시클로알킬, -C1 -10 알킬렌-시클로알킬, -카르복시, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기는 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1-4개 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 Rf와 Rg는 이들이 부착된 탄소와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로 원자를 함유하고, Rc로 1-3번 선택적으로 치환되는 5-7 원의 고리를 형성하고;
m은 1 내지 2의 정수이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (IV)의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112010060090730-pct00026
상기 식에서, RN01 및 RN02는 NO2 및 수소로부터 독립적으로 선택되며, 단 RNO1 및 RNO2 중 하나는 수소, 나머지 하나는 NO2여야 한다.
염기성 기나 산성 기가 구조에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기와 적합한 유기산이나 무기산을 반응시킴으로써, 또는 산과 적합한 유기염기나 무기염기를 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 대표적인 염은 다음의 염들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 붕산염, 브롬화물, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트. -COOH와 같은 산성 치환기가 존재하는 경우, 암모늄, 모르폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘 염 등이 형성될 수 있으며, 이들은 제형으로서 사용된다. 산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 산물로서 얻어질 수 있다. 대안으로는, 자유 염기가 적합한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해될 수 있고, 용매를 증발시킴으로서 염이 분리되거나, 다른 방식으로 염과 용매가 분리될 수 있다. 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 피리딜과 같은 염기성 기가 존재하는 경우, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 퓨마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 피크레이트 등과 같은 산성 염이 얻어질 수 있다.
제약학적으로 허용될 수 없는 다른 염들도 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
하기 실시예에서 제시된 화합물들은 GLP-1R의 조정제로서의 활용성을 나타내었다. 본 발명의 맥락에서, GLP-1R의 조정제는 효현제, 길항제(antagonist), 부분 효현제, 부분 길항제, 역 효현제 또는 역 길항제일 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물의 GLP-1R의 효현제이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 GLP-1R의 길항제이다.
본 발명의 맥락에서, GLP-1R 효현제는 인간 GLP-1 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화시키는 어떤 화합물을 말하는 것으로 이해된다. 본 발명의 맥락에서, 부분 GLP-1R 효현제는 인간 GLP-1 수용체의 활성을 증가시키지만, GLP-1 자체와 비교하면, 완전한 반응을 행할 수는 없는 어떤 화합물을 말하는 것으로 이해된다(Emax < 100%, GLP-1에 비해). 본 발명의 맥락에서, GLP-1 길항제는 GLP-1에 의한 자극 후에 보이는 인간 GLP-1 수용체의 활성을 감소시키는 어떤 화합물을 말하는 것으로 이해된다. 본 발명의 맥락에서, GLP-1은 2개의 공지된 자생 형태 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37) 중 하나 또는 둘 다를 말하는 것으로 이해된다.
일반적으로, 제약 용도로서 유용한 본 발명의 구체예는, 하기 설명된 것과 같은 클로닝된 GLP-1R을 발현하는 셀라인에서 cAMP 형성을 자극하는 능력을 측정하는 방법에 의해 측정되었을 때, 100μM 미만의 EC50을 가질 수 있다. 제약 용도로서 유용한 본 발명의 구체예는 10μM 미만의 EC50을 가질 수 있다. 특정의 의학적 처방에서, 0.01μM 미만의 EC50이 유용할 수 있다. 따라서, 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.001μM 내지 약 10μM 범위의 EC50을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.01μM 내지 약 3μM의 EC50을 가질 수 있다. 상기 서술된 대로, 효현제 활성은 하기 실시예에 설명된 분석에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 설명된 본 발명의 구체예는 또한 제약 조성물 및 GLP-1R을 조정하기 위한 방법에서 그것의 사용에 관한 것이며, 상기 방법은 GLP-1R의 조정이 필요한 피험체에게 상기 정의된 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 제약 조제물은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체와의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태인 경구 투여에 있어서, 활성 약물 성분이 경구 비-독성인 제약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 적합한 제약학적 담체, 예를 들어 녹말이나 만니톨 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체, 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 젤라틴이나 어떤 다른 적합한 외피 재료로 캡슐화함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어 콜로이드상 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한, 캡슐 복용시 약제의 이용률을 개선하기 위하여 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제가 첨가될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요할 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제의 예들은 녹말, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검류, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스, 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다.
이들 제형에 유용한 윤활제는, 예를 들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 제한은 아니지만, 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 조제된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 설명된 희석제 또는 베이스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 선택적 원료는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, 재흡수 가속제, 예를 들어 4차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린, 또는 디칼슘포스페이트를 포함한다. 분말 혼합물은 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 점액 또는 셀룰로오스 또는 고분자 물질의 용액과 함께 습식-과립화되고, 스크린을 통해 걸러질 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제기를 통과시키면, 그 결과 과립으로 분쇄된 슬러그가 불완전하게 형성된다. 이 과립에 윤활제를 가하는데, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 정제-형성 다이에 들러붙지 않도록 한다. 다음에, 윤활제가 첨가된 혼합물이 정제로 압착된다. 또한, 본 발명의 화합물은 자유 유동 불활성 담체와 혼합된 다음, 과립화나 슬러그화 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압착될 수도 있다. 셸락의 실링 코팅, 당 또는 고분자 물질의 코팅, 및 왁스의 폴리시 코팅으로 구성되는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투약분을 구분하기 위해서 이들 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여를 위한 투약분 단위 조제물이 마이크로캡슐화될 수 있다. 또한, 조제물은, 예를 들어 미립자 물질을 고분자, 왁스 등으로 코팅하거나 거기에 매립함으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
용액, 시럽, 및 엘리시르와 같은 경우 유체가 단위 제형으로 제조될 수 있으며, 이때 주어진 분량은 정해진 양의 화합물을 함유한다. 시럽은, 예를 들어 적합한 향미가 첨가된 수성 용액에 화합물을 용해함으로써 제조될 수 있고, 엘리시르는 비-독성 알콜계 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 일반적으로 비-독성 비히클에 화합물을 분산시킴으로써 조제될 수 있다. 또한, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미료, 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등이 첨가될 수 있다.
화합물의 안정성에 따라서, 경구 유체는 2개의 분리된 경구 유체를 혼합함으로써 투여될 수 있으며, 이때 하나는, 예를 들어 안정한 용액(예를 들어, 안정한 pH) 중의 농축 화합물을 함유할 수 있고, 두 번째는, 예를 들어 희석제, 향미제, 버퍼 등을 함유할 수 있다. 두 번째 경구 유체는 첫 번째 경구 유체가 안정한 안정성 조건과 동일한 조건에서 안정하지 않을 수도 있다.
제약학적으로 허용되고 본 발명의 화합물이 용해될 수 있는 어떤 용매가 사용될 수 있다. 또한, 용액은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어 용매와 동일할 수 있는 보조-용해제, 장성 조정제, 안정제, 보존제, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 적합한 용매 및 보조-용해제는, 제한은 아니지만, 물; 주사 멸균수(SWFI); 생리식염수; 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질알콜 등; 글리콜 및 폴리알콜, 예를 들어 프로필렌글리콜, 글리세린 등; 폴리알콜의 에스테르, 예를 들어 디아세틴, 트리아세틴 등; 폴리글리콜 및 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌글리콜 메틸에테르 등; 디옥소란, 예를 들어 이소프로필리덴글리세린 등; 디메틸이소소르바이드; 피롤리돈 유도체, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 보조-용해제로서 폴리비닐피롤리돈 등; 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜; 폴리옥시에틸렌화 지방산의 에스테르; 폴리소르베이트, 예를 들어 Tween™, 폴리프로필렌글리콜의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 Pluronics™을 포함할 수 있다. 안정한 장성 조정제는, 제한은 아니지만, 제약학적으로 허용되는 무기 염화물, 예를 들어 염화나트륨; 덱스트로스; 락토오스; 만니톨; 소르비톨 등을 포함할 수 있다. 생리학적인 투여에 적합한 보존제는, 예를 들어 파라히드록시벤조산의 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르, 또는 이들의 혼합물, 클로로크레졸 등일 수 있다. 적합한 안정제는, 제한은 아니지만, 단당류, 예를 들어 갈락토오스 및 프럭토오스, 이당류, 예를 들어 락토오스, 다당류, 예를 들어 덱스트란, 환상 올리고당류, 예를 들어 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 지방족 폴리올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 및 티오글리세롤, 환상 폴리올, 예를 들어 이노시톨 및 유기 용매, 예를 들어 에틸알콜 및 글리세롤일 수 있다. 상기 언급된 용매 및 보조-용해제, 장성 조정제, 안정제 및 보존제는 단독으로 또는 이들의 둘 이상의 혼합물로서 용액 조제물에 사용될 수 있다.
예를 들어, 제약학적 용액 조제물은 본 발명의 화합물, SWFI, 및 염화나트륨 용액, 즉 생리식염수, 덱스트로스, 만니톨, 또는 소르비톨로 구성되는 군으로부터 선택된 제제를 포함할 수 있으며, 이때 상기 제제는 유효량으로 존재한다. 또한, 이러한 조제물의 pH는 제약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 저장 안정성이 개선되도록 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 농축 화합물 용액(약 20mg/g 내지 약 60mg/g, 전형적으로 약 40mg/g)의 제 1 병 용기 및 pH 12의 멸균 희석제의 제 2 병 용기를 포함하는 2-성분 시스템으로 공급될 수 있다.
농축 화합물 용액(제 1 병 용기)은 희석제 용액(제 2 병 용기)의 전체 내용물에 의해 복원될 수 있으며, 이로써 예를 들어 10mg/ml 및 pH 10.5-11.5의 용액이 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 제약 조제물은 하기 표에 설명된 성분들을 포함할 수 있다.
Figure 112010060090730-pct00027
이 구체예에서, 농축 화합물 용액은 먼저 농축 화합물 용액과 희석제 용액을 실온인 장소에 2-3시간 방치하여 실온으로 가온함으로써 설명된 대로 복원될 수 있다. 다음에, 주사기를 사용하여 희석제 병 용기의 전체 내용물(전형적으로 약 7.5 mL)을 농축 화합물 용액 병 용기로 옮길 수 있다. 첨가를 완료한 후, 병 용기를 휘젓고 부드럽게 흔들어 거품이 형성되지 않도록 하면서 내용물을 혼합할 수 있다. 복원된 용액(전형적으로 약 10mg/ml)은 실온(15-30℃, 59-86℉)에 보관될 수 있으며, 복원 후 약 6시간 이내에 사용되어야 한다. 다양한 병 용기로부터 복원된 용액의 필요한 부피가 투여 전에 분배용 컵에 옮겨질 수 있다.
제약 용액 조제물의 적합한 포장은 플라스틱 및 유리 용기, 바로 사용가능한 주사기 등과 같은 비경구 용의 모든 승인된 용기일 수 있다. 어떤 구체예에서, 용기는 바이알 또는 앰풀과 같은 밀봉된 유리 용기이다. 밀폐 밀봉된 유리 바이알이 전형적인 밀봉된 유리 용기의 한 예이다. 본 발명의 어떤 구체예에 따라서, 밀봉된 유리 용기에 생리학적으로 허용되는 용매에 용해된 본 발명의 화합물을 포함하는 멸균 주사 용액이 제공될 수 있으며, 이것은 안정성을 위한 적합한 pH를 가진다. 본 발명의 화합물의 산 염들은 자유 염기 대응부보다 수성 용액에 더 잘 녹을 수 있지만, 산 염이 수성 용액에 첨가될 때는 용액의 pH가 너무 낮아서 투여에 적합하지 않을 수 있다. 따라서, pH 4.5 이상의 pH를 갖는 용액 조제물은 투여 전에 pH 7 이상의 희석제 용액과 조합될 수 있으며, 이로써 투여되는 조합 조제물의 pH는 pH 4.5 이상이 된다. 한 구체예에서, 희석제 용액은 수산화나트륨과 같은 제약학적으로 허용되는 염기를 포함하며, 투여되는 조합 조제물의 pH는 pH 5.0-7.0이다. 예를 들어, 앞서 특정된 종류의 보조-용해제, 장성 조정제, 안정제 및 보존제와 같은 하나 이상의 추가 성분이 용액을 멸균 필터를 통과시키기 전에 용액에 첨가될 수 있다.
또한, 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 고분자와 결합될 수 있다. 이러한 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸 아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 고분자와 결합될 수 있으며, 예를 들어 이들은 폴리아세트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
경피 투여에 적합한 제약 조제물은 연장된 시간 기간 동안 수용자의 표피에 유지되도록 된 분리된 패치로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 전리요법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 송달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제약 조제물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 조제될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해서, 조제물은 국소 연고 또는 크림으로서 도포될 수 있다. 연고의 형태로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안으로서, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림 형태로 조제될 수 있다. 눈에의 국소 투여에 적합한 제약 조제물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다.
