RU2384572C2 - Соли арипипразола - Google Patents
Соли арипипразола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2384572C2 RU2384572C2 RU2008105289/04A RU2008105289A RU2384572C2 RU 2384572 C2 RU2384572 C2 RU 2384572C2 RU 2008105289/04 A RU2008105289/04 A RU 2008105289/04A RU 2008105289 A RU2008105289 A RU 2008105289A RU 2384572 C2 RU2384572 C2 RU 2384572C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aripiprazole
- salts
- acid
- general formula
- treatment
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical class ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- -1 or topically (e.g. Substances 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAQWDBUWBUOFLS-DLGLCQKISA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-DLGLCQKISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение описывает новые соли арипипразола общей формулы (I)
Description
Соединение 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, соответствующее международному непатентованному названию "арипипразол", формулы
является антипсихотическим фармацевтически активным ингредиентом.
Настоящее изобретение относится к новым солям арипипразола, образованным двухосновными органическими кислотами, камфорсульфокислотой, фосфорной кислотой, и к способам получения указанных солей. Дополнительно объекты настоящего изобретения представляют собой фармацевтические композиции, содержащие указанные новые соли арипипразола, и, кроме того, применение этих солей при лечении психотических заболеваний центральной нервной системы.
Соли арипипразола могут быть получены по настоящему изобретению с высокой чистотой и с превосходными свойствами с точки зрения фармацевтической технологии.
Предшествующий уровень техники
Арипипразол связывается с несколькими рецепторами центральной нервной системы. Он имеет высокое сродство к D2 и D3-рецепторам допамина, 5НТ1А и 5НТ2А-рецепторам серотонина, также связывается с D4-рецепторами допамина и 5НТ2С и 5НТ7-рецепторами серотонина, кроме того, связывается с α1-адренергическими Н1-рецепторами гистамина и активными центрами обратного захвата серотонина. Арипипразол не связывается с холинергическими рецепторами мускарина.
Хотя механизм действия арипипразола еще не известен, за исключением большого спектра взаимодействий с различными рецепторами, его воздействие на психотические заболевания можно объяснить агонистическими взаимодействиями с D2-рецепторами допамина, 5НТ1А-рецепторами серотонина и антагонистическим эффектом по отношению к 5НТ2А-рецепторам серотонина.
Преимущества применения арипипразола при лечении шизофрении и биполярных расстройств доказаны клиническими испытаниями.
7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон формулы (II) и его соли известны из Европейского Патента №367141. Гидратная форма арипипразола описана в патентной заявке Японии №2003212852.
Новая полиморфная форма арипипразола, отличная от трех полиморфных форм, известных из основного патента (ЕР 367141), описана в международной заявке WO 2004/106322.
Фармацевтические продукты должны соответствовать большому количеству строгих критериев органов здравоохранения, причем эти критерии постоянно становятся все более строгими. Кроме того, доказательства соответствия требованиям, представляемые полномочным органам, должны быть подкреплены соответствующей документацией. Указанные критерии касаются активного фармацевтического ингредиента, а также свойств фармацевтической композиции. Эти критерии учитываются вместе в ходе разработки фармацевтических композиций, а также при оценке регистрационной документации полномочными органами.
Известно, что применение различных полиморфных форм фармацевтически активных ингредиентов, имеющих плохую растворимость в воде, например, в случае применения основания арипипразола формулы (II), приводит к различиям в профилях растворения соответствующих фармацевтических композиций, вызывая трудности в осуществлении того требования, что профиль растворения должен быть однородным даже при длительном хранении.
Дополнительной проблемой, относящейся к способам получения соответствующей фармацевтической лекарственной формы, являются гидрофобные свойства фармацевтически активного ингредиента. Поэтому активные ингредиенты обычно превращают в их соли с органическими или неорганическими кислотами и соли, полученные таким образом, преобразуют в фармацевтические композиции. Дополнительные преимущества применения солей представляют собой лучшую растворимость в воде, лучшие свойства смачивания солей, кроме того, в большинстве случаев соли могут быть получены с более высокой чистотой, чем соответствующие основания.
Назначение настоящих исследований состояло в получении высокочистых солей арипипразола, имеющих выгодные свойства для получения фармацевтических композиций, которые легко могут быть получены в промышленном масштабе воспроизводимым способом, обеспечивающим защиту окружающей среды.
Цель, описанная выше, была достигнута согласно настоящему изобретению.
