JPS6345270A - １，４−ベンゾオキサジン誘導体，その製造法およびそれを含有する医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた薬理活性を有する新規１．＝１−ベンゾ
オキサジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医
薬用組成物に関する。本発明の化合物は強力な血圧下降
作用、血管拡張作用などを有し、医薬などとして有用で
ある。

従来の技術 ２１（−１，ｔｌ−ヘンジオキサジン−５（４１−１）
−オンを基本骨格とする化合物はこれまでに多数合成さ
れている。特開昭４９−１２５５２９号明細書には抗カ
ビ作用を示す化合物が、ユーロビアンジャーナル　オン
　メゾ、ｆシナル　ケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　　第１０巻、３７頁（１９７５
年）には鎮痛作用を示す化合物が、ジャーナルオブメデ
ィソナルケミストリー（Ｊ、　Ｍｓｄ、　Ｃｈｅｍ、）
第２ｏ、＠、７２９頁（１９７７年）には中枢神経系抑
制作用を示す化合物が、ドイツ公開特許第２６５３８１
９号明細書には抗炎症作用を示す化合物が、米国特許第
３５５７１０３号明細書には抗不整脈作用を示す化合物
が、またファルマツィー（Ｐｈａｒｍａｚ　ｉｅ）第３
８巻、８８５頁（１９８３年）には除草作用を示す化合
物がそれぞれ記載されている。しかしこれらはいずれも
２位にアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジリデン、
フェニルイミノ基などを有する化合物に限定されており
、２位にアミノアルキル基を有する化合物についてはほ
とんど報告されていない。

米国特許第３４０１１６６号明細書に２−フェニル−２
−アミノアルキル−２Ｈ−ｌ、４−ベンゾオキサジン−
５（４Ｈ）−オン類がトランキライザーとして記載され
ている以外には、薬学雑誌、第９７巻、　１０３９頁（
１９７７年）に２−（２−モルフォリノエチル）−およ
び２−［２−（フェニルアミノ）エチル］−２８−１．
４−ベンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オンの抗腫瘍作用
についての記載があるに過ぎない。

発明が解決しようとする問題点 ３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン誘導体には未開
拓の分野が多く残されており、特に２位にフェニルピペ
ラジニルアルキル基を有する化合物とその薬理作用につ
いては全く知られていない。

本発明は優れた薬理活性を有する新規１．４−ベンゾオ
キサノン誘導体を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明は、一般式 ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ′は同一または異なって水素、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基あるいは
Ｒ１とＲ′とが互いに連結して＋ＣＨ，＋ａ　　［式中
、亀は３〜５の整数を示す］または−〇　＋　ＣＨ＊＋
ｎｏ　　　Ｅ式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わさ
れる環を形成することを、Ｒ３は水素または低級アルキ
ル基を、Ｒ’、Ｒ’は同一または異なって水素、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置
換されていてもよい水酸基を、Ａはアルキレン基を示す
］で表わされる化合物またはその酸付加塩、その製造法
ならびにそれを含有する医薬用組成物に関する。

前記式（１）中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ４およびＲ′で示
されるハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素があげられ、とりわけフッ素または塩素が好まし
く、またＲ４とＲ５の中の少なくとも一方がフッ素であ
るものが好ましい。

Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５で示される置換されていて
もよい低級アルキル基としては炭素数１〜６のらのが好
ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル基などおよびこれらに適宜の置換基を有するもの
があげられる。この低級アルキル基の置換基としては、
たとえばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、水酸基、低級アルコキノ基などがあげられ、置換
基の数は１〜３兜程文が好ましい。上記のような置換基
で置換された低級アルキル基の具体例として、たとえば
トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ジフル
オロメチル基、トリクロルメチル基、ヒドロキシメチル
基、！−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基
、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシ
エチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシメチル
基、２．２−ジメトキシエチル基、２゜２−ジェトキシ
エチル基などがあげられる。

Ｒ１およびＲ１で示される置換されていてもよいアミノ
基としては、アミノ基およびこのアミノ基に適宜の置換
基、特にアミノ基の保護基として用いられるものを有し
た、たとえばモノもしくはビス（β−ヒドロキシエチル
）アミノ基、モノらしくはジ低級アルキルアミノ基、ア
シルアミノ基、スルホニルアミノ基などがあげられる。

モノもしくはジ低級アルキルアミノ基としては、炭素数
が１〜４程度のアルキル基でモノもしくはジ置換されｒ
こアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、　１ｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ基などがあげら
れる。アシルアミノ基としては、たとえば炭素数が２〜
４のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、１ｓｏ−ブチリ
ルアミノ基など）があげられる。スルホニルアミノ基と
しては、たとえば炭素数が１〜４のアルキルスルホニル
アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノ基など）があげられる。

Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’およびＲ５で示される置換されていて
もよい水酸基としては、水酸基およびこの水酸基に適宜
の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを
有した、たとえばアルコキシ基。

アラルキルオキシ基、アシルオキシ基などがあげられる
。アルコキシ基としては、炭素数が１〜６の低級アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ
、　ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ。

イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ基）
が好ましい。アラルキルオキシ基としては、たとえばフ
ェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ基（例、ベンジルオキ
ン、フェネチルオキシ基など）力ｊあげられる。アシル
オキシ基としては、炭素数が２〜４のアルカノイルオキ
シ基（例、アセチルオキシ。

プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ−ブ
チリルオキシ基など）が好ましい。またＲ’、Ｒ’の置
換された水酸基中には、Ｒ’、Ｒ’とでメチレンジオキ
シ基を形成する場合も含まれる。

Ｒ＋、　Ｒ１で示される低級アルコキシカルボニル基と
しては前記Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’について記した炭素
数が１〜６のアルコキシ基とカルボニル基の結合したも
のが例としてあげられる。

Ｒ１とＲ２とが互いに隣接しているときは、Ｒ１とＲ２
とが連結して＋ＣＨ２＋Ｉ１１　　または０　＋　ＣＨ
＊　＋　ｎ　Ｏ−で示される環を形成していてもよく、
かかる環はベンゼン環の炭素原子とともに形成される５
〜７員環を含む。これら環の中ではｍが３または４の５
〜６員環、およびｎｈ＜１または２の５〜６員環が好ま
しく、さらにはこれらが１．４−ベンゾオキサジン骨格
の６，７位で縮合しているものが好ましい。

Ｒ３で示される低級アルキル基としては、前記Ｒ’、Ｒ
”、Ｒ’およびＲ５について記した炭素数が１〜６のも
のが好ましい。

Ａで示されるアルキレン基としては炭素数２〜Ｓの直鎖
状あるいは分枝状のものが好ましく、たとえばエチレン
、プロピレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン
、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレンなどがあげられ、とり
わけトリメチレンが好ましい。

前記式（Ｉ）の化合物は塩基性窒素原子を有し、薬理学
的に許容され得る無機または有機酸との塩を形成し得る
。かかる酸の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、りん酸などの無機酸、酢酸。

マロン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸
、くえん酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸な
どの有機酸があげられる。

また式（１）の化合物は不斉炭素原子を有し、したがっ
て鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在するこ
とができ、必要により純粋な異性体に分割りることもで
きる。ジアステレオマーの混合物は通常の方法、たとえ
ば適当な溶媒を用いる分別再結晶法、あるいはたとえば
シリカゲルを用いるクロマトグラフィーなどにより分離
することができろ。ラセミ化合物の場合も同様に通常の
方法、たとえば光学活性の酸（例、酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、カンファー
スルホン酸、リン酸水素１．ビービナフチル−２，２′
−ジイルなど）と塩を形成させ、選択的結晶化を行うか
分別再結晶し、再び適宜の塩基（例、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニアなど
）で中和して遊離塩基とする方法などにより、それぞれ
の鏡像異性体に分割することができる。

本発明はまた式（１）の化合物の製造法に関するもので
ある。式（１）の化合物はたとえばつぎの方法によって
製造できる。

Ａ法二式（ＩＩ） Ｒ′ 一式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＡは前記と同意義を有
し、Ｘは脱離基を示す］ で表わされる化合物と式（［１） ［式中、Ｒ’、Ｒ’は前記と同意義を示す］で表わされ
る化合物とを反応させる方法Ｂ法・式（ＩＶ） Ｋ＋ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ＊　、　Ｒ４、Ｒ５およびＡは前
記と同意義を、Ｒ６はＲ３と同様、水素または低級アル
キル基を示す］ で表わされる化合物を還元後閉環し、さらに必要により
アルキル化する方法 Ｃ法１式（Ｖ） ［式中、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５およびＡは前記と同意義を示
す〕 で表わされる化合物を還元し、さらに必要によりアシル
化またはスルホニル化することにより式［式中、Ｒ３，
Ｒ’、Ｒ’およびＡは前記と同意義を示し、Ｒ７は水素
、アシル基またはスルホニル基を示す］ で表わされる化合物を製造する方法 上記式（Ｉ［）中、Ｘで示される脱離基としてはたとえ
ばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、アルキル
スルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エ
チルスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキ
シ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トリールスルホ
ニルオキシなど）などがあげられる。式（■）中、Ｒ＠
で示される低級アルキル基の例としては、前記Ｒ１〜Ｒ
５について例示したものと同様のものがあげられる。Ｒ
７で示されるアシル基およびスルホニル基の例としては
Ｒ１゜Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’について示したアシルアミノ基
、スルホニルアミノ基に対応するアシル基、スルホニル
基をそれぞれ示す。以下に各方法についての概略を記す
。