구강내 국소 투여에 적합한 제약 조제물은 로젠지, 파스틸, 및 마우스워시를 포함한다.
담체가 고체인 경우의 비내 투여에 적합한 제약 조제물은 입자 크기가, 예를 들어 20-500 미크론 범위인 조 분말을 포함한다. 분말은 코로 들이마시는 방식으로 투여되는데, 즉 분말 용기를 코 바로 가까이에 대고 용기로부터 코를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여되는 담체가 액체인 경우의 적합한 조제물은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 제약 조제물은 다양한 타입의 계량형 가압 에어로졸, 분무기 또는 취분기에 의해 생성될 수 있는 미립자 미분 또는 연무를 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수도 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 직장 내에서 녹아서 약물이 방출될 것이다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 직장 투여에 적합한 제약 조제물은 좌약 또는 관장제로서 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제약 조제물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 조제물로서 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 조제물은 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저해제, 및 조제물을 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조제물은 단위-용량 또는 다수-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 존재할 수 있고, 냉동-건조(동결건조) 조건에 보관될 수 있으며, 이 경우 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하기만 하면 된다.
즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 원료들에 더하여, 조제물은 해당 조제물 타입과 관련하여 본 분야에서 종래에 사용되는 다른 제제들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 조제물은 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 쉽게 입수가능한 출발 물질, 및 시약들을 사용하여 다음 반응식(여기서 가변조건들은 이전에 정의된 바와 같거나 이제 정의된다)에 따라서 제조될 수 있다. 이들 반응에서는 당업자가 알고 있는 변형물을 사용하는 것도 가능하지만, 이들에 대해 상세히 언급하지는 않는다.
하기 반응도 1은 본 발명의 화합물의 합성에서 유용한 핵심 중간체를 제조하는 방법을 설명한다. 따라서, 본 발명은 또한 어떤 방법 및 중간체 화합물, 예를 들어 하기 설명된 화합물 XVIII 및 XX에 관한 것이다.
Figure 112010060090730-pct00028
상기 반응도 1에서(뿐만 아니라 하기 반응도 2에서도), *는 입체중심의 존재를 표시한다. 각 입체중심은 독립적으로 R-입체구조, S-입체구조 또는 R-이성질체와 S-이성질체의 혼합 형태일 수 있다.
산 X를, 예를 들어 산성 환경에서, 예를 들어 HCl의 존재하에 MeOH로 처리하여 메틸 에스테르 XI를 획득할 수 있다. 메틸 에스테르 XI를 트리플루오로아세트산(TFA)과 NaNO3로 처리하여 이성질체의 혼합물로서 니트로 메틸 에스테르 화합물 XII과 XIII를 획득한다. 아미노기를 본 분야에 공지된 방법에 의해서, 예를 들어 Boc2O로 보호하고, 이성질체를 분리하여 니트로-boc-메틸 에스테르 XIV를 획득한다. 이 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 조건에서 1-히드록시-1-R5-아세트산 메틸 에스테르로 처리하여 커플링된 생성물 XV를 획득할 수 있다. Fe와 유기산, 예를 들어 아세트산(HOAc)의 존재하에 커플링된 생성물 XV를 폐환시켜 삼환 화합물 XVI를 획득하고, 이것을 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재하여 요오드화 메틸(MeI)과 접촉시켜서 메틸화된 삼환 화합물 XVII를 획득할 수 있다. 마지막으로, 아민의 탈보호에 의해서, 예를 들어 boc-보호된 아민을 HCl로 처리함으로써 중간체 화합물 A, 즉 화합물 XVIII를 획득한다. 본 발명의 한 구체예에서, 화합물 XVIII는 다음의 입체특이적 구조를 가진다:
Figure 112010060090730-pct00029
상기 반응도 1에서 R5 기는 본원에서 정의된 바와 같을 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, R5는 일- 또는 이-치환된 벤질옥시-페닐렌기이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R5는 디클로로-벤질옥시-페닐렌기이다. 또 다른 구체예에서, R5는 디클로로-피리디닐메톡시-페닐렌기이다.
하기 반응도 2는 상기 중간체 화합물 A, 즉 화합물 XVIII를 중간체 화합물 B, 즉 아래 나타낸 화합물 XX로 전환하는 단계를 나타낸다.
Figure 112010060090730-pct00030
상기 반응도 2로부터, 중간체 화합물 A, 즉 화합물 XVIII를 염기, 예를 들어 NaHCO3의 존재하에 R3-Br로 처리하여 R3-치환된 삼환 화합물 XIX를 획득할 수 있다. 다음에, 이 R3-치환된 삼환 화합물 XIX를 염기, 예를 들어 LiOH로 처리하여 메틸 에스테르를 가수분해하여 중간체 화합물 B, 즉 화합물 XX로서 산을 획득할 수 있다.
상기 반응도 2에서, R3은 본원에서 정의된 바와 같을 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, R3은 1-페닐프로판이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3은 치환된 카르보닐기일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R3은 치환된 술폭시드기일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R3은 알킬렌 링커를 통해 고리 질소에 부착된 아릴 또는 헤테릴 기를 함유할 수 있다.
산 화합물 XX, 즉 중간체 화합물 B는 o-벤조트리아졸-1-일-1-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)로 처리하여 하기 식의 아민과 커플링될 수 있으며, 이로써 상기 설명된 식 (I)을 갖는 본 발명의 화합물이 획득된다:
Figure 112010060090730-pct00031
상기 식에서, R, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 반응도들은 하기 실시예 부문에서 설명된 특정 실시예 및 과정들과 관련하여 더 설명된다.
의학적 치료 방법
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 GLP-1R 활성화 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 GLP-1R의 활성화를 위한 충분한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. GLP-1R 활성화 양은 클로닝된 GLP-1R을 발현하는 셀라인에서 cAMP 형성을 자극하거나, 또는 분리된 사람 섬 세포로부터 인슐린 방출을 증가시키거나, 또는 피험체에서 인슐린 방출을 증가시키는 양일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 GLP-1R 활성화 방법을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 대안의 구체예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 치료되는 질환, 상태, 장애 또는 징후는 다음을 포함한다.
1. GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 장애,
2. GLP-1 수용체의 활성화가 유리한 대사 장애,
3. 글루코오스 불내성,
4. 고혈당증,
5. 이상지질혈증,
6. 제I형 당뇨병,
7. 제II형 당뇨병,
8. 고트리글리세리드혈증,
9. 증후군 X,
10. 인슐린 저항성,
11. IGT,
12. 비만,
13. 비만의 결과인 당뇨병,
14. 당뇨성 이상지질혈증,
15. 고지혈증,
16. 심혈관 질환,
17. 고혈압, 및
18. 제한은 아니지만, 신경병증, 망막병증, 신장병증, 손상된 상처 치유 등을 포함하는 당뇨병으로 인한 또는 당뇨병과 관련된 합병증.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 장 운동을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 사람에서 혈당을 저하시키는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 IGT로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병에서 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 방지하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 제1형 당뇨병을 지연 또는 방지하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 섭식 장애, 예를 들어 폭식증, 및 체중감량이 필요한 다른 상태들과 같은 에너지 소비 장애의 식욕 조절 또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
어떤 구체예에서, 치료적 유효량이 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 식 (I)의 적어도 하나의 화합물이 단독으로 또는 하나 이상의 공지된 치료제와 조합하여 사용된다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 GLP-1R 매개 인간 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 치료는 a) 그 장애로 인한 하나 이상의 증상의 완화 내지는 b) 특정 장애의 완전한 치유를 포함하고, 예방은 a) 장애의 개시의 예방을 포함하며, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
치료적 유효량을 구성하는데 영향을 미칠 수 있는 요인들은, 제한은 아니지만, 피험체의 크기 및 중량, 치료제의 생분해성, 치료제의 활성, 및 치료제의 생체이용성을 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법과 관련하여, 이 방법은 또한 예방적으로, 또는 이러한 질환(들) 또는 질환 상태(들)의 개시 전에 피험체를 치료하는 방법으로 이루어진다.
조합
본 발명은 단독으로 또는 제약학적 담체 또는 희석제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물을 본 발명의 범위 내에 포함한다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들)과 조합하여 사용될 수 있다.
다음의 비제한적 리스트가 본 발명의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 추가의 치료제의 부류이다: 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 항죽상경화증제, 지질저하제, 및 제한은 아니지만 신경병증, 망막병증, 신장병증, 손상된 상처 치유 등을 포함하는 당뇨병으로 인한 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방 제제.
이에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 다음의 치료제 중 하나 이상과도 조합될 수 있다: 불임제, 다낭성 난소 증후군 치료제, 성장 장애 치료제, 노쇠 치료제, 관절염 치료제, 이식시의 동종이식편 거부 예방제, 자가면역질환 치료제, 항-AIDS 제제, 항골다공증제, 면역조절질환 치료제, 항혈전제, 심혈관질환 치료제, 항생제, 항정신병제, 만성 염증성 장 질환 또는 증후군 치료제 및/또는 신경성 식욕부진 치료제.
항당뇨병제
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 적합한 항당뇨병제의 예들은 다음을 포함한다.
1. 바이구아니드(예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민),
2. 글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨),
3. 인슐린(인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제 포함),
4. 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드 및 나테글리니드),
5. 술포닐유레아(예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로프아미드 및 글리피지드),
6. 바이구아니드/글리부리드 조합(예를 들어, Glucovance.RTM.),
7. 티아졸리딘디온(예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존, 및 피오글리타존),
8. PPAR-알파 효현제,
9. PPAR-감마 효현제,
10. PPAR 알파/감마 이중 효현제,
11. 글리코겐 포스포릴라제 억제제,
12. 지방산 결합 단백질(aP2)의 억제제,
13. DPP-IV 억제제, 및
14. SGLT2 억제제.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 적합한 글루카곤-유사 펩티드-1 화합물의 예들은 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)를 포함한다.
지질강하/지질저하제
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 지질강하/지질저하제의 예들은 다음 중 하나 이상을 포함한다.
1. MTP 억제제,
2. HMG CoA 환원효소 억제제,
3. 스쿠알렌 합성효소 억제제,
4. 피브르산 유도체,
5. 리폭시게나제 억제제,
6. 콜레스테롤 흡수 억제제,
7. 회장 Na+/담즙산 보조-수송인자 억제제,
8. LDL 수용체 활성의 상향조절제,
9. 담즙산 결합제,
10. 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제, 및/또는
11. 니코틴산 및 그 유도체.
본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 억제제의 예들은 메바스타틴 및 관련 화합물, 로바스타틴(메비놀린) 및 관련 화합물, 프라바스타틴 및 관련 화합물, 심바스타틴 및 관련 화합물, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 및 아타바스타틴을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체의 예들은 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 프로부콜 등을 포함한다.
항고혈압제
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 적합한 항고혈압제의 예들은 다음을 포함한다.
1. 베타 아드레날린 작용 차단제(예를 들어, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤),
2. 칼슘 채널 차단제(L-타입 및 T-타입; 예를 들어, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 페로디핀, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜),
3. 이뇨제(예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 퓨로세미드, 뮤솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤),
4. 레닌 억제제,
5. ACE 억제제(예를 들어, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 벤자제프릴),
6. AT-1 수용체 길항제(예를 들어, 로자르탄, 이르베자르탄, 발자르탄),
7. ET 수용체 길항제(예를 들어, 시탁센탄 및 아트르센탄),
8. 이중 ET/AII 길항제,
9. 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제,
10. 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 제모파트릴라트), 및
11. 니트레이트.
항비만제
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항비만제의 예들은 다음을 포함한다.
1. NPY 수용체 길항제,
2. MCH 길항제,
3. GHSR 길항제,
4. CRH 길항제,
5. 베타 3 아드레날린 작용 효현제,
6. 리파제 억제제(오를리스타트),
7. 세로토닌(및 도파민) 재흡수 억제제(시부트라민, 토피라메이트 또는 악소킨),
8. 갑상선 수용체 베타 약물, 및/또는
9. 식욕억제제(덱사암페타민, 암페타민, 펜테르민, 페닐프로파놀아민 또는 마진돌).
항정신병제
본 발명의 화합물과 조합하여 선택적으로 사용될 수 있는 항정신병제의 예들은 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀 및 아리피프라졸을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 상기 언급된 화합물 중 하나 이상과 선택적으로 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질의 어떠한 적합한 조합도 본 발명의 범위 내에서 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
제약 조제물 및 투약량
다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 정제, 트로셰, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘리시르와 같은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다.
경구 용도용 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약학적으로 세련되고 복용하기 좋은 제조물을 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 비활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 녹말 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또는 위장관 내에서의 붕해 및 흡수의 지연을 위해서 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있으며, 이로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료용 정제를 형성할 수 있는 기술에 의해 코팅될 수 있다.
