SK50152008A3 - Soli aripiprazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Soli aripiprazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK50152008A3 SK50152008A3 SK5015-2008A SK50152008A SK50152008A3 SK 50152008 A3 SK50152008 A3 SK 50152008A3 SK 50152008 A SK50152008 A SK 50152008A SK 50152008 A3 SK50152008 A3 SK 50152008A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- aripiprazole
- salts
- formula
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical class ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Zlúčenina 7- {4-[4-(2,3 -dichlórfenyl)-1 -piperazinyljbutoxy} -3,4-dihydro-2( 17/)-chinolinón, ktorá má INN názov aripiprazol vzorca
je antipsychotická, farmaceutický aktívna látka.
Predložený vynález sa týka nových solí aripiprazolu pripravených s dvojsýtnymi organickými kyselinami, gáforsulfónovou kyselinou, fosforečnou kyselinou a spôsobov prípravy uvedených solí. Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené nové soli aripiprazolu, ďalej potom použitie týchto solí na liečenie psychotických ochorení centrálneho nervového systému.
Aripiprazolové soli môžu byť pripravené vo vysokej čistote podľa predloženého vynálezu s vynikajúcimi vlastnosťami z pohľadu farmaceutickej technológie.
Doterajší stav techniky
Aripiprazol sa viaže na niekoľko receptorov centrálneho nervového systému. Má vysokú afinitu k dopamínovým receptorom D2 a D3, serotonínovým receptorom 5HTia a 5ΗΪ2Α, viaže sa tiež na dopamínové receptory D4 a serotonínové receptory 5HT2C a 5HT7, ďalej sa viaže na cti-adrenergické, histamínové Hi receptory a aktívne centrá vychytávania serotonínu. Aripiprazol sa neviaže na cholínergické muskarínové receptory.
Hoci nie je ešte známy mechanizmus účinku okrem širokého množstva rôznych receptora vých väzieb, je možné účinok aripiprazolu na psychotické ochorenia vysvetliť agonistickými interakciami s dopamínovými D2 receptormi, serotonínovými 5HTia receptormi a antagonistickým účinkom na serotonínové 5ΗΪ2Α receptory.
Výhody použitia aripiprazolu na liečenie schizofrénie a bipolámych porúch sú potvrdené klinickými skúsenosťami.
7- {4- [4-(2,3 -dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butoxy} -3,4-dihydro-2( 1 ŕí)-chinolinón vzorca (II) a jeho soli sú známe z európskeho patentu č. 367 141. Hydrát aripiprazolu je opísaný v japonskej patentovej prihláške č. 2003212852.
Nová polymorfná forma aripiprazolu, ktorá je odlišná od troch polymorfných foriem známych z materského patentu (EP 367 141) je opísaná v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 2004/106322.
Farmaceutické produkty musia spĺňať mnoho prísnych kritérií zdravotníckych úradov, ktoré sa vždy sprísňujú. Navyše dôkazy adekvátnosti požiadaviek majú byť potvrdené vhodnou dokumentáciou pred úradmi. Uvedené kritériá sa týkajú aktívnej farmaceutickej zložky a tiež vlastností farmaceutickej kompozície. Tieto kritériá sú brané do úvahy počas vývoja farmaceutických kompozícií, ako aj v prípade vyhodnotenia registračnej dokumentácie úradmi.
Je známe, že použitie rôznych polymorfných foriem farmaceutický aktívnych zložiek, ktoré majú zlú rozpustnosť vo vode, napr. v prípade použitia aripiprazolovej bázy vzorca (II), má za následok rôzne rozpúšťacie profily zodpovedajúcich farmaceutických kompozícií a následne spôsobuje ťažkosti pri plnení požiadavky, aby bol rozpúšťači profil jednotný aj pri dlhodobom skladovaní.
Ďalším problémom sú hydrofóbne vlastnosti farmaceutický aktívnej zložky v spôsobe prípravy vhodnej farmaceutickej dávkovacej formy. Preto sú aktívne zložky obvykle prevedené na svoje soli s organickými alebo anorganickými kyselinami a takto vytvorené soli sú prevedené na farmaceutické kompozície. Medzi ďalšie výhody solí patrí lepšia rozpustnosť vo vode, lepšie zmáčacie vlastnosti solí, ďalej potom, že soli môžu byť vo väčšine prípadov pripravené s vyššou čistotou než zodpovedajúca báza.
