JPH0357903B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾオキサジン誘導体及びそ
の塩に関する。 本発明はベンゾオキサジン誘導体は文献未載の
新規化合物であり、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル低級アルキル基を、R²は低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ａは低級
アルキレン基を、Ｚは酸素原子又はイオウ原子
を、またｎは０又は１〜３の整数を夫々示す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、中枢神経抑制作用、抗ヒスタミン作
用、降圧作用等を有し、例えば鎮痛剤、鎮静剤、
精神安定剤、解熱剤、抗痙れん剤、抗ヒスタミン
剤、降圧剤等として有用である。 上記一般式(1)中R¹、R²及びＡで示される各基
としては、より具体的には夫々のものを挙げるこ
とができる。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル
基。 フエニル低級アルキル基…ベンジル、２−フエニ
ルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメ
チル−２−フエニルエチル、５−フエニルペン
チル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３
−フエニルプロピル基等の炭素数１〜６のアル
キル部分を有するフエニルアルキル基。 低級アルコキシ基…メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６のアルコキシ基。 ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素及び沃素原子。 低級アルキレン基…メチレン、エチレン、トリメ
チレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基
等の炭素数１〜６のアルキレン基。 また上記一般式(1)において

【式】 で示される基としては、具体的にはフエニル、２
−クロルフエニル、３−クロルフエニル、４−ク
ロルフエニル、２−フルオロフエニル、３−フル
オロフエニル、４−フルオロフエニル、２−ブロ
ムフエニル、３−ブロムフエニル、４−ブロムフ
エニル、２−ヨードフエニル、４−ヨードフエニ
ル、３，５−ジクロルフエニル、２，６−ジクロ
ルフエニル、３，４−ジクロルフエニル、３，４
−ジフルオロフエニル、３，５−ジブロムフエニ
ル、３，４，５−トリクロルフエニル、２−メチ
ルフエニル、３−メチルフエニル、４−メチルフ
エニル、２−エチルフエニル、３−エチルフエニ
ル、４−エチルフエニル、３−イソプロピルフエ
ニル、４−ヘキシルフエニル、３，４−ジメチル
フエニル、２，５−ジメチルフエニル、２，３−
ジメチルフエニル、３，４，５−トリメチルフエ
ニル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエ
ニル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエ
ニル、３−エトキシフエニル、４−エトキシフエ
ニル、４−イソプロポキシフエニル、４−ヘキシ
ルオキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニ
ル、３，４−ジエトキシフエニル、２，５−ジメ
トキシフエニル、３，４，５−トリメトキシフエ
ニル、３−メチル−４−クロロフエニル、２−ク
ロル−６−メチルフエニル、２−メトキシ−３−
クロロフエニル基等を例示することができる。 本発明の化合物は、種々の方法により製造する
ことができ、例えば以下の反応行程式に示す方法
によつて製造することができる。 〔式中R¹、R²、Ａ、Ｚ及びｎは前記に同じ。Ｘ
はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキル
スルホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(2)で表わされる化合物に一般式(3)で
表わされる公知のフエニルピペラジン誘導体を反
応させることにより本発明の化合物が製造され
る。 上記反応は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中
で室温〜200℃、好ましくは60〜120℃の温度条件
下、数時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（THF）、エチレングリコール、ジメチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホ
キシド（DMSO）、アセトン、アセトニトリル、
Ｎ−メチルピロリドン（NMP）、ヘキサメチル
リン酸トリアミド（HMPA）等の極性溶剤を使
用できる。上記反応はより有利には塩基性化合物
を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合
物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、１，８−ジ
アゼビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン
（DEU）、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を
例示できる。また上記反応は、必要に応じて反応
促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない得
る。上記反応における一般式(2)で表わされる化合
物と一般式(3)で表わされる化合物との使用割合
は、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ま
しくは等モル〜５倍モル、より好ましくは１〜
1.2倍モルとされる。 出発原料として用いられる一般式(2)で表わされ
る化合物において、Ｘで示される定休アルカンス
ルホニルオシ基としては、具体的にはメタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプ
ロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオ
キシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンス
ルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘ
キサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリー
ルスルホニルオキシ基としては、具体的にはフエ
ニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルスル
ホニルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオ
キシ、４−ニトロフエニルスルホニルオキシ、４
−メトキシフエニルスルホニルオキシ、３−クロ
ルフエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスル
ホニルオキシ基等の置換又は未置換のアリールス
ルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルス
ルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジル
スルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニ
ルオキシ、４−フエニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−
メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベ
ンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジル
スルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ
基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニルオ
キシ基を例示できる。斯かる基Ｘを有する一般式
(2)の化合物は、例えば下記反応行程式−２に示す
方法により製造される。 〔式中R¹、Ａ、Ｚ及びＸは前記に同じ。X¹はハ
ロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル
ホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされる化合物に一般式(5)で
表わされる化合物を反応させることにより、一般
式(2)で表わされる原料化合物が製造される。上記
方法における反応条件は、前述した反応行程式−
１の反応のそれと同様とすればよい。 また本発明の化合物は、下記反応行程式−３及
び−４に示す方法によつても製造することができ
る。 〔式中R¹、R²、Ａ、ｎ、Ｚ及びＸは前記に同
じ。〕 上記方法における一般式(4)の化合物と一般式(6)
の化合物との反応条件は、前述した反応行程式−
１のそれと同様にすればよい。 〔式中R²、Ａ、Ｚ及びｎは前記に同じ。R¹′は低
級アルキル基又はフエニル低級アルキル基を示
す。X²はハロゲン原子を示す。〕 反応行程式−４によれば、本発明化合物中R¹
が水素原子を示す化合物〔一般式（1a）の化合
物〕をアルキル化することにより、反応するR¹
が低級アルキル基又はフエニル低級アルキル基を
示す化合物〔一般式（1a）の化合物〕に導くこ
とができる。 一般式（1a）の化合物と一般式(7)の化合物と
の反応は、例えば塩基性化合物の存在下、適当な
溶媒中にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物
としては例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナ
トリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等
を例示できる。また溶媒としては例えばジオキサ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル等
のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例
示できる。一般式（1a）の化合物と一般式(7)の
化合物との使用割合は、特に限定がなく広い範囲
内で適宜選択すればよい。通常前者に対して後者
を少なくとも等モル程度以上、好ましくは等モル
〜２倍モル程度用いるのがよい。該反応は通常−
50〜70℃程度、好ましくは−30℃〜室温付近にて
行なわれ、一般に0.5〜12時間程度で反応は終了
する。 前記反応行程式−２及び−３において出発原料
として用いる一般式(4)の化合物は、一部新規化合
物を包含する。斯かる化合物は例えば下記反応行
程式−５に示す方法により製造することができ
る。 〔式中R¹′及びX²は前記に同じ。R³は低級アルキ
ル基を示す。〕 即ち、一般式(8)で表わされる公知の化合物を脱
アルキル化反応に付すことにより、一般式（4a）
の化合物が取得される。該反応は例えば臭化水素