또한, 경구 용도의 조제물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이다; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁함으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸알콜을 함유할 수 있다. 복용하기 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해서 상기 제시된 것들과 같은 감미제, 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 조합하여 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘리시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 조제될 수 있다. 또한, 이러한 조제물은 진통제, 보존제 및 착색제를 함유할 수 있다. 이런 제약 조성물은 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 설명된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 주사용 멸균 제조물은 비경구 허용되는 비-독성 희석제 또는 용매 중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 이에 더하여, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이를 위해, 어떤 부드러운 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용하여 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용된다.
또한, 조성물은 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이로써 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 용도로는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 고려된다. 이러한 용도로서, 국소 용도는 마우스워시 및 가글을 포함할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 송달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
일반적으로 말해서, 식 (I)의 화합물은 치료될 피험체의 체중을 기준으로 약 0.003 내지 500 mg/kg의 투약량 수준으로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하루에 약 0.003 내지 200 mg/kg 체중의 투약량 범위로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하루에 약 0.1 내지 100 mg/kg 체중의 투약량 범위로 투여될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 1회분 투약량을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주와 특정 투여 방식에 따라서 변할 수 있다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하기 위한 조제물은 총 조성물의 5 내지 95 퍼센트에서 변할 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 화학식 (I)의 화합물 1mg 내지 2g을 함유할 수 있다. 일반적으로, 단위 제형은 약 5mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 투약량은 치료될 피험체의 특정한 임상 상태에 기초하여 임상의에 의해 개별화될 수 있다. 따라서, 어떤 특정 환자를 위한 특정한 투약량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료될 특정 질환의 위중도를 포함하는 다양한 요인들에 따른다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 구체예가 여기서 예시되고 상세히 설명되었지만, 본 발명은 이들에 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명의 어떤 제한을 구성하지 않는다. 당업자에게 변형이 자명할 것이며, 본 발명의 정신에서 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위에 포함된다.
실시예
일반적 과정 A. HBTU를 사용한 아미드의 제조: 실온에서 DMF 중의 카르복실산(1.0 eq), HBTU(1.1 eq) 및 DIEA(2.0 eq)의 혼합물의 교반 용액에 아미노산 메틸 에스테르(1.0 eq)를 가하고, 혼합물을 4-16h 교반한다. 반응 완료 후, 충분한 양의 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합쳐서 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 아미드를 획득하며, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 아미드를 획득할 수 있다.
일반적 과정 B. 메틸 에스테르 가수분해: THF 중의 에스테르 용액에 메탄올 (4:1 내지 1:4), 2N 수산화리튬 용액(2-10 eq)을 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 0℃ 또는 실온에서 10-120분(0℃에서 시작한 경우) 교반한 다음, 실온까지 가온하여 반응이 완료될 때까지 교반한다. 반응 완료 후, 1N HCl을 사용하여 염기를 중화시키고, 에틸 아세테이트 또는 DCM로 추출한 다음, 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 순수한 형태의 생성물을 획득한다.
일반적 과정 C. tert-부틸 카르바메이트 제거: DCM 중의 카르바메이트의 교반 용액에 디옥산(과량) 중 4N HCl을 가한다. 반응물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸에테르로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과한 다음, 진공에서 건조시켜 원하는 아민을 염산염으로서 획득한다.
일반적 과정 D. 환원 아민화: 디클로로에탄 또는 디클로로메탄 중의 2차 아민(1.0 eq) 용액에 알데히드(1.0-3 eq), 아세트산(0.25 eq) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드(2-5 eq)를 가하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응 완료 후, DCM을 가하고, 유기층을 10% Na2CO3 용액과 간수로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 원하는 아민을 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반적 과정 E. 술폰아미드의 제조: DCM 중의 아민(1.0 eq) 용액에 염화술포닐(1-3 eq), 피리딘(1-5 eq) 또는 트리에틸아민(1-5 eq) 및 DMAP(필요한 경우 촉매량)를 가하고, 혼합물을 1-16h 교반한다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 술폰아미드를 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로서, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 직접 정제할 수 있다.
일반적 과정 F. 아미드의 제조: DCM 중의 아민(1.0 eq) 용액에 산 염화물(1-3 eq), 및 피리딘(1-5 eq) 또는 트리에틸아민(1-5 eq)을 가하고, 혼합물을 1-16 h 교반한다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 아미드를 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로서, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 직접 정제할 수 있다.
일반적 과정 G. 알킬 클로로포르메이트의 제조: DCM 중의 알콜(1.0 eq) 용액에 -5℃에서 2-4 h 교반된 포스젠((5-6 eq, 톨루엔 중 20% 용액)을 서서히 가한다. 반응 완료 후, 용매와 과량의 포스젠을 감압하에 제거하여 알킬 클로로포르메이트를 획득하며, 이것을 더 이상의 정제 없이 카르바메이트 형성(일반적 과정 H)에 사용할 수 있다.
일반적 과정 H. 카르바메이트의 제조: DCM 중의 아민(1.0 eq) 용액에 클로로포르메이트(1-3 eq), 및 트리에틸아민(1-5 eq)을 가하고, 혼합물을 1-16 h 교반한다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 진공에서 용매를 제거하여 카르바메이트를 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로서, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 직접 정제할 수 있다.
일반적 과정 I. 유레아의 제조: DCM 중의 아민(1.0 eq) 용액에 염화 카르바모일(1-5 eq), 및 트리에틸아민(1-5 eq)을 가하고, 혼합물을 1-16 h 교반한다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 유레아를 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로서, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 직접 정제할 수 있다.
일반적 과정 J. 유레아의 제조: THF 또는 DCM 중의 아민(1.0 eq)의 교반 용액에 DIEA(0-2 eq)와 알킬/아릴 이소시아네이트(2 eq)를 차례로 가한다. 얻어진 용액을 실온에서 2 h 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합쳐서 간수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에 농축하며, 그 다음 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 유레아를 얻을 수 있다.
일반적 과정 K. 2차 아민의 알킬화: DMF 중의 2차 아민(1.0 eq) 용액에 할로겐화 알킬(1-10 eq), 및 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨(1-10 eq)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2-72 h 교반한다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트와 물을 가한다. 유기층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 원하는 3차 아민을 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반적 과정 L. 미츠노부 반응 조건하에 에테르 형성: 무수 DCM 및/또는 THF 중의 페놀(1 eq), 알콜(1-4 eq) 및 고분자 지지된 트리페닐포스핀(1-4 eq)의 용액에 실온 내지 -5℃에서 DIAD(1-4 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하면서 1-24 h 교반한다. 반응 완료 후, 고분자 지지된 트리페닐포스핀을 반응 혼합물로부터 제거하고, 감압하에 농축한 다음, 실리카겔 플래시 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 획득할 수 있다.
일반적 과정 M. 미츠노부 반응 조건을 이용한 아닐리드의 N-알킬화: DCM 또는 THF 중의 아닐리드(1.0 eq)와 알콜(1-5 eq)의 용액에 고분자 지지된 트리페닐포스핀 또는 트리페닐포스핀(1-5 eq)을 가한다. 혼합물을 -20~0℃로 냉각하고, DIAD (1-5 eq)를 가한다. 혼합물을 -20~0℃에서 10분 내지 1 h 교반한 다음, 실온에서 1-24 h 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기상을 감압하에 농축한다. 얻어진 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 획득할 수 있다.
일반적 과정 N. 산 촉매 메틸 에스테르 가수분해: 디옥산(30mL) 중의 에스테르(1 mmol) 용액에 6N 염산(20mL)을 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 100 h 교반한다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 생성물을 획득한다.
일반적 과정 O. EDCI 커플링을 이용한 아미드의 제조: 실온에서 디클로로메탄 중의 산(1 eq) 용액에 HOBt(1-2 eq)를 가하고, 이어서 EDCI(1-2 eq), 아민(0.9-2 eq) 및 NMM(2-4 eq)을 가한다. 반응 혼합물을 1 h 교반한 다음, 샘플을 취해서 LC-MS로 분석한다. 전환 완료 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석한다. 혼합물을 물로 세척하고, HCl의 1N 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 간수로 차례로 세척한다. DCM 용액을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 증발 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 대안으로서, 조 혼합물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
일반적 과정 P. 아세트아미드 탈보호: 메탄올 중의 아세트아민(1.0 eq) 용액에 디옥산(10.0 eq.) 중의 4N HCl을 가한다. 혼합물을 62℃에서 2-4 h 가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 유기층을 10% Na2CO3 용액과 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 원하는 아민을 획득하며, 이것을 플래시 크로마토그래피(9:1 내지 7:3 헥산/EtOAc)로 정제할 수 있다.
일반적 과정 Q: 알킬 브롬화물 제조: 알콜(1 eq)과 트리페닐포스핀 폴리스티렌 또는 트리페닐포스핀(1-2 eq)을 무수 디클로로메탄에 흡수시키고, 0℃로 냉각한 다음, 사브롬화 탄소(1-2 eq)를 가하고 1h 교반한다. 반응물을 실온으로 가연하면서 2 h 교반한다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축한 다음, 진공에서 건조시켜 상응하는 브롬화물을 획득한다.
중간체의 합성
6-아미노-7-히드록시-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00032
단계 1. 에스테르화: 메탄올(150mL) 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 탈수물(109 mmol)에 실온에서 염산(디옥산 중의 4M 용액 27mL)을 가하고, 반응 혼합물을 4 h 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, MeOH 150mL에 재현탁한 다음, 염산(디옥산 중의 4M 용액 27mL)을 가했다. 혼합물을 4 h 환류시키고, 감압하에 농축했다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과한 다음, 에테르로 세척하여 (5)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 염산염(25.1g)을 수득했다. 1H NMR(400 MHz, DMSO d6): 10.1 (m, 2H), 9.62 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17-2.96 (m, 2H).
단계 2. 질화: TFA(300mL) 중의 (5)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(102 mmol)에 0℃에서 아질산나트륨(102 mmol)을 서서히 가했다. 혼합물을 0℃에서 3 h 교반했다. 완료 후, 과량의 TFA를 진공에서 제거했다. 잔류물을 DCM(200 mL)에 흡수시키고, 트리에틸아민(300mL)으로 중화시켰다. 혼합물을 농축하고, DCM(20OmL)에 용해한 다음, 0℃로 냉각했다. 트리에틸아민(306 mmol)과 디-tert-부틸 디카르보네이트(204 mmol)를 가했다. 카르바메이트 형성이 완료된 후, 반응 혼합물을 히드라진 수화물(33% 수용액 30mL)로 처리하여 탄산염을 잘라냈다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반했다. 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 위에 부었다. 유기층을 포화 중탄산나트륨과 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 모두 질화된 위치이성질체(6- 및 8-니트로 치환된 유사체)를 수득했다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(95:5 내지 9:1)를 용리액으로서 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(9.8 g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.19-4.83 (m, 1H), 4.79-4.49 (m, 2H), 3.64 (d, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 1.50 (d, 9H).
단계 3. (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
메탄올(50mL) 중의 니트로 유도체(3.42g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 Pd-C (342mg, 활성탄 상에 10%)를 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 수소화시켰다(벌룬 압력). 반응 혼합물을 수소 벌룬하에 실온에서 16 h 교반했다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과해 제거하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물(1:1, 25mL)로 세척했다. 여과물을 합쳐서 감압하에 농축했다. 얻어진 잔류물인 (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
치환된 만델산 에스테르의 제조
DMF(50mL) 중의 히드록시-(4-히드록시-페닐)-아세트산 일수화물(10g) 용액에 K2CO3(29.7g)와 3,4-디클로로벤질 브로마이드(16.1mL)를 차례로 가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 교반했다. 혼합물을 물(250mL)에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 1N HCl, 간수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축했다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하여 [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 3,4-디클로로-벤질 에스테르를 백색 고체(9.4g)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.1 (m, 4H).
유사한 과정에 의해 다음의 만델산 유도체들을 제조했다: [4-(5,6-디클로로-피리딘-3-일메톡시옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 메틸 에스테르[히드록시-(4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 히드록시-(4-히드록시-페닐)-아세트산 일수화물)], [4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 2,5-디클로로-벤질 에스테르, [4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 2,6-디클로로-벤질 에스테르, [4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 3-클로로-벤질 에스테르 및 [4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 4-클로로-벤질 에스테르 대신에 사용했다.
2- 클로로 -2-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-아세틸 클로라이드
Figure 112010060090730-pct00033
단계 1. 에스테르 가수분해: 2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-히드록시-아세트산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(9.4 g)를 THF-메탄올(4:1) 120mL에 용해하고, 2N 수산화리튬 용액(39mL)을 가했다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 16 h 교반했다. 혼합물을 1N HCl과 EtOAc 위에 붓고, 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축했다. 잔류 오일을 최소량의 DCM에 흡수시키고, 헥산을 가하여 고체를 수득했다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 원하는 생성물, [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산을 순수한 형태(6.1g)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.94 (s, 1H).