Zámerom nášho vývoja bola príprava vysoko čistých solí aripiprazolu, ktoré majú výhodné vlastnosti na prípravu farmaceutických kompozícií, ktoré môžu byť ľahko pripravené v priemyselnom meradle spôsobom, ktorý chráni životné prostredie a je reprodukovateľný.
Hore uvedený zámer je riešený predloženým vynálezom.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sme zistili, že soli aripiprazolu s dvojsýtnymi kyselinami, gáforsulfónovou kyselinou a fosforečnou kyselinou vzorca
majú veľmi výhodnú rozpustnosť a vhodné hydrofóbne vlastnosti a ich použitie je veľmi výhodné vo farmaceutickom priemysle.
Detailný opis vynálezu
Aripiprazolové soli s dvojsýtnymi organickými kyselinami podľa všeobecného vzorca (I), kde X znamená radikály dvojsýtnej organickej kyseliny, n znamená 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, sú predmetom predloženého vynálezu.
Tieto zlúčeniny majú výhodnejšie vlastnosti z hľadiska prípravy farmaceutickej formulácie než samotný aripiprazol alebo jeho známe soli.
Maleínová kyselina, fumárová kyselina, sukcínová (jantárová) kyselina, vínna kyselina, malónová kyselina, oxálová kyselina alebo fialová kyselina môžu byť používané ako kyseliny na prípravu aripiprazolových solí. Výhodne môže byť používaná oxálová, vínna alebo sukcínová kyselina.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú aripiprazolové soli gáforsulfónovej kyseliny a fosforečnej kyseliny. Tieto zlúčeniny majú výhodné vlastnosti podobné vlastnostiam solí, ktoré sú pripravené s dvojsýtnymi organickými kyselinami.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy aripiprazolových solí podľa všeobecného vzorca (I). Aripiprazolové soli podľa predloženého vynálezu sú pripravené reakciou bázy aripiprazolu s príslušnou kyselinou vo vhodnom organickom rozpúšťadle.
Precipitovaný produkt reakcie je odfiltrovaný a premytý organickým rozpúšťadlom alebo zmesou organického rozpúšťadla a vodou, pokiaľ je to potrebné.
Vhodné rozpúšťadlá použiteľné pri tejto metóde sú nižšie alkoholy obsahujúce 1 - 4 atómy uhlíka, étery alebo estery výhodne dietyléter, etylacetát, metanol, etanol, 2-propanol alebo ich zmesi alebo ich zmesi s vodou.
Kyseliny na prípravu aripiprazolových solí môžu byť používané v molámom pomere 0,5-1,3 vzhľadom na moláme množstvo použitej aripriprazolovej bázy, výhodne sú kyseliny používané v ekvimolámom množstve.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície obsahujúce aripiprazolové soli podľa všeobecného vzorca (I) a známe farmaceutické nosiče a pomocné látky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1-95 hmotn. %, výhodne 1 - 50 hmotn. %, výhodnejšie 5-30 hmotn. % aktívnej zložky vzhľadom na hmotnosť kompozície.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané perorálne (napr. prášky, tablety, tenké tablety, kapsuly, mikrokapsuly, roztoky, suspenzie alebo emulzie), parenterálne (napr. intravenózne, intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne injekčné alebo infuzne kompozície) alebo rektálne (napr. čapíky), transdermálne (napr. náplasti) alebo ako implantáty alebo miestne (napr. krémy, masti alebo náplasti).
Jednotkové dávkovacie formy podľa predloženého vynálezu sú galenické formy, napr. tablety, injekcie alebo čapíky, ktoré obsahujú vhodné množstvo aktívnej zložky.
Buď pevné alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky.
Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať nosiče alebo plnivá (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbitol, sodnú soľ karboxymetylškrobu, krospovidón), dezintegračné prostriedky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), prídavné látky používané v spôsoboch prípravy tabliet (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, silika alebo oxid kremičitý) a tenzidy (napr. laurylsulfát sodný).
Tekuté farmaceutické kompozície na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať prostriedky (napr. želatínu, karboxymetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerín, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (acetátové, fosforečnanové, citrátové pufry) a stabilizátory (napr. metyl-4-hydroxy-benzoát).