Краткое описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соли арипипразола с двухосновными органическими кислотами, камфорсульфокислотой и фосфорной кислотой формулы
имеют очень выгодную растворимость и соответствующие гидрофобные свойства, и их применение очень выгодно в фармацевтической промышленности.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соли арипипразола с двухосновными органическими кислотами общей формулы (I), где Х означает кислотные радикалы двухосновной органической кислоты, n равно 1 или 2, m равно 1 или 2, при условии, что соли не являются арипипразола малеатом и арипипразола фумаратом, представляют собой объекты настоящего изобретения.
С точки зрения технологии приготовления лекарственного средства эти соединения имеют более выгодные свойства, чем сам арипипразол или его известные соли.
Малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота или фталевая кислота могут применяться в качестве кислот для получения солей арипипразола. Предпочтительно могут применяться щавелевая кислота, винная кислота или янтарная кислота. Также объектами настоящего изобретения являются соли арипипразола с камфорсульфокислотой и фосфорной кислотой. Эти соединения имеют выгодные свойства, подобные свойствам солей, образованных двухосновными органическими кислотами.
Также объектом настоящего изобретения является способ получения солей арипипразола общей формулы (I). Соли арипипразола по настоящему изобретению получают реакцией основания арипипразола с соответствующей кислотой в подходящем органическом растворителе. Выпавший в осадок продукт реакции отфильтровывают и промывают органическим растворителем или смесью органического растворителя и воды, если это необходимо.
Подходящими растворителями, которые могут применять в данном способе, являются низшие спирты, содержащие 1-4 атома углерода, простые или сложные эфиры, предпочтительно диэтиловый эфир, этилацетат, метанол, этанол, 2-пропанол или их смеси, или их смеси с водой.
Кислоты для получения солей арипипразола могут использовать в молярном соотношении 0,5-1,3 относительно молярного количества используемого основания арипипразола, предпочтительно кислоты применяют в эквимолекулярном количестве.
Также объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соли арипипразола общей формулы (I), и известные фармацевтические носители и вспомогательные агенты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, более предпочтительно 5-30 мас.%, активного ингредиента относительно массы композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально (например, порошки, таблетки, пленочные таблетки, капсулы, микрокапсулы, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (например, внутривенные, внутримышечные, подкожные или интраперитонеальные инъекции или инфузионные композиции) или ректально (например, свечи), трансдермально (например, пластыри), или как имплантант, или местно (например, крема, мази или пластыри).
Стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению представляют собой галеновы формы, например таблетки, инъекции или свечи, которые содержат соответствующее количество активного ингредиента.
Как твердые, так и жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известными способами согласно существующему уровню техники.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение общей формулы (I), могут содержать носители и наполнители (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связующие агенты (например, желатин, сорбит, натрий карбоксиметилкрахмал, кросповидон), дезинтегрирующие агенты (например, кроскарамеллозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон), вспомогательные вещества, применяемые при изготовлении таблетки (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, силикагель или двуокись кремния) и поверхностно-активные вещества (например, натрий лаурилсульфат).
Жидкие фармацевтические композиции для перорального применения могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитан моноолеат), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (ацетатный, фосфатный, цитратный буферы) и стабилизаторы (например, метил-4-гидрокси-бензоат).
Жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального применения, содержащие соединение общей формулы (I), представляют собой асептические изотонические растворы, которые, помимо растворителей, могут содержать другие вспомогательные агенты для контроля рН и сохранения состава.
В случае мягких фармацевтических композиций, например свечей, содержащих соединение общей формулы (I), активный ингредиент равномерно распределен в носителе (например, в полиэтиленгликоле или масле какао).
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I), могут быть получены способами, известными в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент смешивают с подходящими твердыми или жидкими носителями и вспомогательными веществами и преобразуют в галенову форму. Подходящие носители и вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтической промышленности, и подходящие способы получения фармацевтических композиций описаны в литературе (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I) в качестве активного ингредиента, упакованы в виде стандартной лекарственной формы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение солей арипипразола общей формулы (I) для получения фармацевтических композиций для лечения психотических заболеваний, особенно для лечения шизофрении или биполярного расстройства, отличающееся тем, что соли соединения общей формулы (I) смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и преобразуют в галенову форму.
