EA018225B1

EA018225B1 - Соединения оксадиазоантрацена для лечения диабета

Info

Publication number: EA018225B1
Application number: EA201071045A
Authority: EA
Inventors: Аднан М.М. Мджалли; Дхарма Рао Полисетти; Томас Скотт Йокум; Калпати Сантош; Мустафа Гузель; Кристофер Бем; Стефен Томас Дэвис
Original assignee: Транстек Фарма, Инк.
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2013-06-28
Also published as: US7790714B2; EP2262364A2; US20090306063A1; US20100324033A1; US9120813B2; NZ587343A; US8933222B2; US7906507B2; EP2262364A4; ZA201006367B; IL207570A0; US8524708B2; US8703766B2; US20150087640A1; KR101616737B1; JP5382952B2; US20110039837A1; MX2010009752A; CN101959405A; CA2716664A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным оксадиазоантрацена формулы (I)где А, В, С, R, R, R, R, Rи Rопределены в описании изобретения, фармацевтическим композициям, включающим производные оксадиазоантрацена, применению производных оксадиазоантрацена для получения фармацевтических композиций, способам их применения для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, таких как диабет, и промежуточным соединениям, используемым для получения производных оксадиазоантрацена формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к производным оксадиазоантрацена, композициям, включающим производные оксадиазоантрацена, применению производных оксадиазоантрацена для получения фармацевтических композиций и способам их применения для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, при которых лечебный эффект обеспечивается путем модуляции человеческого СЭР-1 рецептора.

Диабет II типа является метаболическим нарушением, при котором развитие заболевания может характеризоваться резистентностью к инсулину периферической ткани, гипергликемией, компенсацией островковых Ь-клеток, гиперинсулинемией, дислипидемией, повышенным гликонеогенезом в печени и критической потерей массы и функции Ь-клеток. Патофизиологическими последствиями аберрантной глюкозы и обмена липидов является токсичность для органов, таких как, но этим не ограничиваясь, почка, глаз, периферические нейроны, сосудистая система и сердце. Поэтому для медицины крайне необходимы лекарственные средства, которые могут задерживать развитие заболевания в результате улучшения гликемического контроля и массы и функции Ь-клеток.

Глюкагоноподобный пептид-1 (СЭР-1) является членом семейства инкретина нейроэндокринных пептидных гормонов, секретируемых Э-клетками кишечника в ответ на прием пищи. ОЭР-1 обладает множеством метаболических эффектов, в отношении которых может быть направлено действие противодиабетического средства. Ключевой функцией ОЭР-1 является активация его рецептора, ОЭР-1К, на Ьклетках поджелудочной железы для усиления секреции глюкозозависимого инсулина. Положительные метаболические эффекты ОЭР-1 могут включать, но этим не ограничиваясь, подавление избыточного продуцирования глюкагона, пониженное потребление пищи, замедленное опорожнение желудка и улучшение массы и функции Ь-клеток. Положительные воздействия ОЭР-1 на массу и функцию Ь-клеток позволяют предположить, что терапия на основе ОЭР-1 может замедлить развитие заболевания на ранней стадии. Кроме того, агонист ОЭР-1 можно было бы применять при комбинированной терапии, такой как вместе с инсулином, у пациентов с диабетом I типа. К сожалению, быстрый протеолиз ОЭР-1 в неактивный метаболит ограничивает его использование в качестве терапевтического средства.

Доказательства возможности применения ОЭР-1К агонистов в качестве терапевтического средства было получено при исследовании препарата эксендин-4 (Вуейа® (Лтуйп РНагтассиОсаЭ. 1пс.)), пептидного агониста рецептора ОЭР-1, недавно одобренного для лечения диабета II типа. Подкожное введение доз эксендин-4 снижает уровень глюкозы в крови и понижает уровни НЬА1с, которые являются важными биомаркерами при исследовании эффективности лечения заболевания. Поэтому пероральный агонист СЭР-1 рецептора должен обеспечивать гликемический контроль, обладая при этом удобством перорального введения препарата.

ОЭР-1К принадлежит к классу В рецептора подкласса суперсемейства сопряженного с О-белком рецептора (ОРСК), который регулирует многие важные физиологические и патофизиологические процессы. Помимо семи трансмембранных доменов, характерных для всех членов семейства ОРСК, класс В ОРСК содержит относительно большой Ν-терминальный домен. Считается, что для связывания и активации этих рецепторов при помощи относительно больших природных пептидных лигандов требуется как Ν-терминальный домен, так и трансмембранный домен рецептора. В частности, было доказано, что класс В ОРСК не подходит для идентификации молекул низкомолекулярного непептидного агониста.

Так как с точки зрения применения в качестве пероральных лекарственных средств пептиды, такие как ОЭР-1, могут обладать недостаточной пероральной биодоступностью, крайне необходимы синтетические модуляторы ОЭР-1К с пероральной биодоступностью. Настоящее изобретение раскрывает класс соединений, которые модулируют ОЭР-1К.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, способам, включающим применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций, способам, включающим применение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения расстройств и заболеваний, и фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, к⁴ ок

где А, В, С, К, К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ определены в тексте описания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым, например, в синтезе соединений формулы (I).

- 1 018225

Подробное описание изобретения

Определения

Предполагается, что следующие определения уточняют, но не ограничивают определяемые термины. Если используемый в описании конкретный термин специально не определен, то такой термин следует считать неопределенным. Т.е. термины используются в рамках их обычных значений.

Используемый в описании термин алкил относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати углеродных атомов, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании алкила включают, но этим не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил.

На протяжении всего этого описания число атомов, таких как углеродные атомы, например, в алкильной группе, будет указано с помощью фразы Сх-С_у-алкил или С_х-уалкил, которая относится к определяемой алкильной группе, содержащей от х до у, включительно, углеродных атомов. Аналогичная терминология будет применяться и для других терминов и интервалов. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает так называемые низшие алкильные цепи с 1-6 атомами углерода. Таким образом, С₁-С₆-алкил представляет описанную выше низшую алкильную цепь.

Используемый в описании термин алкенил относится к алифатическому углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-12 углеродных атомов и содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании алкенила включают, но этим не ограничиваясь, винил и аллил.

Используемый в описании термин алкинил относится к алифатическому углеводороду с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-12 углеродных атомов и содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Пример используемого в описании алкинила включает, но этим не ограничиваясь, этинил.

Используемый в описании термин алкилен относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 1-10 углеродных атомов, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании алкилена включают, но этим не ограничиваясь, метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.

Используемый в описании термин алкенилен относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-10 углеродных атомов и содержащему одну или более двойных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемого в описании алкенилена включают, но этим не ограничиваясь, винилен, аллилен и 2-пропенилен.

Используемый в описании термин алкинилен относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему 2-10 углеродных атомов и содержащему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может быть необязательно замещен, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Пример используемого в описании алкинилена включает, но этим не ограничиваясь, этинилен.

Используемый в описании термин алкокси относится к группе К^хО-, где К^х является алкилом.

Используемый в описании термин алкенилокси относится к группе К^хО-, где К^х является алкенилом.

Используемый в описании термин алкинилокси относится к группе К^хО-, где К^х является алкинилом.

Используемый в описании термин алкилсульфанил относится к группе К^х8-, где К^х является алкилом.

Используемый в описании термин алкенилсульфанил относится к группе К^х8-, где К^х является алкенилом.

Используемый в описании термин алкинилсульфанил относится к группе К^х8-, где К^х является алкинилом.

Используемый в описании термин алкилсульфинил относится к группе К^х8(О)-, где К^х является алкилом.

Используемый в описании термин алкенилсульфинил относится к группе К^х8(О)-, где К^х является алкенилом.

Используемый в описании термин алкинилсульфинил относится к группе К^х8(О)-, где К^х является алкинилом.

Используемый в описании термин алкилсульфонил относится к группе К^х8О₂-, где К^х является алкилом.

Используемый в описании термин алкенилсульфонил относится к группе К^х8О₂-, где К^х является алкенилом.

- 2 018225

Используемый в описании термин алкинилсульфонил относится к группе Я^х§0₂-, где К^х является алкинилом.

Используемый в описании термин циклоалкил относится к необязательно замещенному неароматическому 3-12-членному циклическому углеводородному кольцу, необязательно содержащему одну или более степеней ненасыщенности, которое может быть необязательно замещено, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемых в описании циклоалкильных групп включают, но этим не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также кольца, содержащие одну или более степеней ненасыщенности, но исключая ароматику, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Используемый в описании термин циклоалкилен относится к двухвалентному неароматическому 3-12-членному циклическому углеводородному кольцу, которое может быть необязательно замещено, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры циклоалкиленовых групп включают, но этим не ограничиваясь, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен и их замещенные варианты. Предполагается, что термин охватывает двухвалентные кольца, имеющие различные точки присоединения, а также общую точку присоединения, в которой соединяющий атом может также называться спироатомом.

Используемые в описании термины гетероциклический, гетероцикл и гетероциклил относятся к необязательно замещенной одновалентной неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, необязательно содержащей одну или более степеней ненасыщенности, и также содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые могут быть необязательно замещены, включая окисленное состояние, как это будет описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Обычно кольцо является 3-12-членным, и оно является либо полностью насыщенным, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такие кольца могут быть необязательно конденсированы с одним или более другим гетероциклическим кольцом (кольцами), циклоалкильным кольцом (кольцами), арильными группами (определяемыми ниже) или гетероарильными группами (определяемыми ниже). Примеры используемых в описании гетероциклических групп включают, но этим не ограничиваясь, тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран и тетрагидротиофен.

Используемый в описании термин гетероциклилен относится к необязательно замещенной неароматической дирадикальной кольцевой системе, необязательно содержащей одну или более степеней ненасыщенности и также содержащей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которые могут быть необязательно замещены, включая окисленное состояние, как это будет описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Обычно кольцо является 3-12-членным кольцом и является либо полностью насыщенным, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такие кольца могут быть необязательно конденсированы с одним или более другим гетероциклическим кольцом (кольцами), циклоалкильным кольцом (кольцами), арильными группами (определяемыми ниже) или гетероарильными группами (определяемыми ниже). Примеры гетероциклилена включают, но этим не ограничиваясь, тетрагидрофуран-2,5-диил, морфолин-2,3-диил и пиран-2,4-диил.

Используемый в описании термин арил относится к одновалентному ароматическому углеродсодержащему кольцу или полициклической конденсированной кольцевой системе (до трех колец), где каждое кольцо содержит 3-7 атомов, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры используемых в описании арильных групп включают, но этим не ограничиваясь, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, антрацен, фенантрен и инден.

Используемый в описании термин арилен относится к двухвалентному ароматическому углеродсодержащему кольцу или полициклической конденсированной кольцевой системе (до трех колец), где каждое кольцо содержит 3-7 атомов, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Примеры арилена включают, но этим не ограничиваясь, бензол-1,4-диил, нафталин-1,8-диил.

Используемый в описании термин гетероарил относится к моноциклическому 5-7-членному ароматическому кольцу или к конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, включающей два из таких ароматических колец, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Эти гетероарильные кольца содержат один или более атомов азота, серы и/или кислорода, где Ν-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются разрешенными замещениями на гетероатоме. Примеры используемых в описании гетероарильных групп включают, но этим не ограничиваясь, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензодиоксолил, бензотиофен, индол, индазол, бензимидизолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил.

Используемый в описании термин гетероарилен относится к 5-7-членному моноциклическому

- 3 018225 ароматическому кольцевому дирадикалу или к конденсированной бициклической кольцевой системе, включающей два таких кольца, которые могут быть необязательно замещены, как это описано далее, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения. Эти гетероарильные кольца содержат один или более атомов азота, серы и/или кислорода, где Ν-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются разрешенными замещениями на гетероатоме. Примеры используемых в описании гетероариленов включают, но этим не ограничиваясь, фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил и пиридин-2,4-диил.

Используемый в описании термин конденсированный циклоалкиларил относится к одной или двум циклоалкильным группам, конденсированным с арильной группой, при этом арильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома и арильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного циклоалкиларила включают 5-инданил и 5,6,7,8тетрагидро -2-нафтил

Используемый в описании термин конденсированный циклоалкиларилен относится к конденсированному циклоалкиларилу, где арильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный арилциклоалкил относится к одной или двум арильным группам, конденсированным с циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная и арильная группы имеют два общих атома и циклоалкильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного арилциклоалкила включают 1-инданил, 2-инданил, 9-флуоренил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил) и

Используемый в описании термин конденсированный арилциклоалкилен относится к конденсированному арилциклоалкилу, где циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают 9,1-флуоренилен

Используемый в описании термин конденсированный гетероциклиларил относится к одной или двум гетероциклильным группам, конденсированным с арильной группой, при этом арильная и гетероциклильная группы имеют два общих атома и арильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного гетероциклиларила включают 3,4-метилендиокси-1фенил и

Используемый в описании термин конденсированный гетероциклиларилен относится к конденсированному гетероциклиларилу, где арильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный арилгетероциклил относится к одной или двум арильным группам, конденсированным с гетероциклильной группой, при этом гетероциклильная и арильная группы имеют два общих атома и гетероциклильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного арилгетероциклила включают 2-(1,3бензодиоксолил) и

Используемый в описании термин конденсированный арилгетероциклилен относится к конденсированному арилгетероциклилу, где гетероциклильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный циклоалкилгетероарил относится к одной

- 4 018225 или двум циклоалкильным группам, конденсированным с гетероарильной группой, при этом гетероарильная и циклоалкильная группы имеют два общих атома и гетероарильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного циклоалкилгетероарила включают

5-аза-6-инданил и

Используемый в описании термин конденсированный циклоалкилгетероарилен относится к конденсированному циклоалкилгетероарилу, где гетероарильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный гетероарилциклоалкил относится к одной или двум гетероарильным группам, конденсированным с циклоалкильной группой, при этом циклоалкильная и гетероарильная группы имеют два общих атома и циклоалкильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного гетероарилциклоалкила включают 5-аза-1-инданил и

Используемый в описании термин конденсированный гетероарилциклоалкилен относится к конденсированному гетероарилциклоалкилу, где циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный гетероциклилгетероарил относится к одной или двум гетероциклильным группам, конденсированным к гетероарильной группе, при этом гетероарильная и гетероциклильная группы имеют два общих атома и гетероарильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного гетероциклилгетероарила включают 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-8-ил и

Используемый в описании термин конденсированный гетероциклилгетероарилен относится к конденсированному гетероциклилгетероарилу, где гетероарильная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин конденсированный гетероарилгетероциклил относится к одной или двум гетероарильным группам, конденсированным с гетероциклильной группой, при этом гетероциклильная и гетероарильная группы имеют два общих атома и гетероциклильная группа является точкой замещения. Примеры используемого в описании конденсированного гетероарилгетероциклила включают -5-аза-2,3-дигидробензофуран-2-ил и

Используемый в описании термин конденсированный гетероарилгетероциклилен относится к конденсированному гетероарилгетероциклилу, где гетероциклилльная группа является двухвалентной. Примеры включают

Используемый в описании термин ацил относится к группе Я^ХС(О)-, где К^х является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, или гетероциклилом.

Используемый в описании термин ароил относится к группе Я^ХС(О)-, где К^х является арилом.

Используемый в описании термин гетероароил относится к группе Я^ХС(О)-, где К^х является гетероарилом.

Используемый в описании термин алкоксикарбонил относится к группе Я^ХОС(О)-, где К^х является алкилом.

- 5 018225

Используемый в описании термин ацилокси относится к группе К^хС(О)О-, где К^х является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклилом.

Используемый в описании термин ароилокси относится к группе К''С(О)О-. где К^х является арилом.

Используемый в описании термин гетероароилокси относится к группе К^хС(О)О-, где К^х является гетероарилом.

Используемый в описании термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Используемый в описании термин галогеналкил относится к определяемой алкильной группе, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры используемых в описании разветвленных или линейных галогеналкильных групп включают, но этим не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, замещенные независимо при помощи одного или более галогенов, например, фтора, хлора, брома и йода. Термин галогеналкил следует интерпретировать как включающий такие заместители, как перфторалкильные группы, такие как -СР₃.

Используемый в описании термин галогеналкилен относится к двухвалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, замещенному по меньшей мере с помощью одного галогена. Термин следует интерпретировать как включающий перфторалкиленовые группы, такие как -СР₂-.

Используемый в описании термин галогеналкокси относится к группе -ОК^х, где К^х является определяемой галогеналкильной группой. В качестве неограничивающих примеров галогеналкоксильные группы включают -О(СН₂)Р, -О(СН)Р₂, и -ОСР₃.

Используемый в описании термин нитро относится к группе -ИО₂.

Используемый в описании термин циано относится к группе -СИ.

Используемый в описании термин азидо относится к группе -Ν₃.

Используемый в описании термин амид относится к группе -С(О)ИК^хК^у или -ИК^хС(О)-, где каждый К^х и К^у индивидуально является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.

Используемый в описании термин амино относится к группе -ИВ^хК^у, где каждый из К^х и К^у индивидуально является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. В случае использования в данном описании, когда либо К^х, либо К^у не являются водородом, то такая группа может быть отнесена к замещенной амино или, например, если К^х является Н и К^у является алкилом, то такая группа может быть отнесена к алкиламино.

Используемый в описании термин оксо будет относиться к заместителю =О, который может служить в качестве заместителя на углеродных атомах, имеющих по меньшей мере два водорода, способных к замещению, и на гетероатомах, таких как азот и сера, где гетероатом может быть окислен с образованием связи с оксозаместителем.

Используемые в описании термины гидрокси и гидроксил относятся к группе -ОН.

Используемый в описании термин аминосульфонил относится к заместителю -8О₂ИН₂.

Используемый в описании термин меркапто относится к заместителю -8Н.

Используемые в описании термины карбокси и карбоксил относятся к заместителю -СООН.

Используемый в описании термин карбамоил относится к заместителю -С(О)ИН₂.

Используемый в описании термин сульфанил относится к заместителю -8-.

Используемый в описании термин сульфинил относится к заместителю -8(О)-.

Используемый в описании термин сульфонил относится к заместителю -8(О)₂-.

Используемый в описании термин необязательно означает, что описываемое далее событие (события) может происходить или может не происходить.

Используемый в описании термин прямая связь как часть описания структурной переменной относится к непосредственному присоединению заместителей, примыкающих (до и после) к переменной, принятый в качестве прямой связи. Когда две или более идущих подряд переменных определяют каждую в качестве прямой связи, то эти заместители, примыкающие (до и после) к этим двум или более идущим подряд определяемым прямым связям, являются непосредственно соединенными.

Используемый в описании термин замещенный относится к замещению одного или более водородов обозначенного фрагмента при помощи названного заместителя или заместителей, в соответствии с множеством разрешенных степеней замещения, если не указано иначе, при условии, что замещение дает в результате стабильное или осуществимое с химической точки зрения соединение. Стабильным соединением или химически осуществимым соединением является соединение, в котором химическая структура практически не изменяется при хранении при температуре от примерно -80 до примерно 40°С в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение, по меньшей мере, недели, или соединение, которое достаточно долго сохраняет свою целостность, для того чтобы его можно было применять для терапевтического или профилактического введения пациенту.

Используемая в описании фраза один или более заместителей относится к числу заместителей, которое равняется от единицы до максимального возможного числа заместителей, исходя из числа доступных мест для образования связи, при условии, что удовлетворяются приведенные выше условия стабильности и химической осуществимости.

- 6 018225

Используемые в описании термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый разбавитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество означают, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не должны быть вредными для его реципиента.

Используемый в описании термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает ответную биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе, животном, человеке или субъекте, определено ученым, ветеринаром, врачом, пациентом или другим клиническим врачом, которое включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента следует относить к соединению в кислотной форме или форме свободного основания.

Используемый в описании термин субъект(ы) включает, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки-резус, и людей. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В другом варианте осуществления субъектом является человек, которому необходима активация СБР-1В.

Соединения

Варианты осуществления настоящего изобретения включают производные замещенного тетрагидроизохинолина, композиции и способы их применения. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными путями.