等のハロゲン化水素を用いて実施される。該ハロ
ゲン化水素は、通常適当な溶媒と組み合わせて用
いることができ、なかでも水を溶媒として用いて
ハロゲン化水素酸の形で使用されるのが好まし
く、例えば臭化水素の場合、通常10〜50％、好ま
しくは47％程度の水溶液に調製して用いられるの
がよい。上記反応に当りハロゲン化水素の使用量
は、一般式(8)の化合物に対し通常当量ないし大過
剰用いられるが、大過剰用いるのが好ましい。ま
た該反応は通常10〜150℃の加熱下、好ましくは
加熱還流下に５〜20時間程度を要して有利に実施
される。 又、一般式(8)の化合物に一般式(7)の化合物を反
応させて得られる一般式(9)の化合物を、脱アルキ
ル化反応に付すことにより、一般式（4b）で表
わされる原料化合物が取得される。該一般式(8)の
化合物と一般式(7)の化合物との反応は、前記一般
式（1a）の化合物と一般式(7)の化合物の反応と
同様にして行なわれる。一般式(9)の化合物の脱ア
ルキル化反応も亦、上記一般式(8)の化合物の脱ア
ルキル化反応と同様の条件を採用して行なわれ
る。 本発明の一般式(1)で表わされるベンゾオキサジ
ン誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより容易に酸付加塩とすることができる。
該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物及びその塩は、之を抗ヒスタ
ミン剤、降圧剤及び中枢神経抑制剤として用いる
に当り、通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態
とされる。担体としては使用形態に応じた薬剤を
調整するのに通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を使用できる。 抗ヒスタミン剤、降圧剤及び中枢神経抑制剤の
投与単位形態としては、各種の形態を治療目的に
応じて選択できる。その代表的なものとしては錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤を例示できる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の接合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の
吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチ
レングリコール等の滑沢等を使用できる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トガラント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を使用
できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーデイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、反合成グリセライ
ド等を使用することができる。注射剤として調整
される液剤、乳剤、懸濁剤等は、通常殺菌され且
つ血液と等張であるのが好ましい。これら液剤等
の形態に成形するのに際して希釈剤として例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポキオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビツト、ソルビタンエステル等を使用す
ることができる。なおこの場合等張性の溶液を調
整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを製剤中に含有せしめてもよい。また上記
各種形態の製剤組成物中には通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を、更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を添加配合することができる。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。 抗ヒスタミン剤、降圧剤及び中枢神経抑制剤中
に含有させるべき一般式(1)の化合物又はその塩の
量は、特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％とするのがよ
い。 また上記抗ヒスタミン剤、降圧剤及び中枢神経
抑制剤は、各種形態に応じた方法で投与される。
例えば錠剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤は、経口投与され、注射剤は、単独であ
るいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与されるか又は単独で筋肉内、皮
肉、皮下若しくは腹膣内投与され、坐剤は直腸内
投与され、また軟膏剤は塗布される。 本発明化合物及びその塩の抗ヒスタミン剤、降
圧及び中枢神経抑制剤としての投与量は、使用目
的、症状等により適宜選択される。通常一般式(1)
の化合物又はその塩を１日当り40μｇ〜10mg／Kg
程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて投与
すればよい。 以下本発明化合物を製造するために用いる原料
化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発
明化合物の製造例を実施例として挙げるが、本発
明は之等に限定されない。 参考例 １ 水酸化ナトリウム1.25ｇのエタノール20ml溶
液に、２−アミノ−５−メトキシベンゼンチオ
ール4.4ｇ及びメチルクロロアセテート3.5ｇを
加え、３時間還流する。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をクロロホルム抽出する。クロロホル
ムを留去した残渣に47％臭化水素酸水溶液100
mlを加え、３時間還流後溶媒を留去し、得られ
た残渣をエタノールより再結晶して７−ヒドロ
キシ−2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）
−オン１，５ｇを得る。 無色粉末 融点 240〜242℃（分解） 元素分析値（C₃H₇O₂NSとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.02 3.89 7.73 分析値（％） 53.14 3.80 7.69 NMR（d₆−DMSO） δ^ppm _TSP＝3.3（2H，ｓ）、4.5−6.3（1H，bs）、6.4
6
（1H，ｄ−ｄ，７Hz，２Hz）、6.59（1H，ｄ，
２Hz）、6.73（1H，ｄ，７Hz）、10.12（1H，
ｓ） IR（KBr） ν^cm-1 _nax＝1642，3220 ６−メトキシ−2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−オン2.0ｇに47％臭化水素酸水溶
液100mlを加え、３時間還流後、溶媒を留去し、
得られた残渣をエタノールより再結晶する。
NMR及びIRより確認して、６−ヒドロキシ−
2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−オン
1.4ｇを得る。 無色粉末 元素分析値（C₃H₇O₂NSとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.02 3.89 7.73 分析値（％） 52.98 3.92 7.69 参考例 ２ ７−ヒドロキシ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン−３（4H）−オン1.5ｇ、DBU1.5ml及び１，
３−ブロモクロロプロパン1.77mlをイソプロパ
ノール30mlに溶解し、還流下30時間撹拌後、減
圧乾固し、残渣をシリカゲル（Ｃ−200）クロ
マトグラフイーにて精製後、エタノールから再
結晶し、NMRにて約3/10の７−（３−ブロモ
プロキシ）−2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−オンを含む７−（３−クロロプロキシ）
−2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ン1.2ｇを得る。 NMR（DMSO） δTSP^ppm _TSP＝2.12（2H，ｍ）、3.34（2H，ｓ）、3.5
5
（2H，ｔ，６Hz）、3.69（2H，ｔ，６Hz）、
3.97（2H，ｔ，６Hz）、6.6−6.9（3H，ｍ）、
10.28（1H，ｓ） ８−ヒドロキシ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オン18.3ｇ、３−ブロモ−
１−クロルプロパン20ml及びDBU20mlをイソ
プロパノール400mlに加え、アルゴン気流下に、
8.5時間還流する。溶媒を留去後、残渣に大量
の水を加え撹拌する。析出晶を取し、エタノ
ールより再結晶して、NMRにて１／５の８−
（３−ブロムプロポキシ）−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オンを混合物として
含む８−（３−クロルプロポキシ）−2H−１，
４−ベンゾオキシサジン−３（4H）−オン5.74
ｇを得る。 無色針状晶 融点 179〜180℃ 上記と同様にして下記化合物を得る。 Γ３−ブロムプロキシ置換体をNMRにて2/5含
む７−（３−クロルプロポキシ）−2H−１，４
−ベンゾオキサシン−３（4H）−オン無色粉末
（エタノール） 融点 131〜134.5℃ Γ３−ブロムプロポキシ置換体をNMRにて1/3
含む６−（３−クロルプロポキシ）−2H−１，
４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン 無色粉末（エタノール） 融点 123〜124℃ Γ７−（４−ブロムブトキシ）−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３（4H）−オン 無色針状晶（エタノール） 融点 143〜147℃ 実施例 １ 前記参考例で得た７−（３−クロロプロポキシ）
−2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−オン
1.2ｇ及びヨウ化ナトリウム1.5ｇをアセトニトリ
ル20mlに懸濁し、３時間還流後、４−（３−クロ
ロフエニル）ピペラジン0.96ｇ及びトリエチルア
ミン1.0mlを加え、２時間還流後、減圧乾固する。
シリカゲル（Ｃ−200）のクロマトグラフイーで
分離後、エタノールより再結晶して７−〔３−｛４
−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル｝プ
ロポキシ〕−2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）オン0.6ｇを得る。 無色針状晶 融点 145〜146℃ 実施例 ２ 前記参考例で得た８−（３−クロルプロポキシ）
−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オ
ン10ｇ及びヨウ化ナトリウム12.4ｇをアセトニル
200mlに加え、４時間還流する。該反応液に４−
（３−メチルフエニル）ピペラジン8.76ｇ及びト
リエチルアミン8.66mlを加え、４時間還流する。
溶媒を留去後、残渣にクロロホルム及び重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウムにて乾燥後留去して得た残渣をエタノ
ールより再結晶して８−〔３−｛４−（３−メチル
フエニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン
7.1ｇを得る。 無色リン片状晶 融点 184〜185.5℃ 実施例 ３〜20 実施例１及び２と同様にして、以下の実施例３
〜20の化合物を得る。 実施例 ３ ６−｛３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ｝−2H−１，４−ベンゾオキサジン
−３（4H）−オン 無色板状晶（エタノール−水） 融点 174〜175℃ 実施例 ４ ４−メチル−６−｛３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ｝−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン・１塩酸塩 無色板状晶（エタノール） 融点 229〜230℃ 実施例 ５ ６−〔３−｛４−（２，３−ジメチルフエニル）−
１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン 無色板状晶（エタノール） 融点 147〜148℃ 実施例 ６ ６−〔３−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン 無色リン片状晶（イソプロパノール） 融点 142〜143℃ 実施例 ７ ６−〔３−｛４−（３−クロルヘフエニル）１−
ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３（4H）−オン 無色針状晶（エタノール） 融点 157〜157.5℃ 実施例 ８ ７−〔３−｛４−（３−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロポキシ｝−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン−３（4H）−オン 無色プリズム状晶（エタノール） 融点 181〜183℃ 実施例 ９ ７−〔３−｛４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン・１塩酸塩 無色プリズム状晶（メタノール） 融点 256〜259℃（分解） 実施例 10 ７−〔３−｛４−（２，３−ジメチルフエニル）−
１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン・１塩酸
塩 無色プリズム状晶（メタノール） 融点 272〜277℃（分解） 実施例 11 ７−〔３−｛４−（２−エトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベ
ンゾオキサジン−３（4H）−オン・１水和物 無色プリズム状晶（エタノール） 融点 149〜151℃ 実施例 12 ７−〔３−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン 無色板状晶（エタノール） 融点 191〜192℃ 実施例 13 ７−〔３−｛４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン 無色板状晶（エタノール） 融点 167〜169℃ 実施例 14 ４−メチル−７−〔３−｛４−（３−メチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オ
ン・２塩酸塩 無色針状晶（エタノール） 融点 192〜197℃ 実施例 15 ４−ベンジル−７−〔３−｛４−（３−メチルフ
エニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オ
ン・２塩酸塩 無色粉末（エタノール） 融点 174〜179℃ 実施例 16 ７−〔４−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブドキシ〕−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン−３（4H）−オン 無色リン片状晶（エタノール） 融点 123〜124℃ 実施例 17 ８−〔３−｛４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン 無色リン片状晶（エタノール） 融点 183℃ 実施例 18 ８−〔３−｛４−（２，３−ジメチルフエニル）−
１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４
−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン 無色リン片状晶（メタノール） 融点 197.5〜205℃ NMR（DMSO） δ^ppm _TSP＝1.7−2.0（2H，ｍ）、2.1（3H，ｓ）、2.15
（3H，ｓ）2.3−2.6（6H，ｍ）、2.6−2.8（4H，
ｍ）、3.95（2H，ｔ，６Hz）、4.45（2H，ｓ）、
6.3−6.9（6H，ｍ）、10.5（1H，bs） IR（KBr） ν^cm-1 _nax；1690，1700 実施例 19 ４−メチル−８−〔３−｛４−（３−メチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン ●塩酸塩 無色針状晶（イソプロパノール−水） 融点 214〜215℃ 実施例 20 ６−〔３−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン 淡黄色リン片状晶（エタノール） 融点 141.5〜142.5℃ 実施例 21 ８−ヒドロキシ−2H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−３（4H）−オン16.5ｇ、３−〔４−（３−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブロモ
プロパン31.8ｇ及びDBU15.0mlをイソプロパノー
ル100mlに加え、アルゴン気流下に12時間還流す
る。溶媒を留去後、残渣に５％重炭酸ナトリウム
を加え、クロロホルム抽出する。抽出液を減圧濃
縮シリカゲル（Ｃ−200）カラムクロマトにて精
製後、エタノールより再結晶して８−｛３−〔４−
（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝−2H−１，４−ベンゾオキサジン−３
（4H）−オン8.2ｇを得る。 無色リン片状晶 融点 183℃ 実施例 22 実施例21と同様にして、前記実施例１〜16及び
18〜20の各化合物を得る。 実施例 23 ８−〔３−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン−３（4H）−オン4.9ｇのジメチルホル
ムアミド50ml溶液に水素化ナトリウム617mgを加
え、氷冷下に１時間撹拌する。反応液にヨウ化メ
チル812μを滴下し、一夜撹拌後、溶媒を減圧
下に留去する。残渣にクロロホルム及び水を加え
て抽出し、クロロホルム層を数回水洗後留去し
て、赤色オイルを得る。カラムクロマトにて精製
した赤色オイル2.5ｇに濃塩酸1.5mlのメタノール
25ml溶液を加え、溶媒を留去して白色固形の塩酸
塩とし、これをイソプロパノール水より再結晶し
て、４−メチル−８−〔３−｛４−（３−メチルフ
エニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−2H
−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン・
１塩酸塩1.38ｇを得る。 無色針状晶 融点 214〜215℃ 実施例 24 実施例21と同様にして、前記実施例４、14及び
15の各化合物を得る。 本発明の化合物についての薬理試験例を以下に
挙げる。 薬理試験例 １ メタンフエタミン、Ｌ−ドーパにより誘発され
るマウスのジヤンピング行動に対する抑制作用 一昼夜絶食させた体重17〜25ｇのddy系雄性マ
ウス（一群６匹）に、供試化合物を経口投与し、
40分後にメタンフエタミン４mg／Kgを腹腔内投与
し、さらにメタンフエタミン投与15分後にＬ−ド
ーパ400mg／Kgを腹腔内投与する。Ｌ−ドーパ投
与後60分間のマウスのジヤンピング回数を測定す
る。マウスは１匹づつ２のガラス製ビーカーに
入れて測定し、Ｌ−ドーパ投与後１時間のジヤン
ピング回数が10回以下のものを抑制陽性とし、そ
れ以上の回数のものを陰性とする。一群６匹のう
ち３匹が陽性になり得る供試化合物の有効投与量
（ED₅₀値）を算出する。 尚生理食塩水投与群についての１時間のジヤン
ピング回数は150〜200回である。〔H.Lal，F.C.
colpaert and P.Laduron European J.Pharm.，
30，113〜116（1975）参照〕 供試化合物として７−〔３−｛４−（３−メチル
フエニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン
を用いた上記試験の結果、該化合物のED₅₀値は
4.0mg／Kgであつた。 薬理試験例 ２ マウスエピネフリン拮抗作用 一昼夜絶食させた体重17〜20ｇのddy系雄性マ
ウス（一群10匹）に供試化合物を経口投与し、１
時間後にエピネフリン40mg／Kgを腹腔内投与す
る。エピネフリンを投与後24時間経過するまでの
間のマウスの生存数及び死亡数を測定し、この生
存数よりED₅₀値を算出する。 尚生理食塩水投与対照群では10匹ともエピネフ
リン投与から数分以内に死亡する。〔Loew.E.R.
and Micetich A.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，
93，434〜443（1948）及びL.E.Allen，H.C.
Ferguson，and R.H.Cox，Jr.，Arzneim−
Forsch（Drug Res.），24，917〜922（1974）参照〕 供試化合物として７−〔３−｛４−（３−メチル
フエニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−
2H−１，４−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン
を用いた上記試験の結果、該化合物のED₅₀値は
5.03mg／Kgであつた。 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ ８−〔３−｛４−（３−メチルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝プロポキシ〕−2H−１，４−ベンゾオ
キサジン−３（4H）−オン ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 常法により、１錠中上記組成物の錠剤を製造す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基又はフエ
   ニル低級アルキル基を、R²は低級アルキル基、
   低級アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ａは低級
   アルキレン基を、Ｚは酸素原子又はイオウ原子
   を、またｎは０又は１〜３の整数を夫々示す。〕
   で表わされるベンゾオキサジン誘導体及びその
   塩。