Настоящее изобретение относится к лечению психотических заболеваний, особенно к лечению шизофрении и биполярных расстройств, отличающемуся тем, что фармацевтически эффективное количество соли арипипразола общей формулы (I) вводят пациенту, который нуждается в таком лечении.
Дальнейшие примеры демонстрируют в деталях объект настоящего изобретения, при этом примеры не ограничивают объем охраны настоящего изобретения.
Пример 1
Способ получения арипипразола оксалата (1:1)
В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, который затем нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,3 г (2,2 ммол) щавелевой кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.
Таким образом получают 1,15 г (91,3%) белых кристаллов.
Температура плавления 202-205°С
Анализ на основе химической формулы соединения C23H27Cl2N3O2*C2H2O4 (538,43):
| Вычислено: | С: 55,77 | Н: 5,43 | Cl: 13,17 | N: 7,80 |
| Найдено: | С: 56,08 | Н: 5,38 | Cl: 12,93 | N: 7,73 |
ИК спектр (KBr): 2453, 1683, 1626, 1380, 1170 см-1.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 10,00 (ш.с, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,50 (д.д, J1=2,6 Гц, J2=8,2 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,21 (м, 8Н), 3,04 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,79 (~кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,76 (м, 4Н).
Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 170,46, 164,26, 157,92, 150,10, 139,40, 132,89, 128,77, 128,57, 126,25, 125,25, 119,95, 115,80, 107,74, 101,94, 67,05, 55,85, 51,63, 48,66, 30,93, 26,25, 24,18, 20,92, 18,74.
Пример 2
Способ получения арипипразола тартрата (1:1)
В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, который затем нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,33 г (2,2 ммол) L-(+)-винной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.
Таким образом получают 1,23 г (93,2%) белых кристаллов. Температура плавления 190-193°С
Анализ на основе химической формулы соединения C23H27Cl2N3O2*C4H6O6 (598,49):
| Вычислено: | С: 54,19 | Н: 5,56 | Cl: 11,85 | N: 7,02 |
| Найдено: | С: 54,15 | Н: 5,50 | Cl: 11,77 | N: 7,02 |
ИК спектр (KBr): 3367, 2604,1673, 1375, 1119 см-1.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 9,98 (ш.с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,49 (д.д, J1=2,6 Гц, J2=8,3 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,93 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,73 (~квин, J=7,1 Гц, 2Н), 1,64 (~квин, J=6,8 Гц, 2Н).
Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 173,64, 170,46, 158,03, 151,04, 139,37, 132,81, 128,65, 128,56, 126,20, 124,70, 119,79, 115,68, 107,74, 101,90, 72,22, 67,35, 57,03, 52,57, 50,45, 30,94, 26,64, 24,18, 22,34.
Пример 3
Способ получения арипипразола гемисукцината (2:1)
В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммоль) арипипразола, затем добавляют 0,24 г (2,2 ммоль) янтарной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.
Таким образом получают 1,01 г (80,8%) белых кристаллов. Температура плавления 154-156°С
Анализ на основе химической формулы соединения C23H27Cl2N3O2*C4H6O4 (507,44):
| Вычислено: | С: 59,18 | Н: 5,96 | Cl: 13,97 | N: 8,28 |
| Найдено: | С: 59,15 | Н: 6,09 | Cl: 14,06 | N: 8,20 |
ИК спектр (KBr): 2943, 1689, 1628, 1378, 957 см-1.
Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, δ, м.д., 500 МГц): 11,74 (ш.с, 1Н), 9,15 (ш.с, 1Н), 7,18 (д.д, J1=2,0 Гц, J2=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (~т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,96 (д.д, J1=1,8 Гц, J2=7,7 Hz), 6,50 (д.д, J1=2,5 Гц, J2=8,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,91 (м, 4Н), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80 (м, 4Н).
Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 177,46, 172,43, 158,33, 150,36, 138,12, 134,03, 128,57, 127,53, 127,47, 125,01, 118,72, 115,64, 109,01, 102,11, 67,45, 57,41, 52,52, 50,05, 30,91, 30,89, 26,74, 24,43, 22,15.
Пример 4
Способ получения арипипразола камфорсульфоната
В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,55 г (2,2 ммол) моногидрата 1(S)-(+)-камфорсульфокислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.