Tekuté dávkovacie formy prijateľné na parenterálne podanie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sú aseptické izotonické roztoky, ktoré môžu obsahovať okrem rozpúšťadiel tiež pomocné prostriedky na riadenie pH a konzerváciu kompozície.
V prípade mäkkých farmaceutických kompozícií ako sú čapíky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je aktívna zložka rovnomerne dispergovaná v nosiči (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom masle).
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutickej kompozície.
Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (1) môžu byť pripravené metódami, ktoré sú známe vo farmaceutickom priemysle. Aktívna zložka je zmiešaná s vhodnými pevnými alebo tekutými nosičmi a pomocnými prostriedkami a prevedená do galenickej formy. Vhodné nosiče a pomocné prostriedky vo farmaceutickom priemysle a vhodné spôsoby prípravy farmaceutických kompozícií sú opísané v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako aktívnu zložku sú balené ako jednotkové dávkovacie formy.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie aripiprazolových solí všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutických kompozícií na liečenie psychotických ochorení, najmä potom na liečenie schizofrénie alebo bipolámej poruchy, vyznačujúce sa tým, že soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zmiešané s farmaceutický prijateľnými nosičmi, prenášačmi a prevedené do galenickej formy.
Predložený vynález sa týka liečenia psychotických ochorení, najmä potom liečenia schizofrénie a bipolámych porúch, vyznačujúceho sa tým, že farmaceutický účinné množstvo aripiprazolovej soli všeobecného vzorca (I) je podané pacientovi, ktorý· takéto liečenie potrebuje.
Ďalšie príklady ukážu predmet predloženého vynálezu detailnejšie, pričom rozsah predloženého vynálezu nemá byť nijako limitovaný týmito príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob prípravy aripiprazolu-oxalátu (1:1)
Do aparatúry vybavenej miešadlom na intenzívne miešanie sa pridalo 20 ml bezvodého etanolu, ktorý bol potom privedený do varu. Za refluxu a intenzívneho miešania bol pridaný 1 g (2,2 mmol) aripiprazolu, ktorý bol rozpustený, a potom sa pri teplote 70 °C pridalo 0,3 g (2,2 mmol) oxálovej kyseliny. Zmes bola zahrievaná do varu a potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Precipitovaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a premývaný etanolom, čím sa získalo 1,15 g (91,3 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 202 - 205 °C
Analýza na základe chemického vzorca C23H27CI2N3O2.C2H2O4 (538,43):
Vypočítané: C: 55,77 H: 5,43 Cl: 13,17 N: 7,80
Zmerané: C: 56,08 H: 5,38 Cl: 12,93 N: 7,73
IR(KBr): 2453,1683,1626,1380,1170 cm'1.
HNMR (DMSO, i500): 10,00 (bs, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, >8,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, Ji=2,6 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,45 (d, >2,4 Hz, 1H), 3,93 (t, >5,9 Hz, 2H), 3,21 (m, 8H), 3,04 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,79 (~q, >7,5 Hz, 2H), 2,42 (t, >7,6 Hz, 2H), 1,76 (m, 4H), ppm,
CNMR: 170,46, 164,26, 157,92, 150,10, 139,40, 132,89, 128,77, 128,57, 126,25, 125,25, 119,95, 115,80, 107,74, 101,94, 67,05, 55,85, 51,63, 48,66, 30,93, 26,25, 24,18, 20,92, 18,74 ppm.
Ί
Príklad 2
Spôsob prípravy aripiprazol-tartrátu (1:1)
Do aparatúry vybavenej miešadlom na intenzívne miešanie sa pridalo 20 ml bezvodého etanolu, ktorý bol potom privedený do varu. Za refluxu a intenzívneho miešania bol pridaný 1 g (2,2 mmol) aripiprazolu, ktorý bol rozpustený, a potom sa pri teplote 70 °C pridalo 0,33 g (2,2 mmol) L-(+)-vínnej kyseliny. Zmes bola zahrievaná do varu a potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Precipitovaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a premývaný etanolom, čím sa získalo 1,23 g (93,2 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 190 - 193 °C
Analýza na základe chemického vzorca C23H27CI2N3O2.C4H6O6 (598,49):
Vypočítané: C: 54,19 H: 5,56 Cl: 11,85 N: 7,02
Zmerané: C: 54,15 H: 5,50 Cl: 11,77 N: 7,02
IR(KBr): 3367, 2604,1673,1375,1119 cm'1.