Ａ法 本法では化合物（ｎ）と（１）とを、適当な溶媒中で加
熱するか、あるいは溶媒なしで加熱することにより行う
ことができる。かかる溶媒としては、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパツール。

２−プロパツール、ブタノール、２−メトキシエタノー
ルなどのアルコール類、ンオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類。

ベンゼン、トルエン、キンレンなどの芳香族炭化水素類
、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルポルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
、あるいはこれらの混合溶媒などがあげられる。本反応
においては脱離基Ｘに起因する酸（ＨＸ）を生じるので
、適宜の脱酸剤、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、Ｎ−メヂルモルホリンなどの存
在下に行うこともできるが、過剰量の（ＩＩＩ）を加え
、これを脱酸剤として兼用することもできる。（１）の
使用量は（ＩＩ）１モルに対し、通常１〜３モル、脱酸
剤の使用量は（■）１モルに対し１〜３モル程度が好ま
しい。反応温度はいずれの場合も約り０℃〜約２００°
Ｃ１好ましくは約５０°Ｃ〜約１５０℃である。

Ｂ法 本法では化合物（Ｉｌｌ’）のニトロ基を】元後閉環し
、さらに必要によりアルキル化することにより目的物（
１）を製造する。本還元反応はたとえば接触還元または
金属と酸を用いる通常の方法で行うことができる。接触
還元は通常室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジウム
炭素、パラジウム黒、酸化白金などを触媒とし、適宜の
溶媒（例、メタノール。

エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸など）中必要により（ＩＶ）の塩基性を中和
するのに必要な量の酸（例、塩酸、臭化水素酸。

酢酸など）の存在下に行うことができる。また反応促進
のため、適宜の加圧または／および加熱下に行ってもよ
い。金属と酸の例としては、たとえば亜鉛−酢酸、鉄−
酢酸、鉄−塩酸、スズ−塩酸などがあげられ、通常的４
０℃〜約１５０℃の温度で行われる。本還元反応におい
てはまず式（■）「 ［式中の記号は前記と同意義を示すコ で表わされる化合物が生成し、ついで閉環して式［式中
の記号は前記と同意義を示す］ で表わされる化合物を与えるが、本閉環反応力＜、（１
’Ｖ）の還元反応に用いた条件下では進行が遅５を場合
は、適宜加熱（約８０〜約１５０℃）する力＼、あるい
は酸（例、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、酢酸など）とともに加熱（約５０〜約１２０℃）する
ことにより反応を促進することができる。本閉環反応を
行う場合は、還元に用いた反応液をそのまま用いても、
あるいは−たん（■）または（Ｘｌ）と（Ｉ′）の混合
物を反応液から分離し、これをさらに閉環反応に付して
もよい。

上記の方法によりＲ３が水素の目的化合物（１）すなわ
ち（Ｉ′）が生成するので必要によりアルキル化しＲ３
が低級アルキル基の目的化合物（１）とすることができ
る。本アルキル化反応（よ有機溶媒中、塩基の存在下に
アルキル化剤を反応させることにより行なわれる。溶媒
としては用いる塩基の種類によっても異なるが、たとえ
ばメタノール。

エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどを適宜用いることができる。塩基と
してはたとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、
水素化カリウム。

ナトリウムアミドなどが、アルキル化剤としてはアルキ
ルハライド（例、クロリド、プロミド、ヨーダイトなど
）、ジアルキルスルフェート、アルキルスルホネート（
例、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼ
ンスルホネート、トルエンスルホネートなど）などがそ
れぞれ用いられる。本反応ではまず化合物（１′）と塩
基とを溶媒中で反応させてアニオンを形成させ、ついで
アルキル化剤を反応させるのが好ましい。反応温度は通
常的−１０℃〜約１００℃、好ましくは約り℃〜約４０
℃である。

Ｃ法 Ｒ１またはＲ１がアミノ基、アシルアミノ基またはスル
ホニルアミノ基である化合物（Ｉ）［すなわち式（Ｖｌ
）で表わされる化合物］は、Ｒ１またはＲ２がニトロ基
である化合物（Ｉ）［すなわち式（Ｘｌ）で表わされる
化合物］を還元し、さらには必要によりアシル化または
スルホニル化することによってもそれぞれ製造すること
ができる。化合物（Ｖ）の還元は上記化合物（ＩＶ）の
還元とまったく同様にして行うことができる。還元生成
物のアシル化またはスルホニル化は通常のアンル化剤ま
たはスルホニル化剤（例、酸無水物、酸ハライド、スル
ホニルハライドなど）を用い、必要により溶媒および塩
基の存在下的０°Ｃ〜約１２０°Ｃで行うことができる
。

塩基としてはたとえばピリジン、トリエチルアミン、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どが、溶媒としてはたとえばクロロホルム、ジクロルメ
タン、テトラヒドロフラン。

ノオキサン、ジメヂルホルムアミド、ピリジン、酢酸な
どがそれぞれ用いられる。まｆこ、（Ｖ）の還元反応を
酸無水物の存在下に行えば、還元とアシル化とを同時に
行うこともてきる。

以上のようにして製造される新規な１．４−ベンゾオキ
サジン誘導体（１）およびその塩は哺乳動物（例、ラッ
ト、ウサギ、犬、ネコ、ヒトなど）において血管拡張作
用、アドレナリンα−受容体遮断作用、細胞内カルシウ
ム拮抗作用などに基づく血圧下降作用、脳循環改善作用
などを有する。とくに、細胞内カルシウム拮抗作用を示
すことは本発明化合物の大きな特徴である。すなわち、
平滑筋の収縮にはカルシウムイオン（Ｃａ　＋　＋　）
を必要とするが、このＣａ＋＋にはｌ）いわゆるＣａ”
＋チャンネルを介して細胞内へ流入したもの、２）細胞
内のＣａ　＋　＋貯蔵部位から遊離されたものおよび３
）レセプター依存性のチャンネルを介して細胞内へ流入
したしのなどが含まれる。ニフェジピンのようなＣａ”
“チャンネル抑制剤は２）および３）にはほとんど作用
しない。２）に作用して細胞内Ｃａ”＋拮抗作用を示す
しのとしては、これまでトリフルオペラノン。

ＴＭＢ−８，Ｗ−７などの化合物が知られているうく、
後２者は作用が弱いため生体で降圧作用を示さず、前者
は中枢作用などの副作用のｒこめに１１圧剤、脳循環改
善剤などとしての実用には至っていない。著明な細胞内
Ｃａ”＋拮抗作用を有する本発明化合物はＩ）、２）お
よび３）のいずれの場合の収縮反応も抑えるために、Ｃ
ａ”＋チャンネル抑制剤よりら広い領域で薬理作用を発
現し、血管収縮抑制作用のほか、気管筋収縮抑制作用な
どを示すために喘息治療薬などとしての応用ら期待され
る。また本発明化合物は虚血心、脳、腎の保護作用を有
し、低毒性で、かつプラゾシンに代表されるα−受容体
遮断剤にしばしばみられる起立性低血圧などの副作用も
少ないので、特に高血圧症、脳、腎などの虚血性疾患（
脳梗塞、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、急性腎不全、腎
炎など）などの予防および治療薬として有用性が高い。

本発明化合物（１）およびその塩を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤
、希釈剤と混合し、粉末、顆粒９錠剤。

カプセル剤、注射剤などの形部で経口的または非経口的
に投与することができる。投与全は投与ルート、症状、
機前の年令あるいは体重などによっても異なるが、たと
えば成人の高血圧症患者に経口投与する場合は０．０５
〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０１〜５ｍｇ／
ｋｇ体重／日を１日１〜数回に分けて投与するのか望ま
しい。