Таким образом получают 1,33 г (86,4%) белых кристаллов. Температура плавления 190-192°С
Анализ на основе химической формулы соединения C23H27Cl2N3O2*C10H16O4S (680,70)
| Вычислено: | С: 58,23 | Н: 6,37 | Cl: 10,42 | N: 6,17 |
| Найдено: | С: 58,28 | Н: 6,33 | Cl: 10,32 | N: 6,26 |
ИК спектр (KBr): 3252, 1739, 1700, 1186, 1030 см-1.
Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, δ, м.д., 500 МГц): 10,98 (ш.с, 1Н), 8,73 (ш.с, 1Н), 7,23 (д.д, J1=1,5 Гц, J2=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (~т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д.д, J1=1,5 Гц, J2=7,9 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,48 (д.д, J1=2,5 Гц, J2=8,3 Гц, 1Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,33 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,89 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 2,86 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,05 (м, 4Н), 1,88 (м, 3Н), 1,77 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 0,83 (с, 3Н).
Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 217,03, 171,54, 158,10, 149,07, 138,53, 133,99, 128,49, 127,89, 127,57, 126,02, 119,59, 115,98, 108,75, 102,48, 67,17, 58,44, 57,17, 52,38, 48,06, 47,94, 47,60, 42,93, 42,58, 31,04, 26,98, 26,25, 24,57, 20,82, 19,88, 19,79.
Пример 5
Способ получения арипипразола фосфата моногидрата (1:1)
В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,25 г (4,4 ммол) 85% фосфорной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.
Таким образом получают 0,78 г (65,0%) белых кристаллов. Температура плавления 189-192°С
ИК спектр (KBr): 2942, 1655, 1592, 1192, 1077, 956 см1.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 10,01 (ш.с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,50 (д.д, J1=2,6 Гц, J2=8,3 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,78 (м, 6Н), 2,64 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 170,48, 158,01, 150,88, 139,37, 132,82, 128,68, 128,56, 126,21, 124,80, 119,84, 115,70, 107,77, 101,92, 67,33, 56,80, 52,36, 30,94, 26,58, 24,18, 22,04.
Пример 6
Получение 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил формулы (III) по примеру 6 Европейского патента №367141.
4,0 г карбоната калия растворяли в 400 мл воды и к данному раствору добавляли 40 г 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирила и 158 г 1,4-дибромбутана. Смесь кипятили в течение трех часов. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали.
Полученный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что неочищенный продукт содержит примесь 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV) в концентрации 12 мас.%.
Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси гексана и этанола. Таким образом получали 47,5 г 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила формулы (III).
Перекристаллизованный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Было обнаружено, что содержание примеси формулы (IV) в перекристаллизованном продукте составляет приблизительно 5 мас.%. Дальнейшая перекристаллизация не повышала чистоту продукта.
5 г вещества формулы (III) в качестве неочищенного продукта очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя подвижную фазу хлороформ-этанол 9:1 (об./об.). Таким образом, получали 0,38 г 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV).
Температура плавления: 215-218°С
ИК спектр (KBr): 3198, 3109, 1682, 1379, 1170 см-1.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO, i500): 9,98 (bs, 2H), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,49 (dd, J1=1,6 Гц, J2=8,2 Гц, 2H), 6,44 (d, J=1,6 Гц, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,78 (t, J=7,3 Гц, 4H), 2,41 (t, J=7,4 Гц, 4H), 1,83 (m, 4H) м.д..
Спектр ЯМР 13С: 170,44, 158,00, 139,37, 128,56, 115,72, 107,72, 101,88, 67,31, 30,92, 25,60, 24, 17 м.д.
Пример 7
Получение свободного основания арипипразола [7-{4-[-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинон] по примеру 1, параграф 1, Европейского патента №367141.
47 г 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, полученного при проведении эксперимента по примеру 6, суспендировали в 300 мл ацетонитрила, добавляли 35 г иодида натрия и смесь кипятили в течение 30 минут. Затем добавляли 40 г 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина и 33 мл ацетонитрила и смесь кипятили в течение трех часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и выпаривали.
Полученный арипипразол анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что продукт содержит 3,5 и 0,82 мас.% 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутана формулы (IV) и 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V) соответственно.
Неочищенный продукт дважды подвергали перекристаллизации из этанола. Таким образом, получали 52,4 г продукта, заявленного в заголовке (температура плавления 138-140°С).
Перекристаллизованный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Было обнаружено, что содержание 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутана формулы (IV) и 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V) составляет 1,2 и 0,4 мас.% соответственно.
По результатам эксперимента было обнаружено, что полученный таким способ арипипразол не пригоден для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента, поскольку он не соответствует существующим требованиям органов здравоохранения.
5 г полученного неочищенного вещества отделяли с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя подвижную фазу хлороформ-этанол 9:1 (об./об.). Таким образом, получали 0,15 г 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV) и 40 мг 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V).
Физико-химические постоянные вещества формулы (V): температура плавления 122-124°С
ИК спектр (KBr): 3221, 1685, 1614, 1363, 1165 см-1.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, i500): 8J8 (bs, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (m, 2Н), 6,94 (dd, J1=2J Hz, J2=7,0 Hz, IH), 6,61 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,36 (d, J-2,4 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,89 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,82 (f, J=7,3 Hz, 2H), 2,62 (m, 8H), 2,46 (t, J-7,3 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 61 (m, 2H) м.д.
Спектр ЯМР 13C: 171,77, 170,25, 158,53, 158,52, 151,27, 140,52, 138,16, 133,96, 128,63, 128,39, 127,37, 124,44, 118,82, 118,55, 115,78, 108,57, 106,73, 103,30, 102,12, 67,64, 67,56, 57,94, 53,23, 51,26, 41,93, 32,24, 31,05, 25,99, 25,96, 25,07, 24,77, 24,56, 24,04 м.д.
| Таблица 1 | ||
| Степень чистоты полученных солей арипипразола | ||
| Форма арипипразола | Примесь формулы (IV) (мас.%.) | Примесь формулы (V) (мас.%.) |
| Свободное основание | суммарное количество от 4 до 6 мас.% | |
| Арипипразола оксалат | 0,11 | 0,02 |
| Арипипразола тартрат | 0,09 | 0,02 |
| Арипипразола гемисукцинат | 0,12 | 0,02 |
| Арипипразола камфорсульфонат | 0,08 | 0,02 |
| Арипипразола фосфата моногидрат | 0,13 | 0,02 |
| Таблица 2 | |
| Растворимость в воде солей арипипразола | |
| Вещество | Растворимость в воде (мг/мл) |
| Основание арипипразола | Нерастворимо |
| Арипипразола оксалат | 4,0 |
| Арипипразола тартрат | 1,0 |
| Арипипразола гемисукцинат | 0,1 |
| Арипипразола камфорсульфонат | 2,0 |
| Арипипразола фосфата моногидрат | 1,0 |
Claims (14)
1. Соли 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинона (арипипразола), образованные с двухосновными органическими кислотами, общей формулы
где Х означает кислотные радикалы двухосновной органической кислоты, n равно 1 или 2, m равно 1 или 2 при условии, что соли не являются арипипразола малеатом и арипипразола фумаратом.
где Х означает кислотные радикалы двухосновной органической кислоты, n равно 1 или 2, m равно 1 или 2 при условии, что соли не являются арипипразола малеатом и арипипразола фумаратом.
2. Соли арипипразола, образованные с двухосновными органическими кислотами, по п.1, где Х означает кислотный радикал щавелевой кислоты, винной кислоты или янтарной кислоты.
3. Арипипразола оксалат (1:1).
4. Арипипразола тартрат (1:1).
5. Арипипразола сукцинат (2:1).
6. Арипипразола камфорсульфонат.
7. Арипипразола фосфата моногидрат (1:1).
8. Способ получения солей арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7, отличающийся тем, что основание арипипразола подвергают реакции с соответствующей органической кислотой в подходящем органическом растворителе, а затем выпавшие в осадок соли выделяют.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что количество органической кислоты находится в молярном соотношении 0,5-3 моль, предпочтительно 1,0 эквивалент, относительно молярного количества основания арипипразола.
10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, простые или сложные эфиры, содержащие 1-4 атома углерода, или их смеси, предпочтительно этанол.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием в отношении D2-рецепторов допамина, 5HT1a-рецепторов серотонина и антагонистическим эффектом в отношении 5НТ2А-рецепторов серотонина, содержащая соли арипипразола по любому из пп.1-7 в качестве активного фармацевтического ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-7 смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и, если это необходимо, с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными агентами и преобразуют в галенову форму.
13. Применение солей арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7 для лечения психотических заболеваний центральной нервной системы, особенно для лечения шизофрении или биполярных расстройств.