단계 2. 산 염화물 제조: [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산(2.13g)에 순수한 SOCl2(20mL)를 가하고, 용액을 70℃에서 3 h 환류시킨 다음, 실온으로 서서히 냉각했다. 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거했다. 잔류물을 DCM(3x50mL)에 용해하고, 감압하에 농축한 다음, 진공에서 건조시켜 생성물, 2-클로로-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아세틸 클로라이드(2.4g)를 수득했으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
(7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00034
DCM-THF(1-1, 80mL) 중의 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(3.0g, 8.5 mmol), 수지-결합 트리페닐포스핀(17 mmol), [4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(13.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각했다. 이 용액에 DIAD(13.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 교반하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 16 h 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 헥산-에틸 아세테이트(9:1) 플러그를 통과시켰다. 얻어진 잔류물을 차가운 아세트산(65mL)에 용해하고, 철 분말(170 mmol)을 가했다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 1 h 가열했다. 혼합물을 물과 EtOAc 위에 부었다. 유기층을 물, 간수, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 수득했다. 이 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(7:3)를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(1.6g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 614.
(7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(1.6g)를 THF-메탄올(4:1, 20mL)에 용해하고, 2N 수산화리튬 용액(2.5mL)을 가하고, 얻어진 반응 혼합물을 추가 당량의 LiOH(2N)를 가하면서 0℃에서 3 h 교반했다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3 h 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(1.5g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 601.
유사한 과정에 의해 다음의 유도체들을 제조했다. (7S)-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르, (7S)-3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르, (7S)-3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르, (7S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르 및 (7S)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르.
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드 로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스테르 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사 히드로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메 틸 에스테르의 제조
Figure 112010060090730-pct00035
단계 1: 미츠노부 반응에 의한 에테르 형성: DCM 중의 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(1 mmol), 트리페닐포스핀(1.2 mmol) 및 (R)-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 메틸 에스테르(1.1 mmol)를 -5℃까지 냉각했다. 이 용액에 DIAD(1.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 -5℃에서 45분 교반하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1 h 교반했다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 에테르를 수득했다.
단계 2: 고리화 반응: 차가운 아세트산(5mL) 중의 상기 에테르(~1 mmol) 용액에 철 분말(5 mmol)을 가했다. 혼합물을 80℃에서 30분 가열했다. TLC가 출발 물질의 완전한 전환을 표시했다. 냉각 후, 용액을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 불용성 고체를 제거했다. 유기층을 물(2x50mL), 포화 탄산나트륨 용액(1x30mL), 간수(1x30mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득했다. 이 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(6:4)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(70%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 및 1.46 (d, 9H). LC-MS (m/z) 614.
유사하게, (S) 만델산 유도체로부터 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르를 합성했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.45 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 및 1.46 (d, 9H). LC-MS (m/z) 614.
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥 사히드로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7-메틸 에스테르, (3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7- 메틸 에스테르, (3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 메틸 에스테르, 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00036
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(16.8 mmol)와 (R)-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-히드록시-아세트산 메틸 에스테르(20.1 mmol)를 DCM 80mL에 용해하고, 수지-결합 트리페닐포스핀 (33.6 mmol)을 가하고, 혼합물을 -20℃까지 냉각했다. 이 용액에 DIAD(25.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 -20℃에서 30분 교반했다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1.5 h 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 농축했다. 얻어진 잔류물을 차가운 아세트산(60mL)에 용해하고 100℃까지 가열했다. 철 분말(336 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 1 h 가열했다. 혼합물을 물과 EtOAc 위에 부었다. 탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 약 7로 만들었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고, 얻어진 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르(5.7g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 502 (M-Boc).
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르(9.5 mmol)를 60mL THF-DCM(1:1)에 용해하고, 메탄올(14.2 mmol)과 수지-결합 트리페닐포스핀(14.2 mmol)을 가했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIAD(14.2 mmol)를 가했다. 혼합물을 0℃에서 10분 교반하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16 h 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 헥산-에틸 아세테이트(8-2)에서 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르(4.9g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.98 (s, 2h), 4.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르(4.9g)를 일반적 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(4.2g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 516.
(S)-2-아미노-3-{(S)-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일}-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(7.25 mmol)를 디클로로에탄 120mL에 현탁하고, 파라포름알데히드(9.4 mmol)와 TFA(20 mL)를 가했다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 5 h 가열했다. 혼합물을 농축하고 DCM에 용해했다. 트리에틸아민(21.8 mmol)과 디-tert-부틸 디카르보네이트(10.9 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔(헥산-EtOAc) 상에서 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(4.2g)를 수득했다. NMR (400 MHz, CDC13): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.16-4.78 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.68-4.34 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 1.48 (d, 9H).
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(4.2 g)를 일반적 과정 C에 따라서 탈보호했다. 히드로클로라이드 염을 10% 탄산나트륨과 EtOAc로 처리했다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 유기층을 합쳤다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(3.4g)를 수득했다. LC-MS(m/z) 528. NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H).
유사하게, (S) 만델산 유도체로부터 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르[NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.18-4.83 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.65-4.36 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.23-3.03 (m, 2H), 1.48 (d, 9H)] 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르[NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.94 (m, 2H)]를 합성했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1S-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 및 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1R-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산
Figure 112010060090730-pct00037
(1-브로모-프로필)-벤젠을 1-페닐-프로판-1-올로부터 일반적 과정 Q에 따라서 제조하고, 이것을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(6.0g, 11.3 mmol)를 일반적 과정 K에 설명된 대로 1-브로모-1-페닐프로판(60 mmol) 및 NaHCO3(60 mmol)과 반응시켜 표제 산들의 메틸 에스테르의 60:40 혼합물을 수득했다. 이들 화합물을 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1S-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(2g)[1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.24 (m, 8H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.1-2.81(m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.53 (t, 3H)]; 및 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1R-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르[LC-MS (m/z): 646]를 수득했다.
일반적 과정 N을 이용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르를 가수분해하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 수득했다. LC-MS (m/z): 632.
유사한 과정을 채용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1R-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 수득할 수 있다.
(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1S-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1R-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산
Figure 112010060090730-pct00038
(1-브로모-프로필)-벤젠을 1-페닐-프로판-1-올로부터 일반적 과정 Q에 따라서 제조하고, 이것을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 일반적 과정 K에 설명된 대로 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(6.2g, 12 mmol)를 1-브로모-1-페닐프로판(60 mmol) 및 NaHCO3(60 mmol)과 반응시켜 표제 산들의 메틸 에스테르의 60:40 혼합물을 수득했다. 이들 화합물을 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1S-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(2 3g)[1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.24 (m, 8H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.1-2.85(m, 2H),, 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.65 (t, 3H)]; 및 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1R-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르[LC-MS (m/z): 646]를 수득했다.
일반적 과정 N을 이용하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르를 가수분해하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 수득했다. LC-MS (m/z): 632.
유사한 과정을 채용하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1R-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 수득할 수 있다.
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산 메틸 에스테르- 히드로클로라이드
Figure 112010060090730-pct00039
단계 1. 에스테르화: DMF(50mL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산(72.6 mmol) 용액에 DIEA(145 mmol)와 요오드화 메틸 (363 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 교반하고, EtOAc와 물 위에 부었다. 유기층을 1N HCl과 10% 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르(25.1g)를 더 이상의 정제 없이 사용했다. LC-MS (m/z) 359.
단계 2. 스즈키 커플링: 톨루엔(250mL) 중의 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르(70.1 mmol) 용액에 4-시아노벤젠보론산(105 mmol), Pd(PPh3)4(3.5 mmol), 및 1N Na2CO3 용액(105 mL)을 가했다. 혼합물을 환류하면서 7 h 가열했다. 반응 완료 후, 수성층을 버렸다. 유기층을 10% Na2CO3와 1N HCl로 세척했다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(18.2g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 382.
단계 3. t-부틸 카르바메이트의 제거: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(18.1g)를 일반적 과정 C에 따라서 탈보호하여 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르-히드로클로라이드(16.2g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 8.71 (bs, 3H), 7.90 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (m, 2H).
유사한 과정에 의해 다음의 바이페닐 알라닌 유도체들을 제조했다: (S)-2-아미노-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르; 비스-히드로클로라이드. (S)-2-아미노-3-(4'-메틸-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, 및 (R)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드 ("중간체 A")
Figure 112010060090730-pct00040
일반적 과정 B 및 A에 따라서 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(5.1 mmol)를 가수분해하고, (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (5.85 mmol)와 커플링시켜 (S)-3-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.4 g)를 수득했다. (S)-3-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.1 g)를 MeOH에 용해하고 Pd/C를 첨가한 다음, 혼합물을 벌룬 압력의 수소 하에 1 h 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH와 EtOAc로 세척하고 농축하여 (S)-6-아미노-3-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.06 g)를 수득했으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
(S)-6-아미노-3-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.75 mmol)를 5 mL EtOAc에 용해하고, 10 mL 물과 15 g 중탄산나트륨을 가했다. 5 mL EtOAc 중의 2-클로로-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아세틸 클로라이드 (1.93 mmol)를 혼합물에 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5 h 교반했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 얻어진 잔류물을 5 mL DMF에 용해하고, 탄산칼륨(8.75 mmol)을 가했다. 반응물을 실온에서 3 h 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 위에 부었다. 유기층을 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(931 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z) 862.
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(740 mg)를 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(900 mg)로부터 일반적 과정 C에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 762.
중간체 A를 제조하는 다른 과정
단계 1: 아미드 커플링:
DMF 중의 3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7(S)-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(2.5 mmol) 용액에 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(2.8 mmol), HBTU(2.8 mmol) 및 DIEA(5.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 3 h 교반했다. 반응 완료 후, 충분한 양의 1N HCl을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 10% 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 아미드를 수득했으며, 이것을 DCM-에틸 아세테이트와 DCM-아세톤을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물인 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(807 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z) 862.
단계 2. Boc-탈보호:
DCM(5 mL) 중의 상기 카르바메이트(800 mg)의 교반 용액에 디옥산(15 mL) 중의 4N HCl을 가했다. 반응물을 실온에서 2.5 h 교반했다. 감압하에 용매를 제거하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(.758 g)를 염산염으로서 수득했다. 이 생성물을 그대로 다음 조작에 사용했다. LC-MS (m/z) 762.
유사한 과정을 사용하여 다음의 중간체들을 제조할 수 있다: (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, (S)-2-({(S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드, 및 (S)-2-({(S)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조("중간체 B")
Figure 112010060090730-pct00041
(7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸에스테르 7-메틸 에스테르(3.O g, 4.9 mmol)와 메탄올(9.8 mmol)을 60 mL DCM에 용해했다. 수지-결합 트리페닐포스핀(9.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 DIAD (9.8 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 교반한 다음, 혼합물을 실온까지 서서히 가온하여 4 h 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔 헥산-에틸 아세테이트(7-3) 상에서 정제하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(3.0 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 628.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(3.0 g)를 THF-메탄올(4:1, 10 mL)에 용해하고, 2N 수산화리튬 용액(4.8 mL)을 가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 5분 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(2.9 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 614. (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르의 Boc 기를 제거하여 중간체 C 화합물("중간체 C")을 수득할 수 있다.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(2.9 g)를 일반적 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.5 g)와 커플링시켜 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.0 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 878.
중간체 B(2.2 g)를 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.0 g)로부터 일반적 과정 C에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 776.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
메탄올(50 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-2-메틸-프로피온산 용액(976 mg, 5 mmol)에 디옥산 중의 4N HCl(1.88 mL, 7.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 4 h 환류시켰다. 에스테르화 완료 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 그대로 다음 단계에 사용했다.
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 용액에 1N NaHCO3 용액(12.5 mL)을 가하고, 순수한 벤질 클로로포르메이트(0.859 g, 1.O1 eq, 5.05 mmol)를 첨가하면서 혼합물을 주위 온도에서 빠르게 교반했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1 h 추가로 교반했다. TLC와 LC-MS 분석은 반응이 완료된 것을 나타냈다. 혼합물을 나누어 유기상을 분리하고, Na2SO4에서 건조시킨 다음, 농축했다. 조 생성물을 정제하지 않고 후속 반응에 직접 사용했다.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -2- 메틸 -3-(4- 트리플루오로 - 메탄술포닐옥시 - 페 닐)-프로피온산 메틸 에스테르
드라이 DCM(13 mL) 중의 조 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(440 mg, 1.28 mmol)의 0℃ 용액에 드라이 피리딘(155 μL)과 트리플릭 무수물(259 μL)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 추가로 교반했으며, 이 시점에서 출발 물질은 TLC나 LC-MS에 더 이상 나타나지 않는다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 나누어 수성상을 버렸다. DCM 중의 조 생성물을 물(30 mL)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 수득했다. 이 조 트리플레이트를 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용했다.