本発明の原料化合物（ｎ）および（ＩＶ）はたとえばつ
ぎのＤ−Ｇ法に示すような方法で製造することかできる
。

Ｄ法・ （〜ｉ）　　　　　　　（ＩＸ） し式中、Ｙはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す］ Ｅ法： 〔式中の記号は前記と同意義を示す］ Ｆ法： 塩基 −〉（Ｉｔ） ［式中、Ｚはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義
を示す］ Ｇ法ニ ー〉（１’ｌｉ’） ［式中の記号は前記と同意義を示す］ Ｅ法： （ＸＶ［）　　　　　　　　　　　　（Ｘ■）（ＩＩ”
） ［式中、Ｂは結合手もしくはアルキレン基を、他の記号
は前記と同意義を示す］ 上記式中、Ｙ、Ｚで示されるハロゲン原子としてはたと
えば塩素、臭素などがあげられる。Ｂは結合手らしくは
アルキレン基を示す。Ｂがアルキレン基の場合、その炭
素数は常にＡよりＩケ少なく、−Ｂ−ＣＨ、−は−Ａ−
と同じ炭素数である。

以下に上記方法についての概略を記す。

Ｄ法 本方法によれば、化合物（■）と化合物（ＩＸ）とを反
応させることにより、−挙に（ｎ）を製造することがで
きる。本反応は通常適宜の溶媒巾約０℃〜約１００℃で
塩基の存在下に行うことができ、かかる溶媒としてはた
とえばメタノール、エタノール、プロパツール、２−プ
ロパツールなどのアルカノール類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類の他、アセ
トニトリル。

ジメチルホルムアミドなどが、塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどがそれぞれあげられる。本反応
ではまず式（ＸＩＶ） ［式中の記号は前記と同意義を示す］ で表わされる化合物が生成し、ついで閉環して（Ｕ）を
生じるが、（ＸＩＶ）から（ＩＩ）への閉環反応が不充
分な場合は、前記（■）の場合と同様に適宜加熱するか
、または塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
酢酸などの酸の存在下に加熱することにより閉環反応を
促進させることができる。

Ｅ法 本法では化合物（Ｘ）と化合物（ＴＸ）とを反応させて
（Ｘ［）を製造し、ついでこれを還元、閉環して（■′
）を製造する。（Ｘ）と（ＩＸ）との反応は上記（■）
と（ＩＸ）との反応とまったく同様にして行うことがで
きる。得られた（Ｘｌ）はついで還元反応、閉環反応に
付して（■′）を製造する。本還元反応は、前記目的化
合物（１）の製造方法（Ｂ法）に記載したとまったく同
条件で行うことができ、生じた中間体、式（ＸＩＶ’） バ。

［式中の記号は前記と同意義を示す］ で表わされる化合物の閉環反応が遅い場合は、やはり（
■）や（ＸＩＶ）の場合と同様に処理することにより（
■′）とすることができる。

Ｆ法 本法ではまず（■）と（ＸＩ［）とを反応させてＮ−ア
シル体（ＸＩＩ［）を合成し、ついでこれを閉環して（
ＩＩ）を製造する。（■）と（Ｘ［）との反応は、適宜
の溶媒中で塩基の存在下に行なわれる。溶媒としてはた
とえばクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル。

エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジメチルホルムアミド及びこれらと水との混
合溶媒などを用い、均−系あるいは二石基のいずれて行
ってもよく、塩基としてはたとえば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ピリジン、トリエチルアミンなどが用いられる。本反応
は通常約−１Ｏ℃〜約５０°Ｃ１好ましくは約り℃〜約
３０°Ｃで行われる。

ついで得られた（ＸＩＩ［）を塩基の存在下に閉環して
（Ｉｔ）を製造する。本反応も上記（■）と（■）との
反応に用いられると同様の溶媒中、たとえば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムな
どの塩基を用い約００Ｃ〜約１００℃、好ましくは約り
５℃〜約４０℃で行うことができる。

（〜１）と（ＸＩ［）との反応で炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの塩基を用いた場合には生成した（ＸＩ［
［）がさらに閉環して（ＩＩ）を与えることらある。

Ｇ法 末法では化合物（ＸＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応さ
せて化合物（ＩＶ）を製造する。本反応はＡ法における
化合物（■）と化合物（ＩＩＩ）との反応とまったく同
様にして行うことができる。

■［法 末法では化合物（〜１）を化合物（Ｘ！Ｖ）と反応させ
てＮ−アンル化合物（ＸＶ）を製造し、ついでこれを閉
環して（ＸＶ）を製造する。本反応は（〜］）と（ＸＩ
ｌ）とを反応させ、ついて閉環して（Ｉｔ）を製造する
Ｆ法における反応と同様にして行われる。つぎに、得ら
れた化合物（ＸＶ）を】光反応に付して（ＸＶ）を製造
する。本還元反応は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム
を用い、メタノール、エタノールあるいはそれらのテト
ラヒドロフランもしくはジオキサンとの混合溶媒などの
溶媒中、あるいは水素化アルミニウムリチウムを用い、
エチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
どの溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は約０℃〜１
００℃である。化合物（ＸＶ）をつぎにハロゲン化もし
くはスルホニル化反応に付し化合物（Ｉｔ”）を得る。

ハロゲン化に用いられるハロゲン化剤としてはたとえば
チオニルクロリド、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが
あげられる。スルホン化剤としてはメタンスルホニルク
ロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホ
ニルクロリドなどがあげられる。（ＸＶ）のハロゲン化
は通常、約り５℃〜約１００℃でジクロロメタン。

クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどの適宜の溶媒中
で行われる。（ＸＶ）のスルホン化はハロゲン化と同様
の条件下で行うことができるが、ピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下で行うのがより好ましい。

このＨ法は光学活性な出発原料化合物（ＩＩ）を製造す
るのに特に有利である。（ＸＴＶ）の光学異性体を用い
た場合、（ＸＴＶ）と同じ絶対配置の化合物（ＸＶ）が
得られる。しかし、（ＸＶ）を閉環反応に付すと立体構
造が反転して（ＸＩＶ）あるいは（ＸＶ）と反対の絶対
配置をもつ化合物（ＸＶ［）が得られる。

一方（χ■）−（ＸＶ）−（１１”）のステップでは絶
対構造は保持される。

以下に本発明化合物（Ｉ）の有効性を示す薬理試験の結
果を示す。

■、　血管拡張作用 ウサギの大動脈のラセン状条片（中２〜３ｍｍ、長さ約
３　ｃｍ）をＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ溶液中
に２ｇの負荷をかけて廿垂した。Ｋｒｅｂｓ　−１１ｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ溶液は９７％０２−３％ＣＯ７の混合ガ
スを飽和させ３７℃に加温しｆこ５Ｋ　ＣＩ（６，０ｍ
Ｍ）、ノルエピネフリン（Ｎ　Ｅ　）（Ｉ　Ｏ−”Ｍ）
あるいはセロトニン（５−）（Ｔ）（１０−８Ｍ）によ
って生じる血管条片の収縮反応に対する本発明化合物（
１０″″５〜Ｉ）の３０分間前処置（５−ＨＴの場合は
１５分間）による抑制作用をしらべた。成績は抑制率と
して表１に示す。

（以下余白） 表　　１ （注げ１３時間前処置時　０２時間前処置時２、細胞内
Ｃａ”＋拮抗作用 ウサギの大動脈のラセン状条片（巾２〜３ｍｍ、長さ約
３　ｃｍ）をＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ溶液中
に２ｇの負荷をかけて懸垂した。溶液は９７％０．−３
％ＣＯ７の混合ガスを飽和させ３７°Ｃに加温した。細
胞内Ｃａ”＋による収縮反応は、Ｃａ”ＯｍＭおよびＥ
ＧＴＡ５ｍＭを含むＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ
溶液に変えてから５分後に添加したカフェイン（２０ｍ
Ｍ）による収縮を指標とした。この収縮に対する本発明
化合物添加後の抑制率を求めた結果を表２に示す。

表　　２ ３、血圧下降作用 高血圧自然発症ラット（雄性、１２〜１３週令。

薬物投与前面圧、約２００ｍｍＨｇ）を一群３匹として
用いた。まず廻動脈圧をｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法により測
定した後、本発明化合物の３〜６０　ｍｇ／　ｋｇを２
ｍｌのアラビアゴム懸濁水溶液として経口投与した。投
与１時間後再び血圧を測定して投与前値との差（降圧作
用、△ｍｍＨｇ）を調べた。結果を表３に示す。