В первом аспекте настоящее изобретение предлагает производные тетрагидроизохинолина, которые являются модуляторами СБР-1В и которые могут применяться для терапии и лечения заболевания, при котором модуляция человеческого СЬР-1 рецептора обеспечивает лечебный эффект.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I)

где В является -(СН₂)_Р-С¹-Ь¹-С², где

Ь¹ выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН2-, -Ο-, -Ν(Β¹⁶)-, -С(О)-, -СОИ(В¹⁶)-, -Ы(В¹⁶)С(О)-, -\(В)8О;-. -8Ο2Ν(Β¹⁶)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8-, -8(О)-, -8(0)2- и -С^С-;

В¹⁶ выбирают из группы, состоящей из -водорода, -алкила, -арила, -алкиленарила;

С¹ выбирают из группы, состоящей из алкинилена, арилена, гетероарилена, конденсированного арилциклоалкилена, конденсированного циклоалкиларилена, конденсированного циклоалкилгетероарилена, конденсированного гетероциклиларилена и конденсированного гетероциклилгетероарилена, где С¹необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В¹⁰;

В¹⁰ является В^ь;

С² выбирают из группы, состоящей из -арила, -гетероарила, -конденсированного арилциклоалкила, -конденсированного циклоалкиларила, -конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила, где С² необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В¹¹;

В¹¹ является В^ь;

В¹ выбирают из группы, состоящей из -СО₂Н, -СО₂В¹², ^^ΝΗ^ -С(Ο)NΗΒ¹², -тетразола и изостеры кислоты, где

В¹² выбирают из группы, состоящей из -С_1-10алкила, циклоалкила и -арила, где В¹² необязательно замещен 1-4 группами, независимо выбранными из В^с;

В² выбирают из группы, состоящей из -водорода, -алкила, -фенила, -циклоалкила, -алкиленциклоалкила и -алкиленфенила, где алкильная, фенильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из В^с;

В³ выбирают из В^а;

В⁴ выбирают из В^а;

В⁵ является -С³-Ь²-О²-Ь³-С⁴, где

Ь² и Ь³ независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН₂-, -О-, -^В²⁶)-, -С(0)-,

-С’ОМК²⁶)-. -^В²⁶)С(О)-, -^В²⁶)СО^В²⁷)-, -^В²⁶)С(О)О-, -ОС(О)^В²⁶)-, -^В²⁶)8О₂-, 8О^(В²⁶)-,

-С(О)-О-, -О-С(О)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2- и -\(В )8О_;\(1В )-. где

В²⁶ и В²⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила, где В²⁶ и В²⁷ необязательно замещены 1-4 В^с, или В²⁶ и В²⁷, взятые вместе с атомами, с которыми они соединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;

- 7 018225 (Я выбирают из группы, состоящей из прямой связи, С_1-10алкилена, С_2-10алкенилена и С_{2-1 о}алкинилена;

С³ выбирают из группы, состоящей из -арилена, циклоалкилена, -гетероциклилена, -гетероарилена, конденсированного арилциклоалкилена, -конденсированного циклоалкиларилена, -конденсированного циклоалкилгетероарилена, -конденсированного гетероциклиларилена и -конденсированного гетероциклилгетероарилена, где

С³ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁸, где Я⁸ выбирают из Я^Ь;

С⁴ выбирают из группы, состоящей из -арила, -циклоалкила, -гетероциклила, -гетероарила, -конденсированного арилциклоалкила, -конденсированного циклоалкиларила, -конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила, где

С⁴ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁹, где Я⁹ выбирают из Я^Ь;

кольца В и С необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Я^Ь;

Я^а выбирают из группы, состоящей из:

a) -водорода,

b) -8(О)...Я'

c) -8(О)2ОЯ⁴,

б) -8(О)...\Я^бЯ'.

е) -С(О)Я^б,

-СО2Я⁶,

д) -С(О)\Я^бЯ^е.

11) -галогеналкила,

ί) -циклоалкила,

_)) -гетероциклила,

k) -С_1-10алкила,

l) -С_2-10алкенила,

т) -С_2-10алкинила,

п) -арила,

о) -гетероарила,

р) -С_1-10алкиленарила, с|) -С_2-10алкиниленарила,

г) -С_1-10алкиленгетероарила,

8) -С_2-10алкиниленгетероарила и

I) -С(Я^гЯ⁶)_п-арила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из Я^с;

Я^Ь выбирают из группы, состоящей из:

a) -циклоалкила,

b) -циано,

с) -ОЯ^б,

б) -\О_;.

е) -галогена,

ί) -8(О)тЯ^б,

ё) -§Я^б,

1) -8(О)2ОЯ^б,

ί) -8(О)...\Я^бЯ.

.)) -\Я^бЯ.

k) -О^Я^уХЯ'Я

l) -С(О)Я^б,

т) -СО2Я^б,

п) -СО_;(СЯЯ')..СО\Я^;Я'.

о) -ОС(О)Я^б,

р) -С(О)\Я^бЯ.

ф -\Я^бС(О)Я.

г) -ОС(О)\Я^бЯ.

8) -\ЯС(О)ОЯ'.

I) -\Я^;С(О)\Я^бЯ.

и) -СРз,

ν) -ОСР₃,

- 8 018225 \ν) -галогеналкила,

χ) -галогеналкокси,

у) -С1_-1₀алкила,

ζ) -С_2-10алкенила, aa) -С_2-10алкинила, ab) -С_1-10алкиленарила, ac) С_1-10алкиленгетероарила и аб) -гетероарила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из К^с;

К^с выбирают из группы, состоящей из:

a) -галогена,

b) -амино,

c) -карбокси,

б) -циано,

е) -С_1-4алкила,

I) -О-С_1-4алкила,

ё) -О-СРз,

II) -циклоалкила,

ί) -О-циклоалкила,

.)) -арила,

k) -С_1-4алкиленарила,

l) -гидрокси,

т) -СР₃,

п) -галогеналкила,

о) -галогеналкокси,

р) -О-арила,

с.|) -гетероарила,

г) -гетероарилен-С_1-10алкила,

5) -гетероциклила,

1) -СО₂-С_1-10алкила,

и) -СО₂-С_1-10алкиларила,

ν) -конденсированного арилциклоалкила,

ν) -алкиниленгетероарила,

х) -алкиленарила,

у) -алкиниленарила,

ζ) -нитро, аа) -Ы(Н)-С(О)-С_1-6алкила и

ЬЬ) -8-С_1-6алкила;

К⁶ и К^е независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, циклоалкила, -С_1-10алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из К^с; или К^б и К^е вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 К^с,

К¹ и К независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-10алкила, циклоалкила, -С1-10алкиленциклоалкила, -карбокси, и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из К^с; или К¹ и К вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 К^с;

т является целым числом от 1 до 2;

п является целым числом от 1 до 10 и р является целым числом от 0 до 2;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого варианта осуществления, где кольца В и С формулы (I) не содержат дополнительных заместителей.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого или второго вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является арильная группа, арильной группой является фенильная группа.

В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первоготретьего вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является гетероарильная группа,

- 9 018225 каждую из гетероарильных групп независимо выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуранила, пирролила, пиранила, тиофенила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила и хинолинила.

В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогочетвертого вариантов осуществления, где в случае, когда заместителем является гетероциклильная группа, каждую из гетероциклильных групп независимо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, диоксанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, диоксоланила, имидазолидинила и пиразолидинила.

В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогопятого вариантов осуществления, где В выбирают из группы, состоящей из -СО₂Н и -СО₂В¹².

В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогопятого вариантов осуществления, где В¹ является -СО2Н.

В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогоседьмого вариантов осуществления, где В² выбирают из группы, состоящей из водорода и -С_1-10алкила.

В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогоседьмого вариантов осуществления, где В² является водородом.

В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1.

В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-десятого вариантов осуществления, где Ь¹ является прямой связью.

В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1,

С¹ является замещенным или незамещенным фенилом,

Ь¹ выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -О- и -Ы(Н)С(О)-, и

С² является фенильной группой, замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из В¹¹, и С² замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:

a) -С_1-10алкила,

b) -галогеналкила,

c) -галогеналкокси,

б) -СРз,

е) -ОСРз,

ί) -галогена,

ё) -О-В11) -циано,

ί) -С(О)В^б,

Ц -\В^бВ.

k) -циклоалкила и

l) -СО2В⁶, где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из В^с.

В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1;

С¹ является С_2-10алкиленом;

Ь¹ является прямой связью и

С² является замещенной или незамещенной фенильной группой.

В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятого вариантов осуществления, где р является 1;

С¹ является -С^С-;

Ь¹ является прямой связью и

С² является замещенной или незамещенной фенильной группой, замещенной 1-4 заместителями, независимо выбранными из В¹¹, и С² замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:

a) -С_1-10алкила,

b) -галогеналкила,

c) -галогеналкокси,

б) -СРз,

е) -ОСРз,

ί) -галогена,

- 10 018225

ё) -о-н··

Ь) -циано,

ί) -С(О)К^б.

)) -Х1Г1К.

k) -циклоалкила,

l) -СО2К⁶, где алкильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из К^с.

В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятого вариантов осуществления, где р является 1;

С¹ является замещенным или незамещенным фенилом;

Ь¹ является прямой связью и

С² выбирают из группы, состоящей из индола, пиридина, пиримидина, хинолина, изоксазола, где С²является необязательно замещенным или незамещенным.

В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятого вариантов осуществления, где р является 1;

С¹ является незамещенным фенилом;

Ь¹ является прямой связью и

С² является фенилом, замещенным цианогруппой.

В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогошестнадцатого вариантов осуществления, где К выбирают из группы, состоящей из:

a) -С_1-10алкила,

b) -фенила,

c) -тиофенила,

б) -фуранила,

е) -пиридила,

ί) -С1_-1₀алкиленпиридила,

д) -С1_-1₀алкиленаминотиазолила,

11) -С1_-1₀алкиленимидазолила,

ί) -С1_-1₀алкиленоксазолила,

Ι) -С1 -10алкилентиофенила,

k) -С2-10алкиниленфенила,

l) -С2-10алкинилентиофенила,

т) -С_2-10алкиниленпиридила,

п) -С_2-10алкиниленпиримидинила,

о) -8О₂-фенила,

р) -СО₂-С_1-10алкила,

с.|) -СО₂-циклоалкила,

г) -СО₂-тетрагидрофуранила,

8) -СО₂-тетрагидропиранила,

ΐ) -СО₂-С_1-10алкиленциклоалкила,

и) -СО₂-С_2-10алкинила,

ν) -СО₂-СН₂-С=С-фенила, \ν) -С(О)-С_1-10алкила,

х) -С(О)фенила,

у) -С(О)-нафтила,

ζ) -С(О)-циклоалкила, аа) -С(О)-фуранила,

ЬЬ) -С(О)-тиофенила, сс) -С(О)-изоксазолила, бб) -С(О)-С_1-10алкиленциклоалкила, ее) -С(О)-ЫН-С_1-10алкила, ίί) -С(О)-ЫН-фенила и дд) -С(О)-Х(циклоалкил)-С_{1 -10}фенила, где алкильная, алкинильная, циклоалкильная, тетрагидрофуранильная, тетрагидропиранильная, фенильная, нафтильная, тиофенильная, фуранильная, пиридильная, пиримидинильная, тиазолильная, имидазолильная, оксазолильная и изоксазолильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из К^с.

В восемнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-шестнадцатого вариантов осуществления, где К³ является -С_1-10алкилом, замещенным при помощи

- 11 018225 фенильной группы.

В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-шестнадцатого вариантов осуществления, где В³ выбирают из группы, состоящей из:

a) -СО₂-трет-бутила,

b) -СО₂-н-гексила,

c) -СО₂-изопропила,

ά) -СО₂-(трет-бутилциклогексил),

е) -СО₂-тетрагидрофуран-2-ила,

ί) -СО₂-тетрагидропиран-4-ила,

д) -СО₂-СН₂-циклопропила,

11) -С(О)ИН-(трет-бутилфенил),

ί) -С(О)-пиперидин-2-ила,

_]) -С(О)-ИН-(трифторметоксифенил),

k) -С(О)-ИН-(1,1-дифенилметил),

l) -С(О)-изопропила,

т) -С(О)фенила,

п) -С(О)-(фторфенил),

о) -С(О)-(хлорфенил),

р) -С(О)-(цианофенил), с|) -С(О)-пиридин-2-ила,

г) -С(О)-пиримидин-4-ила,

8) -С(О)-фуран-2-ила,

ΐ) -С(О)-циклобутила,

и) -С(О)-циклопентила,

ν) -С(О)-циклогексила, \ν) -С(О)-тиофен-2-ила,

х) -С(О)-бензила,

у) -С(О)-(фторбензил),

ζ) -С(О)-(хлорбензил), аа) -С(О)-(цианобензил),

ЬЬ) -С(О)-(2,5-диметилоксазол-4-ил), сс) -СН2-оксазол-2-ила, άά) -СН₂-(1-метилимидазол-2-ил), ее) -СН2-пиридин-2-ила, ίί) -СН2-фуран-2-ила, дд) -СН₂-тиазол-2-ила,

11) -СН₂-С^С-пиримидин-2-ила, ίί) -СН₂-С=С-фенила,

ϋ) -СН₂-тиофен-2-ила, кк) -(В)-1-(фенил)пропила и

11) -(8)-1-(фенил)пропила.

В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первогодевятнадцатого вариантов осуществления, где В⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, С1_-1₀алкила, С_2-1₀алкенила, С_2-1₀алкинила, циклоалкила, -С1_-!0алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из В^с.

В двадцать первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где В⁴ выбирают из группы, состоящей из:

a) -водорода,

b) -С1_-6алкила и

с) -С(О)-С;_-6алкила.

В двадцать втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где В⁴ является -С;_-3алкилом.

В двадцать третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям первого-девятнадцатого вариантов осуществления, где В⁴ является водородом.

В двадцать четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям 5 3 2 2 3 4 первого-двадцать третьего вариантов осуществления, где В является -С -Ь -ф -Ь -С , где

Ь² выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН₂-, -О-, -Ы(В₂₆)-, -С(О)-, -СОЫ(В₂₆)-, -Ы(В2б)С(О)-, -\(1С6)СО\(1С )-. -Ы(В26)С(О)О-, -ОС(О)Ы(В26)-, -Ы(В26)8О2-, -8О_;\(1С..)-. -С(О)-О-, -О-С(О)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2- и -\(В_;6)8О_;\(В_; )-.

где В²⁶ и В²⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и

- 12 018225

-алкиленарила, где Я²⁶ и Я²⁷ необязательно замещены 1-4 Я^с, или Я²⁶ и Я²⁷, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;

Ь³ является прямой связью;

О² выбирают из группы, состоящей из прямой связи, С_1-10алкилена, С_1-10алкенилена и С_2-10алкинилена;

С³ является фениленовой группой, где С³ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁸, где Я⁸ выбирают из Я^Ь; и

С⁴ выбирают из группы, состоящей из -арила, -циклоалкила, -гетероциклила, -гетероарила, -конденсированного арилциклоалкила, -конденсированного циклоалкиларила, конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила, где С⁴ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁹, где Я⁹ выбирают из Я^Ь.

В двадцать пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям перво5 3 2 2 3 4 го-двадцать третьего вариантов осуществления, где Я является -С -Ь -О -Ь -С , где

Ь² выбирают из группы, состоящей из -СН₂-, -О-, -Ы(Я²⁶)- и -С(О)-, где Я²⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила;

Ь³ является прямой связью;

О² является С_1-10алкиленовой группой;

С⁴ выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, пиридинила, бензотиофенила, бензотиазолила, С⁴ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁹, где Я⁹ выбирают из Я^Ь

В двадцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям пер5 3 2 2 3 4 вого-двадцать третьего вариантов осуществления, где Я является -С -Ь -О -Ь -С , где

Ь выбирают из группы, состоящей из -СН₂-, -0-, -Ы(Я²⁶)- и -С(О)-, где Я²⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила;

Ь³ является прямой связью;

О² выбирают из группы, состоящей из прямой связи и С_1-10алкиленовой группы;

С⁴ является фенильной группой, где С⁴ замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из Я⁹, где Я⁹ выбирают из Я^Ь, и где

С⁴ замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

a) -С_1-6алкила,

b) -галогеналкила,

c) -галогена,

б) -алкокси,

е) -галогеналкокси,

I) -СР₃ и

ё) -О-СР3.

В двадцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям пер5 3 2 2 3 4 вого-двадцать третьего вариантов осуществления, где Я является -С -Ь -О -Ь -С , где

Ь² является -О-;

Ь³ является прямой связью;

О² является С_1-10алкиленовой группой;

С³ является фениленовой группой и

С⁴ замещен, по меньшей мере, при помощи одного заместителя, выбранного из группы, состоящей из:

II) -С_1-6алкила,

ί) -галогеналкила,

.)) -галогена,

k) -алкокси,

l) -галогеналкокси,

т) -СР₃ и

- 13 018225

η) -О-СРз.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения конфигурация соединения формулы (I) первого варианта осуществления представлена формулой (ВЛ) к·· он

Формула {I—А) где переменные определены выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (Ι-Β) к⁴ ок

Формула (Ι-Β) где переменные определены выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (Ι-С)

где переменные определены выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (!-Э)

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) первого варианта осуществления представлено формулой (!-Е)

Формула (1-Е) где * указывает присутствие хирального центра, который может иметь В- или δ-конфигурацию, и где переменные определены выше,

- 14 018225 или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (II) к⁴ о

где В⁴ выбирают из В^а;

В⁵ является -С³-Ь²-р²-Ь³-С⁴, где

Ь² и Ь³ независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН2-, -Ο-, -Ν(Β²⁶)-, -С (О)-, -СОЫ(В²⁶)-, -Ы(В²⁶)С(О)-, -Ν(Β²⁶)ΟΟΝ(Β²⁷)-, -Ν(Β²⁶)0(Ο)Ο-, -ОС(О)ЩВ²⁶)-, -Ν(Β²⁶)8Ο2-, 8Ο₂Ν(Β²⁶)-, -С(О)-О-, -Ο-ϋ(Ο)-, -8-, -8(Ο)-, -δ(Ο)2- и -Ν(Β²⁶)8Ο2Ν(Β²⁷)-, где

Β²⁶ и Β²⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила, где В²⁶ и В²⁷ необязательно замещены 1-4 В^с, или В²⁶ и В²⁷, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;

р² выбирают из группы, состоящей из прямой связи, С_1-10алкилена, С_2-10алкенилена и С_2-10алкинилена;

С³ выбирают из группы, состоящей из -арилена, -циклоалкилена, -гетероциклилена, -гетероарилена, -конденсированного арилциклоалкилена, -конденсированного циклоалкиларилена, -конденсированного циклоалкилгетероарилена, -конденсированного гетероциклиларилена и -конденсированного гетероциклилгетероарилена, где

С³ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В⁸, где В⁸ выбирают из В^Ь;

С⁴ выбирают из группы, состоящей из -арила, -циклоалкила, -гетероциклила, -гетероарила, -конденсированного арилциклоалкила, -конденсированного циклоалкиларила, конденсированного циклоалкилгетероарила, -конденсированного гетероциклиларила и -конденсированного гетероциклилгетероарила, где

С⁴ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В⁹;

В⁹ выбирают из В^Ь;

где В^а выбирают из группы, состоящей из:

a) -водорода,

b) -8(Ο)...Β⁶,

c) -8(Ο)2ΟΒ⁶,

б) -8(С))...\В⁷В\

е) -((Ο)Β\ ί) -СО-В⁷.

д) -С^ИВ'В

11) -галогеналкила,

ί) -циклоалкила,

_)) -гетероциклила,

k) -С1_-1₀алкила,

l) -С_2-10алкенила,

т) -С_2-10алкинила,

п) -арила,

о) -гетероарила,

р) -С_1-10алкиленарила,

с.|) -С_2-10алкиниленарила,

г) -С_1-10алкиленгетероарила,

k) -С_2-10алкиниленгетероарила и

l) -С(В^гВ⁶)_п-арила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из В^с;

В^Ь выбирают из группы, состоящей из:

a) -циклоалкила,

b) -циано,

с) -ΟΒ⁷,

б) -ΝΟ2,

е) -галогена,

ί) -8(Ο)™Β⁷,

ё) -8В^б,

1) -8(Ο)2ΟΒ⁷,

- 15 018225

ί) -χθ).\κ·ι>

.ΐ) -\К^бК.

k) -О(СК^гК^д)_п\К^аК^е,

l) -С(О)К^б.

т) -СО_;1>.

п) -СС);(СНК')..СС)\1ГН^е.

о) -ОС(О)К^б,

р) -С(О)\К^бК.

ф -\1ЕС(О)К^е.

г) -ОС(О)\К^бК.

8) -\К^бС(О)ОК^е.

I) -\К^бС(О)\К^бК^е.

и) -СЕз,

ν) -ОСЕз, \ν) -галогеналкила,

х) -галогеналкокси,

у) -С1_-1₀алкила,

ζ) -С_2-10алкенила, aa) -С_2-10алкинила, ab) -С_1-10алкиленарила, ac) -С_1-10алкиленгетероарила и аб) -гетероарила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из К^с;

К^с выбирают из группы, состоящей из:

a) -галогена,

b) -амино,

с) -карбокси,

б) -циано,

е) -С_1-4алкила,

ί) -О-С_1-4алкила,

ё) -О-СЕз,

II) -циклоалкила,

ί) -О-циклоалкила,

.)) -арила,

к) -С1-4алкиленарила,

1) -гидрокси,

т) -СЕз,

п) -галогеналкила,

о) -галогеналкокси,

р) -О-арила,

с.|) -гетероарила,

г) -гетероарилен-С_1-10алкила,

8) -гетероциклила,

1) -СО₂-С_1-10алкила,

и) -СО₂-С_1-10алкиларила,

ν) -конденсированного арилциклоалкила,

ν) -алкиниленгетероарила,

х) -алкиленарила,

у) -алкиниленарила,

ζ) - нитро, аа) -Ы(Н)-С(О)-С_1-6алкила и

ЬЬ) -8-С_1-6алкила,

К^г и К⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-10алкила, циклоалкила, -С_1-10алкиленциклоалкила, -карбокси и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необя

- 16 018225 зательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из В^с; или В и В^д вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 В^с;

т является целым числом от 1 до 2;

η является целым числом от 1 до 10;

р является целым числом от 0 до 2;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (III)

	Р⁴ I		О
ск	1
	1 Τι	Γν	у™
И⁵	к У	Мх	к³ (ΠΙ),

где В³ выбирают из В^а;

В⁴ выбирают из В^а; и

В⁵ является -С³-Ь²-р²-Ь³-С⁴, где

Ь² и Ь³ независимо выбирают из группы, состоящей из прямой связи, -СН2-, -О-, -Ы(В²⁶)-, -С (О)-, -СОЫ(В²⁶)-, -Ы(В²⁶)С(О)-, -\(В )СО\(В^; )-. -Ы(В²⁶)С(О)О-, -ОС(О)Ы(В²⁶)-, -Ы(В²⁶)8О2-, 8О₂Ы(В²⁶)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -δ-, -8(О)-, -8(О)2- и -ХЦВ ^О-ХЦВ ), где

В²⁶ и В²⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -алкила, -арила и -алкиленарила, где В²⁶ и В²⁷ необязательно замещены 1-4 В^с, или В²⁶ и В²⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;

р² выбирают из группы, состоящей из прямой связи, С1_-1₀алкилена, С_2-юалкенилена и С_2-10алкинилена;

С³ выбирают из группы, состоящей из -арилена, циклоалкилена, -гетероциклилена, -гетероарилена, -конденсированного арилциклоалкилена, -конденсированного циклоалкиларилена, -конденсированного циклоалкилгетероарилена, -конденсированного гетероциклиларилена и -конденсированного гетероциклилгетероарилена, где

С³ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В⁸, где В⁸ выбирают из В^Ь,

С⁴ необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из В⁹, где В⁹ выбирают из В^Ь, где В^а выбирают из группы, состоящей из:

a) -водорода,

b) -3(О)тВ⁴,

c) -8(О)_;ОВ\

б) -8(О)тИВ⁴В^е,

е) -С(О)В^б,

ί) -СО_;1Г.

ё) -С(О)ИВ^бВ^е,

11) -галогеналкила, ί) -циклоалкила, _)) -гетероциклила,

k) -С|_-|₀алкила.

l) -С_2-1₀алкенила,

т) -С_2-1₀алкинила,

η) -арила,

o) -гетероарила,

p) -С1_-1₀алкиленарила,

б) -С_2-1₀алкиниленарила,

г) -С1_-1₀алкиленгетероарила,

8) -С_2-1₀алкиниленгетероарила,

ΐ) -С(В^гВ⁶)_п-арила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероциклильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из В^с;

В^Ь выбирают из группы, состоящей из:

а) -циклоалкила,

- 17 018225

b) -циано,

c) -ОЖ

б) -КО₂,

е) -галогена,

ί) -8(О)_тК^б,

ё) -8К,

к) -8(О)_;О1Г

ί) -8(О)тХК^бК^е,

Д -ИК^бК^е,

k) -О(СК^гК⁸)_пИК^бК^е,

l) -С(О)К^б,

т) -СО_;К'

п) -СО2(СК^гК⁶)пСОИК^бК^е,

о) -ОС(О)К^б,

р) -С(О)ИК^бК^е, ф -ИК^бС(О)К^е,

г) -ОС(О)ИК^бК^е,

8) -ИК^бС(О)ОК^е,

ΐ) -ХК^бС(О)ИК^бК^е,

и) -СЕз,

ν) -ОСЕз, \ν) -галогеналкила,

х) -галогеналкокси,

у) -С1_-1₀алкила,

ζ) -С_2-1₀алкенила, aa) -С_2-1₀алкинила, ab) -С_1-10алкиленарила, ac) -С_1-10алкиленгетероарила и аб) -гетероарила, где алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, гетероарильная и циклоалкильная группы необязательно замещены 1-4 группами, независимо выбранными из К^с;

К^с выбирают из группы, состоящей из:

a) -галогена,

b) -амино,

с) -карбокси,

б) -циано,

е) -С_1-4алкила,

ί) -О-С_1-4алкила,

ё) -О-СЕз,

к) -циклоалкила,

ί) -О-циклоалкила,

.)) -арила,

k) -С_1-4алкиленарила,

l) -гидрокси,

т) -СЕз,

п) -галогеналкила,

о) -галогеналкокси,

р) -О-арила,

с.|) -гетероарила,

г) -гетероарилен-С_1-10алкила,

8) -гетероциклила,

ΐ) -СО₂-С_1-10алкила,

и) -СО₂-С_1-10алкиларила,

ν) -конденсированного арилциклоалкила,

ν) -алкиниленгетероарила,

х) -алкиленарила,

у) -алкиниленарила,

ζ) - нитро, аа) -Ы(Н)-С(О)-С_1-6алкила и

ЬЬ) -8-С_1-6алкила,

К^б и К^е независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, циклоалкила, -С_1-10алкиленциклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где алкиль

- 18 018225 ная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из К^с; или К⁴ и К^е вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота и необязательно замещенных 1-3 К^с,

К и К независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Смсалкила, циклоалкила, -С1_-1₀алкиленциклоалкила, -карбокси и арила, где алкильная, циклоалкильная и арильная группы необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из К^с; или К и К вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенных 1-3 К^с;

т является целым числом от 1 до 2;

η является целым числом от 1 до 10;

р является целым числом от 0 до 2;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IV)

где К/'⁰'¹ и Κ^Ν02 независимо выбирают из Ν02 и водорода, при условии, что один из Κ^Ν01 и Κ^Ν02 является водородом, а другой является Ν02;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения, в структуре которых присутствует основная или кислотная группа, также входят в объем изобретения. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям соединений этого изобретения, которые обычно получают путем реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем реакции кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Характерные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалия малеат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калия салицилат, натрия стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетиодид триметиламмоний и валерат. Когда присутствует кислотный заместитель, такой как -СООН, то может быть образована соль аммония, морфолиния, натрия, калия, бария, кальция, и другие подобные соли, для применения в качестве лекарственной формы. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве непосредственных продуктов синтеза соединения. В качестве варианта свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль может быть выделена путем испарения растворителя или же путем разделения соли и растворителя. Когда присутствует основная группа, такая как амино или основный гетероарильный радикал, такой как пиридил, может быть получена кислая соль, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, пируват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, циннамат, метансульфонат, этансульфонат, пикрат и другие подобные соли.

Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении соединений изобретения, и они образуют дополнительный аспект изобретения.

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, разбавитель или их смесь.

Предлагаемые ниже в примерах соединения демонстрировали свою полезность в качестве модуляторов СЬР-1К. В контексте настоящего изобретения модулятор СЬР-1К может являться агонистом, антагонистом, частичным агонистом, частичным антагонистом, обратным агонистом или обратным антагонистом. В одном варианте осуществления соединения изобретения являются агонистами СЬР-1К. В другом варианте осуществления соединения изобретения являются антагонистами СЬР-1К.

В контексте настоящего изобретения к агонисту СЬР-1К относят любое соединение, которое полностью или частично активирует человеческий СЬР-1 рецептор. В контексте настоящего изобретения к

- 19 018225 частичному агонисту ОЬР-1К относят любое соединение, которое повышает активность человеческого ОЬР-1 рецептора, но которое по сравнению с самим ОЬР-1 не способно вызывать полную ответную реакцию (Е_тах<100% относительно ОЬР-1). В контексте настоящего изобретения к антагонисту ОЬР-1 относят любое соединение, которое понижает активность человеческого ОЬР-1 рецептора, наблюдаемую после стимуляции при помощи ОЬР-1. В контексте настоящего изобретения к ОЬР-1 относят любую из двух или обе вместе известные природные формы ОЬР-1 (7-36) и ОЬР-1 (7-37).

Обычно варианты осуществления настоящего изобретения, применяемые для фармацевтических целей, могут характеризоваться значениями ЕС₅₀ меньше чем 100 мкМ, определяемыми с помощью метода оценки способности к стимуляции образования сАМР в клеточной линии, экспрессирующей клонированный ОЬР-1К, который описан ниже. Варианты осуществления настоящего изобретения, применяемые для фармацевтических целей, могут характеризоваться значениями ЕС50 меньше чем 10 мкМ. Для конкретных медицинских показаний могут быть применимы значения ЕС₅₀ ниже чем 0,01 мкМ. Таким образом, в другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут иметь значения ЕС50 в интервале от примерно 0,001 до примерно 10 мкМ. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут иметь значения ЕС₅₀ от примерно 0,01 мкМ до примерно 3 мкМ. Как было уже заявлено выше, агонистическая активность может быть определена с помощью метода исследования, описанного ниже в примерах.

Кроме того, описанные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтическим композициям и их применению в способах модуляции ОЬР-1К, которые включают введение субъекту, в случае необходимости модуляции ОЬР-1К, определенного выше соединения формулы (I).

Фармацевтические составы, предназначенные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий, каждый в водной или неводной жидкостях; съедобных пен или кремов; или жидких эмульсий типа масло-в-воде или жидких эмульсий типа вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного средства может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и другие подобные носители. Обычно, порошки получают путем измельчения соединения до подходящего размера и смешивания с соответствующим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать вещества, корригирующие вкус и запах, консерванты, диспергирующие средства и окрашивающие средства.

Капсулы изготавливают путем приготовления порошка, жидкости или суспензионной смеси и инкапсулирования при помощи желатина или какого-либо другого подходящего вещества для образования оболочки. Перед инкапсулированием к смеси могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного препарата при заглатывании капсулы могут также добавляться разрыхлитель или солюбилизатор, такие как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, когда это желательно или необходимо, в смесь могут также быть введены подходящие связующие, смазывающие вещества, разрыхлители и окрашивающие вещества. Примеры подходящих связующих включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и другие подобные вещества.

Смазывающие вещества, применяемые в этих лекарственных формах, включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и другие подобные вещества. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и другие подобные вещества.

Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошкообразная смесь может быть приготовлена путем смешивания соответствующе измельченного соединения с описанным выше разбавителем или основой. Необязательные ингредиенты включают связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, замедлители растворения, такие как парафин, ускорители всасывания, такие как соль четвертичного основания, и/или абсорбенты, такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразная смесь может быть подвергнута мокрому гранулированию со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, камедь акадии или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливанию через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразная смесь может быть пропущена через таблетировочную машину и результатом является не до конца сформованные заготовки, распадающиеся на гранулы. Гранулы могут быть подвергнуты смазке для предотвращения слипания в штампах, формующих таблетки, путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Подвергнутую смазке смесь затем прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены со свободно текучим инертным носителем и непосредственно спрессованы в таблетки без осуществления стадий гранулирования или агрегирования. Может быть нанесено прозрачное или непро

- 20 018225 зрачное защитное покрытие, состоящее из герметизирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного вещества и глянцевое покрытие из воска. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, для того чтобы отличать различные разовые дозы.

Когда это целесообразно, составы лекарственных форм для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Может быть также приготовлен состав для пролонгированного или стабильного высвобождения лекарственного средства, как, например, путем нанесения покрытия или вложения частицы твердого вещества в полимеры, воск или другие подобные вещества.

Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в форме разовой дозы, для того чтобы данная форма содержала заданное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены, например, путем растворения соединения в водном растворе с подходящим вкусом и запахом, в то время как эликсиры получают с применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены обычно путем диспергирования соединения в нетоксичной среде. Могут быть также добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтилена с сорбитом, консерванты, вкусовые добавки, такие как мятное масло, или природные сахаристые вещества, сахарин или другие синтетические подсластители; и другие подобные вещества.

В зависимости от стабильности соединения пероральные жидкости могут быть введены путем смешивания двух отдельных пероральных жидкостей, например одной, которая может содержать концентрированное соединение в стабильном растворе (например, при стабильном рН), и, например, второй, которая может содержать разбавитель, вещество, корригирующее вкус и запах, буферы и другие подобные вещества. Вторая пероральная жидкость может не быть стабильной при тех же условиях, при которых первая пероральная жидкость является стабильной.

Может быть использован любой растворитель, который является фармацевтически приемлемым и который способен растворять соединение настоящего изобретения. Раствор может также содержать один или более дополнительных компонентов, таких как дополнительный солюбилизатор, который может быть таким же, как растворитель, средство для корректировки мышечного тонуса, стабилизатор, консервант или их смеси. Подходящие растворители и дополнительные солюбилизаторы могут включать, но этим не ограничиваясь, воду; стерильную воду для инъекции (8\УР1); физиологический раствор; спирты, такие как этанол, бензиловый спирт и подобные; гликоли и полиспирты, такие как пропиленгликоль, глицерин и подобные; сложные эфиры полиспиртов, такие как диацетин, триацетин и подобные; полигликоли и полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль 400, метиловые эфиры пропиленгликоля и подобные; диоксоланы, такие как изопропилиденглицерин и подобные; диметилизосорбид; производные пирролидона, такие как 2-пирролидон, Ы-метил-2-пирролидон, поливинилпирролидон в качестве дополнительного солюбилизатора и подобные; полиоксиэтиленированные жирные спирты; эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот; полисорбаты, такие как Тгееп™, полиоксиэтиленовые производные полипропиленгликолей, такие как Р1игошс8™. Подходящие средства для корректировки мышечного тонуса могут включать, но этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые неорганические хлориды, такие как хлорид натрия; декстроза; лактоза; маннит; сорбит и подобные. Подходящими для физиологического введения консервантами могут являться, например, эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, например метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры, или их смеси, хлоркрезол и подобные. Подходящие стабилизаторы включают, но этим не ограничиваясь, моносахариды, такие как галактоза и фруктоза, дисахариды, такие как лактоза, полисахариды, такие как декстран, циклические олигосахариды, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, алифатические полиолы, такие как маннит, сорбит и тиоглицерин, циклические полиолы, такие как инозит, и органические растворители, такие как этиловый спирт и глицерин. При приготовлении раствора упомянутые выше растворители и дополнительные солюбилизаторы, средства для корректировки мышечного тонуса, стабилизаторы и консерванты могут быть использованы по отдельности или в виде смеси двух или более из них.

Например, состав фармацевтического раствора может включать соединение настоящего изобретения, 8\УР1. и вещество, выбранное из группы, состоящей из раствора хлорида натрия, т.е. физиологического раствора, декстрозы, маннита или сорбита, где это вещество присутствует в эффективном количестве. Для улучшения стабильности при хранении, может также быть скорректировано рН такого состава при помощи фармацевтически приемлемой кислоты или основания.

Соединения настоящего изобретения могут поставляться в виде двухкомпонентной системы, включающей первый флакон с концентрированным раствором соединения (от примерно 20 до примерно 60 мг/г, обычно около 40 мг/г) и второй флакон со стерильным разбавителем с рН 12.

Концентрированный раствор соединения (первый флакон) может быть разбавлен при помощи всего содержащегося раствора разбавителя (второй флакон) с получением раствора с концентрацией, например, 10 мг/мл и с рН 10,5-11,5.

В одном варианте осуществления фармацевтический состав может включать компоненты, описанные далее в таблице.

- 21 018225

Концентрированный раствор соединения	Разбавитель для концентрированного раствора соединения
Соединение настоящего изобретения Полиэтиленгликоль 400, изр/иг Полисорбат 80 (Тиееп 80), Π5Ρ/ΝΕ	Повидон, иЗР/ΝΓ Двухосновный фосфат натрия ·7Η2θ, изр/ΝΓ Сукралоза, υ5Ρ/ΝΕ Ароматизатор с запахом банана Желтый краситель Ό&0 #10 Очищенная вода, иЗР/ΝΓ Гидроксид натрия для корректировки рН

В этом варианте осуществления концентрированный раствор соединения может быть разбавлен, как описано, сначала путем подогревания концентрированного раствора соединения и раствора разбавителя до комнатной температуры в результате выдерживания их при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Затем, при помощи шприца содержимое флакона с разбавителем (обычно около 7,5 мл) может быть полностью перенесено во флакон с концентрированным раствором соединения. После окончания добавления флакон может быть подвергнут вращению и осторожному встряхиванию для смешивания содержимого, при этом не допуская образования пены. Разбавленный раствор (обычно около 10 мг/мл) можно хранить при комнатной температуре (15-30°С, 59-86°Р), и он должен быть использован в течение примерно 6 ч с момента его разбавления. Требуемый объем разбавленного раствора из различных флаконов может быть перенесен в дозирующую банку перед введением.

Подходящей упаковкой для фармацевтических составов раствора могут служить все пригодные упаковки, предназначенные для парентерального применения, такие как пластмассовые и стеклянные упаковки, готовые к использованию шприцы и другие подобные упаковки. В варианте осуществления упаковкой является герметическая стеклянная упаковка, такая как флакон или ампула. Герметически закрытый стеклянный флакон является одним примером типичной герметической стеклянной упаковки. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения предлагается в герметической стеклянной упаковке стерильный инъецируемый раствор, включающий соединение настоящего изобретения в физиологически приемлемом растворителе, который имеет подходящий рН для стабильности. Кислотные соли соединений настоящего изобретения могут быть более растворимыми в водных растворах, чем их формы свободного основания, но когда кислотные соли добавляют в водные растворы, рН раствора может быть слишком низким, для того чтобы являться подходящим для введения. Таким образом, составы растворов, имеющие рН выше рН 4,5, могут быть объединены перед введением с раствором разбавителя с рН больше чем 7, так чтобы рН комбинированного вводимого состава составлял рН 4,5 или выше. В одном варианте осуществления раствор разбавителя включает фармацевтически приемлемое основание, такое как гидроксид натрия, и рН объединенного вводимого состава составляет от рН 5,0 до 7,0. Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть добавлен один или более дополнительных компонентов, таких как дополнительные солюбилизаторы, вещества для корректировки мышечного тонуса, стабилизаторы и консерваторы, например, такие, которые уже были упомянуты ранее.

Соединения могут также быть объединены с растворимыми полимерами, которые обеспечивают доставку лекарственных средств в заданное место организма. Примеры таких полимеров могут включать поливинилпирролидон (РУР), сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный при помощи пальмитоильных остатков. Кроме того, соединения могут быть объединены с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства; например, с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Фармацевтические составы, применяемые для трансдермального введения, могут представлять собой дискретные пластыри, предназначенные для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионтофореза.

Фармацевтические составы, применяемые для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, составы могут использоваться в виде мази или крема для местного применения. При приготовлении мази активный ингредиент может быть использован либо с парафинистой основой, либо с мазевой основой, смешивающейся с водой. В качестве варианта активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с основой из эмульсии типа масло-в-воде или с основой из эмульсии типа вода-в-масле. Фармацевтические составы, применяе

- 22 018225 мые для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе.

Фармацевтические составы, применяемые для местного введения в рот, включают леденцы, пастилки и полоскания для рта.

Фармацевтические составы, применяемые для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают крупные порошки с размером частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм. Порошок вводят способом, при котором делают вздох, т.е. путем быстрой ингаляции через носовой ход из упаковки с порошком, которую держат вплотную к носу. Подходящие составы, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.

Фармацевтические составы, применяемые для введения путем ингаляции, включают тонкодисперсные пудры или аэрозоли, которые могут быть образованы при помощи различных типов сжатых аэрозолей, распылителей, или инсуффляторов с отмеренной дозой.

Кроме того, композиции настоящего изобретения могут также быть в форме суппозиториев для ректального введения соединений изобретения. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли. Фармацевтические составы, применяемые для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.

Фармацевтические составы, применяемые для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.

Фармацевтические составы, применяемые для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делает состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Составы могут быть представлены в виде упаковок с разовой дозой или упаковок для многократного приема, например, в виде герметичных ампул и флаконов, и могут храниться в высушенном путем сублимации (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием.

Приготовленные для немедленного применения растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Помимо конкретно упомянутых выше ингредиентов, составы могут включать другие традиционные для фармацевтики вещества в зависимости от типа конкретного состава. Например, составы, применяемые для перорального введения, могут включать вещества, корригирующие вкус и запах лекарственного средства, или окрашивающие вещества.

Соединения могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций (для которых переменные уже были определены выше или определяются в схемах), при использовании легкодоступных исходных веществ и реагентов. При проведении этих реакций можно также применять варианты, которые являются сами по себе известными для обычных специалистов в этой области и которые не рассматриваются более подробно.

На схеме 1 ниже описывается метод получения ключевых промежуточных соединений, применяемых в синтезе соединений настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение также относится к конкретным способам и промежуточным соединениям, таким как соединения XVIII и XX, описанные ниже.

- 23 018225

Схема 1

В приведенной выше схеме 1 (так же, как и в приведенной ниже схеме 2) * обозначает наличие стереоцентра. Каждый стереоцентр может независимо иметь Я-конфигурацию, 8-конфигурацию или являться смесью Я- и 8-изомеров.

Кислота X может быть обработана, например, при помощи МеОН в кислотной среде, например в присутствии НС1, с получением метилового эфира XI. Обработка метилового эфира XI с помощью трифторуксусной кислоты (ТРА) и ΝαΝΟ₃ дает нитрометиловый сложный эфир соединения XII и XIII в виде смеси изомеров. Аминогруппу защищают с помощью известных в технике методов, например, с помощью ВоС₂О, и изомеры разделяют с получением нитро-Ьос-метилового сложного эфира XIV. Это соединение может быть обработано метиловым эфиром 1-гидрокси-1-Я⁵-уксусной кислоты при условиях реакции Мицунобу с получением сопряженного продукта XV. Закрытие кольца сопряженного продукта XV в присутствии Ре и органической кислоты, такой как уксусная кислота (НОАс), дает трициклическое соединение XVI, которое может быть подвергнуто контактированию с метилйодидом (МеО в присутствии основания, такого как К₂СО₃, с получением метилированного трициклического соединения XVII. И наконец, снятие защиты с амина, например обработкой Ьос-защищенного амина с помощью НС1, дает промежуточное соединение А, соединение XVIII. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение XVIII имеет следующее стереоспецифическое строение:

XVIII

Группа Я⁵ в приведенной выше схеме 1 может быть определена следующим образом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Я⁵ является моно- или дизамещенной бензилоксифениленовой группой. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Я⁵ является дихлорбензилоксифениленовой группой. В еще одном варианте осуществления Я⁵ является дихлорпиридинилметоксифениленовой группой.

На схеме 2 ниже приведены стадии получения из приведенного выше промежуточного соединения А, соединения XVIII, промежуточного соединения В, соединения XX, показанные ниже.

- 24 018225

Схема 2

1	ГУ	О	1	О
γν	Р³-Вг
1 *	ГУ XVIII	_χΝΗ	основание	1*	иЛ XIX

ион

XX

В приведенной выше схеме 2 промежуточное соединение А, промежуточное соединение XVIII, может быть обработано В³-Вг в присутствии основания, такого как NаΗСΟ₃, с получением В³-замещенного трициклического соединения XIX. Это В³-замещенное трициклическое соединение XIX может затем быть обработано основанием, таким как ЫОН, с целью гидролиза метилового сложного эфира с получением кислоты в качестве промежуточного соединения В, соединения XX.

В приведенной выше схеме 2 В³ может быть определен следующим образом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения В³ является 1-фенилпропаном. В другом варианте осуществления настоящего изобретения В может быть замещен с помощью карбонильной группы. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения В³ может быть замещен с помощью сульфоксидной группы. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения В³ может содержать арильную или гетероарильную группу, прикрепленную к атому азота в кольце через алкиленовый мостик.

Соединение кислоты XX, промежуточное соединение В, может быть подвергнуто взаимодействию с амином формулы

К

Р² где В, В¹ и В² определены в настоящем описании, путем обработки гексафторфосфатом обензотриазол-1-илтетраметилурония (НВТИ) с получением соединения настоящего изобретения, имеющего описанную выше формулу (I).

Приведенные выше схемы описываются далее со ссылкой на конкретные примеры и методики, приведенные ниже в разделе Примеры.

Способы лечения

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ активации СБР-1В, включающий стадию введения субъекту, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, достаточное для активации СБР-1В. Активирующим СБР-1В количеством может являться количество, которое стимулирует образование сАМР в клеточной линии, экспрессирующей клонированный СБР-1В, или повышает высвобождение инсулина из солитарных человеческих инсулоцитов, или повышает высвобождение инсулина у субъекта.

В еще одном аспекте настоящее изобретение может предложить способ, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ активации СБР-1В, включающий введение субъекту соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения, включающий введение субъекту, в случае, если это ему необходимо, соединения формулы (I). В альтернативных вариантах осуществления заболевание, состояние, расстройство или показание, подвергаемое лечению с использованием способов настоящего изобретения, включают:

1) расстройства, при которых активация рецептора СЬР-1 обеспечивает лечебный эффект;

2) метаболические расстройства, при которых активация рецептора СЬР-1 обеспечивает лечебный эффект;

3) интолерантность к глюкозе;

4) гипергликемию;

5) дислипидемию;

6) диабет I типа;

7) диабет II типа;

8) гипертриглицеридемию;

9) синдром X;

10) резистентность к инсулину;

- 25 018225

11) ЮТ (нарушение толерантности к глюкозе);

12) ожирение;

13) диабет вследствие ожирения;

14) диабетическую дислипидемию;

15) гиперлипидемию;

16) сердечно-сосудистые заболевания;

17) гипертензию и

18) осложнения, являющиеся результатом диабета или связанные с диабетом, включающие, но этим не ограничиваясь, невропатию, ретинопатию, нефропатию, замедленное заживление ран и подобные.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ ингибирования перистальтики кишечника, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ снижения уровня глюкозы в крови у человека, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития диабета 2 типа из ЮТ (нарушения толерантности к глюкозе), включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития инсулинозависимого диабета 2 типа из инсулиннезависимого диабета 2 типа, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления или предотвращения развития диабета 1 типа, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ регуляции аппетита или лечения расстройства расхода энергии, таких как расстройство пищевого поведения, например булимия, и других состояний, при которых требуется снижение веса, включающий введение соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

В варианте осуществления может быть введено терапевтически эффективное количество соединения.

В другом варианте осуществления используют по меньшей мере одно соединение формулы (I) либо само по себе, либо в комбинации с одним или более известными терапевтическими средствами. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ предотвращения и/или лечения заболевания человека, опосредованного СЬР-1К, при этом лечение включает а) облегчение одного или более симптомов, обусловленных этим расстройством, и Ь) полный курс лечения этого конкретного расстройства; и предотвращение включает а) предотвращение начала расстройства, где способ включает введение человеку, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Факторы, которые могут влиять на определение величины терапевтически эффективного количества лекарственного средства, включают, но этим не ограничиваясь, размеры и массу субъекта, биоразлагаемость терапевтического средства, активность терапевтического средства, а также его биодоступность. Соответственно, в контексте терапевтического способа изобретения, этот способ также включает способ профилактического лечения субъекта до постановки диагноза или такого заболевания (заболеваний), или болезненного состояния (состояний).

Комбинации

В объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы I, самого по себе или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, но соединения настоящего изобретения могут быть использованы сами по себе, в комбинации с другими соединениями изобретения или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) средством(ами).

Далее приводится неисчерпывающий список классов дополнительных терапевтических средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения: противодиабетические средства, средства против ожирения, антигипертензивные средства, антиатеросклеротическое средство, гиполипидемическое средство и средства для лечения и/или предотвращения осложнений, обусловленных или связанных с диабетом, включая, но этим не ограничиваясь, невропатию, ретинопатию, нефропатию, замедленное заживление ран и подобные.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут также быть объединены с одним или более из следующих терапевтических средств: средствами против бесплодия, средствами для лечения синдро

- 26 018225 ма поликистоза яичников, средствами для лечения нарушения роста, средствами для лечения старческой дряхлости, средствами для лечения артрита, средствами для предотвращения отторжения аллотрансплантата при трансплантации, средствами для лечения аутоиммунных заболеваний, средствами против СПИД, средствами против остеопороза, средствами для лечения иммунномодуляторных заболеваний, антитромботическими средствами, средствами для лечения сердечно-сосудистого заболевания, антибиотиками, антипсихотическими средствами, средствами для лечения хронического воспалительного заболевания кишечника или его синдрома и/или средствами для лечения нервной анорексии.

Противодиабетические средства.

Примеры подходящих противодиабетических средств для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают:

1) бигуаниды (например, метформин или фенформин),

2) ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол),

3) инсулины (включая стимуляторы секреции инсулина или сенсибилизаторы инсулина),

4) меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид),

5) сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид),

6) комбинации бигуанид/глибурид (например, Г люкованс Я™),

7) тиазолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон),

8) агонисты РРАЯ-альфа,

9) агонисты РРЛЯ-гамма,

10) двойные агонисты РРАЯ альфа/гамма,

11) ингибиторы гликогенфосфорилазы,

12) ингибиторы связывающего жирные кислоты белка (аР2),

13) ингибиторы ИРР-1У и

14) ингибиторы 8СЬТ2.

Примеры других подходящих соединений глюкагоноподобного пептида-1, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают амид СЬР-1(1-36), амид СЬР-1(7-36), СЬР-1(7-37).

Гиполипидемические/снижающие уровень липидов средства.

Примеры подходящих гиполипидемических/снижающих уровень липидов средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают одно или более из следующих средств:

1) ингибиторы МТР,

2) ингибиторы НМС СоА редуктазы,

3) ингибиторы скваленсинтетазы,

4) производные фиброевой кислоты,

5) ингибиторы липоксигеназы,

6) ингибиторы абсорбции холестерина,

7) ингибиторы котранспортера подвздошного Иа⁺/желчной кислоты,

8) регуляторы повышения активности ЬИЬ рецептора,

9) вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты,

10) ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина и/или

11) никотиновая кислота и ее производные.

Ингибиторы НМС СоА редуктазы, которые могут быть использованы в комбинации с одним или более соединениями настоящего изобретения, включают мевастатин и родственные соединения, ловастатин (мевинолин) и родственные соединения, правастатин и родственные соединения, симвастатин и родственные соединения, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и атавастатин Примеры производных фиброевой кислоты, которые могут быть использованы в комбинации с одним или более соединениями настоящего изобретения, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, пробукол и подобные.

Антигипертензивные средства.

Примеры подходящих антигипертензивных средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают:

1) бета-адренергические блокаторы (например, алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол),

2) блокаторы кальциевых каналов (Ь-тип и Т-тип; например, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем, фелодипин, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил),

3) диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон),

- 27 018225

4) ингибиторы ренина,

5) ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, беназеприл),

6) антагонисты АТ-1 рецептора (например, лозартан, ирбезартан, валзартан),

7) антагонисты ЕТ рецептора (например, ситаксентан и атрсентан),

8) двойной антагонист ΕΤ/ΑΙΙ,

9) ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ),

10) ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы ΝΕΡ-АСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и

11) нитраты.

Средства против ожирения.

Примеры средств против ожирения, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают:

1) антагонист ΝΡΥ рецептора,

2) антагонист МСН,

3) антагонист СН8К,

4) антагонист СЕН,

5) бета-3 адренергический агонист,

6) ингибитор липазы (орлистат),

7) ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (сибутрамин, топирамат или аксокин),

8) лекарственное средство тироидного бета-рецептора и/или

9) анорексигенное средство (дексамфетамин, амфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол).

Антипсихотические средства.

Примеры антипсихотических средств, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают клозапин, галоперидол, оланзапин и арипипразол.

Следует иметь в виду, что любая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с одним или более упомянутыми выше соединениями и необязательно с одним или более дополнительными фармакологическими активными веществами рассматривается как входящая в объем настоящего изобретения.

Фармацевтические составы и доза

В другом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество, разбавитель или их смесь.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым известным методом, и для получения фармацевтически безупречных и с приятным вкусом и запахом препаратов такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, веществ, корригирующих вкус и запах, окрашивающих веществ и консервантов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые используют для производства таблеток. Этими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или на них может быть нанесено покрытие известными методами для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает их стабильное действие в течение длительного периода. Например, для задержки высвобождения лекарственного средства во времени может быть использовано такое вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На них может быть также нанесено покрытие путем методов, формирующих осмотические терапевтические таблетки с регулируемым высвобождением.

Составы для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются сус

- 28 018225 пендирующие вещества, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими веществами могут быть природный фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать одно или более окрашивающих веществ, одно или более веществ, корригирующих вкус и запах, и одно или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения перорального препарата с приятным вкусом и запахом могут быть добавлены подслащивающие вещества, такие как описанные выше, и вещества, корригирующие вкус и запах. Эти композиции могут быть подвергнуты консервированию путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, позволяют получать активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ уже приводились выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подслащивающие вещества, вещества, корригирующие вкус и запах, и окрашивающие вещества.

Фармацевтические композиции изобретения могут находиться также в форме эмульсий типа маслов-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут являться природные камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут содержать также подслащивающие вещества и вещества, корригирующие вкус и запах.

Сиропы и эликсиры могут быть получены с помощью подслащивающих веществ, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие составы могут содержать также смягчающее средство, консервант и вещества, корригирующие вкус и запах, и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть получена с помощью хорошо известных методов при использовании описанных выше подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ. Стерильным инъецируемым препаратом может также быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых лекарственных сред и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое легкое нелетучее масло с использованием синтетических моно- или диглицеридов. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции могут находиться также в форме суппозиториев для ректального введения соединений изобретения. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах и жидким при ректальной температуре и которое в результате будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения предлагаются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения изобретения. Для целей этого изобретения местное применение будет включать жидкости для полоскания рта и жидкости для полоскания горла.

Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

В общем случае, соединение формулы (I) может быть введено в дозе от примерно 0,003 до 500 мг/кг массы тела субъекта, подвергаемого лечению. В варианте осуществления соединение формулы (I) может быть введено при дозе в интервале от примерно 0,003 до 200 мг/кг массы тела в день. В варианте осуще

- 29 018225 ствления соединение формулы (I) может быть введено при дозе в интервале от примерно 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами носителя для получения разовой дозы, может зависеть от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения лекарственного средства. Например, состав, предназначенный для перорального введения людям, может содержать от 1 мг до 2 г соединения формулы (I) с соответствующим и целесообразным количеством вещества носителя, которое может изменяться от примерно 5 до 95% от суммарной массы композиции. Формы разовой дозы могут обычно содержать от примерно 5 до 500 мг активного ингредиента. Эта доза может быть скорректирована для каждого индивидуума клиническим врачом, исходя из конкретного клинического состояния субъекта, подвергаемого лечению. Поэтому следует иметь в виду, что конкретная величина дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность используемого конкретного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии.

Несмотря на то что подробно иллюстрируются и описываются конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, они не являются ограничениями для изобретения. Приведенные выше подробные описания приводятся только в качестве примеров настоящего изобретения, и их не следует истолковывать в качестве ограничения для изобретения. Для специалистов в этой области является очевидной возможность модификаций изобретения и предполагается, что все модификации, которые не отклоняются от сущности изобретения, входят в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.

Примеры

Общая методика А. Получение амидов с помощью НВТи.

К перемешиваемому раствору смеси карбоновой кислоты (1,0 экв.), НВТИ (1,1 экв.) и ЭША (2,0 экв.) в ΌΜΡ при комнатной температуре добавляют метиловый сложный эфир аминокислоты (1,0 экв.) и смесь перемешивают в течение 4-16 ч. После завершения реакции добавляют достаточное количество воды и смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Объединенный органический слой промывают с помощью 1Ν НС1, насыщенного NаНСΟ₃ и рассола, и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением амида, который может быть очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением требуемого амида.

Общая методика В. Гидролиз сложного метилового эфира.

К раствору сложного эфира в ТНР добавляют метанол (от 4:1 до 1:4), 2Ν раствор гидроксида лития (2-10 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С или при комнатной температуре в течение 10-120 мин (если начинают при 0°С) и затем подогревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции. После завершения реакции используют 1Ν НС1 для нейтрализации основания, экстрагируют этилацетатом или ЭСМ. органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта в чистой форме.

Общая методика С. Удаление трет-бутилкарбамата.

К перемешиваемому раствору карбамата в ЭСМ добавляют 4Ν НС1 в диоксане (избыток). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают с этиловым эфиром и осажденное твердое вещество фильтруют и сушат под вакуумом с получением требуемого амина в виде гидрохлоридной соли.

Общая методика Ό. Восстановительное аминирование.

К раствору вторичного амина (1,0 экв.) в дихлорэтане или дихлорметане добавляют альдегид (1,0-3 экв.), уксусную кислоту (0,25 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия (25 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи. После завершения реакции добавляют ЭСМ и органический слой промывают при помощи 10% раствора №ьСО₃ и рассола, и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением требуемого амина, который может быть очищен флэш-хроматографией.

Общая методика Е. Получение сульфонамидов.

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют сульфонилхлорид (1-3 экв.), пиридин (1-5 экв.) или триэтиламин (1-5 экв.) и ОМАР (каталитическое количество в случае необходимости) и смесь перемешивают в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат и органический слой промывают с помощью 1Ν НС1, насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассола, и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением сульфонамида, который может быть очищен при помощи флэш-хроматографии. В качестве варианта, после окончания реакции реакционная смесь может быть непосредственно очищена при помощи флэш-хроматографии.

Общая методика Р. Получение амидов.

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют хлорангидрид (1-3 экв.) и пиридин (1-5 экв.) или триэтиламин (1-5 экв.) и смесь перемешивают в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат и органический слой промывают с помощью 1Ν НС1, насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассола и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением амида, который может быть очищен при помощи флэш-хроматографии. В качестве варианта, по

- 30 018225 сле завершения реакции реакционная смесь может быть непосредственно очищена при помощи флэшхроматографии.

Общая методика С. Получение алкилхлорформиатов.

К раствору спирта (1,0 экв.) в ЭСМ медленно добавляют фосген (5-6 экв., 20% раствор в толуоле) при -5°С и перемешивают в течение 2-4 ч. После завершения реакции растворители и избыток фосгена удаляют при пониженном давлении с получением алкилхлорформиата, который может быть подвергнут реакции получения карбамата (общая методика Н) без дополнительной очистки.

Общая методика Н. Получение карбаматов.

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют хлорформиат (1-3 экв.) и триэтиламин (1-5 экв.) и смесь перемешивают в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат и органический слой промывают с помощью 1Ν НС1, насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассола и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом с получением карбамата, который может быть очищен при помощи флэш-хроматографии. В качестве варианта, после завершения реакции реакционная смесь может быть непосредственно очищена при помощи флэш-хроматографии.