(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00042
환류 응축장치가 장착된 스리넥 플라스크에 조 트리플레이트(609 mg, 1.28 mmol), 4-시아노페닐 보론산(226 mg, 1.54 mmol), Na2CO3(350 mg, 2.82 mmol), 물 (1.41 mL) 및 톨루엔(5 mL)을 넣었다. 혼합물을 교반하면서 45분간 질소류에 의해 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(0.01 eq, 30 mg)를 가했다. 용액을 20분 추가로 탈기시켰다. 혼합물을 질소하에 85℃까지 6 h 가열했다. TLC(50% EtOAc/헥산, PMA 챠르) 또는 LC-MS에 의해 트리플레이트가 더 이상 검출되지 않을 때까지 반응을 계속시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 나누었다. 톨루엔 중의 조 생성물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(7:3 헥산-EtOAc)로 정제하여 고체를 수득했다 (488 mg). LC-MS (m/z): 429. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3 H).
(S)-2-아미노-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00043
정제된 cbz-보호된 아미노산 에스테르(475 mg, 1.11 mmol)를 시클로헥산(fw = 82.15, p = 0.811, 0.23 mL, 2.23 mmol)과 에탄올(10 mL)에 용해했다. 이 용액에 Pd/C(48 mg)를 가하고, 혼합물을 30분 탈기시켰다. 혼합물을 환류하면서(74-75℃) 4-6 h 가열했으며, 이 시점에서 출발 물질은 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하여 정제된 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3 H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3H).
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드 로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 ) 에스테르 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 - 안트라 센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 ) 에스테르
Figure 112010060090730-pct00044
30mL DCM에 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(6.9 g, 11.5 mmol)를 현탁하고, 1R-2S-5R(-)-멘톨(23.0 mmol), EDC(23.0 mmol) 및 DMAP (촉매)를 가했다. 혼합물을 실온에서 16 h 교반하고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카 상에서 헥산-EtOAc 구배(25% EtOAc 내지 30%)로 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.0 g)[LC-MS (m/z) 738; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.87 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.28 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)]; 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.1 g) [LC-MS (m/z) 738; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.6-4.35 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H)]를 수득했다.
(3S,7S-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥 사히드로-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 ) 에스테르
Figure 112010060090730-pct00045
일반적 과정 M에 따라서 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.0 g)를 N-메틸화하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.7 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 752.
(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6,7-디카르복실산 6- tert -부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 ) 에스테르
Figure 112010060090730-pct00046
일반적 과정 M에 따라서 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(3.0 g)를 N-메틸화하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.7 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 752.
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸- 시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112010060090730-pct00047
일반적 과정 C를 이용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.7 g)를 탈보호하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드(3.1 g, LC/MS: m/z 652)를 수득했다.
(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸- 시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112010060090730-pct00048
일반적 과정 C를 이용하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.9 g)를 탈보호하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드(3.2 g, LC/MS: m/z 652)를 수득했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 에스테르 및 (3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 에스테르
Figure 112010060090730-pct00049
(1-브로모-프로필)-벤젠(15 mmol)과 NaHCO3(16 mmol)로 DMF 중의 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(2.6 g, 4 mmol)을 처리했다. 혼합물을 40℃에서 48 h 교반했다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한 다음, 물, 간수로 세척하고 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카(EtOAc-헥산-DCM-TEA, 0.5/5/4.5/0.02) 상에서 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(401 mg)[1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H)]; 및 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르(230 mg)를 수득했다.
(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 에스테르 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 -벤질옥시)- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5- 메틸 - 시클로헥실 에스테르
Figure 112010060090730-pct00050
(1-브로모-프로필)-벤젠(15 mmol)과 NaHCO3(16 mmol)로 DMF 중의 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(2.6 g, 4 mmol)을 처리했다. 혼합물을 40℃에서 48 h 교반했다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한 다음, 물, 간수로 세척하고 건조시켜 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산-EtOAc 4:1)로 정제하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르[1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.9 (3H), 2.2 (m,lH), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H),1.O (m, 2H), 0.83 (m, 4H), 0.78 (d, 3H), 0.64 (m, 6H)]; 및 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르[1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.35 (m, 7H), 6.91 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.86-3.74(m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21-3.0 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 1.4-1.1(m, 2H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.79 (d, 3H), 0.62 (m, 6H)]을 수득했다.
(3S,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로- lH -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 및 (3S,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산
Figure 112010060090730-pct00051
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(300 mg)를 10 mL 드라이 DCM에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드(3 mL, 헥산 중 1M 용액)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, pH가 7이 될 때까지 물/포화 중탄산나트륨으로 처리했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(9-1)로 3번 추출하여 유기층을 합쳤다. 합친 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 (3S,7S)-3-(4-히드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(183 mg, LC/MS: m/z 474)을 수득했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(230 mg)를 10 mL 드라이 DCM에 용해하고 O℃까지 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드(3 mL, 헥산 중 1M 용액)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 3 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, pH가 7이 될 때까지 물/중탄산나트륨으로 처리했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(9-1)로 3번 추출하여 유기층을 합쳤다. 합친 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(153 mg, LC/MS: m/z 474)를 수득했다.
(3R,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산 및 (3R,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르복실산
Figure 112010060090730-pct00052
DCM(3 mL) 중의 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(0.2 mmol) 용액에 0℃에서 헥산(0.5 mL) 중의 1N BCl3 용액을 가하고, 혼합물을 3 h 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 급랭시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7까지 염기화했다. 잔류물을 EtOAc와 10% THF로 추출했다. 유기층을 세척하고 건조시켜 (3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 황색 고체로서 수득했다(122 mg). 이 고체를 그대로 다음 단계에 사용했다.
상기 설명된 것과 유사한 과정을 이용하여 (3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르를 (3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(118 mg)으로 전환시키고, 그것을 그대로 다음 단계에 사용했다.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00053
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(190 mg)를 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(183 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 736.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00054
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(0.259 mmol)를 2 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(1.30 mmol)와 탄산칼륨(1.30 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 7-3-0.1) 상에서 정제하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(96 mg, LC/MS: m/z 895)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, , d6 아세톤): 7.89-7.77 (m, 5H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.54 (t, 3H).
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00055
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(130 mg)를 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(153 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 736.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥 시)- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00056
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(0.177 mmol)를 2 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(0.885 mmol)와 탄산칼륨(0.885 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 7-3-0.1) 상에서 정제하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.77-7.86 (m, 5H),7.60 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.96-1.7 (m, 2H), 0.54 (t, 3H).
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00057
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(84 mg)를 (3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(100 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다.
유사한 과정을 사용하여 다음의 화합물들을 제조했다: (S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르, (S)-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르, 및 (S)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00058
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(15 mg)를 1 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(46 mg)와 탄산칼륨(26 mg)을 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 6-4-0.1)에서 정제하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(18 mg, LC/MS: m/z 894)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.92-7.81 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 3 H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.01-6.94 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.60 (t, 3H).
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시- 페닐 )-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00059
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(68 mg)를 (3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(100 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다.
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00060
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(52 mg)를 1 mL DMF에 용해했다. 이 용액에 3,4-디클로로벤질 브로마이드(33 mg)와 탄산칼륨을 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 6-4-0.1) 상에서 정제하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(16 mg, LC/MS: m/z 894)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.92-7.81 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 3 H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 7H), 7.01-6.94 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 0.60 (t, 3H).
(S)-7-[(S)-2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-3-(4-히드록시- 페닐 )-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00061
메탄올 중의 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(1 mmol) 용액에 Pd/C(0.2 mmol)를 가했다. 혼합물을 벌룬을 이용하여 2-4 h 수소화했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시키고, 여과물을 증발시켜 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르를 수득했다. 이 에스테르를 일반적 과정 A를 이용하여 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다. LC-MS (m/z): 704.
하기 구체적으로 예시된 화합물들은 ISIS Draw 및 MDL Crossfire Commander AutoNom 용 Autonom 2000(버전 4.1, SPI, Elsevier MDL) 플러그인을 사용하여 해당하는 화학적 구조에 기초하여 명명하였다.
실시예 1:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 4-히드록시- 시클로헥실 에스테르
Figure 112010060090730-pct00062
표제 화합물(66 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 890.
실시예 2:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 3-히드록시- 시클로펜틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00063
표제 화합물(61 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 876.
실시예 3:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(피리딘-4-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00064
표제 화합물(73 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 853.
실시예 4:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 )- 벤질옥시 )-페닐]-2-옥소-6-(피리딘-3-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00065
표제 화합물(69 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 852.
실시예 5:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-6-((S)- 테트라히드로 - 퓨란 -2-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00066
표제 화합물(57 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 845.
실시예 6:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 )- 벤질옥시 )-페닐]-2-옥소-6-((R)- 테트라히드로 - 퓨란 -2-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00067
표제 화합물(62 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 845.
실시예 7:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(3- 페닐 - 프로프 -2-인일)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00068
표제 화합물(44 mg)을 중간체 A(76 mg, 0.1 mmol)로부터 일반적 과정 K 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 862.
실시예 8:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112010060090730-pct00069
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3- 메틸 에스테르
TFA(40 mL) 중의 (S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(3.O g 12.3 mmol) 용액에 0℃에서 질산나트륨(12.3 mmol)을 서서히 가한 다음, 교반하면서 실온으로 서서히 가온했다. 완료 후, 과량의 TFA를 제거했다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 흡수시키고, 트리에틸아민 (10 mL)으로 중화시킨 다음, 용리액으로서 암모니아-MeOH/DCM와 함께 실리카 플러그를 통과시켰다. 혼합물을 농축하고, DCM에 재용해하여 트리에틸아민(36.9 mmol)과 이소프로필 클로로포르메이트(29.6 mmol)를 가했다. 카르바메이트 형성이 완료된 후, 반응 혼합물을 히드라진 수화물(5 mL 33% 수용액)로 처리하여 탄산염을 잘라냈다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트에 용해했다. 유기층을 1N HCl과 포화 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 모두 질화된 위치이성질체(6- 및 8-니트로 치환된 유사체)를 수득했다. 위치이성질체 (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르와 (S)-7-히드록시-8-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르를 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트(90:10 내지 70:30)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리했다. LC/MS: m/z 339. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO): 10.8 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0(d, 1H), 4.7-5.0 (m, 1H), 4.5-4.7(m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.5 (d, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.2 (m, 6H).
(S)-3-[(S)-2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-7-히드록시-6-니트로-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 이소프로필 에스테르
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(2.4 mmol)를 일반적 과정 B에 따라서 가수분해하여 산(0.704 g)을 수득했다. (S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르(2.16 mmol)를 일반적 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르-히드로클로라이드(2.38 mmol)와 커플링시켜 아미드(1.01 g)를 수득했다. LC/MS: m/z 588.
(S)-7-[(S)-2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-1- 메톡시카르보닐 - 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6- 카르복실산 이소프로필 에스테르
중간체 A의 합성에서 설명된 것과 유사한 과정에 따라서 (S)-3-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르를 환원시킨 다음, 알킬화/고리화하여 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(0.037 mg)를 수득했다. LC/MS: m/z 848, 850.
(S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(35 mg)를 일반적 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(28 mg)을 수득했다. LC/MS: m/z 834.
실시예 9:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 이소부틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00070
표제 화합물(37 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드(100 mg)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 850.
실시예 10:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
Figure 112010060090730-pct00071
표제 화합물(34 mg)을 중간체 A(100 mg)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 862.
실시예 11:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 테트라히드로 -피란-4-일 에스테르
Figure 112010060090730-pct00072
표제 화합물(42 mg)을 중간체 A(100 mg, 0.13 mmol)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 877.
실시예 12:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로부탄카르보닐 -3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6.7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00073
표제 화합물(46 mg)을 중간체 A(100 mg, 0.13 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 832.
실시예 13:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6- 이소부티릴 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00074
표제 화합물을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 819.
실시예 14:
(S)-2-({(S)-6- 벤젠술포닐 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00075
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 888.
실시예 15:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00076
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 852.
실시예 16:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로펜탄카르보닐 -3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00077
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 845.
실시예 17:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(피페리딘-1-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00078
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 I 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 859.
실시예 18:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00079
표제 화합물을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 845.
실시예 19:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 (R)-( 테트라히드로 - 퓨란 -3-일) 에스테르
Figure 112010060090730-pct00080
표제 화합물을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 H 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 862.
실시예 20:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-([(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-( 퓨란 -2-카르보닐)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00081
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 842.
실시예 21:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(3- 메틸 - 벤조일 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트 라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00082
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 865.
실시예 22:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(4- 플루오로 - 벤조일 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00083
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 870.
실시예 23:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(4- 메톡시 - 벤조일 )-2-옥소-2,3,5,6,7.8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00084
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 882.
실시예 24:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- ㅍ 페닐]-2-옥소-6-(3- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-2,3,5.6.7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00085
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 922.