（以下余白） 表３ ４、虚部保護作用 ４−１．ラットにおける虚血−再濯流による心室性不整
脈発生に対する効果 Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性、９〜＋
ｏａ令）に薬物または水を５　ｍｌ／ｋｇの容量で経口
投与し、１時間後にベンドパルビタール（５０ｍｇ／ｋ
ｇ、腹腔内注射）により麻酔した。人工呼吸下に開胸し
て冠動脈の左前下行技を５分間結紮し再潅流の１０分後
までに発生する心室性頻脈、心室性細動および心停止の
頻度を計測した。

結果を表４に示す。実施例１の化合物は３，１０゜およ
び２０　ｍｇ／ｋｇの経口投与により、用量依存的に心
機能異常の発生頻度を抑制した。

表　　４ ・注　分母は使用したラットの数１分子は心機能異常を
示したラットの数を示す。

・有意差検定、Ｘｔ−検定　”　　Ｐ＜０．０５゜１″
”　Ｐ＜０．０１ ４−２．ラットの急性腎不全に対する効果Ｓｐｒａｇｕ
ｅ　−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性、６週令）に薬物また
は水を５ｍｌ／ｋｇの容量て経口投与し、１時間後にベ
ンドパルビタール麻酔した。開腹して左腎動脈を１時間
完全に結紮した。その後、結紮を解き、開腹して２０時
間後に再び薬物または水を経口投与した。その４時間後
に再び麻酔して腹部大動脈より採血、血漿を分離して尿
素窒素（ＢＵＮ）を定量した。

結果を表５に示す。実施例１の化合物は！、３゜および
Ｉ　Ｏｍｇ／ｋｇの経口投与においてＢＵＮの上昇を抑
制した。

表５ 実験群　　　投与量　　　ラット数　　ＢＵＮ実施例１
　　　　１　　　　　　５　　　２４±０．５′の化合
物　　　３　　　　　５　　２２±２１′有意差検定（
Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　　ｔ−ｔｅｓｔ　）：　”ｐ＜ｏ
、ｏｓ５、急性毒性 ５週令の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１群５匹）を用い、
被検化合物（実施例Ｎｏ、１．１４，１５．１８）を５
％アラビアゴム懸濁液として経口投与し、７日間観察し
た。その結果勺、性毒性（ＬＤｓｏ）はいずれの化合物
も３００ｍｇ／ｋｇ以上であっｆこ。

つぎに実施例、製剤例および参考例をあげ、本発明を更
に具体的に説明する。融点はすべて熱板法で測定し未補
正である。

実施例１ Ａ法：　　２−（３−ブロムプロピル）−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂｌ［１，
４コオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３，１ｇ）、　１
〜（４−フルオロフェニル）ピペラジノ（２，３ｇ）、
　）リエチルアミン（１，５ｍ１）、Ｎ　、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ　８１００ｍｌ）の混合物を８
０℃で１．５時間かき混ぜた。氷水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，
）後溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−酢酸エチル
から再結晶することにより、２−（３−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル）−（
３，７，８゜９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３
−ｂ］［１。

４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを無色結晶として得
た。収量２．４ｇ（５９，３％）。ｍｐ　１６４−１６
５℃元素分析値　ＣｔｓＨ５ｏＦＮ３０ｔとして計算値
　Ｃ，？０．９０．　　Ｈ，７，１４，Ｎ、９．９２実
測値　Ｃ，７０，７２，Ｈ，７，０２，Ｎ、９．８８本
結晶をクロロホルム−メタノール（１：　２　、ｖ／ｖ
）に溶解し、過剰のメタノール性塩化水素を加えた後濃
縮し、得られた結晶をさらにメタノールから再結晶する
ことにより二塩酸塩を無色結晶として得た。ｍｐ１５０
−１５１℃ 元素分析値　ＣｔｓＨｓ。ＦＮ３０！・２ＨＣＩとして
計算値　Ｃ，６０，４３，Ｈ，６，５０，Ｎ、８．４６
実Ｇｌ　値　　　Ｃ，６０，３５，Ｈ，６，６５，Ｎ、
８．４２Ｂ法：　　５−ｒ４−（４−フルオロフェニル
）−１−ピペラジニル］−２−（３，６，７，８−テト
ラヒドロ−３−ニトロ−２−ナフチルオキシ）吉草酸メ
チル（４，１ｇ）を酢酸（１５ｍｌ）および水（２，５
ｍ１）の混合物に溶解し、かき混ぜながら鉄粉（１，９
ｇ）を少量ずつ加えた。３０分間反応させた後８０℃で
さらに１５分間かき混ぜた。沈でんをろ去し、ろ液を濃
縮後残留物に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液で中和し
、クロロホルムで抽出した（この際析出した無機物はる
去した）。クロロホルム層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）
後濃縮し、残留物をクロロホルム−酢酸エチルから再結
晶することにより２−　（３−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピベラジニルコプロビル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−２８−ナフト［２，３−ｂ］［１
，４コオキサジン−３（４Ｈ）−オンの結晶（１，ｓ４
ｇ、４３．１％）を得た。ｍｐ１６４−１６５℃。水晶
はＡ法で得た標品と合致した。

実施例２〜２２ 実施例１と同様にして表６の化合物を得た。

（以下余白） 実施例２３ ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂｌｃｌ　、４］オキサジン
−３（４Ｈ）−オン（４２４ｍｇ）のＤＭＰ（６ｍｌ）
溶液をＤ　Ｍ　Ｆ　（４ｍｌ）と６０％油性水素化ナト
リウム（ｅｏｍｇ）の混合物中に０℃で滴下し、さらに
１０分間かき混ぜた。これにヨウ化メチル（０，１ｍ１
）を滴下し、０°Ｃで３０分間かき混ぜた後水で希釈し
、エーテルで抽出した。エーテル層は食塩水で洗浄後乾
燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマト［ヘキサン−酢酸エチル（２：３）］で
精製し、エーテルから結晶化することにより２−（３−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］
プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−メチ
ル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］］オキサジ
ンー３（４）（）−オンを無色結晶として得た。収量２
７６ｍｇ（６３，０％）、　ｍｌ）　９８−９８．５°
Ｃ元素分析値　Ｃｘ５Ｈ３ｔＦ　Ｎ５Ｃｈとして計算値
　Ｃ，７１，３７；　　Ｈ，７，３’ｌ；　　Ｎ、９．
６０実測値　Ｃ，７１，３０；　　Ｈ，７，３３；　　
Ｎ、９．６５実施例２４ ２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピベ
ラジニルコプロビル）−６−ニトロ−２８−１゜４−ベ
ンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オニｚ（２，０３ｇ）を
メタノール（８０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）の混合物に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ
。

０６ｇ）を加えて接触還元した。水素の吸収か止った後
触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にエーテ°ルを
加えろことにより結晶化し、６−アミノ−２−（５−［
４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル］−２８−１’、４−ベンゾオキサノン−５（４
Ｈ）−オン（１，８５ｇ、　９８．２％）を得た。ｍｐ
　１５ｇ−１５９℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，５ＦＮ、０．として計算値　Ｃ
１６５，６１，Ｈ，６，５５，Ｎ、１４．５７実測値　
Ｃ，６５，２６，Ｈ，６，４６，Ｎ、１４．３３実施例
２５ ６−アミノ−２−（５−［４−（４−フルオロフェニル
）−１−ピペラジニル］プロピル）−２８−１゜４−ベ
ンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ）のピ
リジン（５ｍｌ）溶液中にかき混ぜながら無水酢酸（０
，１８ｍ１）を加えた。室温でさらに、１時間かき混ぜ
た後氷水中に注ぎ、析出結晶をろ取し、さらにジク〔フ
ルメタン−酢酸エチルから再結晶することにより６−ア
セタミド−２−（５−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−ビペラジニルコプロピル）−２Ｈ−１、４−ベン
ゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３９７ｍｇ、　７１
．５％）を得た。ｍｐ　１１１−１１２℃元素分析値　
ＣｖｓＨｔｔＦ　Ｎ−０３・ｌ／２Ｈｔｏとして計算値
　Ｃ９６３，４３，Ｈ２Ｓ、４８．　　Ｎ、１２．１１
１６実測値　Ｃ，６３，５７：　　Ｈ，６，４４：　　
Ｎ、１２．７４実施例２６ 実施例ＩＳＡ法に準拠して６，７．８．９−テトラヒド
ロ−２−（５−［，１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］プロピル）−２Ｈ−ナフ
ト［２，３−ｂコ［１，４］オキサノン−５（４Ｈ）−
オンを得た。収率５０５％、ｍｐ１５２−１５３°Ｃ（
クロロホルム−酢酸エチルから再結晶）。

実施例２７ 実施例１．Ａ法に準拠して２−［３−［４−（４−フル
オロフェニル）−１〜ピペラジニル］プロピル）−６−
トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ、４−ベンゾオキサジン
−５（４Ｈ）−オンを得た。

収率６３５％９ｍｐ　１５６−１５７℃（クロロホルム
−酢酸エチルから再結晶）。

実施例２８ 実施例１、Ａ法に準拠して５．６−シクロペンテノ−２
−（５−［４−（４−フルオロフェニル）−■−ピペラ
ジニル］プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−５（４）１）−オンを得た。

収率７６．７％　ｍｐ　１７１−１７２℃（クロロポル
ム−酢酸エチルから再結晶）。

実施例２９ ５−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピベラノニ
ルコ−２−（３，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニト
ロ−２−ナフチルオキシ）吉草酸メチル（Ｉｇ）をメタ
ノール（ｌｏｄ）、テトラヒドロフラン（１０ｄ）の混
合溶媒に溶解し、５％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、
　０　、３　ｇ）の存在下に接触還元し１コ。

触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をクロロホルム−
酢酸エチルから再結晶することにより２−（３−［４−
（ｌｉ−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト
［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−５（４１１）−
オンを無色結晶として得た。収ｊｌＯ，５３ｇ（６０，
７％）。ｍｐ　１６４−１６５°Ｃ６本品は実施例１で
得た標品と合致した。

実施例３０ （Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（５−メ
シルオキシプロピル）−２Ｈ−ナフトｌ：２．３−ｂ］
［１，４］オキサジン−５（４Ｈ）−オン（１，０２ｇ
）。

トリエチルアミン（０，４３ｄ）およびジメチルホルム
アミド（１５ｄ）の混合物を７０℃で２時間かき混ぜた
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト［酢酸エ
チル−ヘキサン（３：　ｌ　、ｖ／　ｖ）１で精製して
（Ｓ）−（−）−２−（３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピル）−６゜７．８．
９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト１２．３−ｂコ［１，
４〕オキサジン−５（４Ｈ）−オン（０，７６ｇ。

５９．６％）の結晶を得た。メタノールにより再結晶を
繰り返すと無色の結晶が得られた。

ｍｌ）　Ｉ　５５．５−１５６．５°Ｃ８元素分析値　
ＣｚｓＨ３ｏＦ　Ｎ　ｓｏ　ｚとして計算値　Ｃ，７０
，９０，Ｈ，７，１４，Ｎ、９．９２実測値　Ｃ，７０
，６３，Ｈ，７，１９，Ｎ、９．９１実施例３１ 実施例３０と同様にして（Ｒ）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−２−（５−メシルオキシプロピル）−２Ｈ−
ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ
）−オンを１−（４−フルオロフェニルピペラジン）で
処理すると（Ｒ）−（＋）−２−（３−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジニルコプロピル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−
ｂ］［ｔ　、４コオキサジン−５（４Ｈ）−オンを６６
．５％の収率で得た。

ｍｐ１５５−１５６°Ｃ９ 元素分析値　Ｃ１５）（３０Ｆ　ＮｖＯｔとして計算値
　Ｃ１７０，９０：　　Ｈ，７，１，ｉ、　　Ｎ、９．
９２実測値　Ｃ，７０，６０；　　Ｈ，７，１４；　　
Ｎ、９．８９実施例３２ 実施例１．Ａ法に準拠して２−　（３−［−１−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニルコプロピル）−
６−メドキンー２８−１．４−ベンゾオキサジン−５（
４Ｈ）−オンを得た。収率８７２％。

ｍｐ１５３−１５４°Ｃ（メタノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ１ＨｚｅＦ　Ｎ　３０３として計算値　
Ｃ，６６，１５；　　Ｈ，６，５６；　　Ｎ、１０．５
２実測値　Ｃ，６６，１６：　　Ｈ，６，、＋７：　　
Ｎ、１０．５０製剤例 本発明の化合物（１）を抗高血圧剤として使用する場合
、たとえばっぎのような処方によって用いることができ
る。

八　錠剤 （１）２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［＋　。

４］オキサジン−５（４Ｈ）−オン　　３ｇ（２）乳糖
　　　　　　　　　　　　　　９７ｇ（３）トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　２９ｇ（４）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１ｇ１０００錠　１３０ｇ ３ｇの（１）、９７ｇの（２）および１７ｇの（３）を
混和し、７ｇの（３）から作ったペーストとともに顆粒
化し、この顆粒に５ｇの（３）とＩｇの（４）を加え、
混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り（１）３ｍ
ｇを含有する錠剤１０００個を製造する。

Ｂ　カプセル剤 （１）２−（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１
−ピベラジニルコプロビル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂコ［１゜４〕オキサ
ノン−３（４Ｈ）−オン　　３ｇ（２）乳糖　　　　　
　　　　　　　　１４２ｇ（３）セルロース微粉末　　
　　　　　　７０ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　
　　　　５ｇ１０００カプセル　２２０ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル１０００個に充填し
、カプセル１個当り（１）３ｍｇを含有するカプセル剤
を１０００個製造する。

参考例１ ２−アミ、ノー４−クロルフェノール（０，７４ｇ）。

２．５−ジブロム吉草酸メチル（１，４０ｇ）、粉末炭
酸カリウム（０，６８ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）
の混合物を６時間還流下にかき混ぜた。水（３０ｉ１）
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗。

乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマト［ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出コ
で精製し、エーテルから結晶化することにより２−（３
−ブロムプロピル）−６−クロル−２Ｈ−ｌ。

４−ベンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オンを結晶とシテ
得た。収！ｉｌＯ，４７ｇ（３０，２％）、ｍｐ　ｉ５
７　１５８℃元素分析値　ＣｚＨ＋＋ＢｒＣｌＮＯ３と
して計算値　Ｃ，４３，３８：　　Ｈ，３，６４，Ｎ　
、４．６０実測値　Ｃ，４３，６３；　　Ｈ，３，５５
；　　Ｎ、４．９０参考例２〜４ 参箭例１と同様にして表７の化合物を得た。

表７ 参考例５ ２−ニトロフェノール（０，７ｇ）、粉末炭酸カリウム
（０，７ｇ）、　２　、５−ジブロム吉草酸メチル（１
，３７ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の
混合物を室温で４時間かき混ぜた。氷水を加えてエーテ
ルで抽出し、エーテル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマト［ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：４）で溶出コで精製し、５−ブロ
ム−２−（２−ニトロフェノキシ）吉草酸メチルを油状
物として得た。収量１．３０ｇ（７７，８％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　１７４０ｃｍ−’、　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：　１．９７−２．３９（４Ｈ，ｍ）、
　３．５０（２Ｈ，ｍ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ）、　
４．８３（１１（。

ｔ、Ｊ＝５．１Ｉｌｚ）、　６．８７−７．９５（４Ｈ
，ｍ）。

上記で得た油状物（０，８７ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ、　０．
２４ｇ）の存在下に接触還元した。触媒をろ去し、ろ液
を５縮した。残留物をシリカゲルクロマドロヘキサン−
酢酸エチル（１：３）で溶出〕で精製し、さらにエーテ
ルから品出させることにより２−（３−ブロムプロピル
）−２Ｈ−ベンゾオキサジン−４（３Ｈ）−オンを結晶
として得た。収ｆｆ１０．３１ｇ（５７％）ｍｐ９０−
９２℃ 元素分析値　Ｃ１１Ｈ＋ｔＢ　ｒＮ　Ｏｔ、！：して計
算値　Ｃ，４８，９１，Ｈ，４，４８，Ｎ、５．１９実
測値　Ｃ，４８，９７；　　Ｈ，４，３５；　　Ｎ、５
．１３参考例６ 参考例５と同様にして３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息
香酸エチルと２．５−ノブロム吉草酸メチルとを反応さ
せて５−ブロム−２−（３−エトキシカルボニル−２−
ニトロフェノキシ）吉草酸メチルを油状物（収率８０．
２％）として得、これを接触還元することにより２−（
３−ブロムプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２８−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボン酸エ
チルを得た（収率９０．７％）。ｍｐ　１１８−１１９
℃元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｅ　Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏａ
として計算値　Ｃ，４９，１４；　　Ｈ，４，７１：　
　Ｎ、４．０９実測値　Ｃ，４９，５３；　　Ｈ，４，
７５；　　Ｎ、４．０９参考例７ 参考例５と同様にして５，６．７．８−テトラヒドロ−
３−ニトロ−２−ナフトールと２．５−ジブロム吉草酸
メチルを反応させることにより５−ブロム−２−（３，
６，７，８−テトラヒドロ−３−二トロー２−ナフチル
オキシ）吉草酸メチルを結晶として得た。収率７１．５
％　ｍｐ７３−７４℃（イソプロピルエーテルから再結
晶） 元素分析値　Ｃ＋＠Ｈ２０Ｂ　ｒＮ　Ｏ５として計算値
　Ｃ，４９，７６、Ｈ，５，２２：　　Ｎ、３．６３実
測値　Ｃ，４９，６３；　　Ｈ，５，２６：　　Ｎ、３
．５５上記で得た結晶をついで接触還元することにより
２−（３−ブロムプロピル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキサ
ジン−５（４Ｈ）−オンを結晶として得た。収率８１．
１％。ｍｐ　１３９−１４０’Ｃ（酢酸エチルから再結
晶）元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏ
ｔとして計算値　Ｃ，５５，５７；　　Ｈ，５，６０；
　　Ｎ　、４．３２実測値　Ｃ７５５，５８；　　Ｈ，
５，４１：　　Ｓ、４．２９参考例８ ５−ブロム−２−（３，６，７，８−テトラヒドロ−３
−ニトロ−２−ナフチルオキシ）吉草酸メチル（５，０
ｇ）、　　Ｉ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（
２，４５ｇ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）およ
びトリエチルアミン（１，９９ｇ）の混合物を８０°Ｃ
で２時間かき混ぜた。冷浸水で希釈し、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）
後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト［ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：ｌ）で溶出］で精製することによ
り５−（４４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニルコ−２−（３，６，７，８−テトラヒドロ−３−
ニトロ−２−ナフチルオキシ）吉草酸メチルを油状物と
して得た。収量４ｊｉｇ（７Ｈ８％）、　　Ｉ　Ｒ（Ｎ
ｅａｔ）：　１７５５．１６２０ｃ１１＋−’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：　　１．５７−２．２２
（８Ｈ，ｍ）、　　２．３５−２．８２（ｌＯＨ，ｍ）
、　２．９５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、　３．７３（３
Ｈ，ｓ）、　４．８０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
　６．５５（ＩＨ，ｓ）、　６．６９−７．０５（４Ｈ
，ｍ）。

７．５８（ＩＨ，ｓ）。

参考例９ ２−イソプロピル−５−メチル−６−二トロフエノール
と２．５−ジブロム吉草酸メチルとを参考例５と同様に
反応させて５−ブロム−２−（２−イソプロピル−５−
メチル−２−ニトロフェノキシ）吉草酸メチルを得、つ
いでこれに１＝（４−フルオロフェニル）ピペラジンを
参考例８と同様に反応させることにより５−［４−（４
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−（２
−イソプロピル−５−メチル−６−ニトロフェノキシ）
吉草酸メチルを油状物として得た。通算収率３３，９％
。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　１７４５ｃｍ−’、　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：　　１．２０（３Ｈ２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　１．４
４−２．１３（４）１．ｍ）、　２．２５（３ｎ、ｓ）
、　２．４０（２Ｈ，ｔｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．４７
−２．６９（４Ｈ，ｍ）、　２．９９−３．１９（４Ｈ
，＋ｕ）、　３．３７（１Ｂ、ｍ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）、　４．４９（ＬＨ９ｔ、Ｊ＝６
．６Ｈ２）、　６．７３−７．３２（６１１、ｍ） 参考例１０ ４−イソプロピル−５−メチル−２−二トロフェノール
と２．５−ジブロム吉草酸メチルとを参考例５と同様に
反応させて５−ブロム−２−（４−イソプロピル−５−
メチル−２−ニトロフェノキン）吉草酸メチルを得、つ
いでこれに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを
参考例８と同様に反応させることにより５−［４−（４
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−（４
−イソプロピル−５−メチル−２−ニトロフェノキシ）
吉草酸メチルを油状物として得た。通算収率５０．２％
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：　　１．１７（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、　１．５７−２．２４（４）１．ｍ）、　２
ＪＯ（３Ｈ，ｓ）。

２．４７（２Ｈ９ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．５０−
２．７２（４Ｈ，ｍ）、　２．９５−３．１９（５１１
，ｍ）、　３．７３（３８，ｓ）、　４．８２（１１１
，ｔｊ＝６Ｈｚ）。

６．６２（１１１，ｓ）、　６．７１−７．０８（４Ｈ
，ｍ）、　７．７３（ＩＨ，Ｓ）参考例１１ ４．５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェノールと２
．５−ジブロム吉草酸メチルとを参考例５と同様に反応
させて５−ブロム−２−（４，５−メチレンジオキシ−
２−ニトロフェノキシ）吉草酸メチルを得、ついでこれ
に１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを参考例８
と同様に反応させることにより５−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−（４，５−メ
チレンジオキシ−２−ニトロフェノキシ）吉草酸メチル
を結晶として得た。通算収率１５．６％。ｍｐ９８−９
９℃ 元素分析値　Ｃｚｓ　Ｈｔｓ　Ｆ　Ｎ　３０　？として
計算値　Ｃ，５８，１０：　　Ｈ，５，５１：　　Ｎ、
８．８４実測値　Ｃ，５８，０５；　　Ｈ，５，４１：
　　Ｎ　、８．８１参考例１２ ５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ニトロ−２−ナフ
トールと２，５−ジブロム吉草酸メチルとを参考例５と
同様に反応させることに上り５−ブロム−２−（３，６
，７，８−テトラヒドロ−１−二トロー２−ナフチルオ
キシ）吉草酸メチルを得、ついでこれを１−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンと参考例８と同様に反応させ
ることにより５−［４−（４−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル］−２−（３，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ニトロ−２−ナフチルオキシ）吉草酸メチルを
油状物として得た。通算収率６５．１％。Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｌ２）δ：　　１．５５−２．１７（８Ｈ，＋ｎ
）、　２．４１（２Ｈ，ｔｊ＝７．２１１２）。

２．５２−２．８１（８Ｈ，ｎ＋）、　２．９６−３．
１４（４）１．ｎ＋）、　３．７２（３Ｈ，ｓ）。

４．６７（ｌ１１．ｔｊ＝６Ｈｚ）、　６．５５−７．
１１（６Ｈ，ｍ）参考例１３ ５．６，７．８−テトラヒドロ−３−二トロー２−ナフ
トールと２．４−ジブロム酪酸メチルとを参考例５と同
様に反応させることにより４−ブロム−２−（３，６，
７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−２−ナフチルオキ
シ）酪酸メチルを淡黄色結晶として得た。収率６６．２
％。ｍｐ９９−１００℃元素分析値　ＣｔｓＢ　ｔｓＢ
　ｒＮ　Ｏ５として計算ｉ　　Ｃ，４８，４０，Ｈ，４
，８７，Ｎ、３．７６実測値　Ｃ，４８，４４，Ｉ−ｒ
、４．９０．　　Ｎ、３．７７上記で得た結晶を参考例
８と同様にして１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンと反応させることにより４−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−２−（３，６，７，８
−テトラヒドロ−３−二トロー２−ナフチルオキシ）酪
酸メチルを油状物として得た。収率９７２％。　Ｎ　’
；ＶＩ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．６８−１．９３（
４１１９ｍ）、　２．２１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　２．５１−２．８６（１０！（、ｍ）、　２．９７−
３．１５（４Ｈ１ｍ）、　３．７１（３）１．ｓ）、　
４．８５（１１１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．６１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　６．７０−７．０５（４Ｈ１ｍ）、　７．
５６（ｌＨ，ｓ）参考例１　、ｔ ６−ニトロ−５−インダノールと２．５−ジブロム吉草
酸メチルとを参考例５と同様に反応させることにより５
−ブロム−２−（６−ニトロ−５−インダニルオキシ）
吉草酸メチルを得、ついでこれを接触還元することによ
り２−（３−ブロムプロピル）−６，７−ンクロペンテ
ノー２Ｈ−１゜４−ベンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オ
ンを結晶として得た。ｍｌ）　１５４−１５５℃ 元素分析値　ＣＩ４Ｈ＋ｓＢ　ｒＮ　ＯｔトＬ、　テ計
算値　Ｃ，５４，２１；　　Ｈ，５，２０：　　Ｎ、４
．５２実測値　Ｃ９５４，３ｇ、　　Ｈ２Ｓ、１８．’
　　Ｎ、４．８６参考例１５ ５．６．７．８−テトラヒドロ−３−二トロー２−ナフ
トールと２．６−ノブロムヘキサン酸メチルとを参考例
５と同様に反応させることにより６−ブロム−２−（３
，６，７，８−テトラヒトｏ−３〜ニトロ−２−ナフチ
ルオキシ）ヘキサン酸メチルを油状物として得、ついで
これに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノを参考
例８と同様に反応させることにより６−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−（３，６
，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−２−ナフチルオ
キシ）ヘキサン酸メチルを油状物として得た。通算収率
７９４％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）：　　１７５０ｃｍ−’。Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ・１６３−２．２０（１０ｆ１．ｍ
）、　２．３１−２．３６（１０１１９ｍ）、　３．０
−３．２０（４Ｈ。

ｍ）、　３．７３（３１１，ｓ）、　４．６９（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝６１１ｚ）、　５．５７（ＩＨ，ｓ）、　６．
７７−７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．５７（Ｉｌｌ、ｓ）
参考例１６ ３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
トール臭化水素塩（１，７０ｇ）　、炭酸水素ナトリウ
ム（１，４６ｇ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）、水（１０
ｍｌ）の混合物中に、水冷下かき、昆ぜながら２．５−
ジブロム吉草酸クロリド（１，９４ｇ）の酢酸エチル（
６ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３０分間かき混ぜた。酢
酸エチル層を分取し、水層は酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
，）後溶媒を留去することにより３−Ｃ２，５−ノブロ
ムバレリル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトールを得た。つぎにこれをツメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）に溶解し、粉末炭酸カリウム（１，２
ｇ）を加えて室温で１．５時間かき混ぜた。水を加え析
出結晶をろ取し、水洗、乾燥後酢酸エチルから再結晶す
ることにより２−（３−ブロムプロピル）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト６２，３−ｂコＵｌ
、４コオキサジン−５（４Ｈ）−オンを結晶として得た
。収量１．５３ｇ（６７，８％）。

ｍｐ１３９−１４０°Ｃ０本品は参考例７て得１こ化合
物と合致した。

参考例１７ 参考例１６と同様にして２−アミノ−４−トリフルオロ
メチルフェノール・塩酸塩と２．５−ジブロム吉草酸ク
ロリドとを反応させ、ついで閉環することにより２−（
３−ブロムプロピル）−６−’トリフルオロメチルー２
８−１．４−ベンゾオキサノン−５（４Ｈ）−オンを結
晶として得た。収率３５．６％　ｍｐ　１２３−１２４
６Ｃ（イソプロピルエーテルから再結晶）。

元素分析値　Ｃ＋：Ｈ＋＋ＢｒＰ３ＮＯ２計算値　Ｃ，
４２，６３；　　Ｈ，３，２８，Ｎ、４．１４実測値　
Ｃ，４２，５６，Ｈ，３，３６，Ｎ、４．０８参考例１
８ 参考例１６と同様にして４−アミノ−５−インダノール
・臭化水素酸塩と２．５−ノブロム吉草酸クロリドとを
反応させ、ついで閉環することにより２−（３−ブロム
プロピル）−５，６−シクロペンテノ−２８−１，４−
ベンゾオキサジン−５（４Ｈ）−オンを結晶として得た
。収率６００％。

＋ｎｐ　１５４．５−１５５．５°Ｃ１元素分析値　Ｃ
Ｉ４８　＋ａＢ　ｒＮ　Ｏ２計算（直　　Ｃ，５４，２
１：　　　ト１．５．２０；　　　Ｎ　、４．５２実測
値　Ｃ，５４，０５，ＦＴ、５．１６；　　Ｎ、４．５
１参考例！９ （Ｒ）−２−クロロ−４−メトキシカルボニル酪酸（３
，８５ｇ）とチオニルクロリド（２，４滅）を７５００
で１時間攪拌し、過剰のチオニルクロリドを留去して油
状の（Ｒ）−２−クロロ−４−メトキシカルボニル酪酸
クロリドを得た。この油状物の酢酸エチル（ｌｏｄ）溶
液を３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフトール臭化水素酸塩（５，２０ｇ）、炭酸水素ナト
リウム（４，４８ｇ）、水（２０ｄ）および酢酸エチル
（３０７ｎ１）の混合物中に水冷下かき混ぜながら滴下
した。０℃で１．５時間かき混ぜた後、酢酸エチル層を
分取し、水層は酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
合わせ、水で洗浄し、乾燥した（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）
。

溶媒を留去し、（Ｒ）−４−クロロ−４−［Ｎ−（３−
ヒトロキンー５，６，７．８−テトラヒドロ−２＝ナフ
チル）カルバモイル］酪酸メチルを油状物として得た。

収率６．２０ｇ。

この油状物、粉末炭酸カリウム（２，９５ｇ）およびジ
メチルホルムアミド（２０ｄ）の混合物を室温で１．５
時間かき混ぜた。水で希釈すると（Ｓ）−３−（３，４
，，６，７，８，９−へキサヒドロ−３−オキソ−２１
−１−ナフトＣ２，３−ｂｌ［＋　、４コオキサジン−
２−イル）プロピオン酸メチル（２，５２ｇ、４０゜９
％）を得た。シリカゲルクロマト［酢酸エチル−ヘキサ
ン（３：２　、ｖ／ｖ）］で精製し、酢酸エチル−エー
テルから再結晶することにより無色結晶を得た。収量２
．２２ｇ（３６，０％）。

ｍｐ１３８−１３９°Ｃ 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ｅＮ　Ｏ４として計算値　Ｃ，
６６，４２；　　Ｈ，６，６２；　　Ｎ　、４．８４実
測値　Ｃ９６６，２１，Ｈ，６，４５；　　Ｎ、４．９
４参考例２０ 実施例１９における（Ｒ）−異性体のかわりに（Ｓ）−
２−クロロ−４−メトキシカルボニル酪酸を出発原料に
して（Ｒ）−３−（３，４，６，７，８，９＝ヘキサヒ
ドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナツト［２゜３−ｂｌ［１，
４］オキサジン−２−イル）プロピオン酸メチルを得た
。収率２１．７％５ ｍ＋）１３７−１３８℃。

元素分析値　Ｃ１１１Ｈ１９ＮＯ４として計算値　Ｃ，
６６，４２，Ｈ，６，６２，Ｎ、４．８４実測値　Ｃ９
６６，２５，Ｈ，６，６７、Ｎ、４．９５参考例２１ 水素化リチウムアルミニウム（０，５１ｇ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｄ）懸濁液に、水冷下かき混ぜな
がら（Ｓ）−３−（３，４，６，７，８，９−へキサヒ
ドロ−３〜オキソ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂｌ［ｌ、
４］オキサノン−２−イル）プロピオン酸メチル（１，
７５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｇ）溶液を滴
下した。０℃で１，５時間かき混ぜた後、水を加えて分
解し、４Ｎ＝塩酸で中和した後、不溶物をろ去した。ろ
液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリ
カゲル（６０ｇ）を用いてクロマト［酢酸エチル−ヘキ
サン（３：１゜ｖ／　ｖ）で精製し、（Ｓ）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２−（５−ヒドロキシプロピル
）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂｌ［１，４］オキサジン
−５（４Ｈ）−オンを無色の針状晶として得た。収１１
．５６ｇ（９８，７％）、ｍり１３９−１４０℃元素分
析値　Ｃ＋　５　Ｈｌ＊　Ｎ　Ｏ３として計算値　Ｃ，
６８，９４：　　Ｈ，７，３３，Ｎ、５．３６実測値　
Ｃ，６８，７６：　　Ｈ，７，３７；　　Ｎ、５．４１
参考例２２ 参考例２１と同様にして（Ｒ）−３−（３，４，６゜７
．８．９−へキサヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナフトε
２．３−ｂｌ［１，４コオキサジン−２−イル）プロピ
オン酸メチルを還元すると（Ｒ）−６，７，８゜９−テ
トラヒドロ−２−（５−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−
ナフト［２，３−ｂｌ［１，４コオキサノン−５（４Ｈ
）−オンを９４゜３％の収率で得た。

ｍｐ１４１−１４２°Ｃ 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｎ　Ｏ、として計ＩＸ＠　　
Ｃ，６８，９４：　　Ｈ，７，３３；　　Ｎ　、５．３
６実測値　Ｃ，６９，０２；　　Ｈ，７，３５；　　Ｎ
、５．５５参考例２３ （Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（５−ヒ
ドロキシプロピル）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］’１
．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１，１５ｇ）を
ンクロロメタン（４０１ｎｆ／、）およびトリエチルア
ミン（０，−１５ｇ）の混合物中に＠潤させた液に、水
冷下かき１昆ぜなからメタンスルホニルクロリド（＋、
ＯＩｇ）を滴下した。０°Ｃで１．５時間攪拌し、水洗
した後、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル（６０ｇ）を用いてクロマト［酢酸エチ
ル−ヘキサン（３：　２　、ｖ／ｖ）］で精製した。

得られた結晶をメタノールから再結晶すると（Ｓ）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−２−（５−メシルオキシ
プロピル）−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１゜４コオ
キサジン−５（４Ｈ）−オンが無色針状晶として得られ
た。収量１．１９ｇ（７９，７％）、ｍｐ１５３−１５
４℃。

元素分析値　Ｃｌ１１８２１ＮＯ５Ｓとして計算値　Ｃ
，５６，６２；　　Ｈ，６，２４；　　Ｎ　、４．１３
実測値　Ｃ，５６，５９；　　Ｈ，６，２０；　　Ｎ　
、４．１４参考例２４ 参考例２３と同様にして（Ｒ）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−２−（５−ヒドロキンプロピル）−２Ｈ−ナ
フト［２，３−ｂ］［１，４コオキサジン−５（４Ｈ）
−オンをメシル化して（Ｒ）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２−（５−メシルオキシプロピル）−２０−ナ
フト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−５（４Ｈ）
−オンを７７．８％の収率で得た。

ｍｐ１５４−１５５℃。

元素分析値　Ｃ＋　ｅ　Ｈｔ　ｌＮ　Ｏｓ　Ｓとして計
算値　Ｃ，５６，６２，Ｈ，６，２４：　　Ｎ、４．１
３実測値　Ｃ，５６，７Ｑ、　　Ｈ，６，２Ｑ、　　Ｎ
、４．２４参考例２５ 参考例１６と同様にして２−アミノ−４−メトキンフェ
ノールと２．５〜ジブロム吉草酸クロリドとを反応させ
、ついで閉環することにより２−（３−ブロムプロピル
）−６−メドキシー２Ｈ−１゜４−ヘンジオキサジン−
５（４Ｈ）−オンを結晶として得た。収率５６．９％。

ｍｐ１０２−１０３℃（エーテルから再結晶）。

発明の効果 本発明の１．４−ベンゾオキサジン誘導体（１）および
その塩は哺乳動物（例、ラット、ウサギ、犬。

ネコ、ヒトなど）において血管拡張作用、アドレナリン
α−受容体遮断作用、細胞内カルシウム拮抗作用などに
基づく血圧下降作用、脳循環改善作用などを有する。と
くに、細胞内カルシウム拮抗作用を示すことは本発明化
合物の大きな特徴である。

著明な細胞内ｃａ＋＋拮抗作用を有する本発明化合物は
従来のＣａ＋＋チャンネル抑制剤よりら広い領域で薬理
作用を発現し、血管収縮抑制作用のほか、気百筋収縮抑
制作用などを示すために喘息治療薬などとしての応用も
期待される。また本発明化合物は虚血心、脳、腎の保護
作用を有し、低毒性で、かっプラゾシンに代表されるα
−受容体遮断剤にしばしばみられる起立性低血圧などの
副作用も少ないので、特に高血圧症、脳、心、腎などの
虚血性疾患（脳梗塞、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、急
性腎不全、腎炎など）などの予防および治療薬として有
用性が高い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級アル
   キル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
   てもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基あるいは
   Ｒ＾１とＲ＾２とが互いに連結して−（ＣＨ＿２）−ｍ
   ［式中、ｍは３〜５の整数を示す］または−Ｏ−（ＣＨ
   ＿２）−ｎＯ−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表
   わされる環を形成することを、Ｒ＾３は水素または低級
   アルキル基を、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または異なって水
   素、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル
   基または置換されていてもよい水酸基を、Ａはアルキレ
   ン基を示す］で表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘
   導体またはその酸付加塩。 ２）上記一般式においてＲ＾１およびＲ＾２の少なくと
   も１つが低級アルコキシカルボニル基である特許請求の
   範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体ま
   たはその酸付加塩。 ３）上記一般式においてＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結
   して−（ＣＨ＿２）−ｍ［式中、ｍは３〜５の整数を示
   す］で表わされる環を形成したものである特許請求の範
   囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体また
   はその酸付加塩。 ４）上記一般式においてＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結
   して−Ｏ−（ＣＨ＿２）−ｎＯ−［式中、ｎは１〜３の
   整数を示す］で表わされる環を形成したものである特許
   請求の範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘
   導体またはその酸付加塩。 ５）上記一般式においてＲ＾３が水素である特許請求の
   範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体ま
   たはその酸付加塩。 ６）上記一般式においてＲ＾４およびＲ＾５の少なくと
   も１つが水素である特許請求の範囲第１）項記載の１，
   ４−ベンゾオキサジン誘導体またはその酸付加塩。 ７）上記一般式においてＲ＾４およびＲ＾５の少なくと
   も１つがハロゲン原子である特許請求の範囲第１）項記
   載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体またはその酸付加
   塩。 ８）上記一般式においてＡがエチレンである特許請求の
   範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体ま
   たはその酸付加塩。 ９）上記一般式においてＡがトリメチレンである特許請
   求の範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導
   体またはその酸付加塩。 １０）上記一般式においてＡがテトラメチレンである特
   許請求の範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン
   誘導体またはその酸付加塩。 １１）上記一般式においてＲ＾１とＲ＾２とが互いに連
   結して−（ＣＨ＿２）−ｍ［式中、ｍは３〜５の整数を
   示す］で表わされる環を形成したものであり、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５の少なくとも１つがハロゲン原子である特許
   請求の範囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘
   導体またはその酸付加塩。 １２）上記一般式においてＲ＾１およびＲ＾２の少なく
   とも１つが水素であり、Ｒ＾４およびＲ＾５の少なくと
   も１つがハロゲン原子である特許請求の範囲第１）項記
   載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体またはその酸付加
   塩。 １３）上記一般式においてＲ＾１とＲ＾２とが互いに連
   結して−（ＣＨ＿２）−ｍ［式中、ｍは３〜５の整数を
   示す］で表わされる環を形成したものであり、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５の少なくとも１つが水素である特許請求の範
   囲第１）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体また
   はその酸付加塩。 １４）２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１
   −ピペラジニル］−プロピル｝−６，７，８，９−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］−オ
   キサジン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１
   ）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体またはその
   酸付加塩。 １５）２−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１
   −ピペラジニル］−プロピル｝−６，７，８，９−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］オキ
   サジン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１）
   項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体またはその酸
   付加塩。 １６）２−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］−プロピル｝−６，７，８，９−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］−オ
   キサジン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１
   ）項記載の１，４−ベンゾオキサジン誘導体またはその
   酸付加塩。 １７）２−｛３−［４−フエニル−１−ピペラジニル］
   プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナ
   フト［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）
   −オンである特許請求の範囲第１）項記載の１、４−ベ
   ンゾオキサジン誘導体またはその酸付加塩。 １８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級アル
   キル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
   てもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基あるいは
   Ｒ＾１とＲ＾２とが互いに連結して−（ＣＨ＿２）−ｍ
   ［式中、ｍは３〜５の整数を示す］または−Ｏ−（ＣＨ
   ＿２）−ｎＯ−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表
   わされる環を形成することを、Ｒ＾３は水素または低級
   アルキル基を、Ｘは脱離基を示す］で表わされる化合物
   と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基また
   は置換されていてもよい水酸基を示す］で表わされる化
   合物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡは前記と同意義を示す］で表わされる１，４−ベン
   ゾオキサジン誘導体またはその酸付加塩の製造法。 １９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なつて水素、ハ
   ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級アル
   キル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
   てもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基あるいは
   Ｒ＾１とＲ＾２とが互いに連結して−（ＣＨ＿２）−ｍ
   ［式中、ｍは３〜５の整数を示す］または−Ｏ−（ＣＨ
   ＿２）−ｎＯ−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表
   わされる環を形成することを、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一ま
   たは異なって水素、ハロゲン原子、置換されていてもよ
   い低級アルキル基または置換されていてもよい水酸基を
   、Ｒ＾８は水素または低級アルキル基を、Ａはアルキレ
   ン基を示す］で表わされる化合物を還元後、閉環し、さ
   らに必要によりアルキル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ５およびＡは前記
   と同意義を、Ｒ＾３は水素または低級アルキル基を示す
   ］で表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘導体または
   その酸付加塩の製造法。 ２０）活性成分として一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級アル
   キル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
   てもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基あるいは
   Ｒ＾１とＲ＾２とが互いに連結して−（ＣＨ＿２）−ｍ
   ［式中、ｍは３〜５の整数を示す］または−Ｏ−（ＣＨ
   ＿２）−ｎＯ−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表
   わされる環を形成することを、Ｒ＾３は水素または低級
   アルキル基を、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または異なって水
   素、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル
   基または置換されていてもよい水酸基を、Ａはアルキレ
   ン基を示す］で表わされる１，４−ベンゾオキサジン誘
   導体またはその薬理学的に許容され得る酸付加塩の有効
   量および薬理学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を
   含有してなる医薬用組成物。