HNMR (DMSO, Í500): 9,98 (bs, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, Ji=2,6 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,44 (d, >2,5 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,93 (t, >6,3 Hz, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,78 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,57 (t, >7,3 Hz, 2H), 2,41 (t, >7,5 Hz, 2H), 1,73 (~qn, >7,1 Hz, 2H), 1,64 (~qn, >6,8 Hz, 2H) ppm.
CNMR: 173,64, 170,46, 158,03, 151,04, 139,37, 132,81, 128,65, 128,56, 126,20, 124,70, 119,79, 115,68, 107,74, 101,90, 72,22, 67,35, 57,03, 52,57, 50,45, 30,94, 26,64, 24,18, 22,34 ppm.
Príklad 3
Spôsob prípravy aripiprazol-hemisukcinátu (2:1)
Do aparatúry vybavenej miešadlom na intenzívne miešanie sa pridalo 20 ml bezvodého etanolu, ktorý bol potom privedený do varu. Za refluxu a intenzívneho miešania bol pridaný 1 g (2,2 mmol) aripiprazolu, ktorý bol rozpustený, a potom sa pri teplote 70 °C pridalo 0,24 g (2,2 mmol) sukcínovej kyseliny (jantárovej kyseliny). Zmes bola zahrievaná do varu a potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Precipitovaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a premývaný etanolom, čím sa získalo 1,01 g (80,8 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 154 - 156 °C
Analýza na základe chemického vzorca C23H27C12N3O2.1/2C4H6O6 (507,44): Vypočítané: C: 59,18 H: 5,96 Cl: 13,97 N: 8,28 Zmerané: C: 59,15 H: 6,09 Cl: 14,06 N: 8,20
IR(KBr): 2943, 1689, 1628,1378, 957 cm'1.
HNMR (CDC13, i500): 11,74 (b, 1H), 9,15 (bs, 1H), 7,18 (dd, Jj=2,0 Hz, J2=8,l Hz, 1H), 7,15 (~t, J=7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, Ji=l,8 Hz, J2=7,7 Hz), 6,50 (dd, Jt=2,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,87 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,60 (t, >7,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H) ppm.
CNMR: 177,46, 172,43, 158,33, 150,36, 138,12, 134,03, 128,57, 127,53, 127,47, 125,01, 118,72, 115,64, 109,01, 102,11, 67,45, 57,41, 52,52, 50,05, 30,91, 30,89, 26,74, 24,43, 22,15 ppm.
Príklad 4
Spôsob prípravy aripiprazol-gáforsulfonátu
Do aparatúry vybavenej miešadlom na intenzívne miešanie sa pridalo 20 ml bezvodého etanolu, ktorý bol potom privedený do varu. Za refluxu a intenzívneho miešania bol pridaný 1 g (2,2 mmol) aripiprazolu, ktorý bol rozpustený, potom sa pri teplote 70 °C pridalo 0,55 g (2,2 mmol) monohydrátu l(5)-(+)-gáforsulfónovej kyseliny. Zmes bola zahrievaná do varu a potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Precipitovaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a premývaný etanolom, čím sa získalo 1,33 g (86,4 %) bielych kryštálov. Teplota topenia: 190 - 192 °C
Analýza na základe chemického vzorca C23H27CI2N3O2.C10H16O4S (680,70)
Vypočítané: C: 58,23 H: 6,37 Cl: 10,42 N: 6,17
Zmerané: C: 58,28 H: 6,33 Cl: 10,32 N: 6,26
IR (KBr): 3252,1739,1700,1186, 1030 cm'1.
HNMR (CDCb, i500): 10,98 (b, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,23 (dd, Jj=l,5 Hz, J2=7,9 Hz, 1H), 7,18 (~t, >8-0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J,=l,5 Hz, J2=7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, Ji=2,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 4,01 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,33 (d, >14,5 Hz, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,89 (d, >14,7 Hz,
1Η), 2,86 (t, >7,7 Hz, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,05 (m, 4H, 1,88 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,83 (s, 3H)ppm.