Общая методика I. Получение мочевин.

К раствору амина (1,0 экв.) в ЭСМ добавляют карбамоилхлорид (1-5 экв.) и триэтиламин (1-5 экв.), и смесь перемешивают в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат и органический слой промывают с помощью 1Ν НС1, насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассола и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением мочевины, которая может быть очищена при помощи флэш-хроматографии. В качестве варианта, после завершения реакции реакционная смесь может быть непосредственно очищена при помощи флэш-хроматографии.

Общая методика 1. Получение мочевин.

К перемешиваемому раствору амина (1,0 экв. ) в ТНР или ЭСМ добавляют ΌΙΕΑ (0-2 экв.) и затем алкил-/арилизоцианат (2 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагируют с помощью этилацетата. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Να₂8Ο.·ι и концентрируют при пониженном давлении, затем он может быть очищен при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемой мочевины.

Общая методика К. Алкилирование вторичных аминов.

К раствору вторичного амина (1,0 экв.) в ОМЕ добавляют алкилгалогенид (1-10 экв.) и карбонат калия или бикарбонат натрия (1-10 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2-72 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением требуемого третичного амина, который может быть очищен при помощи флэш-хроматографии.

Общая методика Ь. Получение эфира с помощью реакции Мицунобу.

К раствору фенола (1 экв.), спирта (1-4 экв.) и нанесенного на полимер трифенилфосфина (1-4 экв.) в безводном ЭСМ и/или ТНЕ добавляют ΌΙΑΌ (1-4 экв.) при температуре от комнатной температуры до -5°С, реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 124 ч. После завершения реакции нанесенный на полимер трифенилфосфин удаляют из реакционной смеси и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением требуемого продукта после проведения флэш-хроматографии на силикагеле.

Общая методика М. Ν-Алкилирование анилидов с помощью реакции Мицунобу.

К раствору анилида (1,0 экв.) и спирта (1-5 экв.) в ЭСМ или ТНЕ добавляют нанесенный на полимер трифенилфосфин или трифенилфосфин (1-5 экв.). Смесь охлаждают до температуры -20-0°С и добавляют ΌΙΑΌ (1-5 экв.). Смесь перемешивают при температуре -20-0°С в течение 10 мин-1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1-24 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют и органическое вещество концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество может быть очищено при помощи флэш-хроматографии с получением требуемого продукта.

Общая методика Ν. Катализируемый кислотой гидролиз метилового сложного эфира.

К раствору сложного эфира (1 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляют 6Ν хлористо-водородную кислоту (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 100 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют с помощью бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта.

Общая методика О. Получение амидов при помощи реакции с ΕΌΟΙ.

К раствору кислоты (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре добавляют НΟΒ1 (1-2 экв.), затем ΕΌΟΙ (1-2 экв.), амин (0,9-2 экв.) и ИММ (2-4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем берут пробу и анализируют ее с помощью ЬС-М8. После завершения реакции реакционную смесь разбавляют с помощью ЭСМ. Смесь промывают водой, 1Ν водным раствором НС1, насыщенным водным раствором ΝαΜΟΟ;, и затем рассолом. ЭСМ раствор сушат над безводным Να₂8Ο.₄ и концентрируют выпариванием. Остаток может быть очищен с помощью колоночной хроматографии. В качестве варианта, неочищенная смесь может быть сконцентрирована и очищена с помощью флэш

- 31 018225 хроматографии.

Общая методика Р. Снятие ацетамидной защиты.

К раствору ацетамина (1,0 экв.) в метаноле добавляют 4Ν НС1 в диоксане (10,0 экв.). Смесь нагревают при 62°С в течение 2-4 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют в ЭСМ. органический слой промывают при помощи 10% раствора Ыа₂СО₃ и рассола и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением требуемого амина, который может быть очищен при помощи флэш-хроматографии (от 9:1 до 7:3 гексаны/ЕЮЛс).

Общая методика О. Получение алкилбромида.

Спирт (1 экв.) и трифенилфосфин на полистироле или трифенилфосфин (1-2 экв.) помещают в безводный дихлорметан и охлаждают до 0°С, добавляют четырехбромистый углерод (1-2 экв.) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают дихлорметаном, фильтрат концентрируют и сушат под вакуумом с получением соответствующего бромида.

Синтез промежуточных соединений.

2-трет-Бутиловый эфир, 3-метиловый эфир 6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты

ΎСтадия 1. Этерификация.

К суспензии дегидрата (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (109 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли хлористо-водородную кислоту (27 мл 4 М раствора в диоксане) при комнатной температуре и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали, повторно суспендировали в 150 мл МеОН и добавляли хлористоводородную кислоту (27 мл 4 М раствора в диоксане). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром, фильтровали и промывали эфиром с получением гидрохлоридной соли метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (25,1 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): 10,1 (м, 2Н), 9,62 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,17-2,96 (м, 2Н).

Стадия 2. Нитрование.

К раствору гидрохлорида метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3карбоновой кислоты (102 ммоль) в ТБЛ (300 мл) медленно добавляли нитрит натрия (102 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. После завершения реакции избыток ТБЛ удаляли под вакуумом. Остаток помещали в ЭСМ (200 мл) и нейтрализовывали с помощью триэтиламина (300 мл). Смесь концентрировали, растворяли в ЭСМ (200 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (306 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (204 ммоль). После окончания образования карбамата реакционную смесь обрабатывали гидратом гидразина (30 мл 33% раствора в воде) для разрушения карбоната. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливали в 1Ν НС1 и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением обоих нитрированных региоизомеров (6- и 8-нитрозамещенных аналогов). Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексаны:этилацетат (от 95:5 до 9:1) с получением 2-трет-бутилового эфира, 3-метилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2,3-дикарбоновой кислоты (9,8 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 10,45 (д, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,19-4,83 (м, 1Н), 4,79-4,49 (м, 2Н), 3,64 (д, 3Н), 3,30-3,14 (м, 2Н), 1,50 (д, 9Н).

Стадия 3. 2-трет-Бутиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору нитропроизводной (3,42 г, 10,0 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли Рб-С (342 мг, 10% на активированном угле) и полученную реакционную смесь подвергали гидрированию (из баллона под давлением). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и слой целита промывали смесью этилацетат-метанол (1:1, 25 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток, 2-трет-бутиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 32 018225

Получение замещенных эфиров миндальной кислоты.

К раствору моногидрата гидрокси-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (10 г) в ΌΜΕ (50 мл) добавляли К₂С0₃ (29,7 г) и затем 3,4-дихлорбензилбромид (16,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в воду (250 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, 1Ν НС1, рассолом, сушили над 'а₂80₄ и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 3,4-дихлорбензилового эфира [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (9,4 г).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): 7,69 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,06 (д, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 5,1 (м, 4Н).

Аналогичную методику использовали для получения следующих производных миндальной кислоты: метиловый эфир [4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты, метиловый эфир [гидрокси-(4-гидроксифенил)уксусной гидроксифенил)уксусной кислоты], дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной хлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной хлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты.

2-Хлор-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]ацетилхлорид кислоты использовали вместо моногидрата гидрокси-(42,5-дихлорбензиловый кислоты, кислоты, кислоты и [4-(2,5[4-(2,6[4-(3[4-(42,6-дихлорбензиловый

3-хлорбензиловый 4-хлорбензиловый эфир эфир эфир эфир

эфира:

3,4-дихлорбензиловый эфир

2-[4-(3,4Стадия 1. Гидролиз сложного дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиуксусной кислоты (9,4 г) растворяли в 120 мл смеси ТНЕ-метанол (4:1) и добавляли 2Ν раствор гидроксида лития (39 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в 1Ν НС1 и ЕЮАс и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Оставшееся масло помещали в минимальный объем ЭСМ и добавляли гексаны с получением твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексанами с получением требуемого продукта [4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты в чистой форме (6,1 г).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆): 7,69 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,94 (с, 1Н).

Стадия 2. Получение хлорангидрида.

К [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоте (2,13 г) добавляли чистый 80С1₂(20 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 3 ч и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. Избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (3x50 мл) и концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом с получением продукта, 2-хлор-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]ацетилхлорида (2,4 г), который использовали без дополнительной очистки.

6-трет-Бутиловый эфир (78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

Раствор 2-трет-бутилового эфира, 3-метилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (3,0 г, 8,5 ммоль), трифенилфосфина, связанного с ионообменной смолой (17 ммоль), 3,4-дихлорбензилового эфира [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты (13,0 ммоль) в ЭСМ-ТНЕ (1-1, 80 мл), охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли ΌΙΑΌ (13,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток пропускали через слой силикагеля гексаны-этилацетат (9:1). Полученный остаток растворяли в ледяной уксусной кислоте (65 мл) и добавляли порошок железа (170 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь выливали в воду и ЕЮАс. Органический слой промывали водой, рассолом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта. Этот неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексаны-этилацетат (7:3) с получением 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (1,6 г).

- 33 018225

БС-М8 (т/ζ): 614.

6-трет-Бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (1,6 г) растворяли в смеси ТНЕ-метанол (4:1, 20 мл), добавляли 2Ы раствор гидроксида лития (2,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч при добавлении дополнительного эквивалента ООН (2Ы). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1\ НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 6-трет-бутилового эфира 3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (1,5 г).

БС-М8 (т/ζ): 601.

Аналогичные методики использовали для получения следующих производных. 6-трет-Бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты, 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен6,7-дикарбоновой кислоты, 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(2,5дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты, 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты и 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (78)-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты.

Получение 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (38,78)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты и 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

Стадия 1. Получение эфира по реакции Мицунобу.

Раствор 2-трет-бутилового эфира, 3-метилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (1 ммоль), трифенилфосфина (1,2 ммоль) и метилового эфира (К)-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты (1,1 ммоль) в ЭСМ охлаждали до -5°С. К этому раствору добавляли ΌΙΛΌ (1,3 ммоль), смесь перемешивали в течение 45 мин при -5°С и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны-этилацетат (9:1) с получением требуемого эфира.

Стадия 2. Реакция циклизации.

К раствору приведенного выше эфира (~1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли порошок железа (5 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Анализ с помощью ТЬС указывал на полное превращение исходного вещества. После охлаждения раствор разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл) и фильтровали через слой целита для удаления нерастворимых твердых веществ. Органический слой промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (1x30 мл), рассолом (1x30 мл), сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде коричневого масла. Этот неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны-этилацетат (6:4) с получением 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (70%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 9,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н) и 1,46 (д, 9Н).

БС-М8 (т/ζ): 614.

Аналогично синтезировали 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (3К,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты из производной (8) миндальной кислоты.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 9,45 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н) и 1,46 (д, 9Н).

БС-М8 (т/ζ): 614.

- 34 018225

6-трет-Бутиловый эфир 7-метиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты, 6-трет-бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты, метиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты и метиловый эфир (3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты

Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-3-нитрофенил)пропионовой кислоты (16,8 ммоль) и метиловый эфир (К)-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты (20,1 ммоль) растворяли в 80 мл ИСМ, добавляли связанный с ионообменной смолой трифенилфосфин (33,6 ммоль) и смесь охлаждали до -20°С. К этому раствору добавляли ΌΙΑΌ (25,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при -20°С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ледяной уксусной кислоте (60 мл) и нагревали до 100°С. Добавляли порошок железа (336 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь выливали в воду и ЕЮАс. Смесь доводили до рН ~7 с помощью карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением метилового эфира (8)-2-третбутоксикарбониламино-3 -{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -3 -оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-ил}пропионовой кислоты (5,7 г).

БС-М8 (т/ζ): 502 (М-Вос).

Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил}пропионовой кислоты (9,5 ммоль) растворяли в 60 мл ТНЕИСМ (1:1) и добавляли метанол (14,2 ммоль) и связанный с ионообменной смолой трифенилфосфин (14,2 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли ΌΙΑΏ (14,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали на силикагеле с помощью смеси гексаны-этилацетат (8-2) с получением метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил}пропионовой кислоты (4,9 г).

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,96-6,88 (м, 3Н), 6,74 (м, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).

Снимали защиту с метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-{(8)-2-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил}пропионовой кислоты (4,9 г) в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-

3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6ил}пропионовой кислоты (4,2 г).

БС-М8 (т/ζ): 516.

Гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-{(8)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-4-метил-3оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил}пропионовой кислоты (7,25 ммоль) суспендировали в 120 мл дихлорэтана и добавляли параформальдегид (9,4 ммоль) и ТЕА (20 мл). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали и растворяли в ИСМ. Добавляли триэтиламин (21,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (10,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) с получением 6-третбутилового эфира, 7-метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (4,2 г).

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,82-6,71 (м, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 5,16-4,78 (м, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,68-4,34 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,22-3,11

- 35 018225 (м, 2Н), 1,48 (д, 9Н).

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (38,78)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (4,2 г) в соответствии с общей методикой С. Гидрохлоридную соль обрабатывали 10% карбонатом натрия и ЕЮАс. Водный слой промывали с помощью ЕЮАс и органические слои объединяли. Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (3,4 г).

БС-М8 (т/ζ): 528.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,73 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,09-2,90 (м, 2Н).

Аналогично синтезировали из производной (8) миндальной кислоты 6-трет-бутиловый эфир, 7метиловый эфир (3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,48 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 6,80-6,69 (м, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 5,18-4,83 (м, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,65-4,36 (м, 2Н), 3,64 (м, 3Н), 3,40 (м, 3Н), 3,23-3,03 (м, 2Н), 1,48 (д, 9Н);

и метиловый эфир (3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,49 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,94 (м, 2Н).

(38,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((18)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота и (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-1-оксо-6-((1К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновая кислота

(1-Бромпропил)бензол получали из 1-фенилпропан-1-ола в соответствии с общей методикой О и использовали для получения указанного в заголовке соединения. Метиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7 карбоновой кислоты (6,0 г, 11,3 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бром-1-фенилпропаном (60 ммоль) и NаНСΟ₃ (60 ммоль), как описано в общей методике К, с получением смеси 60:40 метиловых сложных эфиров указанных в заголовке кислот. Эти соединения разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны-этилацетат (3:1) с получением метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((18)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (2 г)

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35-7,24 (м, 8Н), 6,88 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 4,9 (с, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,1-2,81 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 0,53 (т, 3Н);

и метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((1К)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты.

БС-М8 (т/ζ): 646.

Гидролиз метилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты по общей методике N давал (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту.

БС-М8 (т/ζ): 632.

Аналогичные методики были использованы для получения (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((1К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты.

- 36 018225 (3В,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((18)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота и (3В,7§)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((1В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновая кислота

(1-Бромпропил)бензол получали из 1-фенилпропан-1-ола в соответствии с общей методикой О и использовали для получения указанного в заголовке соединения. Метиловый эфир (3В,7§)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7 карбоновой кислоты (6,2 г, 12 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бром-1-фенилпропаном (60 ммоль) и ЫаНСО₃ (60 ммоль), как описано в общей методике К, с получением смеси 60:40 сложных метиловых эфиров указанных в заголовке кислот. Эти соединения разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны-этилацетат (3:1) с получением метилового эфира (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((18)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (2,3 г)

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,51 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35-7,24 (м, 8Н), 6,88 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,1-2,85 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 0,65 (т, 3Н);

и метилового эфира (3§,7§)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((1В)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты.

БС-М8 (т/ζ): 646.

Гидролиз метилового эфира (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты по общей методике N давал (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

БС-М8 (т/ζ): 632.

Аналогичная методика была применена для получения (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-

1-метил-2-оксо-6-((1В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты.

Гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты

Стадия 1. Этерификация.

К раствору (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (72,6 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли ΌΙΕΑ (145 ммоль) и метилйодид (363 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и выливали в ЕЮАс и воду. Органический слой промывали с помощью 1Ν НС1 и 10% карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Метиловый эфир (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (25,1 г) использовали без дополнительной очистки.

БС-М8 (т/ζ): 359.

Стадия 2. Реакция сочетания по Сузуки.

К раствору метилового эфира (8)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (70,1 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли 4-цианобензолбороновую кислоту (105 ммоль), Рб(РР1₃)₄ (3,5 ммоль) и 1Ν раствор №ьСО₃ (105 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После завершения реакции водный слой отбрасывали. Органический слой промывали с помощью 10% №ьСО₃ и 1Ν НС1. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексаны-ЕЮАс) с получением метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (18,2 г).

БС-М8 (т/ζ): 382.

Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата.

Снимали защиту с метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты (18,1 г) в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (16,2 г).

- 37 018225 ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): 8,71 (ушир.с, 3Н), 7,90 (м, 4Н), 7,73 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,16 (м, 2Н).

Аналогичные методики использовали для получения следующих производных бифенилаланина: гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бис-гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (δ)-2амино-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты и гидрохлорид метилового эфира (К)-2-амино-3(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Гидрохлорид метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты (промежуточное соединение А)

2-трет-Бутиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (5,1 ммоль) гидролизовали и подвергали реакции сочетания с метиловым эфиром (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (5,85 ммоль) в соответствии с общими методиками В и А с получением трет-бутилового эфира (8)-3-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил]-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (2,4 г). трет-Бутиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,1 г) растворяли в МеОН, добавляли Рб/С и смесь перемешивали при подаче водорода из баллона под давлением в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали с помощью МеОН и Е1ОАс и концентрировали с получением третбутилового эфира (8)-6-амино-3 -[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -7 гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,06 г), который использовали без дополнительной очистки.

трет-Бутиловый эфир (8)-6-амино-3 -[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил]-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,75 ммоль) растворяли в 5 мл Е1ОАс, добавляли 10 мл воды и 15 г бикарбоната натрия. Добавляли к смеси 2-хлор-2-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]ацетилхлорид (1,93 ммоль) в 5 мл Е1ОАс. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток растворяли в 5 мл ΌΜΡ и добавляли карбонат калия (8,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в этилацетат и воду. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (гексаны-этилацетат) с получением трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (931 мг).

ЬС-Μδ (т/ζ): 862.

Гидрохлорид метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты (740 мг) получали из трет-бутилового эфира (δ)-7-[(δ)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (900 мг) в соответствии с общей методикой С.

ЬС-Μδ (т/ζ): 762.

Альтернативная методика получения промежуточного соединения А.

Стадия 1. Сочетание амида.

К раствору 6-трет-бутилового эфира 3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7(8)-дикарбоновой кислоты (2,5 ммоль) в ΌΜΡ добавляли гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (2,8 ммоль), НВТи (2,8 ммоль) и ΌΙΕΑ (5,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции добавляли достаточное количество 1Ν НС1 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% карбонатом натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением амида, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смесей ^СΜ-этилацетат и ^СΜ-ацетон с получением требуемого продукта, третбутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4

- 38 018225 дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (807 мг).

1.С-М8 (т/ζ): 862.

Стадия 2. Снятие Вос-защиты.

К перемешиваемому раствору этого приведенного выше карбамата (800 мг) в ЭСМ (5 мл) добавляли 4Ν НС1 в диоксане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворители удаляли при пониженнном давлении с получением гидрохлорида метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (0,758 г) в виде соли хлористоводородной кислоты. Этот продукт затем использовали как есть для дальнейших манипуляций.

1.С-М8 (т/ζ): 762.

Аналогичные методики были использованы для получения следующих промежуточных соединений: гидрохлорид метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3илметокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(8)-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2({(8)-3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты, гидрохлорид метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(3хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-

3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты и гидрохлорид метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(4хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)3-(4' -цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Получение гидрохлорида метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7 карбонил}амино)пропионовой кислоты (промежуточное соединение В)

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,0 г, 4,9 ммоль) и метанол (9,8 ммоль) растворяли в 60 мл ЭСМ. Добавляли связанный с ионообменной смолой трифенилфосфин (9,8 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли ΌΙΆΌ (9,8 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали на силикагеле с использованием смеси гексаны-этилацетат (7-3) с получением 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен6,7-дикарбоновой кислоты (3,0 г).

1.С-М8 (т/ζ): 628.