14. Способ лечения или предотвращения психотических заболеваний центральной нервной системы, отличающийся тем, что по меньшей мере одну соль арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7 вводят в фармацевтически эффективном количестве пациенту, который нуждается в таком лечении.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500683A HUP0500683A3 (en) | 2005-07-14 | 2005-07-14 | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
| HUP0500683 | 2005-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008105289A RU2008105289A (ru) | 2009-08-20 |
| RU2384572C2 true RU2384572C2 (ru) | 2010-03-20 |
Family
ID=89986146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008105289/04A RU2384572C2 (ru) | 2005-07-14 | 2006-07-11 | Соли арипипразола |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090111829A1 (ru) |
| EP (1) | EP1907364A1 (ru) |
| JP (1) | JP2009501204A (ru) |
| CN (1) | CN101238105A (ru) |
| BG (1) | BG110058A (ru) |
| EA (1) | EA200800304A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0500683A3 (ru) |
| NO (1) | NO20080788L (ru) |
| RU (1) | RU2384572C2 (ru) |
| SK (1) | SK50152008A3 (ru) |
| WO (1) | WO2007007132A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7714129B2 (en) | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR2929943B1 (fr) | 2008-04-15 | 2010-09-24 | Inst Rech Developpement Ird | Sels de quinoleines 2-substituees |
| EP2233471A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-09-29 | Adamed Sp. z o.o. | A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process |
| CN102106806B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-04-17 | 上海中西制药有限公司 | 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 |
| JP6034377B2 (ja) * | 2011-06-27 | 2016-11-30 | シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション | アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法 |
| CN111909086B (zh) * | 2020-05-05 | 2022-05-20 | 天津大学 | 阿立哌唑-乙酰水杨酸盐及制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| WO2004106322A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs of aripiprazole |
| ES2550359T3 (es) * | 2005-01-27 | 2015-11-06 | Sandoz Ag | Procedimiento para la preparación de aripiprazol |
-
2005
- 2005-07-14 HU HU0500683A patent/HUP0500683A3/hu unknown
-
2006
- 2006-07-11 US US11/988,742 patent/US20090111829A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-11 CN CNA2006800257090A patent/CN101238105A/zh active Pending
- 2006-07-11 EP EP06755810A patent/EP1907364A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-11 EA EA200800304A patent/EA200800304A1/ru unknown
- 2006-07-11 SK SK5015-2008A patent/SK50152008A3/sk unknown
- 2006-07-11 RU RU2008105289/04A patent/RU2384572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-11 WO PCT/HU2006/000056 patent/WO2007007132A1/en active Application Filing
- 2006-07-11 JP JP2008520969A patent/JP2009501204A/ja active Pending
-
2008
- 2008-02-13 NO NO20080788A patent/NO20080788L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-02-14 BG BG110058A patent/BG110058A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090111829A1 (en) | 2009-04-30 |
| EA200800304A1 (ru) | 2008-06-30 |
| EP1907364A1 (en) | 2008-04-09 |
| WO2007007132A1 (en) | 2007-01-18 |
| NO20080788L (no) | 2008-02-13 |
| BG110058A (bg) | 2008-09-30 |
| CN101238105A (zh) | 2008-08-06 |
| SK50152008A3 (sk) | 2008-06-06 |
| JP2009501204A (ja) | 2009-01-15 |
| HUP0500683A2 (en) | 2007-12-28 |
| HU0500683D0 (en) | 2005-10-28 |
| HUP0500683A3 (en) | 2009-03-30 |
| RU2008105289A (ru) | 2009-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168485B1 (da) | Carbostyrilderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant carbostyrilderivat | |
| KR101221864B1 (ko) | 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도 | |
| RU2384572C2 (ru) | Соли арипипразола | |
| US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| JPH02191256A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 | |
| BG64315B1 (bg) | 4-фенилпиперидинови соли, метод за получаването им и използването им като лекарствено средство | |
| JPH08509223A (ja) | 化学的鋭敏化剤として使用される１０，１１−メタノジベンゾスベラン誘導体類 | |
| SK282837B6 (sk) | Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| EP0567090B1 (en) | Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors | |
| KR20230060547A (ko) | 결정질 edg-2 수용체 길항제 및 제조 방법 | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| JPH0358341B2 (ru) | ||
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US20040034036A1 (en) | N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6432946B1 (en) | 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EA010789B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| WO2014028473A1 (en) | New salts of vilazodone and solid state forms thereof | |
| JPH0357903B2 (ru) | ||
| US6313141B1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| KR20000005466A (ko) | 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100712 |