CNMR: 217,03, 171,54, 158,10, 149,07, 138,53, 133,99, 128,49, 127,89, 127,57, 126,02, 119,59, 115,98, 108,75, 102,48, 67,17, 58,44, 57,17, 52,38, 48,06, 47,94, 47,60, 42,93, 42,58, 31,04, 26,98, 26,25, 24,57,20,82,19,88,19,79 ppm.
Príklad 5
Spôsob prípravy monohydrátu aripiprazol-fosfátu (1:1)
Do aparatúry vybavenej miešadlom na intenzívne miešanie sa pridalo 20 ml bezvodého etanolu, ktorý bol potom privedený do varu. Za refluxu a intenzívneho miešania bol pridaný 1 g (2,2 mmol) aripiprazolu, ktorý bol rozpustený, potom sa pri teplote 70 °C pridalo 0,25 g (4,4 mmol) 85 % hmotn. kyseliny fosforečnej. Zmes bola zahrievaná do varu a potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Precipitovaný kryštalický produkt bol odfiltrovaný a premývaný etanolom, čím sa získalo 0,78 g (65,0 %) bielych kryštálov.
Teplota topenia: 189 - 192 °C
IR (KBr): 2942,1655,1592,1192,1077,956 cm’1.
HNMR (DMSO, Í500): 10,01 (bs, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (d, >8,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J!=2,6 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,93 (t, >6,1 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,78 (m, 6H), 2,64 (t, >6,8 Hz, 2H), 2,41 (t, >7,5 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) ppm.
CNMR: 170,48, 158,01, 150,88, 139,37, 132,82, 128,68, 128,56, 126,21, 124,80, 119,84, 115,70,107,77,101,92, 67,33, 56,80, 52,36, 30,94,26,58, 24,18, 22,04 ppm.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Soli 7-{4-[4-(2,3-dichlórphenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(í//)-chinolinónu (aripiprazolu) pripravené s dvojsýtnymi organickými kyselinami všeobecného vzorca kde X znamená radikály dvojsýtnej organickej kyseliny, n znamená 1 alebo 2, m je 1 alebo 2.
- 2. Soli aripiprazolu pripravené s dvojsýtnymi organickými kyselinami podľa nároku 1, kde X znamená radikál oxálovej kyseliny, vínnej kyseliny alebo sukcínovej kyseliny.
- 3. Aripiprazol-oxalát (1:1).
- 4. Aripiprazol-tartrát (1:1).
- 5. Aripiprazol-sukcinát (2:1).
- 6. Aripiprazol-gáforsulfonát.
- 7. Monohydrát aripiprazol-fosfátu (1:1).
- 8. Spôsob prípravy solí aripiprazolu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa aripiprazolová báza nechá reagovať s príslušnou organickou kyselinou vo vhodnom organickom rozpúšťadle, potom sa precipitované soli izolujú.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo organickej kyseliny je v molámom pomere 0,5 až 3 mol, výhodne 1,0 ekvivalentu, vzhľadom na moláme množstvo bázy aripiprazolu.
- 10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že alkoholy, étery alebo estery obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka alebo ich zmesi, výhodne etanol, sa použijú ako rozpúšťadlá.
- 11. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú soli aripiprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 ako aktívnu farmaceutickú zložku a farmaceutický prijateľné nosiče.
- 12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 sa zmieša s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, a pokiaľ je to potrebné, s ďalšími farmaceutický prijateľnými pomocnými prostriedkami a prevedená do galenickej formy.
- 13. Použitie soli aripiprazolu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7 na liečenie psychotických ochorení centrálneho nervového systému, najmä na liečenie schizofrénie alebo bipolámych ochorení.