실시예 25:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로헥산카르보닐 -3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6.7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00086
표제 화합물(31 mg)을 중간체 A(50 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 860.
실시예 26:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(나프탈렌-1-카르보닐)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00087
표제 화합물(28 mg)을 중간체 A(50 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 902.
실시예 27:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(나프탈렌-2-카르보닐)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00088
표제 화합물(28 mg)을 중간체 A(50 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 904.
실시예 28:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(티오펜-2-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00089
표제 화합물(25 mg)을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 858.
실시예 29:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5.7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00090
표제 화합물을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(20 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 850.
실시예 30:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6-(2- 시클로펜틸 -아세틸)-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6.7.8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디 아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00091
표제 화합물(20 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 860.
실시예 31:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(5- 메틸 - 이소옥사졸 -3-카르보닐)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00092
표제 화합물(20 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 858.
실시예 32:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-6-(티오펜-2- 술포닐 )-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00093
표제 화합물(20 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 896.
실시예 33:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6- 디메틸카르바모일 -2-옥소-2,3,5,6.7.8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00094
표제 화합물(20 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)프로피온산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드(40 mg)로부터 일반적 과정 I 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 819.
실시예 34:
(S)-2-({(S)-6-벤질-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00095
표제 화합물을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 838.
실시예 35:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6- 페네틸 -2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00096
표제 화합물을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 852.
실시예 36:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(2,4,6- 트리플루오로 - 벤조일 )-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00097
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 908.
실시예 37:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-6-(톨루엔-2- 술포닐 )-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00098
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 903.
실시예 38:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(2- 메틸 -벤질)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트라 센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00099
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 852.
실시예 39:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-피리딘-2- 일메틸 -2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트 라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00100
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 839.
실시예 40:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-티오펜-2- 일메틸 -2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트 라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00101
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 844.
실시예 41:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(2- 플루오로 -벤질)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00102
표제 화합물(7 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 856.
실시예 42:
(S)-2-({(S)-6-(2- 클로로 -벤질)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00103
표제 화합물(7 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 873.
실시예 43:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(2- 메톡시 -벤질)-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00104
표제 화합물(11 mg)을 중간체 A(40 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 868.
실시예 44:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00105
표제 화합물을 중간체 A(39.9 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 853.
실시예 45:
(S)-2-({(S)-6-(6- 브로모 -피리딘-2- 일메틸 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00106
표제 화합물을 중간체 A(39.9 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 921.
실시예 46:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6-(5- 시아노 -6- 메틸술파닐 -피리딘-2-일메틸)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00107
표제 화합물을 중간체 A(39.9 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 909.
실시예 47:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2-옥소-2,3,5.6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00108
표제 화합물을 중간체 A(39.9 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 828.
실시예 48:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00109
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 842.
실시예 49:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-6-티아졸-2- 일메틸 -2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00110
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 846.
실시예 50:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(피리딘-2-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00111
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 853.
실시예 51:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(2-니트로- 벤젠술포닐 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00112
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 932.
실시예 52:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(3-니트로- 벤젠술포닐 )-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00113
표제 화합물을 중간체 A(30 mg)로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 933.
실시예 53:
(S)-2-({(S)-6-(2- 시아노 -벤질)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00114
표제 화합물을 중간체 A(20 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 863.
실시예 54:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로프로필메틸 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00115
표제 화합물을 중간체 A(25 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 802.
실시예 55:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-(3-피리미딘-2-일- 프로프 -2-인일)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00116
2-(3-브로모-프로프-1-인일)-피리미딘을 3-피리미딘-2-일-프로프-2-인-1-올로부터 일반적 과정 Q에 따라서 제조하고, 이것을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 표제 화합물(24 mg)을 중간체 A(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 K 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 866.
실시예 56:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-2-옥소-6-(3-티오펜-3-일- 프로프 -2-인일)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00117
표제 화합물을 중간체 A(200 mg)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 869.
실시예 57:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(2,6- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00118
표제 화합물(16 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 853.
실시예 58:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(2,5- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00119
표제 화합물(20 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 853.
실시예 59:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -바 이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00120
표제 화합물(17 mg)을 (S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 822.
실시예 60:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(4- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 -바 이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00121
표제 화합물(16 mg)을 (S)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 823.
실시예 61:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00122
(S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 일반적 과정 L 및 C에 따라서 (S)-2-({(S)-3-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 전환시켰다. 표제 화합물을 (S)-2-({(S)-3-[4-(4-클로로-3-tri플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.05 mmol)로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 886.
실시예 62:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(4- 메톡시 -3- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00123
(S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 일반적 과정 L 및 C에 따라서 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 전환시켰다. 표제 화합물(9 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 882.
실시예 63:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010060090730-pct00124
표제 화합물(6 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 851.
실시예 64:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(5,6- 디클로로 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00125
표제 화합물(12 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(30 mg)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 855.
실시예 65:
(S)-2-({(S)-6-벤질-3-[4-(5,6- 디클로로 -피리딘-3- 일메톡시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00126
표제 화합물(7 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(15 mg)로부터 일반적 과정 C, D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 839.
실시예 66:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-([(S)-3-[4-(5,6- 디클로로 -피리딘-3- 일 메톡시)- 페닐 ]-2-옥소-6-(티오펜-2-카르보닐)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00127
표제 화합물(16 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(5,6-디클로로-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(42 mg, .O5 mmol)로부터 일반적 과정 C, F 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 859.
실시예 67:
(S)-2-({(S)-3-[4-(3- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-티아졸-2- 일메틸 -2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00128
표제 화합물(16 mg)을 (S)-3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르(40 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 C, D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 811.
실시예 68:
(S)-7-[(S)-1- 카르복시 -2-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)- 에틸카르바모일 ]-3-[4-(3,4-디클로로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6- 카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112010060090730-pct00129
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(2.0 g, LC-MS (m/z) 340)를 (S)-7-히드록시-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.0 g)로부터 일반적 과정 H에 따라서 제조했다.
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(2.0 g)를 MeOH에 용해하고 200 mg Pd/C를 가했다. 플라스크를 소기하고 벌룬 압력의 수소하에 두었다. 반응물을 실온에서 1.5 h 교반하고, 셀라이트 플러그에서 여과했다. 셀라이트 플러그를 EtOAc와 DCM로 세척했다. 여과물을 합쳐서 증발시켜 (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(1.8 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 310.
(S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(1.8 g)를 10 mL EtOAc에 용해하고, 20 mL 물과 5.O g 중탄산나트륨을 가했다. 10 mL EtOAc 중의 2-클로로-2-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-아세틸 클로라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 h 교반했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 15 mL DMF에 용해하고, 탄산칼륨(4.1 g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 교반하고, 물과 EtOAc에 부었다. 유기층을 1N HCl로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카(헥산-EtOAc-MeOH 중의 2M 암모니아) 상에서 정제하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르(2.0 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 600.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르(2.0 g)를 일반적 과정 B에 따라서 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르(1.7 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 586.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르(0.342 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.71 mmol)과 요오드화 메틸(3.42 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 교반하고 40℃에서 4 h 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 부었다. 유기층을 1N HCl로 세척하고 건조시키고 농축하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르 (204 mg, LC/MS: m/z 616)를 수득했다.
일반적 과정 A 및 B에 따라서 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르(204 mg)를 가수분해하고, 2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르-히드로클로라이드와 커플링시켜 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(161 mg, LC/MS: m/z 862)를 수득했다.
표제 화합물(96 mg)을 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(140 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 848.
실시예 69:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(3- 페닐 - 프로프 -2-인일)-2.3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00130
(3-브로모-프로프-1-인일)-벤젠을 3-페닐-프로프-2-인-1-올로부터 일반적 과정 Q에 따라서 제조하고, 이것을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 표제 화합물 (140 mg)을 중간체 B(150 mg)와 3-브로모-프로프-1-인일)-벤젠으로부터 일반적 과정 K 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 876.
실시예 70:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6.7.8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00131
표제 화합물(42 mg)을 중간체 B(242 mg)로부터 일반적 과정 D(나트륨 시아노 보로히드라이드를 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 대신 사용했다) 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 882.
실시예 71:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-6-(2-에틸-벤질)-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00132
표제 화합물(33 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 880.
실시예 72:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(2-이소프로필-벤질)-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00133
표제 화합물(28 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 894.
실시예 73:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-인단-1-일-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00134
인다닐 중간체 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-6-인단-2-일-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(158 mg)을 중간체 C(175 mg, 0.3 mmol)와 2-인다논(0.6 mmol)으로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. 이 인다닐 중간체를 더 이상의 정제 없이 사용했다.
표제 화합물(32 mg)을 인다닐 중간체(63 mg, 0.1 mmol)와 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸에스테르 히드로클로라이드(36 mg, 0.12 mmol)로부터 일반적 과정 A 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 879.
실시예 74:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로펜틸 -3-[4-(3,4- 디클로로 -벤 질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00135
시클로펜틸 중간체 (S)-6-시클로펜틸-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(95 mg)을 중간체 C(130 mg, 0.25 mmol)와 시클로펜타논(0.5 mmol)으로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. 이 시클로펜틸 중간체를 더 이상의 정제 없이 사용했다.
표제 화합물(13 mg)을 시클로펜틸 중간체(15 mg, 0.025 mmol)와 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(8 mg, 0.025 mmol)로부터 일반적 과정 A 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 830.
실시예 75:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로헥실 -3-[4-(3,4- 디클로로 -벤 질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00136
표제 화합물(24 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 844.
실시예 76:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-6- 시클로부틸 -3-[4-(3,4- 디클로로 -벤 질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00137
표제 화합물(22 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 816.
실시예 77:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1- 페닐 - 시클로펜틸메틸 )-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00138
DCM(20 mL) 중의 (1-페닐-시클로펜틸)-메탄올(1.0 g, 5.7 mmol) 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리요딘(6.8 mmol, 1.2 eq)과 중탄산나트륨(6.8 mmol, 1.2 eq)을 가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 h 교반한 다음, 서서히 실온까지 가온했다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 DCM(50 mL)으로 추출했다. 다음에, 유기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 1-페닐-시클로펜탄카르보알데히드(812 mg)를 수득했으며, 이것을 직접 사용하여 표제 화합물(14 mg)을 중간체 B(20 mg, 0.025 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 합성했다. LC-MS (m/z): 923.
실시예 78:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-에틸-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00139
표제 화합물(18 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 D 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 792.
실시예 79:
(S)-2-({(S)-6-( 카르복시 - 페닐 - 메틸 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7- 카르보 닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00140
표제 화합물(32 mg)을 중간체 B(38 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 K 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 895.
실시예 80:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[( SV )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-1- 메틸 -2-옥소-6-(1- 페닐 -에틸)-2,3,5,6.7.8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00141
1-페네틸 중간체 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-(1-페닐-에틸)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(44 mg)을 중간체 C(53 mg, 0.1 mmol)와 (1-브로모-에틸)-벤젠(38 mg, 0.2 mmol)으로부터 일반적 과정 K 및 B에 따라서 제조했다. 이 1-페네틸 중간체를 더 이상의 정제 없이 사용했다.
표제 화합물(27 mg)을 1-페네틸 중간체(31 mg, 0.05 mmol)와 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(16 mg, 0.05 mmol)로부터 일반적 과정 A 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 865.
실시예 81:
(S)-2-({(S)-6-(2- 아세틸아미노 -4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로 로- 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산(더 극성 부분입체이성질체)
Figure 112010060090730-pct00142
(S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(760 mg)를 일반적 과정 E에 따라서 2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드(381 mg)와 반응시켜 (S)-2-({(S)-6-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(800 mg)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 부분입체이성질체들을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc 9:1-6:4)에 의해 분리했다. 더 극성 부분입체이성질체(LC-MS m/z 982, 12 mg)를 일반적 과정 B를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물(8 mg, 더 극성 부분입체이성질체)를 수득했다. LC-MS (m/z):967.
실시예 82:
(S)-7-((S)-2- 바이페닐 -4-일-1- 카르복시 - 에틸카르바모일 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-1,2,3,5,7,8- 헥사히드로 -4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-6-카 르복실 산 이소프로필 에스테르
Figure 112010060090730-pct00143
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(2.0 g, LC-MS (m/z) 340)를 (S)-7-히드록시-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.0 g)로부터 일반적 과정 H에 따라서 제조했다.
(S)-7-히드록시-6-니트로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(2.0 g)를 MeOH에 용해하고 200 mg Pd/C를 가했다. 플라스크를 소기하고 벌룬 압력의 수소하에 두었다. 반응물을 실온에서 1.5 h 교반하고, 셀라이트 플러그에서 여과했다. 셀라이트 플러그를 EtOAc와 DCM로 세척했다. 여과물을 합쳐서 증발시켜 (S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(1.8 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 310.
(S)-6-아미노-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-이소프로필 에스테르 3-메틸 에스테르(1.8 g)를 10 mL EtOAc에 용해하고, 20 mL 물과 5.O g 중탄산나트륨을 가했다. 10 mL EtOAc 중의 2-클로로-2-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-아세틸 클로라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 h 교반했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 15 mL DMF에 용해하고 탄산칼륨(4.1 g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 교반하고, 물과 EtOAc 위에 부었다. 유기층을 1N HCl로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카(헥산-EtOAc-MeOH 중의 2M 암모니아) 상에서 정제하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르(2.O g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 600.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르 7-메틸 에스테르(2.0 g)를 일반적 과정 B에 따라서 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르(1.7 g)를 수득했다. LC-MS (m/z) 586.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-이소프로필 에스테르(120 mg)를 일반적 과정 A에 따라서 (S)-2-아미노-3-바이페닐-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 커플링시켜 (S)-7-((S)-2-바이페닐-4-일-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(151 mg, LC/MS: m/z 825)를 수득했다.
표제 화합물(71 mg)을 (S)-7-((S)-2-바이페닐-4-일-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 이소프로필 에스테르(101 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 809.
실시예 83:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4-피리딘-4-일- 페닐 )-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00144
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.8 g, LC/MS: m/z 514)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7, 8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(2.2 g)로부터 일반적 과정 C에 따라서 제조했다.
(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g, LC/MS: m/z 618)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.8 g)로부터 일반적 과정 F에 따라서 제조했으며, 워크업은 행하지 않았다. 혼합물을 증발시켜 직접 실리카 위에 두었다.
(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자안트라센-7-카르복실산("중간체 D")(1.4g, LC/MS: m/z 604)를 (S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다.
(S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(61 mg, LC/MS: m/z 842)를 중간체 D(100 mg)와 (S)-2-아미노-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 비스히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다.
표제 화합물(41 mg)을 (S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(50 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 828.
실시예 84:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-클로로- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00145
(S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(71 mg, LC/MS: m/z 878)를 중간체 D(100 mg)와 (S)-2-아미노-3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다.
표제 화합물(50 mg)을 (S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(61 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 862.
실시예 85:
(S)-2-({(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-6-피리딘-2- 일메틸 -2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-메틸- 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00146
(S)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-메틸-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(74 mg, LC/MS: m/z 751)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(150 mg)와 (S)-2-아미노-3-(4'-메틸-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A 및 C에 따라서 제조했다.
(S)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-6-피리딘-2-일메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-메틸바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(16 mg, LC/MS: m/z 842)를 (S)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-메틸-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(54 mg)로부터 일반적 과정 D에 따라서 제조했다.
표제 화합물(9 mg)을 표제 화합물 메틸 에스테르(16 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 828.
실시예 86:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R.7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00147
표제 화합물(28 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(46 mg)로부터 일반적 과정 B를 이용하여 제조했다. LC-MS (m/z): 881.
실시예 87:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S.7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00148
표제 화합물(28 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(32 mg)로부터 일반적 과정 B를 이용하여 제조했다. LC-MS (m/z): 881.
실시예 88:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00149
표제 화합물(22 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(25 mg)로부터 일반적 과정 B를 이용하여 제조했다. LC-MS (m/z): 879.
실시예 89:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-페닐]-1- 메틸 -2-옥소-6-((R)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00150
표제 화합물(54 mg)을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((R)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(60 mg)로부터 일반적 과정 B를 이용하여 제조했다. LC-MS (m/z): 879.
실시예 90:
(S)-3-(4'- 클로로 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00151
(S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(74 mg)를 일반적 과정 K를 이용하여 (S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(60 mg)로 전환시켰다. 이 에스테르를 일반적 과정 B에 따라서 가수분해하여 표제 화합물(52 mg)을 수득했다. LC-MS (m/z): 888.
실시예 91:
(S)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 메톡시 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00152
(S)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 일반적 과정 K를 이용하여 (S)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(64 mg)로 전환시켰다. 이 에스테르를 가수분해하여 표제 화합물(58 mg)을 수득했다. LCMS (m/z): 884.
실시예 92:
(S)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노|-3-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00153
(S)-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 일반적 과정 K를 이용하여 (S)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(70 mg)로 전환시켰다. 이 에스테르를 가수분해하여 표제 화합물(64 mg)을 수득했다. LCMS (m/z): 872.
실시예 93:
(S)-3-(4'- 클로로 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00154
30mL DCM에 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(8.0 g, 13.3 mmol)를 현탁하고, 1R-2S-5R(-)-멘톨(26.6 mmol), EDC(26.6 mmol) 및 DMAP (촉매)를 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고 DCM으로 희석했다. 유기층을 물과 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 헥산-EtOAc 구배(0% EtOAc 내지 30%)를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(2.4 g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H).
일반적 과정 M에 따라서 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르를 N-메틸화하여(3.9 g) (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3, 5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(4.9 g, 순수한 물질로서 분리되지 않음)를 수득했다.
일반적 과정 C를 이용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.9 g)를 탈보호하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드(3.5 g, LC/MS: m/z 652)를 수득했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(3.5 g, 5.37 mmol)를 10 mL DMF에 용해하고, 중탄산나트륨(21.5 mmol)과 (1-브로모-프로필)-벤젠(10.7 mmol)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 20 h 교반한 다음, 실온에서 48 h 교반했다. 혼합물을 디에틸에테르와 10% 탄산나트륨 위에 부었다. 수성층을 에테르로 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 실리카(EtOAc-헥산-DCM-TEA, 0.5/5/4.5/0.02) 상에서 잔류물을 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(803 mg)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H).
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(0.80 g)를 20 mL 드라이 DCM에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드(8 mL, 1M 헥산 용액)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3.5 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, pH가 7이 될 때까지 물/포화 중탄산나트륨으로 처리했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(9-1)로 3번 추출하여 유기층을 합쳤다. 합친 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7, 8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(601 mg, LC/MS: m/z 474)을 수득했다.
(S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(68 mg, LC/MS: m/z 745)를 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(70 mg)과 (S)-2-아미노-3-(4'-클로로바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A를 이용하여 제조했다.
(S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(68 mg, 0.091 mmol)를 2 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(0.46 mmol)와 탄산칼륨(0.46 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 8 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 10% 탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 7-3-0.1) 상에서 정제하여 (S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(17 mg, LC/MS: m/z 903)를 수득했다.
표제 화합물(8 mg)을 (S)-3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(17 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 889.
실시예 94:
(S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 메톡시 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00155
30mL DCM에 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(8.0 g, 13.3 mmol)을 현탁하고, 1R-2S-5R(-)-멘톨(26.6 mmol), EDC(26.6 mmol) 및 DMAP (촉매)를 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고 DCM으로 희석했다. 유기층을 물과 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 헥산-EtOAc 구배(0% EtOAc 내지 30%)를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(2.4 g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H).
일반적 과정 M에 따라서 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르를 N-메틸화하여(3.9 g) (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소1,2,3, 5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(4.9 g, 순수한 물질로서 분리되지 않음)를 수득했다.
일반적 과정 C를 이용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.9 g)를 탈보호하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드(3.5 g, LC/MS: m/z 652)를 수득했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(3.5 g, 5.37 mmol)를 10 mL DMF에 용해하고, 중탄산나트륨(21.5 mmol)과 (1-브로모-프로필)-벤젠(10.7 mmol)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 20 h 교반한 다음, 실온에서 48 h 교반했다. 혼합물을 디에틸에테르와 10% 탄산나트륨 위에 부었다. 수성층을 에테르로 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 실리카(EtOAc-헥산-DCM-TEA, 0.5/5/4.5/0.02) 상에서 잔류물을 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(803 mg)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d6 아세톤): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H).
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(0.80 g)를 20 mL 드라이 DCM에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드(8 mL, 1M 헥산 용액)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3.5 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, pH가 7이 될 때까지 물/포화 중탄산나트륨으로 처리했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(9-1)로 3번 추출하여 유기층을 합쳤다. 합친 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7, 8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(601 mg, LC/MS: m/z 474)를 수득했다.
(S)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(64 mg, LC/MS: m/z 741)를 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(70 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A를 이용하여 제조했다.
(S)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(64 mg, 0.087 mmol)를 2 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(0.43 mmol)와 탄산칼륨(0.43 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 8 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 10% 탄산나트륨에 부었다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 7-3-0.1)에서 정제하여 (S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(24 mg, LC/MS: m/z 899)를 수득했다.
표제 화합물(19mg)을 (S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(21 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 886.
실시예 95:
(S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00156
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르(8.0 g, 13.3 mmol)를 30 mL DCM에 현탁하고, 1R-2S-5R(-)-멘톨(26.6 mmol), EDC(26.6 mmol) 및 DMAP(촉매)를 가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 교반하고 DCM로 희석했다. 유기층을 물과 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 헥산-EtOAc 구배(0% EtOAc 내지 30%)를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(2.4 g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.3 (m, 2H), 0.7-1.0 (m, 9H), 0.4 (m, 3H).
일반적 과정 M에 따라서 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르를 N-메틸화하여(3.9 g) (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3, 5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(4.9 g, 순수한 물질로 분리되지 않음)를 수득했다.
일반적 과정 C를 이용하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실) 에스테르(3.9 g)를 탈보호하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 히드로클로라이드(3.5 g, LC/MS: m/z 652)를 수득했다.
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(3.5 g, 5.37 mmol)를 10 mL DMF에 용해하고, 중탄산나트륨(21.5 mmol)과 (1-브로모-프로필)-벤젠(10.7 mmol)를 가했다. 혼합물을 50℃에서 20 h 교반한 다음, 실온에서 48 h 교반했다. 혼합물을 디에틸에테르와 10% 탄산나트륨 위에 부었다. 수성층을 에테르로 추출하고 유기층을 합쳤다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시켜 농축했다. 실리카(EtOAc-헥산-DCM-TEA, 0.5/5/4.5/0.02) 상에서 잔류물을 정제하여 (3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(803mg)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, ,d6 아세톤): 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.7 (d, 3H), 0.65 (m, 6H).
(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르(0.80 g)를 20 mL 드라이 DCM에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드(8 mL, 1M 헥산 용액)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 3.5 h 교반했다. 혼합물을 농축하고, pH가 7이 될 때까지 물/포화 중탄산나트륨으로 처리했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트-THF(9-1)로 3번 추출하고 유기층을 합쳤다. 합친 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7, 8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(601 mg, LC/MS: m/z 474)를 수득했다.
(S)-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(57 mg, LC/MS: m/z 729)를 (3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7, 8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(70 mg) 및 (S)-2-아미노-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 일반적 과정 A를 이용하여 제조했다.
(S)-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(27 mg, 0.078 mmol)를 2 mL DMF에 용해하고, 3,4-디클로로벤질 브로마이드(0.39 mmol)와 탄산칼륨(0.39 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 8 h 교반하고, 에틸 아세테이트와 10% 탄산나트륨 위에 부었다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카(헥산-에틸 아세테이트-MeOH, 7-3-0.1) 상에서 정제하여 (S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(21 mg, LC/MS: m/z 889)를 수득했다.
표제 화합물(20 mg)을 (S)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(24 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC/MS: m/z 873.
실시예 96:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-6-(3,5-디메틸- 이소옥사졸 -4- 술포닐 )-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00157
표제 화합물을 중간체 B로부터 일반적 과정 E 및 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 921.
실시예 97:
(S)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페 닐]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3.5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-2- 메틸 -프로피온산
Figure 112010060090730-pct00158
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(31.6 mg)을 일반적 과정 O에 따라서 (S)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(14.7 mg)와 커플링하여 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(LC-MS (m/z): 909)를 수득했다. 표제 화합물을 (S)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(25 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 893.
실시예 98:
(R)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-6-((S)-1- 페닐 -프로필)-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00159
(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산을 일반적 과정 O에 따라서 (R)-2-아미노-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르와 커플링시켜 (R)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르를 수득했다. 표제 화합물을 (R)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르(267 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z): 880.
실시예 99:
(S)-2-({(S)-6- 벤조일 -3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-[4-(피리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-프로피온산
Figure 112010060090730-pct00160
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산(29.1 mmol)을 20 mL DMF에 용해하고, DIEA(58.2 mmol)와 요오드화 메틸(146 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하고, EtOAc와 1N HCl 위에 부었다. 유기층을 1N HCl과 10% 탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축했다. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (7.8 g)를 더 이상의 정제 없이 사용했다. LC-MS (m/z) 297.
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(8.46 mmol), 4-피리딜 보론산(29.6 mmol), Cu(OAc)2(16.9 mmol), 및 분자 시브를 25 mL DCM에 현탁했다. 트리에틸아민(59.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10 h 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 탄산나트륨(6X)으로 세척했다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔(헥산-EtOAc)에서 정제하여 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(653 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z) 374.
(S)-2-아미노-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스히드로클로라이드(543 mg)를 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(650 mg)로부터 일반적 과정 C에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 274.
(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.8 g)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르(2.2 g)로부터 일반적 과정 C에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 514.
(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g)를 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.8 g)로부터 일반적 과정 F에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 618.
(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(1.4 g)을 (S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 604.
(S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(57 mg)를 (S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르복실산(100 mg) 및 (S)-2-아미노-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 비스히드로클로라이드(63 mg)로부터 일반적 과정 A에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 858.
표제 화합물(31 mg)을 표제 화합물 메틸 에스테르(50 mg)로부터 일반적 과정 B에 따라서 제조했다. LC-MS (m/z) 844.
실시예 100:
(S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트라 센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산(덜 극성인 부분입체이성질체)
Figure 112010060090730-pct00161
(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-메틸 에스테르를 일반적 과정 B에 설명된 대로 가수분해하여 (S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르를 모르폴리노 중심의 부분입체이성질체의 혼합물(1:1)로서 수득했다. 이 산들의 혼합물을 일반적 과정 O를 이용하여 (S)-7-[(S)-2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다. 이 중간체를 일반적 과정 C 및 E에 따라서 부분입체이성질체의 혼합물로서 (S)-2-({(S)-6-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르로 더 전환시켰다. 이 술폰아미드를 일반적 과정 P를 이용하여 탈아실화하여 (S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 부분입체이성질체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM: EtOAc, 9:1-7:3)로 분리했다. 덜 극성인 부분입체이성질체(LC-MS m/z 953, 16 mg)를 일반적 과정 B를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물(덜 극성인 부분입체이성질체, 12 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z):937.
실시예 101:
(S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 - 안트라 센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산(더 극성인 부분입체이성질체)
Figure 112010060090730-pct00162
(S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(더 극성인 부분입체이성질체, LC-MS m/z 955, 10 mg)를 일반적 과정 B를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물(더 극성인 부분입체이성질체, 8 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z) 937.
실시예 102:
(S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산(더 극성인 부분입체이성질체)
Figure 112010060090730-pct00163
(S)-2-({(S)-6-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(더 극성인 부분입체이성질체, 100 mg)를 일반적 과정 P에 따라서 (S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(LC-MS m/z 941)로 전환시켰다. 이 에스테르를 일반적 과정 B를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물(더 극성인 부분입체이성질체, 70 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z):923.
실시예 103:
(S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 술포닐 )-3-[4-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-2-옥소-2,3,5,6,7,8- 헥사히드로 -1H-4-옥사-1,6- 디아자 -안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'- 시아노 - 바이페닐 -4-일)-프로피온산(덜 극성인 부분입체이성질체)
Figure 112010060090730-pct00164
(S)-2-({(S)-6-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(덜 극성인 부분입체이성질체, 100 mg)를 일반적 과정 P에 따라서 (S)-2-({(S)-6-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-술포닐)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(LC-MS m/z 940)로 전환시켰다. 이 에스테르를 일반적 과정 B를 이용하여 가수분해하여 표제 화합물(덜 극성인 부분입체이성질체, 72 mg)를 수득했다. LC-MS (m/z): 923.
실시예 104: 수용체 결합 분석
GLP-1 수용체에 대한 화합물의 친화성을 [125I]GLP-1(aa7-36) 평형 방사성 리간드 결합 분석에 의해서 연구했다. 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 HEK-293 또는 CHO 세포의 막을 GLP-1 수용체 결합 분석에 사용했다. 반응은 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 화합물을 20% DMSO/물로 희석했다. 2% 최종 DMSO 농도 중 0.1 nM 내지 100 uM 범위의 최종 분석 농도를 사용했다. 최종 결합 분석 조건은 10mM MgCl2, 1mM DTT, 0.1mM EDTA, 0.1mM EGTA, 0.1% BSA, 1-10ug 막, 20-200pM [125I]GLP-1 aa (7-36)(SA=2200 Ci/mmoL, (Perkin Elmer part no. NEX308), 및 2%의 최종 DMSO 농도 중 화합물을 함유하는 25 mM 트리스-HCl, pH 7.4 버퍼였다(최종 분석 부피 100 uL). 양성 대조군 웰(C+)은 화합물이 부재했고, 음성 대조군 웰(C-)은 화합물이 부재한 동시에 냉각된 과량의 GLP-1(1 μM)를 함유했다. 비-특이적 결합(NSB)을 냉각된 과량의 GLP-1(1 μM)를 첨가함으로써 각 화합물 농도에 대해 측정했다. 반응은 실온에서 120분간 수행했다. 결합된 [125I]GLP-1(aa7-36) 리간드를 함유한 막을 세포 수집장치 기기를 사용하는 Unifilter-96 GF/C 필터 플레이트(PerkinElmer part no. 6005177) 상에서 여과한 후 분리했다. 플레이트를 0.05% 소 혈청 알부민 (BSA)를 함유한 냉각된 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5로 5번 세척했다. 여과 후, 5O mL의 Microscint PS(Packard part no. 6013631)를 가하고, 플레이트를 TopSeal-A 접착 시일(Packard part no. 6005185)로 실링했다. Unifilter-96 GF/C 플레이트에 결합된 125I 동위원소를 TopCount 기기(Packard)를 사용하여 계수했다.
수용체 결합 데이터는 전형적으로 [125I]GLP-1에 대해 약 40%에서 약 100% 결합까지의 범위였다. 실시예에 대해서, 실시예 15의 화합물은 68% 결합, 실시예 39의 화합물은 60% 결합, 실시예 88의 화합물은 60% 결합, 실시예 89의 화합물은 44% 결합, 그리고 실시예 95의 화합물은 65% 결합을 나타냈다.
데이터 분석:
[125I]GLP-1(aa7-36) 결합의 억제 퍼센트를 등식 100 x 1-{(샘플cpm - NSBcpm)/ C+cpm - C-cpm)}에 따라서 계산했다. [125I]GLP-1 결합의 억제 퍼센트(Y) 대 화합물 농도(X) 데이터를 생성했다. 등식 Y = 하부+(상부-하부)/(1+10Λ((LogEC50 - X) * 언덕기울기))에 따라 S자형 용량 반응, 가변 기울기 비선형 회귀(GraphPAD Prizm, San Diego, CA)에 대한 변수를 사용하여 이 데이터를 피팅하여 IC50 값을 계산했고, 여기서 X는 농도의 로그이고, Y는 반응이며, Y는 하부에서 시작하여 상부까지 S자형으로 진행된다. 이것은 4개 변수 논리식과 동일하다.
실시예 105: 기능 세포-기반 분석
GLP-1 수용체 효현제의 효능을 클로닝된 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 CHO 또는 HEK-293 세포를 사용하여 cAMP 기능 분석에 의해서 연구했다. GLP-1-발현 세포(10,000세포/0.1mL)를 96-웰 플레이트에 10% 태아 소 혈청과 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 듈베코스 변형 이글 배지(DMEM) 중에 놓아두었다. 세포를 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 화합물(0.0001 내지 100μM 범위의 농도로)을 최종 부피 100μL 중에 이스코브스 변형 듈베코스 배지(IMDM), 100μM RO 20-1724 PDE 억제제, 0.1% BSA, 2% DMSO 중의 단층 세포에 가하고, 가습 인큐베이터에서 37℃, 95% 산소, 5% 이산화탄소에서 30분간 인큐베이션했다. 균등 시간-분해 형광 검출 시스템(cAMP dynamic, CIS bio International)을 사용하여 cAMP를 정량했다. GLP-1는 0.01μM-100μM 범위, 전형적으로는 약 0.02μM 내지 약 1OμM 범위의 EC50 값을 가진 cAMP 생산 용량 반응 곡선을 생성했다. 수용체 활성화를 최대 GLP-1-유도 cAMP 축적에 대한 퍼센트로서 표시했다. S자형 용량 반응 곡선-피팅 프로그램(GraphPAD Prizm)을 사용하여 이 데이터를 피팅하여 GLP-1 활성화 퍼센트 대 화합물 농도 용량 반응 곡선을 생성했다.
하기 표는 본 발명의 상기 전형적인 화합물에 대한 EC50 및 활성화 데이터를 나타낸다.
Figure 112010060090730-pct00165
Figure 112010060090730-pct00166
클로닝된 인간 GLP-1 수용체를 결여한 벡터-대조군 모의 세포를 사용하여 분석을 수행하여 GLP-1 수용체에 대한 GLP-1 효현제의 특이성을 확인했다. 모든 화합물은 모의-트랜스펙션된 셀라인에서 cAMP 축적을 나타내지 않았다.

Claims (28)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112014013215898-pct00175

    상기 식에서,
    고리 B 및 C는 더 이상 치환되지 않고;
    R은 -(CH2)p-G1-L1-G2이며, 여기서
    p는 1이고,
    G1은 치환되지 않은 페닐렌이고,
    L1은 직접 결합이고,
    G2는 시아노 기로 치환된 페닐이고;
    R1은 -CO2H이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 페닐 기로 치환된 C1-10 알킬이거나, 또는 하기의 a-ll로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a) -CO2-tert-부틸,
    b) -CO2-n-헥실,
    c) -CO2-이소프로필,
    d) -CO2-(tert-부틸시클로헥실)
    e) -CO2-테트라히드로푸란-2-일,
    f) -CO2-테트라히드로피란-4-일,
    g) -CO2-CH2-시클로프로필,
    h) -C(O)NH-(tert-부틸페닐),
    i) -C(O)-피페리딘-2-일,
    j) -C(O)-NH-(트리플루오로메톡시페닐),
    k) -C(O)-NH-(1,1-디페닐메틸),
    l) -C(O)-이소프로필,
    m) -C(O)-페닐,
    n) -C(O)-(플루오로페닐),
    o) -C(O)-(클로로페닐),
    p) -C(O)-(시아노페닐),
    q) -C(O)-피리딘-2-일,
    r) -C(O)-피리미딘-4-일,
    s) -C(O)-푸란-2-일,
    t) -C(O)-시클로부틸,
    u) -C(O)-시클로펜틸,
    v) -C(O)-시클로헥실,
    w) -C(O)-티오펜-2-일,
    x) -C(O)-벤질,
    y) -C(O)-(플루오로벤질),
    z) -C(O)-(클로로벤질),
    aa) -C(O)-(시아노벤질),
    bb) -C(O)-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일),
    cc) -CH2-옥사졸-2-일,
    dd) -CH2-(1-메틸이미다졸-2-일),
    ee) -CH2-피리딘-2-일,
    ff) -CH2-푸란-2-일,
    gg) -CH2-티아졸-2-일,
    hh) -CH2-C≡C-피리미딘-2-일,
    ii) -CH2-C≡C-페닐,
    jj) -CH2-티오펜-2-일,
    kk) -(R)-1-(페닐)-프로필, 및
    ll) -(S)-1-(페닐)-프로필;
    R4는
    a) -수소,
    b) -C1-6 알킬, 및
    c) -C(O)-C1-6 알킬
    로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이며, 여기서
    L2는 -O-이고,
    L3은 직접 결합이고,
    Q2는 C1-10 알킬렌 기이고,
    G3은 페닐렌 기이고, 그리고
    G4는 페닐 기이며, 여기서 G4는 하기의 a-g로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1-4번 치환된다:
    a) -C1-6 알킬,
    b) -할로알킬,
    c) -할로겐,
    d) -알콕시,
    e) -할로알콕시,
    f) -CF3, 및
    g) -O-CF3.
  2. 제 1 항에 있어서, R3은 페닐 기로 치환된 C1-10 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3은 -(R)-1-(페닐)-프로필 및 -(S)-1-(페닐)-프로필로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R4는 -C1-3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R5는 -G3-L2-Q2-L3-G4이며, 여기서
    G3은 1,4-페닐이고, L2는 -O-이고, Q2는 -CH2-이고, L3은 직접 결합이고, G4는 3,4-디클로로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-2-({(S)-6-벤조일-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-6-시클로펜탄카르보닐-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-7-[(S)-1-카르복시-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-에틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-1,2,3,5,7,8-헥사히드로-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-6-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-6-(푸란-2-카르보닐)-2-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-({(S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-옥소-6-피리딘-2-일메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐}-아미노)-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (S)-3-(4'-시아노-비페닐-4-일)-2-{[(3S,7S)-3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-메틸-2-옥소-6-((S)-1-페닐-프로필)-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-안트라센-7-카르보닐]-아미노}-프로피온산 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 글루코오스 불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 인슐린 저항성, 내당능 손상(IGT), 비만, 비만의 결과인 당뇨병, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 심혈관 질환, 고혈압, 또는 신경병증, 망막병증, 신장병증, 손상된 상처 치유를 포함하는 당뇨병으로 인한 또는 당뇨병과 관련된 합병증 치료용 제약 조성물.
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