6-трет-Бутиловый эфир, 7-метиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,0 г) растворяли в смеси ТНР-метанол (4:1, 10 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида лития (4,8 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (2,9 г).

1.С-М8 (т/ζ): 614.

Вос-группа может быть удалена из 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты с получением промежуточного соединения С (промежуточное соединение С).

6-трет-Бутиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,9 г) подвергали реакции сочетания с гидрохлоридом метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (1,5 г) в соответствии с общей методикой А с получением трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-

4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (3,0 г).

- 39 018225

ЬС-М8 (т/ζ): 878.

Промежуточное соединение В (2,2 г) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (3,0 г) в соответствии с общей методикой С.

ЬС-М8 (т/ζ): 776.

Метиловый эфир (8)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты.

К раствору (8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (976 мг, 5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 4Ν НС1 в диоксане (1,88 мл, 7,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После окончания реакции этерификации метанол выпаривали и остаток использовали как есть на следующей стадии.

К суспензии гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2метилпропионовой кислоты в этилацетате (25 мл) добавляли 1Ν раствор NаНСО₃ (12,5 мл) и смесь быстро перемешивали при температуре окружающей среды при добавлении чистого бензилхлорформиата (0,859 г, 1,01 экв., 5,05 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа; ТЬС и ЬС-М8 анализ показывал, что реакция закончилась. Смесь распределяли, органическую фазу отделяли и сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Неочищенный продукт использовали непосредственно для следующей реакции без очистки.

Метиловый эфир (8)-2-бензилоксикарбониламино-2-метил-3 -(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты.

При 0° к раствору неочищенного метилового эфира (8)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (440 мг, 1,28 ммоль) в сухом ЭСМ (13 мл) добавляли сухой пиридин (155 мкл), затем ангидрид трифторметансульфокислоты (259 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще одного часа до момента, когда анализ при помощи ТЬС или ЬС-М8 больше не показывал присутствие исходного вещества. Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора №1НСО₃. Смесь распределяли и водную фазу отбрасывали. Неочищенный продукт в ЭСМ промывали водой (30 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный трифлат использовали как есть без дополнительной очистки.

Метиловый эфир (8)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, помещали неочищенный трифлат (609 мг, 1,28 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (226 мг, 1,54 ммоль), №ьСО₃ (350 мг, 2,82 ммоль), воду (1,41 мл) и толуол (5 мл). Смесь перемешивали и дегазировали потоком азота в течение 45 мин перед добавлением Рб(РРЬ₃)₄ (0,01 экв., 30 мг). Раствор дегазировали в течение еще 20 мин. Смесь нагревали в атмосфере азота до 85°С в течение 6 ч. Реакцию проводили до тех пор, пока трифлат больше не обнаруживался при помощи ТЬС (50% ЕЕОАс/гексаны, проявление с помощью РМА) или при помощи ЬС-М8. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли. Неочищенный продукт в толуоле концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (7:3 гексан-ЕЕОАс) с получением твердого вещества (488 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 429.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,72 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,39 (м, 7Н), 7,06 (д, 2Н), 5,52 (ушир.с, 1Н) 5,2 (д, 1Н), 5,1 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 3,23 (д, 2Н), 1,68 (с, 3Н).

Метиловый эфир (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты

Очищенный с^-защищенный эфир аминокислоты (475 мг, 1,11 ммоль) растворяли в циклогексене (Р»=82,15, ρ=0,811, 0,23 мл, 2,23 ммоль) и этаноле (10 мл). К этому раствору добавляли Рб/С (48 мг) и смесь дегазировали в течение 30 мин. Смесь нагревали с обратным холодильником (74-75°С) в течение

4-6 ч до тех пор, пока больше не обнаруживалось исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование с помощью 5-50% этилацетата в

- 40 018225 гексанах) с получением очищенного продукта в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 7,72 (м, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,18 (д, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 1,7 (ушир.с, 2Н), 1,42 (с, 3Н).

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-(4(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты и 6-трет-бутиловый эфир, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (3Я,78)-3(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты

6-трет-Бутиловый эфир (8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (6,9 г, 11,5 ммоль) суспендировали в 30 мл ИСМ и добавляли 1Я-28-5Я(-)-ментол (23,0 ммоль), БИС (23,0 ммоль) и ИМАР (катализатор). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и смесь разбавляли с помощью ИСМ. Органический слой промывали 1Ν НС1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с помощью градиента гексаны-ЕЮАс (от 25% ЕЮАс до 30%) с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,0 г);

БС-М8 (т/ζ): 738;

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 8,87 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 5,56 (м, 1Н), 4,8-5,1 (м, 1Н), 5,0 (м, 2Н), 4,3-4,6 (м, 3Н), 3,1 (м, 2Н), 1,78 (м, 1Н), 1,6 (м, 3Н), 1,5 (д, 9Н), 1,28 (м, 2Н), 0,7-1,0 (м, 9Н), 0,4 (м, 3Н);

и 6-трет-бутилового эфира, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (3Я,78)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты. (3,1 г);

БС-М8 (т/ζ): 738;

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 8,50 (м, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 4,8-5,1 (м, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 4,6-4,35 (м, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 1,8 (м, 1Н), 1,6 (м, 3Н), 1,5 (д, 9Н), 1,26 (м, 2Н), 0,7-1,0 (м, 9Н), 0,4 (м, 3Н).

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-(4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-(4(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,0 г) подвергали Ν-метилированию в соответствии с общей методикой М с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (3,7 г).

БС-М8 (т/ζ): 752.

- 41 018225

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (3Е,78)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты

(1Е,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (3Е,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (3,0 г) подвергали Ν-метилированию в соответствии с общей методикой М с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (3Е,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (3,7 г).

БС-М8 (т/ζ): 752.

Гидрохлорид (1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира 7-((1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,7 г) с использованием общей методики С с получением гидрохлорида (1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (3,1 г, БС-М8 (т/ζ): 652).

Гидрохлорид (1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (3Е,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира, 7-((1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (3Е,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,9 г) с использованием общей методики С с получением гидрохлорида (1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (3Е,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (3,2 г, БС-М8 (т/ζ): 652).

(1Е,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (3 8,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты и (1Е,28,5Е)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((Е)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты

- 42 018225 (38,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (2,6 г, 4 ммоль) в ΌΜΡ обрабатывали с помощью (1-бромпропил) бензола (15 ммоль) и NаΗСΟз (16 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 48 ч. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой, рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс-гексаны-ИСМ-ТЕА, 0,5/5/4,5/0,02) с получением (1В, 28, 5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (401 мг) 'Н ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,7 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (м, 7Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 1,6 (м, 6Н), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (м, 1Н), 0,9 (м, 2Н), 0,8 (м, 4Н), 0,7 (д, 3Н), 0,65 (м, 6Н); и (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (230 мг).

(1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты и (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (3В,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты

(3В,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (2,6 г, 4 ммоль) в ΌΜΓ обрабатывали с помощью (1бромпропил)бензола (15 ммоль) и №1НСО₃, (16 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 48 ч. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой, рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан-ЕЮАс 4:1) с получением (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты '|| ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,68 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (м, 7Н), 6,98 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,9 (3Н), 2,2 (м, 1Н), 1,6 (м, 6Н), 1,15 (м, 1Н), 1,0 (м, 2Н), 0,83 (м, 4Н), 0,78 (д, 3Н), 0,64 (м, 6Н); и (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты '|| ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,67 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33-7,35 (м, 7Н), 6,91 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,86-3,74 (м, 3Н), 3,55 (д, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,21-3,0 (м, 3Н), 1,6 (м, 6Н), 1,4-1,1 (м, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 0,9 (м, 2Н), 0,8 (м, 4Н), 0,79 (д, 3Н), 0,62 (м, 6Н).

(38,78)-3-(4-Гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота и (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((В)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир.

(38,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (300 мг) растворяли в 10 мл сухого ИСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (3 мл, 1 М раствор в гексанах) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали водой/насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 7. Водную смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат-ТНГ (9-1) и

- 43 018225 органические слои объединяли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (183 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 474).

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (230 мг) растворяли в 10 мл сухого ИСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (3 мл, 1 М раствор в гексанах) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали водой/насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 7. Водную смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат-ТНЕ (9-1) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,78)-3-(4гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (153 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 474).

(3В,78)-3-(4-Гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота и (3В,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((В)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновая кислота

К раствору (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (3В,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (0,2 ммоль) в ИСМ (3 мл) добавляли 1Ν раствор ВС1₃ в гексане (0,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток гасили водой. Смесь подщелачивали с помощью раствора бикарбоната натрия до рН 7. Остаток экстрагировали при помощи ЕЮАс и 10% ТНЕ. Органический слой промывали и сушили с получением (3В,78)-3-(4гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (122 мг). Это твердое вещество использовали как есть на следующей стадии.

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты превращали в (3В,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (118 мг) с применением описанной выше аналогичной методики и использовали как есть на следующей стадии.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (190 мг) получали из (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (183 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

ЬС-М8 (т/ζ): 736.

- 44 018225

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (0,259 ммоль) растворяли в 2 мл ЭМБ и добавляли 3,4дихлорбензилбромид (1,30 ммоль) и карбонат калия (1,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и выливали в этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетат-МеОН, 7-3-0,1) с получением метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (96 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 895).

Ή ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,89-7,77 (м, 5Н), 7,56 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,30-7,18 (м, 7Н), 6,97 (с, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,88 (м, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,53 (д, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,34 (д, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,83-2,71 (м, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 0,54 (т, 3Н).

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (130 мг) получали из (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2оксо-6-((К)-1 -фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (153 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

ЬС-М8 (т/ζ): 736.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (0,177 ммоль) растворяли в 2 мл ЭМБ и добавляли 3,4дихлорбензилбромид (0,885 ммоль) и карбонат калия (0,885 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и выливали в этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетат-МеОН, 7-3-0,1) с получением метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2

- 45 018225 {[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((Я)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты.

'|| ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,77-7,86 (м, 5Н), 7,60 (д, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,32-7,18 (м, 7Н), 6,97 (д, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,82 (м, 3Н), 6,78 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,95 (м, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,06 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 1,96-1,7 (м, 2Н), 0,54 (т, 3Н).

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (84 мг) получали из (3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (100 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

Аналогичную методику использовали для получения следующих соединений: метиловый эфир (8)3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-{ [(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2.3.5.6.7.8- гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты, метиловый эфир (8)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты и метиловый эфир (8)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2.3.5.6.7.8- гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4ил)пропионовой кислоты.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (15 мг) растворяли в 1 мл ОМР и добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (46 мг) и карбонат калия (26 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и выливали в этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетат-МеОН, 6-4-0,1) с получением метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (18 мг, БС-М8 (т/ζ): 894).

'|| ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,92-7,81 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,32-7,21 (м, 7Н), 7,01-6,94 (м, 5Н), 6,66 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,66 (м, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,34 (д, 1Н), 3,02-2,98 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 0,60 (т, 3Н).

- 46 018225

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (68 мг) получали из (3К,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((К)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (100 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил] амино}пропионовой кислоты

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (52 мг) растворяли в 1 мл ΌΜΕ. К этому раствору добавляли 3,4дихлорбензилбромид (33 мг) и карбонат калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и выливали в этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетатМеОН, 6-4-0,1) с получением метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((К)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (16 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 894.

'|| ЯМР (400 МГц, 4₆ ацетон): 7,92-7,81 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,32-7,21 (м, 7Н), 7,01-6,94 (м, 5Н), 6,66 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,66 (м, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,34 (д, 1Н), 3,02-2,98 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 0,60 (т, 3Н).

трет-Бутиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3 -(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

К раствору (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты 6-трет-бутилового эфира (1 ммоль) в метаноле добавляли Р4/С (0,2 ммоль). Смесь гидрировали с помощью водорода из баллона в течение 2-4 ч. Смесь пропускали через слой целита и фильтрат выпаривали с получением 6-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-гидроксифенил)2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты. Этот эфир превращали в трет-бутиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты с исполь

- 47 018225 зованием общей методики Α.

ЬС-М8 (т/ζ): 704.

Соединениям, специально приведенным в качестве примеров ниже, давали названия исходя из их химической структуры с помощью плагина ΑιιΙοηοιη 2000 (Уегыоп 4.1, 8Р1, Екеу1ег МБЬ) для программы Ι8Ι8/Όη\ν апб МЭЬ Сгоккйге Соттапбег ΑιιΙοΝοιιι.

Пример 1.

4-Гидроксициклогексиловый эфир (8)-7-[(8)-1 -карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил] 3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 890.

Пример 2.

3-Гидроксициклопентиловый эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (61 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг,

0,1 ммоль) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 876.

Пример 3.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(пиридин-4карбонил)-2,3,5,6,7, 8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (73 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 853.

Пример 4.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(пиридин-3карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

(69 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг,

Указанное в заголовке соединение

- 48 018225

0,1 ммоль) в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 852.

Пример 5.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-((8)тетрагидрофуран-2-карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг,

ЬС-М8 (т/ζ): 845.

Пример 6.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-((К)тетрагидрофуран-2-карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

(62 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг, соединение

Указанное в заголовке

ЬС-М8 (т/ζ): 845.

Пример 7.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(3-фенилпроп-2инил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (44 мг) получали из промежуточного соединения А (76 мг,

0,1 ммоль) в соответствии с общими методиками К и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 862.

Пример 8.

Изопропиловый эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

2-Изопропиловый эфир 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты. К раствору гидрохлорида метилового эфира (8)-7-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 12,3 ммоль) в ТРА (40 мл) медленно добавляли нитрат натрия (12,3 ммоль) при 0°С, затем перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры.

- 49 018225

После завершения реакции избыток ТЕА удаляли. Остаток помещали в ИСМ (100 мл), нейтрализовывали с помощью триэтиламина (10 мл) и пропускали через слой оксида кремния с использованием смеси аммиак-МеОН/ЭСМ в качестве элюента. Смесь концентрировали, повторно растворяли в ИСМ и добавляли триэтиламин (36,9 ммоль) и изопропилхлорформиат (29,6 ммоль). После окончания образования карбамата реакционную смесь обрабатывали гидратом гидразина (5 мл 33% раствора в воде) для разрушения карбоната. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и растворяли в этилацетате. Органическое вещество промывали с помощью 1Ν НС1 и насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением обоих нитрованных региоизомеров (6- и 8-нитрозамещенных аналогов). Региоизомеры 2-изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и 2-изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси8-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты разделяли с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей гексаны:этилацетат (от 90:10 до 70:30).

ЬС-М8 (т/ζ): 339.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): 10,8 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 4,7-5,0 (м, 1Н), 4,5-4,7 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 3,5 (д, 3Н), 3,1 (м, 2Н), 1,2 (м, 6Н).

Изопропиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-7гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. 2-изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (2,4 ммоль) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением кислоты (0,704 г). 2-Изопропиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (2,16 ммоль) подвергали реакции сочетания с гидрохлоридом метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (2,38 ммоль) в соответствии с общей методикой А с получением амида (1,01 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 588.

Изопропиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир (8)-3-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-7гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты восстанавливали и алкилировали/замыкали цикл в соответствии с аналогичной методикой, описанной в синтезе промежуточного соединения А, с получением изопропилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (0,037 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 848, 850.

Изопропиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (35 мг) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 834.

Пример 9.

Изобутиловый эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7, 8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (37 мг) получали из гидрохлорида метилового эфира (δ)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-

1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (100 мг) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 850.

- 50 018225

Пример 10.

2,2-Диметилпропиловый эфир (8)-7-((8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-(4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (34 мг) получали из промежуточного соединения А (100 мг) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 862.

Пример 11.

Тетрагидропиран-4-иловый эфир (8)-7-((8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали из промежуточного соединения А (100 мг, 0,13 ммоль) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 877.

Пример 12.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклобутанкарбонил-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (46 мг) получали из промежуточного соединения А (100 мг, 0,13 ммоль) в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 832.

Пример 13.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-изобутирил-2-оксо-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 819.

- 51 018225

Пример 14.

(8)-2-({(8)-6-Бензолсульфонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (30 мг) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 888.

Пример 15.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-

1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 852.

Пример 16.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклопентанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 845.

Пример 17.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(пиперидин-1карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (30 мг) в соответствии с общими методиками Ι и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 859.

- 52 018225

Пример 18.

Циклопропилметиловый эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Н и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 845.

Пример 19.

(К)-(Тетрагидрофуран-3-иловый) эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

ЬС-М8 (т/ζ): 862.

Пример 20.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(фуран-2-карбонил)-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (25 мг) в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 842.

Пример 21.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(3-метилбензоил)-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 865.

- 53 018225

Пример 22.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(4-фторбензоил)-2-оксо-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

р

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (25 мг) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 870.

Пример 23.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(4-метоксибензоил)-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 882.

Пример 24.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(3трифторметилбензоил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 922.

Пример 25.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклогексанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали из промежуточного соединения А (50 мг) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 860.

- 54 018225

Пример 26.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(нафталин-1-карбонил)2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали из промежуточного соединения А (50 мг) в соответствии с общими методиками Ρ и В.

ЬС-Μδ (т/ζ): 902.

Пример 27.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(нафталин-2-карбонил)2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-Μδ (т/ζ): 904.

Пример 28.

^)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(тиофен-2карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (25 мг) получали из промежуточного соединения А (30 мг) в соответствии с общими методиками Ρ и В.

ЬС-Μδ (т/ζ): 858.

Пример 29.

трет-Бутиловый эфир ^)-7-[^)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (δ)-7-[(δ)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (20 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-Μδ (т/ζ): 850.

- 55 018225

Пример 30.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-(2-циклопентил-ацетил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 860.

Пример 31.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(5-метилизоксазол-3карбонил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 858.

Пример 32.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(тиофен-2сульфонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 896.

Пример 33.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-диметилкарбамоил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали из гидрохлорида метилового эфира (8)-3-(4'цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-

1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (40 мг) в соответствии с общими методиками Ι и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 819.

- 56 018225

Пример 34.

(8)-2-({(8)-6-бензил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 838.

Пример 35. (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-фенетил-

ЬС-М8 (т/ζ): 852.

Пример 36.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(2,4,6трифторбензоил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (20 мг) в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 908.

Пример 37.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(толуол-2сульфонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (20 мг) в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 903.

- 57 018225

Пример 38.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{((8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2-метилбензил)-2-оксо-

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (20 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 852.

Пример 39.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-пиридин-2илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 839.

Пример 40.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-тиофен-2илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 844.

Пример 41.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{((8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2-фторбензил)-2-оксо-

Указанное в заголовке соединение (7 мг) получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 856.

- 58 018225

Пример 42.

(8)-2-({(8)-6-(2-Хлорбензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

БС-М8 (т/ζ): 873.

Пример 43.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2-метоксибензил)-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали из промежуточного соединения А (40 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

БС-М8 (т/ζ): 868.

Пример 44.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(6-метилпиридин-2илметил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (39,9 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

БС-М8 (т/ζ): 853.

Пример 45.

(8)-2-({(8)-6-(6-Бромпиридин-2-илметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

БС-М8 (т/ζ): 921.

- 59 018225

Пример 46.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-(5-циано-6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовая кислота

ΟΝ

БС-М8 (т/ζ): 909.

Пример 47.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(1Н-имидазол-2илметил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

БС-М8 (т/ζ): 828.

Пример 48.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(1-метил-1Н-имидазол2-илметил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

БС-М8 (т/ζ): 842.

Пример 49.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-тиазол-2илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (25 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

БС-М8 (т/ζ): 846.

- 60 018225

Пример 50.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(пиридин-2карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 853.

Пример 51.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2нитробензолсульфонил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 932.

Пример 52.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(3нитробензолсульфонил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

о

ЬС-М8 (т/ζ): 933.

Пример 53.

(8)-2-({(8)-6-(2-Цианобензил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

ЬС-М8 (т/ζ): 863.

- 61 018225

Пример 54.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклопропилметил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

БС-М8 (т/ζ): 802.

Пример 55.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(3-пиримидин-2илпроп-2-инил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

2-(3-Бромпроп-1-инил)пиримидин получали из 3-пиримидин-2-илпроп-2-ин-1-ола в соответствии с общей методикой О и использовали для получения указанного в заголовке соединения. Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали из промежуточного соединения А (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками К и В.

БС-М8 (т/ζ): 866.

Пример 56.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-(3-тиофен-3илпроп-2-инил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения А (200 мг) в соответствии с общими методиками Ό и В.

БС-М8 (т/ζ): 869.

Пример 57.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

(16 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'Указанное в заголовке соединение цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (50 мг, 0,05 ммоль) в соответст

- 62 018225 вии с общей методикой С, Б и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 853.

Пример 58.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общей методикой С и Б и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 853.

Пример 59.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-3-(4-(3хлорбензилокси)фенил]-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общей методикой С, Б и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 822.

Пример 60.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(4-хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

соединение (16 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(4Указанное в заголовке хлорбензилокси)фенил]-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-2-оксо-

ЬС-М8 (т/ζ): 823.

Пример 61.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

трет-Бутиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3 -(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты превра- 63 018225 щали в гидрохлорид метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(4-хлор-3-трифторметилбензилокси)фенил]-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь и С. Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(4-хлор-3трифторметилбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (0,05 ммоль) в соответствии с общей методикой Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 886.

Пример 62. (8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

трет-Бутиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3 -(4гидроксифенил)-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты превращали в (гидрохлорид метилового эфира 8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(4-метокси-3трифторметилбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой Ь и С. Указанное в заголовке соединение (9 мг) получали из гидрохлорида метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(4-метокси-3-трифторметилбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 882.

Пример 63.

трет-Бутиловый эфир (8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(5,6дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-

Указанное в заголовке соединение (6 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (10 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 851.

Пример 64.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-2-илметокси)фенил]2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (30 мг) в соответствии с общей методикой С, Р и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 855.

- 64 018225

Пример 65.

(8)-2-({(8)-6-Бензил-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (7 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(5,6-дихлорпиридин-2-илметокси)фенил] 2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (15 мг) в соответствии с общими методиками С, Ό и В.

1.С-М8 (т/ζ): 839.

Пример 66.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-3-илметокси)фенил]-2-оксо-6(тиофен-2-карбонил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(5,6-дихлорпиридин-2-илметокси)фенил]2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (42 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками С, Е и В.

1.С-М8 (т/ζ): 859.

Пример 67.

(8)-2-({(8)-3-[4-(3-Хлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-тиазол-2-илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

\=/

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3хлорбензилокси)фенил]-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-2-оксо1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками С, Ό и В.

1.С-М8 (т/ζ): 811.

Пример 68. Изопропиловый эфир

(8)-7-[(8)-1-карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-

дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

2-Изопропиловый эфир 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (2,0 г, БС-М8 (т/ζ): 340) получали из метилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро- 65 018225

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в соответствии с общей методикой Н.

2-Изопропиловый эфир 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (2,0 г) растворяли в МеОН и добавляли 200 мг Рй/С. Колбу вакуумировали и заполняли водородом из баллона под давлением. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали с помощью ЕЮАс и ЭСМ. Фильтраты объединяли и выпаривали с получением 2-изопропилового эфира, 3-метилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (1,8 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 310.

2-Изопропиловый эфир 3-метиловый эфир (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (1,8 г) растворяли в 10 мл ЕЮАс, добавляли 20 мл воды и 5,0 г бикарбоната натрия. Добавляли 2-хлор-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]ацетилхлорид в 10 мл ЕЮАс и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Органический слой промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток растворяли в 15 мл ЭМР и добавляли карбонат калия (4,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью 1Ν НС1, сушили и выпаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-ЕЮАс-2 М аммиак в МеОН) с получением 6-изопропилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,0 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 600.

6-Изопропиловый эфир, 7-метиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,0 г) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением 6-изопропилового эфира (8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (1,7 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 586.

6-Изопропиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (0,342 ммоль) растворяли в ЭМР (2 мл) и добавляли карбонат калия (1,71 ммоль) и метилйодид (3,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и нагревали при 40°С в течение 4 ч. Смесь выливали в этилацетат и воду. Органический слой промывали с помощью 1Ν НС1, сушили и концентрировали с получением 6-изопропилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (204 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 616).

6-Изопропиловый эфир, 7-метиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (204 мг) гидролизовали и проводили реакцию сочетания с гидрохлоридом метилового эфира 2-амино-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками А и В с получением изопропилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4- дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (161 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 862).

Указанное в заголовке соединение (96 мг) получали из изопропилового эфира (8)-7-[(8)-2-(4'цианобифенил-4-ил)-1 -метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (140 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 848.

Пример 69.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-(3фенилпроп-2-инил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

(3-Бромпроп-1-инил)бензол получали из 3-фенилпроп-2-ин-1-ола в соответствии с общей методикой О и использовали для получения указанного в заголовке соединения. Указанное в заголовке соединение (140 мг) получали из промежуточного соединения В (150 мг) и 3-бромпроп-1-инилбензола в соответствии с общими методиками К и В.

- 66 018225

ЬС-М8 (т/ζ): 876.

Пример 70.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-(1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали из промежуточного соединения В (242 мг) в соответствии с общими методиками Ό (использовали цианоборгидрид натрия вместо триацетоксиборгидрида натрия) и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 882.

Пример 71.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2-этилбензил)-1-метил2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 880.

Пример 72.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(2-изопропилбензил)-1метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 894.

Пример 73.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-индан-2-ил-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Промежуточное соединение инданила, (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-индан-2-ил-1метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (158 мг), получали из промежуточного соединения С (175 мг, 0,3 ммоль) и 2-инданона (0,6 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В. Это промежуточное соединение инданила использовали без дополнительной очистки.

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали из промежуточного соединения инданила

- 67 018225 (63 мг, 0,1 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (36 мг, 0,12 ммоль) в соответствии с общими методиками А и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 879.

Пример 74.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклопентил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Промежуточное соединение циклопентила, (8)-6-циклопентил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту, (95 мг) получали из промежуточного соединения С (130 мг, 0,25 ммоль) и циклопентанона (0,5 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В. Это промежуточное соединение циклопентила использовали без дополнительной очистки.

Указанное в заголовке соединение (13 мг) получали из промежуточного соединения циклопентила (15 мг, 0,025 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовой кислоты (8 мг, 0,025 ммоль) в соответствии с общими методиками А и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 830.

Пример 75.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклогексил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 844.

Пример 76.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6-циклобутил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (22 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 816.

Пример 77.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-(1фенилциклопентилметил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

К раствору (1-фенилциклопентил)метанола (1,0 г, 5,7 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли реагент

Десс-Мартина (6,8 ммоль, 1,2 экв.) и бикарбонат натрия (6,8 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную

- 68 018225 смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и медленно нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (50 мл). Органическую смесь затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-фенилциклопентанкарбальдегида (812 мг), который сразу использовали для синтеза указанного в заголовке соединения (14 мг) из промежуточного соединения В (20 мг, 0,025 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 923.

Пример 78.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-этил-1-метил-2-оксо-

Указанное в заголовке соединение (18 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками Ό и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 792.

Пример 79.

(8)-2-({(8)-6-(Карбоксифенилметил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали из промежуточного соединения В (38 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками К и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 895.

Пример 80.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-(1фенилэтил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Промежуточное соединение 1-фенетила, (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6(1-фенилэтил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (44 мг), получали из промежуточного соединения С (53 мг, 0,1 ммоль) и (1-бромэтил)бензола (38 мг, 0,2 ммоль) в соответствии с общими методиками К и В. Эту производную 1-фенетила использовали без дополнительной очистки.

Указанное в заголовке соединение (27 мг) получали из производной 1-фенетила (31 мг, 0,05 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (16 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с общими методиками А и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 865.

- 69 018225

Пример 81.

(8)-2-({(8)-6-(2-Ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота (более полярный диастереомер)

Метиловый эфир (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовой кислоты (760 мг) подвергали взаимодействию с 2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонилхлоридом (381 мг) в соответствии с общей методикой Е с получением метилового эфира (8)-2-({(8)-6-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5сульфонил)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (800 мг) в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ЭСМЕЮАс 9:1-6:4). Более полярный диастереомер (ЬС-М8 т/ζ 982, 12 мг) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, более полярный диастереомер).

ЬС-М8 (т/ζ): 967.

Пример 82.

Изопропиловый эфир (8)-7-((8)-2-бифенил-4-ил-1-карбоксиэтилкарбамоил)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты

2-Изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (2,0 г, ЬС-М8 (т/ζ): 340) получали из метилового эфира (8)-7-гидрокси-6-нитро1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в соответствии с общей методикой Н.

2-Изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-7-гидрокси-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3дикарбоновой кислоты (2,0 г) растворяли в МеОН и добавляли 200 мг Рб/С. Колбу вакуумировали и вводили в нее из баллона под давлением водород. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали с помощью ЕЮАс и ЭСМ. Фильтраты объединяли и выпаривали с получением 2-изопропилового эфира, 3-метилового эфира (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (1,8 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 310.

2-Изопропиловый эфир, 3-метиловый эфир (8)-6-амино-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2,3-дикарбоновой кислоты (1,8 г) растворяли в 10 мл ЕЮАс. добавляли 20 мл воды и 5,0 г бикарбоната натрия. Добавляли 2-хлор-2-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]ацетилхлорид в 10 мл ЕЮАс, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Органический слой промывали рассолом, сушили и выпаривали. Остаток растворяли в 15 мл ЭМЕ и добавляли карбонат калия (4,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в воду и ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью 1Ν НС1, сушили и выпаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаныЕЮАс-2 М аммиак в МеОН) с получением б-изопропилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,0 г).

ЬС-М8 (т/ζ): 600.

6-Изопропиловый эфир, 7-метиловый эфир (8)-3-(4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,0 г) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением 6-изопропилового эфира (8)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (1,7 г).

- 70 018225

ЬС-Μδ (т/ζ): 586.

6-Изопропиловый эфир ^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (120 мг) подвергали реакции сочетания с гидрохлоридом метилового эфира ^)-2-амино-3-бифенил-4-илпропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А с получением изопропилового эфира ^)-7-(^)-2-бифенил-4-ил-1метоксикарбонилэтилкарбамоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7, 8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (151 мг, ЬС-Μδ (т/ζ): 825).

Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали из изопропилового эфира ^)-7-(^)-2-бифенил4-ил-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты (101 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-Μδ (т/ζ): 809.

Пример 83.

^)-2-({^)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7 -карбонил}амино)-3 -(4-пиридин-4-илфенил)пропионовая кислота

Гидрохлорид метилового эфира ^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,8 г, ЬС-Μδ (т/ζ): 514) получали из 6трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира ^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,2 г) в соответствии с общей методикой С.

Метиловый эфир ^)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,6 г, ЬС-Μδ (т/ζ): 618) получали из гидрохлорида метилового эфира ^)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,8 г) в соответствии с общей методикой Ρ, за исключением того, что не выделяли продукт реакции. Смесь выпаривали и непосредственно помещали на оксид кремния.

^)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (промежуточное соединение Ό) (1,4 г, ЬС-Μδ (т/ζ): 604) получали из метилового эфира ^)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,6 г) в соответствии с общей методикой В.

Метиловый эфир ^)-2-({^)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты (61 мг, ЬС-Μδ (т/ζ): 842) получали из промежуточного соединения Ό (100 мг) и бис-гидрохлорида метилового эфира ^)-2-амино-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали из метилового эфира ^)-2-({^)-6-бензоил-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты (50 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-Μδ (т/ζ): 828.

Пример 84.

^)-2-({^)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Метиловый эфир ^)-2-({^)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (71 мг, ЬС-Μδ (т/ζ): 878) получали из промежуточного соединения Ό (100 мг) и гидрохлорида метилового эфира ^)-2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей

- 71 018225 методикой А.

Указанное в заголовке соединение (50 мг) получали из метилового эфира (8)-2-({(8)-6-бензоил-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (61 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 862.

Пример 85.

(8)-2-({(8)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-пиридин-2-илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3 -(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовая кислота

Гидрохлорид метилового эфира (8)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (74 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 751) получали из 6-трет-бутилового эфира (8)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (150 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общими методиками А и С.

Метиловый эфир (8)-2-({(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-пиридин-2-илметил-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-метилбифенил-4ил)пропионовой кислоты (16 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 842) получали из гидрохлорида метилового эфира (8)-2({(8)-3-[4-(3,4-диихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (54 мг) в соответствии с общей методикой Ό.

Указанное в заголовке соединение (9 мг) получали из метилового эфира указанного в заголовке соединения (16 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 828.

Пример 86.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3Е,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали из метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-{[(3Е,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионоой кислоты (46 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 881.

Пример 87. (8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил2-оксо-6-((8)-1-фениллропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали из метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8

- 72 018225 гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (32 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 881.

Пример 88.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (22 мг) получали из метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (25 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 879.

Пример 89.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение (54 мг) получали из метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4ил)-2-{[(3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((В)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (60 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 879.

Пример 90.

(8)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-2-{[(3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

Метиловый эфир (8)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-{[(3В,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (74 мг) превращали в метиловый эфир (8)-3-(4'-хлорбифенил-4ил)-2-{[(3В,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (60 мг) в соответствии с общей методикой К. Г идролиз этого сложного эфира в соответствии с общей методикой В давал указанное в заголовке соединение (52 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 888.

- 73 018225

Пример 91.

(8)-2-{[(3Я,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4ил)пропионовая кислота

Метиловый эфир (8)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2.3.5.6.7.8- гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4ил)пропионовой кислоты превращали в метиловый эфир (8)-2-{[(3Я,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты (64 мг) в соответствии с общей методикой К. Гидролиз этого эфира давал указанное в заголовке соединение (58 мг).

БС-М8 (т/ζ): 884.

Пример 92.

2.3.5.6.7.8- гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4ил)пропионовая кислота

Метиловый эфир (8)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)-2-{[(3Я,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты превращали в метиловый эфир (8)-2-{[(3Я,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (70 мг) в соответствии с общей методикой К. Гидролиз этого эфира давал указанное в заголовке соединение (64 мг).

БСМ8 (т/ζ): 872.

Пример 93.

(8)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

6-трет-Бутиловый эфир (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (8,0 г, 13,3 ммоль) суспендировали в 30 мл ЭСМ и добавляли 1Я-28-5Я(-)-ментол (26,6 ммоль), БОС (26,6 ммоль) и ОМАР (катализатор). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и смесь разбавляли с помощью ЭСМ. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с использованием градиента гексаны-ЕЮАс (от 0% ЕЮАс до 30%) с получением 6трет-бутилового эфира, 7-((1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,4 г).

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 8,2 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н),

6,7 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 4,8-5,1 (м, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 4,3-4,6 (м, 3Н), 3,1 (м, 2Н), 1,8 (м, 1Н), 1,6 (м, 3Н), 1,5 (д, 9Н), 1,3 (м, 2Н), 0,7-1,0 (м, 9Н), 0,4 (м, 3Н).

- 74 018225

6-трет-Бутиловый эфир 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты подвергали Ν-метилированию (3,9 г) в соответствии с общей методикой М с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (4,9 г, не выделяли в виде чистого матерала).

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира, 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,9 г) в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (3,5 г, ЬС-М8 (т/ζ): 652).

(1К,28,5К)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (3,5 г,

5,37 ммоль) растворяли в 10 мл ЭМЕ и добавляли бикарбонат натрия (21,5 ммоль) и (1бромпропил)бензол (10,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч и при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливали в диэтиловый эфир и 10% карбонат натрия. Водный слой экстрагировали эфиром и органические слои объединяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс-гексаны-ЭСМ-ТЕА, 0,5/5/4,5/0,02) с получением (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (803 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, а₆ ацетон): 7,7 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (м, 7Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н),

2,95 (м, 2Н), 1,6 (м, 6Н), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (м, 1Н), 0,9 (м, 2Н), 0,8 (м, 4Н), 0,7 (д, 3Н), 0,65 (м, 6Н).

(1К,28,5К)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (0,80 г) растворяли в 20 мл сухого ЭСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (8 мл, 1 М раствор в гексанах) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали водой/насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 7. Водную смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат-ТНР (9-1) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,78)-3-(4гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (601 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 474).

Метиловый эфир (8)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (68 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 745) получали из (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (70 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (68 мг, 0,091 ммоль) растворяли в 2 мл ЭМЕ и добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (0,46 ммоль) и карбонат калия (0,46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и выливали в этилацетат и 10% карбонат натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетатМеОН, 7-3-0,1) с получением метилового эфира (8)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (17 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 903).

Указанное в заголовке соединение (8 мг) получали из метилового эфира (8)-3-(4'-хлорбифенил-4ил)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (17 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 889.

- 75 018225

Пример 94.

(8)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

эфир

6-трет-Бутиловый (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (8,0 г, 13,3 ммоль) суспендировали в 30 мл ИСМ и добавляли 1В-28-5В(-)-ментол (26,6 ммоль), ЕЭС (26,6 ммоль) и ИМАР (катализатор). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б ч и смесь разбавляли с помощью ИСМ. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с градиентом гексаны-ЕЮАс (от 0% ЕЮАс до 30%) с получением 6-трет-бутилового эфира, 7-((1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,4 г).

'|| ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 8,2 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н),

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты подвергали Ν-метилированию (3,9 г) в соответствии с общей методикой М с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (4,9 г, не выделяли в виде чистого вещества).

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира, 7-((1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,9 г) в соответствии с общей методикой С с получением гид рохлорида (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (3,5 г, ЬС-М8 (т/ζ): 652).

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (3,5 г,

5,37 ммоль) растворяли в 10 мл ИМЕ и добавляли бикарбонат натрия (21,5 ммоль) и (1бромпропил)бензол (10,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч и при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливали в диэтиловый эфир и 10% карбонат натрия. Водный слой экстрагировали эфиром и органические слои объединяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс-гексаны-ЭСМ-ТЕА, 0,5/5/4,5/0,02) с получением (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (803 мг).

'Н ЯМР (400 МГц, ά₆ ацетон): 7,7 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (м, 7Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н),

2,95 (м, 2Н), 1,6 (м, 6Н), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (м, 1Н) 0,9 (м, 2Н), 0,8 (м, 4Н), 0,7 (д, 3Н), 0,65 (м, 6Н).

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (0,80 г) растворяли в 20 мл сухого ИСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (8 мл, 1 М раствор в гексанах) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали водой/насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 7. Водную смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат-ТНЕ (9-1) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,78)-3-(4гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (601 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 474).

Метиловый эфир (8)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4

- 76 018225 ил)пропионовой кислоты (64 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 741) получали из (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (70 мг) и гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

2.3.5.6.7.8- гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4ил)пропионовой кислоты (64 мг, 0,087 ммоль) растворяли в 2 мл ОМЕ и добавляли 3,4дихлорбензилбромид (0,43 ммоль) и карбонат калия (0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и выливали в этилацетат и 10% карбонат натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетат-МеОН, 7-3-0,1) с получением метилового эфира (8)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты (24 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 899).

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали из метилового эфира (8)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты (21 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 886.

Пример 95.

эфир

6-трет-Бутиловый (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (8,0 г, 13,3 ммоль) суспендировали в 30 мл ЭСМ и добавляли 1К-28-5К(-)-ментол (26,6 ммоль), ЕЭС (26,6 ммоль) и ОМАР (катализатор). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и смесь разбавляли с помощью ЭСМ. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния с градиентом гексаны-ЕЮАс (от 0% ЕЮАс до 30%) с получением 6-трет-бутилового эфира, 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,4 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 8,2 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н),

6-трет-Бутиловый эфир, 7-((1К, 28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир (38,78)-3-[4(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты подвергали Ν-метилированию (3,9 г) в соответствии с общей методикой М с получением 6-третбутилового эфира, 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты (4,9 г, не выделяли в виде чистого вещества).

Снимали защиту с 6-трет-бутилового эфира, 7-((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового) эфира (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (3,9 г) в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7 карбоновой кислоты (3,5 г, ЬС-М8 (т/ζ): 652).

5,37 ммоль) растворяли в 10 мл ОМЕ и добавляли бикарбонат натрия (21,5 ммоль) и (1бромпропил)бензол (10,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч и при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливали в диэтиловый эфир и 10% карбонат натрия. Водный слой экстрагировали эфиром и органические слои объединяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс-гексаны-ЭСМ-ТЕА, 0,5/5/4,5/0,02) с

- 77 018225 получением(1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (803 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, б₆ ацетон): 7,7 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,33 (м, 7Н), 6,98 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,9 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н),

(1В,28,5В)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (0,80 г) растворяли в 20 мл сухого ЭСМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трихлорид бора (8 мл, 1 М раствор в гексанах) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали водой/насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 7. Водную смесь экстрагировали три раза смесью этилацетат-ТНЕ (9-1), и органические слои объединяли. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,78)-3-(4гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (601 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 474).

Метиловый эфир (8)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (57 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 729) получали из гидрохлорида метилового эфира (38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (70 мг) и (8)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой А.

Метиловый эфир (8)-3-(4'-фторбифенил-4-ил)-2-{[(38,78)-3-(4-гидроксифенил)-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты (27 мг, 0,078 ммоль) растворяли в 2 мл ОМЕ и добавляли 3,4-дихлорбензилбромид (0,39 ммоль) и карбонат калия (0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч и выливали в этилацетат и 10% карбонат натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (гексаны-этилацетатМеОН, 7-3-0,1) с получением метилового эфира (8)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (21 мг, ЬС-М8 (т/ζ): 889).

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали из метилового эфира (8)-2-{[(38,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты (24 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 873.

Пример 96.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(3,5-диметилизоксазол4-сульфонил)-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовая кислота

о

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения В в соответствии с общими методиками Е и В.

ЬС-М8 (т/ζ): 921.

- 78 018225

Пример 97.

(8)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-2метилпропионовая кислота

(8)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту (31,6 мг) подвергали реакции сочетания с (8)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты метиловым эфиром (14,7 мг) в соответствии с общей методикой О с получением метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (ЬС-М8 (т/ζ): 909).

Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2{[(8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}-2-метилпропионовой кислоты (25 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 893.

Пример 98.

(К)-3-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовая кислота

(3К,78)-3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновую кислоту подвергали реакции сочетания с метиловым эфиром (К)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в соответствии с общей методикой О с получением метилового эфира (К)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира (К)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{[(3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил]амино}пропионовой кислоты (267 мг) в соответствии с общей методикой В.

ЬС-М8 (т/ζ): 880.

- 79 018225

Пример 99.

(8)-2-({(8)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-[4-(пиридин-4-илокси)фенил]пропионовая кислота

(8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовую кислоту (29,1 ммоль) растворяли в 20 мл ЭМЕ и добавляли ЭГЕА (58,2 ммоль) и метилйодид (146 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ЕЮАс и 1Ν НС1. Органический слой промывали с помощью 1Ν НС1 и 10% карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (7,8 г) использовали без дополнительной очистки.

БС-М8 (т/ζ): 297.

Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (8,46 ммоль), 4-пиридил-бороновую кислоту (29,6 ммоль), Си(ОАс)₂ (16,9 ммоль), и молекулярные сита суспендировали в 25 мл ЭСМ. Добавляли триэтиламин (59,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь разбавляли с помощью этилацетата и промывали 10% карбонатом натрия (6х). Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) с получением метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3[4-(пиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (653 мг).

БС-М8 (т/ζ): 374.

бис-Гидрохлорид метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(пиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (543 мг) получали из метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(пиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (650 мг) в соответствии с общей методикой С.

БС-М8 (т/ζ): 274.

Гидрохлорид метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,8 г) получали из 6-трет-бутилового эфира, 7-метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты (2,2 г) в соответствии с общей методикой С.

БС-М8 (т/ζ): 514.

Метиловый эфир (8)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,6 г) получали из гидрохлорида метилового эфира (8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбоновой кислоты (1,8 г) в соответствии с общей методикой Б.

БС-М8 (т/ζ): 618.

(8)-6-Бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбоновую кислоту получали (1,4 г) и метилового эфира (8)-6-бензоил-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (1,6 г) в соответствии с общей методикой В.

БС-М8 (т/ζ): 604.

Метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-бензоил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-[4-(пиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (57 мг) получали из (8)-6-бензоил-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты (100 мг) и бис-гидрохлорида метилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(пиридин-4илокси)фенил]пропионовой кислоты (63 мг) в соответствии с общей методикой А.

БС-М8 (т/ζ): 858.

Указанное в заголовке соединение (31 мг) получали из метилового эфира указанного в заголовке соединения (50 мг) в соответствии с общей методикой В.

БС-М8 (т/ζ): 844.

- 80 018225

Пример 100.

(8)-2-({(8)-6-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота (менее полярный диастереомер)

6-трет-Бутиловый эфир,

7-метиловый эфир (3К,7 8)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7-дикарбоновой кислоты гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением 6-трет-бутилового эфира (8)-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6,7дикарбоновой кислоты в виде смеси диастереомеров (1:1) относительно морфолинового центра. Эту смесь кислот превращали в трет-бутиловый эфир (8)-7-[(8)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1метоксикарбонилэтилкарбамоил] -3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил] -1 -метил-2-оксо-1,2,3,5,7,8гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой О. Это промежуточное соединение затем превращали в метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-ацетиламино-4метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-

4- окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в виде смеси диастереомеров в соответствии с общей методикой С и Е. Этот сульфонамид деацилировали в соответствии с общей методикой Р с получением метилового эфира (8)-2-({(8)-6-(2-амино-4-метилтиазол-

5- сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли при помощи флэш-хроматографии (ОСМ:ЕЮАс, 9:1-7:3) Гидролиз менее полярного диастереомера (БС-М8 (т/ζ): 953, 16 мг) в соответствии с общей методикой В давал указанное в заголовке соединение (менее полярный диастереомер, 12 мг).

БС-М8 (тЛ):937.

Пример 101.

(8)-2-({(8)-6-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота (более полярный диастереомер)

Метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (более полярный диастереомер, БС-М8 (т/ζ): 955, 10 мг) гидролизовали в соответствии с общей методикой В с получением указанного в заголовке соединения (более полярного диастереомера 8 мг).

БС-М8 (т/ζ): 937.

- 81 018225

Пример 102.

(8)-2-({(8)-6-(2-Амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота (более полярный диастереомер)

ын₂

Метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (более полярный диастереомер, 100 мг) превращали в метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (ЬС-М8 (т/ζ): 941) в соответствии с общей методикой Р. Гидролиз этого сложного эфира в соответствии с общей методикой В давал указанное в заголовке соединение (более полярный диастереомер, 70 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 923.

Пример 103.

2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4ил)пропионовая кислота (менее полярный диастереомер)

ын_г

Метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-ацетиламино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (более полярный диастереомер, 100 мг) превращали в метиловый эфир (8)-2-({(8)-6-(2-амино-4-метилтиазол-5-сульфонил)-3-[4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (ЬС-М8 (т/ζ): 940) в соответствии с общей методикой Р. Гидролиз этого сложного эфира в соответствии с общей методикой В давал указанное в заголовке соединение (более полярный диастереомер, 72 мг).

ЬС-М8 (т/ζ): 923.

Пример 104. Исследование по связыванию рецептора.

Аффинность соединений в отношении СЬР-1 рецептора исследовали с помощью анализа равновесного связывания радиолиганда [¹²⁵Ι] СЬР-1 (аа 7-36). В исследовании по связыванию СЬР-1 рецептора использовали мембраны из НЕК-293 или СНО клеток, экспрессирующих человеческий СЬР-1 рецептор. Реакции проводили в 96-луночных планшетах. Соединения разбавляли в смеси 20% ИМ8О/вода. Для исследования использовали конечную концентрацию в интервале от 0,1 нМ до 100 мкМ с конечной 2% концентрацией ЭМ8О. Конечными условиями проведения исследования по связыванию являлись 25 мМ ТГ18-НС1, буфер с рН 7,4, содержащий 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ ЕЬТА, 0,1 мМ ЕСТА, 0,1% В8А, 1-10 мкг мембраны, 20-200 рМ [¹²⁵1]СЬР-1 аа (7-36) (8А=2200 С1/ммоль, (Регкш Е1тег рай по. ΝΕΧ308), и соединение с конечной концентрацией ИМ8О 2% (конечный объем для исследования 100 мкл). Лунки для положительного контроля (С+) не содержали соединение, а лунки для отрицательного контроля (С-) не содержали соединение, но содержали избыток холодного СЬР-1 (1 мкМ). Для каждой концентрации соединения определяли неспецифическое связывание (Ν8Β) путем добавления избытка холодного СЬР-1 (1 мкМ). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 120 мин. Мембрану, содержащую связанный [¹²⁵1]СЬР-1 (аа 7-36) лиганд, выделяли путем фильтрации на фильтровальных планшетах ЬшП11ег-96 СЕ/С (Ретк1пЕ1тет рай по. 6005177) с использованием харвестера клеток. Планшеты промывали 5 раз холодным 25 мМ ТЙ8-НС1, рН 7,5, содержащим 0,05% альбумина бычьей сыворотки (В8А).

- 82 018225

После фильтрации добавляли 50 мкл Мкгокст! Р8 (Раскагб рай по. 6013631), планшеты герметизировали при помощи липких пленок Тор8еа1-А (Раскагб рай по. 6005185). Подсчитывали радиоактивность изотопа ¹²⁵Ι, связанного с планшетами ЬшП11ег-96 СР/С с помощью прибора ТорСоип! (Раскагб).

Данные по связыванию рецептора обычно представляли собой значения, составляющие от примерно 40 до примерно 100% связывания в отношении [¹²⁵1]СЬР-1. Например, соединение примера 15 демонстрировало 68% связывание, соединение примера 39 демонстрировало 60% связывание, соединение примера 88 демонстрировало 60% связывание, соединение примера 89 демонстрировало 44% связывание и соединение примера 95 демонстрировало 65% связывание.

Анализ данных.

Процент ингибирования [¹²⁵Ι] СЬР-1 (аа 7-36) связывания рассчитывали по следующему уравнению:

100 X 1 - {(8атр1е_Срт - №В_Срт)/С+_Срт - С-_Срт)}.

Получали данные по проценту ингибирования [¹²⁵1]СЬР-1 связывания (Υ) от концентрации соединения (X). Значения 1С₅₀ рассчитывали путем аппроксимации данных с использованием параметров для сигмоидальной формы кривой эффекта дозы для нелинейной регрессии с изменяющимся углом наклона (программный продукт СгарЕРАИ Р^^ζт, 8ап О|едо. СА) в соответствии с уравнением:

Υ = Нижняя точка + (Верхняя точка - Нижняя точка)/(1 + 10 ((ЬодЕС₅₀ - X) * Угол наклона)), где X является логарифмом концентрации и Υ является эффектом дозы, и значение Υ начинается в нижней точке и достигает верхней точки по сигмоидальной кривой. Это идентично четырехпараметрическому логистическому уравнению.

Пример 105. Функциональный анализ на основе клеток.

Эффективность агонистов СЬР-1 рецептора исследовали с помощью функционального анализа сАМР с использованием СНО или НЕК-293 клеток, экспрессирующих клонированный человеческий СЬР-1 рецептор. СЬР-1-экспрессирующие клетки (10000 клеток на 0,1 мл) высевали в 96-луночных планшетах в среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко (ИМЕМ), содержащую 10% фетальной телячьей сыворотки и пенициллин-стрептомицин. Затем клетки инкубировали в течение ночи, среду удаляли и к монослою клеток в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков (1МИМ) добавляли соединения (при концентрациях от 0,0001 до 100 мкМ), 100 мкМ ингибитора ВО 20-1724 РИЕ, 0,1% В8А, 2% ИМ8О при конечном объеме 100 мкл, и инкубировали в течение 30 мин при 37°С, 95% О₂, 5% СО₂ во влажном инкубаторе. сАМР количественно оценивали с использованием системы гомогенного флуоресцентного детектирования с временным разрешением (сАМР в динамике, С18 Ыо 1п1егпайопа1). СЬР-1 давал кривые эффекта дозы по продуцированию сАМР со значением ЕС₅₀ в интервале 0,01 мкМ 100 мкМ, обычно от примерно 0,02 мкМ до примерно 10 мкМ. Активацию рецептора выражали как процент от максимальной СЬР-1-индуцированной аккумуляции сАМР. Кривые процента СЬР-1 активации от концентрации соединения в зависимости от дозы получали путем аппроксимации данных с использованием программного продукта для аппроксимации сигмоидальной формы кривой эффекта дозы (СгарЕРАИ Р^^ζт).

В таблице ниже приведены значения ЕС₅₀ и данные по активации для приведенных выше примеров соединений настоящего изобретения.

Пример #	ЕС50 (НМ)	% активации	Пример #	ЕС50 (нМ)	% активации
1	900	15	2	670	7,8
3	па	па	4	3800	20
5	30000	18	6	3600	7,0
7	474	35	8	134	64
9	500	54	10	418	51
11	606	71	12	427	61
13	1210	59	14	450	77
15	145	99, 6	16	657	78
17	699	80	18	270	74,7
19	181	69, 9	20	417	83, 5
21	399	70,3	22	891	73,5
23	1280	65,5	24	1600	53, 0
25	594	12,0	26	1097	14,0
27	ηά	ηά	28	398	29,0
29	290	17	30	па	па
31	1000	13,0	32	700	8,3
33	1300	7,0	34	160	31,0
35	1200	16,0	36	660	13,0
37	490	32,0	38	710	32, 0
39	130	56,0	40	1200	34, 0
41	430	42,0	42	1000	56,0
43	500	34,0	44	1000	25, 0

- 83 018225

45	1000	18,0	46	1000	22,0
47	1200	29,0	48	895	64,0
49	557	57,0	50	1220	49,0
51	820	30,0	52	810	33, 0
53	1040	52,5	54	1078	11, 8
55	216	49,4	56	370	40, 1
57	570	20,0	58	565	45, 0
59	750	52,0	60	1630	62,0
61	850	29,0	62	1000	15, 0
63	476	23,0	64	190	36,0
65	220	32,0	66	950	21,0
67	1150	55,0	68	1100	33,0
69	574	51,0	70	988	6, 9
71	793	49	72	па	па
73	па	па	74	327	19,0
75	244	20	76	1135	8, 12
77	1706	53	78	ηά	ηά
79	ηά	ηά	80	66, 0	16
81	70,0	25	82	ηά	ηά
83	710	18	84	920	43
85	2000	55	86	59, 3	58
87	64,5	82	38	ηά	ηά
39	ηά	ηά	90	1231	43
91	725	39	92	723	30
93	138	31	94	424	41
95	364	49	96	362	8,5
97	33,2	38	98	626	42
99	1000	28

па: не проявляет активности при проведении функционального анализа на основе клеток примера 105.

пб: нет данных для этого соединения при проведении функционального анализа на основе клеток примера 105.

Специфичность СЬР-1 агонистов в отношении СЬР-1 рецептора была подтверждена путем проведения исследования с управляющим вектором тоск-клетками, которые не имеют клонированного человеческого СЬР-1 рецептора. Все соединениям не обладали эффектом сАМР аккумулирования в тосктрансфицированных клеточных линиях.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где В является -(СН₂)_Р-С¹-Ь¹-С², где

Ь¹ представляет прямую связь;

С¹ представляет незамещенный фенилен;

С² представляет фенил, замещенный циано группой;

В¹ представляет -СО2Н;

В² представляет водород;

В³ представляет С1_-1₀алкил, замещенный фенильной группой или выбранный из группы, состоящей из:

a) -СО2-трет-бутила,

b) -СО₂-н-гексила,

c) -СО2-изопропила,

б) -СО₂-(трет-бутилциклогексил),

е) -СО₂-тетрагидрофуран-2-ила,

ί) -СО₂-тетрагидропиран-4-ила,

д) -СО₂-СН₂-циклопропила,

к) -С(Ο)NΗ-(трет-бутилфенил),

ί) -С(О)-пиперидин-2-ила,

.)) -С(О)-ЦН-(трифторметоксифенил),

- 84 018225

k) -С(О)-NН-(1,1-дифенилметил),

l) -С(О)-изопропила,

т) -С(О)фенила,

п) -С(О)-(фторфенил),

о) -С(О)-(хлорфенил),

р) -С(О)-(цианофенил),

с.|) -С(О)-пиридин-2-ила,

г) -С(О)-пиримидин-4-ила,

8) -С(О)-фуран-2-ила,

ΐ) -С(О)-циклобутила,

и) -С(О)-циклопентила,

ν) -С(О)-циклогексила, \ν) -С(О)-тиофен-2-ила,

х) -С(О)-бензила,

у) -С(О)-(фторбензил),

ζ) -С(О)-(хлорбензил), аа) -С(О)-(цианобензил),

ЬЬ) -С(О)-(2,5-диметилоксазол-4-ил), сс) -СН2-оксазол-2-ила, бб) -СН2-(1-метилимидазол-2-ил), ее) -СН2-пиридин-2-ила, ίί) -СН2-фуран-2-ила, ёё) -СН₂-тиазол-2-ила,

11) -СН₂-С^С-пиримидин-2-ила, ίί) -СН₂-С=С-фенила,

ϋ) -СН₂-тиофен-2-ила, кк) -(Я)-1-(фенил)пропила и

11) -(8)-1-(фенил)пропила;

Я⁴ выбирают из группы, состоящей из:

a) -водорода,

b) -С1_-6алкила и

с) -С(О)-С1_-6алкила;

Я⁵ является -С³-Ь²-р²-Ь³-С⁴, где

Ь² представляет -О-;

Ь³ представляет прямую связь;

р² представляет Сы₀алкилен;

С³ представляет фенилен;

С⁴ представляет фенильную группу, где С⁴ замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:

a) -С1_-6алкила,

b) -галогеналкила,

c) -галогена,

б) -алкокси,

е) -галогеналкокси,

ί) -СР3 и

д) -О-СР3;

кольца В и С дополнительно незамещены;

р является 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Я³ является -Сцюалкилом, замещенным фенильной группой.
3. Соединение по п.1, где Я³ выбирают из группы, состоящей из -(Я)-1-(фенил)пропила и -(8)-1(фенил)пропила.
4. Соединение
5. Соединение
6. Соединение по п.1, где Я⁴ представляет С_!-3алкил.

по п.1, где Я⁴ представляет водород.

5 32234 2 3 по п.1, где Я является -С -Ь -Р -Ь -С , где Ь является -О-; Ь является прямой связью; О² является -СН₂-; С³ является 1,4-фениленом и С⁴ является 3,4-дихлорфенилом.
7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-2-({(8)-6-бензоил-3-(4-(3,4дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7карбонил}амино)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-6

- 85 018225 циклопентанкарбонил-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой циклопропилметиловый эфир (8)-7-[(8)-1карбокси-2-(4'-цианобифенил-4-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-

1,2,3,5,7,8-гексагидро-4-окса-1,6-диазаантрацен-6-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-{ [(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-6-(фуран-2-карбонил)-2-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-({(8)-3[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксо-6-пиридин-2-илметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-4-окса-1,6диазаантрацен-7-карбонил}амино)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2{[(3К,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2{[(38,78)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-1-метил-2-оксо-6-((8)-1-фенилпропил)-2,3,5,6,7,8гексагидро-1Н-4-окса-1,6-диазаантрацен-7-карбонил]амино}пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ лечения диабета, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-13.
15. Способ по п.14, где диабетом является диабет 2 типа.
16. Способ по п.14, где диабетом является диабет 1 типа.
17. Способ лечения метаболических нарушений, интолерантности к глюкозе, гипергликемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, ЮТ, ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии и осложнений, являющихся результатом диабета или связанных с диабетом, выбранных из невропатии, ретинопатии, нефропатии, замедленного заживления ран, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-13.
18. Способ ингибирования перистальтики кишечника, включающий введение соединения по любому из пп.1-13.
19. Способ снижения уровня глюкозы в крови у человека, включающий введение соединения по любому из пп.1-13.
20. Способ замедления развития диабета 2 типа из ЮТ у субъекта, замедления развития инсулинозависимого диабета 2 типа из инсулиннезависимого диабета 2 типа или замедления диабета 1 типа, включающий введение соединения по любому из пп.1-13.
21. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительный терапевтический агент.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из противодиабетического средства, средств против ожирения, антигипертензивных средств, антиатеросклеротического средства, гиполипидемического средства.
24. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительный терапевтический агент представляет метформин.