- 14. Spôsob liečenia alebo prevencie psychotických ochorení centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna soľ aripiprazolu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7 je podávaná vo farmaceutický účinnom množstve pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500683A HUP0500683A3 (en) | 2005-07-14 | 2005-07-14 | New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition |
| PCT/HU2006/000056 WO2007007132A1 (en) | 2005-07-14 | 2006-07-11 | Aripiprazole salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50152008A3 true SK50152008A3 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=89986146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5015-2008A SK50152008A3 (sk) | 2005-07-14 | 2006-07-11 | Soli aripiprazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090111829A1 (sk) |
| EP (1) | EP1907364A1 (sk) |
| JP (1) | JP2009501204A (sk) |
| CN (1) | CN101238105A (sk) |
| BG (1) | BG110058A (sk) |
| EA (1) | EA200800304A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0500683A3 (sk) |
| NO (1) | NO20080788L (sk) |
| RU (1) | RU2384572C2 (sk) |
| SK (1) | SK50152008A3 (sk) |
| WO (1) | WO2007007132A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7714129B2 (en) | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR2929943B1 (fr) | 2008-04-15 | 2010-09-24 | Inst Rech Developpement Ird | Sels de quinoleines 2-substituees |
| EP2233471A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-09-29 | Adamed Sp. z o.o. | A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process |
| CN102106806B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-04-17 | 上海中西制药有限公司 | 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 |
| US9241876B2 (en) * | 2011-06-27 | 2016-01-26 | Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corporation | Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor |
| CN111909086B (zh) * | 2020-05-05 | 2022-05-20 | 天津大学 | 阿立哌唑-乙酰水杨酸盐及制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| WO2004106322A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs of aripiprazole |
| EP2093217B1 (en) * | 2005-01-27 | 2014-03-12 | Sandoz AG | Process for preparing Form X of aripiprazole |
-
2005
- 2005-07-14 HU HU0500683A patent/HUP0500683A3/hu unknown
-
2006
- 2006-07-11 EP EP06755810A patent/EP1907364A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-11 EA EA200800304A patent/EA200800304A1/ru unknown
- 2006-07-11 RU RU2008105289/04A patent/RU2384572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-11 CN CNA2006800257090A patent/CN101238105A/zh active Pending
- 2006-07-11 SK SK5015-2008A patent/SK50152008A3/sk unknown
- 2006-07-11 US US11/988,742 patent/US20090111829A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-11 JP JP2008520969A patent/JP2009501204A/ja active Pending
- 2006-07-11 WO PCT/HU2006/000056 patent/WO2007007132A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-02-13 NO NO20080788A patent/NO20080788L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-02-14 BG BG110058A patent/BG110058A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0500683D0 (en) | 2005-10-28 |
| RU2008105289A (ru) | 2009-08-20 |
| HUP0500683A2 (en) | 2007-12-28 |
| US20090111829A1 (en) | 2009-04-30 |
| NO20080788L (no) | 2008-02-13 |
| WO2007007132A1 (en) | 2007-01-18 |
| HUP0500683A3 (en) | 2009-03-30 |
| EA200800304A1 (ru) | 2008-06-30 |
| RU2384572C2 (ru) | 2010-03-20 |
| CN101238105A (zh) | 2008-08-06 |
| EP1907364A1 (en) | 2008-04-09 |
| BG110058A (bg) | 2008-09-30 |
| JP2009501204A (ja) | 2009-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7932273B2 (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionic acid ethylester methansulfonate and its use as a medicament | |
| EP0385237B1 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| BG64315B1 (bg) | 4-фенилпиперидинови соли, метод за получаването им и използването им като лекарствено средство | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| SK50152008A3 (sk) | Soli aripiprazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| EP1870405A1 (en) | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands | |
| EP1202969A2 (de) | Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor | |
| BG108333A (bg) | 4(фенил-пиперазинил-метил) бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства | |
| WO2013129622A1 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
| US8198305B2 (en) | 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds | |
| SK282837B6 (sk) | Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze | |
| KR20030063455A (ko) | 정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 3-인돌린유도체 | |
| JPH06505238A (ja) | ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール | |
| HU204817B (en) | Process for producing new pyrimidynil piperazinyl alkylazoles and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| ZA200700321B (en) | Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists | |
| EP3204374B1 (en) | Isoindoline derivatives | |
| KR20230060547A (ko) | 결정질 edg-2 수용체 길항제 및 제조 방법 | |
| PL186885B1 (pl) | Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C | |
| CZ2003579A3 (cs) | N-(3,5-dichlor-2-methoxyfenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzensulfonamid | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| TW201536769A (zh) | 尿素化合物及其作爲酵素抑制劑之用途（一） | |
| JPS5970675A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体 | |
| JP3523887B2 (ja) | 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| US6313141B1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands | |
| CZ324997A3 (cs) | 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |