SK282837B6 - Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze - Google Patents

Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze Download PDF

Info

Publication number
SK282837B6
SK282837B6 SK1508-98A SK150898A SK282837B6 SK 282837 B6 SK282837 B6 SK 282837B6 SK 150898 A SK150898 A SK 150898A SK 282837 B6 SK282837 B6 SK 282837B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ziprasidone
benzisothiazol
dihydro
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
SK1508-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK150898A3 (en
Inventor
Frank Robert Busch
Carol Anne Rose
Russell James Shine
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK150898A3 publication Critical patent/SK150898A3/sk
Publication of SK282837B6 publication Critical patent/SK282837B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2- benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H- indol-2-ónu, tzn. ziprasidonu a jeho použitie na výrobu liečiva na liečbu psychotických porúch, ako je schizofrénia, úzkosť alebo bolesti spojené s migrénou cicavcov. Farmaceutická kompozícia na liečbu psychotických porúch obsahujúca túto zlúčeninu v množstve účinnom na liečenie psychotickej poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka dihydrátu metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2-ónu (ktorý je ďalej označovaný takisto ako dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu) a jeho použitie na výrobu liečiv. Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií na báze jednej alebo obidvoch foriem dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Ziprasidon je účinné antipsychotické činidlo, a preto je užitočný pri liečbe rôznych porúch, ako schizofrénie, úzkosti a bolesti spojenej s migrénou. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je opísaný v US patente 5 312 925, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. V tomto dokumente sa uvádza, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstate hygroskopicky stály, čo zmierňuje potenciálne problémy spojené so zmenami hmotnosti účinnej zložky, ku ktorým dochádza počas prípravy toboliek alebo tabliet. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízku rozpustnosť vo vode, a je teda vhodnejší na výrobu toboliek alebo tabliet, ako na výrobu injekčných dávkovacích foriem.
Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu sú tiež hygroskopicky stále, ale okrem toho sú výhodné v tom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazujú významne vyššiu rozpustnosť vo vode. Táto vlastnosť ich robí vhodnejšími na injekčné dávkovacie formy ako monohydrát hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú dihydráty metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3 -yl)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Ďalej jc predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečbu psychotických chorôb, ako je schizofrénia, úzkosť a bolesť spojená s migrénou, ktorá zahŕňa dihydrát metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3 -dihydro-2H-indol-2-ónu v množstve účinnom na liečbu takej choroby a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je takisto použitie dihydrátu metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu na výrobu liečiva na liečenie psychotických porúch, ako je schizofrénia, úzkosť alebo bolesť spojená s migrénou cicavcov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené práškové rôntgenové difŕakčné spektrum dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál), vyjadrené ako intenzita (počet impulzov za sekundu, Cps) verzus uhol difrakcie (stupne dve théta).
Na obr. 2 je znázornené práškové rôntgenové difŕakčné spektrum dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (ihlicovitý kryštál), vyjadrené ako intenzita (počet impulzov za sekundu, Cps) verzus uhol difrakcie (stupne dve théta).
Na obr. 3 je znázornené práškové rôntgenové difŕakčné spektrum bezvodého metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál), vyjadrené ako intenzita (počet impulzov za sekundu, Cps) verzus uhol difrakcie (stupne dve théta).
Na obr. 4 je znázornená fotomikrografia dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál).
Na obr. 5 je znázornená fotomikrografia dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (ihlicovitý kryštál).
Na obr. 6 je znázornená fotomikrografia bezvodého metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál).
V nasledujúcich tabuľkách 1 až 3 sú identifikované vybrané maximá z práškových rôntgenových difrakčných spektier znázornených na obr. 1 až 3, pomocou údajov, ktorými sú difrakčný uhol (dve-théta), vzdialenosť d, maximálna intenzita (Max. Int.) a relatívna intenzita (Rel. Int.).
Tabuľka 1
Údaje z práškového rôntgenového difrakčného spektra pre dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (latovité kryštály)
Dve-théta (atupne) Vidlalenoať D (atupne) Max.Int.(počet inpulXOT/aln) Bal, Int
a.ceo 28,6618 245,00 4,19
3,684 23,9618 210,00 9,80
7,208 12,2538 626,00 10,71
7,931 11,1377 493,00 8,44
8,429 10|4810 100,00 1,71
9,968 8,8864 386,00 8,61
12,022 7,3658 1947,00 33,33
1^721 6,9527 620,00 10,81
13,394 6,6049 548,00 9,38
13,886 5,3720 331,00 6,67
14,481 6,1116 390,00 6,68
16,162 6,8425 194,00 3,32
15,949 5,6523 2452,00 42,15
17,048 6,1967 6841,00 100,00
18,111 4,8941 493,00 8,44
18,592 4,7684 3227,00 55,25
19,520 4,5438 740,00 12,67
19,882 4,4663 1612,00 25,69
20,517 4,3256 733,00 12,55
20,883 4,2503 872,00 14,93
21,372 4,1541 412,00 7,05
21,814 4,0709 1848,00 31,64
Ove-tMta (itupne) Vidlalenoať D (tupne) Max.Int.(počet iapnlsov/vin) Reí, Iní,
22,711 3,9121 571,00 9,76
23,078 3,8507 920,00 15,75
24,283 3,6652 2218,00 37,97
24,798 3,6874 1982,00 33,93
25,665 3,4681 1778,00 30,44
26,640 3,3434 204,00 3,49
27,162 3,2803 1232,00 21,09
28,728 3,1049 347,00 5,94
29,202 3,0556 209,00 3,58
30,004 2,9768 225,00 3,85
30,721 2,9079 365,00 5,27
31,610 2,8281 407,00 6,97
32,267 2,7720 522,00 8,94
32,800 2,7282 262,00 4,31
33,202 2,6960 743,00 12,72
34,549 2,6940 373,00 6,39
34,549 2,6940 373,00 5,39
35,164 2,5514 245,00 ¢,19
36,738 2,4443 220,00 3,77
38,910 2,3127 124,00 2,12
39,751 2,2657 204,00 3,49
Tabuľka 2
Údaje z práškového rontgenového difrakčného spektra pre dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (ihlicovité kryštály)
Dve-tbéta (stupne) Vzdialenosť 0 (stupne) Mix.Int.(počet iapulzwBin) Rel. Int. /¾)
7,623 11,2913 33,00 Ľ*
10, MS 8,7946 604,00 27,20
11,602 7,6672 1096,00 59,09
12,660 8,9886 148,00 7,99
13,440 5,6826 87,00 4,70
| 14,060 6,2548 »3,00 4,48
( 14,958 6,9178 791,00 42,68
| 16,762 6,6178 446,00 24/7
16,313 6,4293 398,00 21/48
16,780 5.2B54 140,00 7^8
17,261 5,1330 71,00 3,83
1 17,896 5,0078 125,00 6,75
18,640 4,7563 631,00 3405
19,002 4,6685 1853,00 100,00
| 19,976 4,4411 294,00 15/7
í 20,72« 4,2620 116,00
I 22,348 3,9748 470,00 26,36
| 22,790 3,8987 1440,00 77,71
24,377 3,6484 884,00 47,71
25,368 3,6080 192,00 10/6
25,861 3,4423 457,00 24/6
26,640 3/3434 150,00 a,os
27,212 3,2743 329,00 17,76
28,349 3,1456 309,00 18,68
28,930 3,0637 180,00 sc.
Dve-théta (stupne) Vzdialenosť D (stupne) Max.Int.(počet iapulsov/nin) H«l· ln(. f%)
29,644 3,0111 231,00 12/47
30,130 2,8536 176,00
30,801 2,9190 236,00 12,74
31,704 2,8200 95,00 6,13
32,198 2,7778 83,00 4,48
33,B87 2,6431 96,00 6,29
34,830 2,5737 124,00 6,89
35,519 2,5253 106,00 5,72
36,901 2,4339 63,00 3,40
37,716 2,3331 110,00 5,94
38,331 2,3463 113,00 6,10
38,732 2,3229 145,00 7,88
39,761 2,2667 106,00 5,67
Tabuľka 3
Údaje z práškového rontgenového difrakčného spektra pre bezvodý metánsulfonát ziprasidonu (latovité kryštály)
Dve-th4ta (atupne) Vzdialenosť D (stupne) Max.Int.(počet inptlsov/ttin) FM.ltXL.tK)
3,065 28,8018 120,00 9,16
6,621 13,6424 63,00 4,81
8,737 10,1124 72,00 5,60
11,850 7,4557 38,00 2
12,776 6,8231 626,00 40
13,992 6,3241 386,00 29,- f
15,307 6,4911 653,00 49,85
18,847 5,2682 448,00 34,20
17,538 6,0527 608,00 48,41
Ove-tbéta (StUpM) vzdialenosť 0 (stupne) Max.Int. (počet lmpultov/ain) M. Int. (81
18,986 4/217 360,00 28,17
18,800 4,7162 168/» 12/0
19,712 4,5001 1310,00 100/»
20,722 4/629 206,00 15,88
21,424 4,1441 932,00 71,15
22,800 3/311 509,00 38/6
22,918 3/772 658,00 50/3
23,890 3,7526 602,00 38/2
24,558 3,6219 743,00 66,72
25,792 3,4513 175,00 13/8
26,399 3,3734 612,00 45,72
28,185 3,1638 108/» 6,32
28,708 3,1073 62,00 8,26
29,662 3,0103 135,00 10,31
30,680 2,9117 104,00 7,94
31,034 2/793 171/» 13,06
31,365 2,8497 152,00 11,60
32,983 2,7135 96,00 7,48
33,737 2,6646 101,00 7,71
36,633 2,5244 63/» 4,81
38,737 2,3226 92/» 7,02
39,606 2,2735 73,00 5,67
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Metánsulfonát ziprasidonu sa vyskytuje v štyroch odlišných kryštalických formách, ako bezvodý metánsulfonát ziprasidonu (latovitý kryštál), dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál), dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (ihlicovitý kryštál) a trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu. Každá z kryštalických foriem má špecifické vlastnosti, ako určitý práškový rôntgenový difrakčný obrazec a charakteristický tvar kryštálu, ktorý je zrejmý z mikrografie. Latovité (obr. 4) a ihlicovité (obr. 5) kryštály dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu sú v porovnaní s hranolovitým kryštálom trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu pomerne dlhé a tenké. Kryštály bezvodého metánsulfonátu ziprasidonu (obr. 6) sú odlišné, hoci tvarovo podobné iatovitým kryštálom dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografie znázornené na obr. 4 až 6 boli urobené na polarizačnom mikroskope Olympus (model BH-2) vybavenom halogénovou lampou, binokulárom, polarizačným filtrom a videokamerou Sony 3ccd s farebnou tlačiarňou Sony.
Charakteristické rôntgenové práškové difrakčné spektrá dihydrátov metánsulfonátu ziprasidonu sú znázornené na obr. 1 a 2. Zatiaľ čo tvar kryštálov bezvodého metánsulfonátu ziprasidonu (obr. 6) sa môže podobať Iatovitým kryštálom dihydrátu (obr. 4), rôntgenové práškové difrakčné spektrum bezvodého metánsulfonátu (obr. 3) sa od rontgenových práškových difrakčných spektier dihydrátov metánsulfonátu ziprasidonu (obr. 1 a 2) jasne líši. Rôntgenové práškové difrakčné spektrá znázornené na obr. 1 až 3 boli urobené na difraktometri Siemens R3RA/v. Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu sú ďalej charakterizované obsahom vody, ktorý indikuje Karí Fisherova (KF) hodnota
6,4 ±1,0. Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je predmetom súvisiacej ešte nevybavenej patentovej prihlášky PV 3494 rovnakého prihlasovateľa, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu sú vo vodnom médiu významne rozpustnejšie ako monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, ktorého rozpustnosť vo vode pri teplote okolia robí 0,08 mg/ml. V nasledujúcej tabuľke 4 sú uvedené hodnoty charakterizujúce rozpustnosť štyroch foriem metánsulfonátu ziprasidonu.
SK 282837 Β6
Tabuľka 4
Vodorozpustnosť polymorfhých foriem metánsulfonátu ziprasidonu
Polyaorfná forna Rozpustnosť vo vode
trihydrát 0,73 mg/ml
dihydrát (latovitý) 1,11 ng/al
dihydrát (ihlicovitý) 1,10 ng/nl
bezvodý 1,27 mg/ml
Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu je možné pripravovať z voľnej bázy (ziprasidonu), ktorá sa vyrobí spôsobom opísaným v stĺpci 4 riadok 22 až 43 citovaného US patentu č. 5 312 925. Voľnú bázu je možné tiež vyrobiť spôsobom opísaným v US patente č. 5 338 846, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. V prípade, že má byť táto zlúčenina použitá vo forme injekčných roztokov, pripravuje sa prednostne za vylúčenia pyrogénov a časticových nečistôt. Čisté rozpúšťadlá a reakčné činidlá je možné pripraviť filtráciou cez nylonový filter Millipore(R) s veľkosťou pórov 0,45 pm.
Ihlicovité kryštály dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu sa pripravujú tak, že sa voľna báza zmieša s vodou a organickým rozpúšťadlom a k vzniknutej zmesi sa pridá zriedená metánsulfónová kyselina. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku, podobne ako je to pri výrobe trihydrátu. Ihlicovité kryštály dihydrátu sa pripravia tak, že sa reakčný roztok za miešania počas asi 30 minút zahrieva k spätnému toku a potom zaočkuje pridaním kryštálu polymorfii ihlicovitého tvaru. Vznik ružovkastej hustej suspenzie signalizuje, že sa začali tvoriť kryštály. Reakčný roztok sa potom za miešania nechá pomaly schladnúť. Počas chladenia sa pri teplote okolo 50 °C suspenzia môže zriediť pridaním vody. Ihlicovité kryštály sa izolujú tak, že sa zmes prefiltruje cez filter poly-cloth, premyjú postupne vhodnými objemami zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 65 : 35 (objemovo) a vodou a nechajú vysušiť pri teplote okolia. Obsah vody v ihlicovitých kryštáloch, vyjadrený Karí Fischerovou hodnotou jc v rozmedzí od 6,0 do 6,8 % KF (teória pre trihydrát je 6,4 %).
Latovité kryštály dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu sa pripravia tak, že sa voľna báza zmieša s vodou. Výsledná suspenzia sa zahreje na 50 až 55 °C a pridá sa k nej koncentrovaná kyselina metánsulfónová. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku počas asi 1 až asi 6, prednostne 2 hodín. Reakčný roztok sa ochladí, pričom sa vylúčia latovité kryštály dihydrátu. Výsledná suspenzia sa asi 2 hodiny mieša pri teplote okolia a prefiltruje. Oddelené kryštály sa premyjú rovnakým postupom, aký je opísaný pre ihlicovité kryštály. Po vysušení pri teplote okolia je obsah vody charakterizovaný Karí Fischerovou hodnotou v rozmedzí od 6,0 do 6,8 (teória pre dihydrát je 6,4 %).
Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu je možné podávať ako antipsychotické činidlo, ako je to opísané v US patente 5 312 925 citovanom skôr. Tieto látky sa prednostne podávajú v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami, spracované na farmaceutické kompozície, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou a US patentom 5 312 925. Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť pevné riedidlá alebo plnivá a sterilné vodné roztoky, rôzne organické rozpúšťadlá a excipienty, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Dihydráty metánsulfonátu ziprasidonu je možné podávať orálne alebo parenterálne, ako intravenózne alebo intramuskuláme. Pri parenterálnom podávaní, kde je nutné použiť vodu, má prednosť sterilná voda na injekcie. Prednosť sa venuje intramuskulámym injekciám. Prednostnou kompozíciou na intramuskuláme injekcie je dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (ihlice alebo laty či obidve tieto formy) v kombinácii so sulfoxybutyl-beta-cyklodextrínom, ako nosičom, prednostne v pomere dihydrát : nosič 1:10 (hmotnostné). Kompozície obsahujúce dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (ihlice alebo laty) v kombinácii so sulfoxybutyl-beta-cyklodextrínom je možné pripraviť spôsobom opísaným v súvisiacej ešte nevybavenej provizórnej US patentovej prihláške rovnakého prihlasovateľa, ktorá bola nazvaná „Spôsob výroby inklúznych komplexov“ a v prihláške vynálezu PV 3461-98, ktorá sa týka inklúznych komplexov arylheterocyklických zlúčenín. Obidva tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Účinná dávka dihydrátov metánsulfonátu ziprasidonu závisí od zvolenej cesty podávania, lekárskej indikácie a iných faktorov, ako je vek a hmotnosť liečeného subjektu. V nasledujúcich rozmedziach dávok sa pod pojmom „mgA“ rozumejú miligramy voľnej bázy (ziprasidonu). Na orálne podávanie je odporúčaná denná dávka v rozmedzí 5 až 300, prednostne 40 až 200, výhodnejšie 40 až 80 mgA. Táto denná dávka môže byť podávaná ako jediná dávka alebo v podobe niekoľkých čiastkových dávok. Pri parenterálnom, ako injekčnom, podávaní je odporúčaná denná dávka 2,5 až 160, prednostne 5 až 80 mgA.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pri preparatívnych postupoch opísaných v nasledujúcich príkladoch sa pracuje s vylúčením časticových nečistôt a pyrogénov, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Čistenie 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3 -y 1)-1 -piperaziny 1)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu
Do čistej a suchej nádrže obloženej sklom sa predloží 46,8 kg 5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 2816,4 litra tetrahydrofiiránu. Reakčná suspenzia sa zahreje na teplotu spätného toku a pri tejto teplote udržuje 45 minút. Vzniknutý zakalený roztok sa prefiltruje cez 84 cm filter sparkler vopred potiahnutý pomocnou filtračnou látkou a filter Fulflo(R) (výrobok firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiána, USA) prepustí do predlohy v podobe čistej suchej nádrže obloženej sklom. Prefiltrovaný roztok sa skoncentruje destiláciou pri zníženom tlaku, ochladí na 5 °C a 2 hodiny mieša. Produkt sa zhromaždí odstredivou filtráciou a premyje chladným (0 až 5 °C) tetrahydrofuránom. Produkt sa zhromaždí a vysuší za vákua pri 45 °C. Získa sa 40,5 kg produktu s čistotou 101,5 % (čo spadá do obvyklého rozmedzia 100 ±2 % verzus štandard) podľa skúšky pomocou HPLC.
Príklad 2
Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu
1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, 7500 ml sterilnej vody na injekcie a 4000 ml tetrahydrofuránu sa predloží do 22-litrovej trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty. Suspenzia v reakčnej nádobe sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 50 °C. Zmiešaním 188 ml metánsulfónovej kyseliny s 812 ml sterilnej vody na injekcie sa pripraví zriedená metánsulfónová kyselina, ktorá sa kvapkacím lievikom pomaly pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 65 °C), pričom vznikne tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva k spätnému toku počas asi 30 minút. Potom sa zastaví prívod energie do ohrievacieho plášťa a reakčná zmes sa cez noc (asi 18 hodín) za miešania nechá schladnúť. Po ochladení vykryštalizuje produkt vo forme velkých žltastých hexagonálnych hranolovitých kryštálov. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Produkt sa izoluje filtráciou cez Búchnerov lievik s filtrom poly-cloth a premyje postupne 1500 ml zmesi tetrahydrofuránu a sterilnej vody na injekcie v pomere 65 : 35 (objemovo) a 1000 ml sterilnej vody na injekcie. Kryštály sa rozprestrú na sklenené misky a za podmienok okolia nechajú vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt sa namelie na zariadení Mikro-Samplmill(R) (výrobok firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s doskou 0,027 H pri frekvencii otáčania 14 000 min.·'. Získa sa 945 g produktu.
Nukleárnou magnetickou rezonanciou sa potvrdí, že štruktúra produktu zodpovedá trihydrátu metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
I3C NMR (DMSO-d6): δ 177,1 (0), 163,0 (0), 153,0 (0), 145,0 (0), 132,4 (0), 129,0 (1), 127,8 (0), 127,1 (1), 127,1 (0), 126,5 (0), 125,6 (1), 124,9 (1), 122,1 (1), 110,6 (1), 55,9 (2), 51,7 (2), 47,5 (2), 40,7 (3), 36,2 (2), 27,9 (2) 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), 9,8 (brs, 1H), 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H),
3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)
Analýza produktu pomocou HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenčným časom zodpovedajúcim tejto hodnote pri štandarde. Podmienky HPLC sú súhrnne uvedené ďalej v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Podslanky HPLC
Stĺpec:
Mobilní fása;
Prietokoví rýchlosť: Detekcia: Teplota stĺpca: Obješ vzorky:
Príklad 3
Bezvodý metánsulfonát 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu
Do dvanásťlitrovej trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 350 g 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 7000 ml izopropylalkoholu. Výsledná suspenzia sa za miešania zahrieva na 50 °C a pri tejto teplote sa k nej kvapkacím lievikom pomaly pridá 65,9 ml metánsulfónovej
Waters - Pureeil C1B, dĺžka: 15 o, vnútorný prieaer 4,6 na (katalógové čielo ΗΜΌ44345)
0,05M dibydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : aetanol (60 : 40, objanovo) 2,0 al/ain
UV, pri 229 na teplota okolia 10 ul kyseliny. Je pozorovaná mierna exotermická reakcia (na 55 °C) sprevádzaná hustnutím a zosvetlením suspenzie. Objem reakčnej zmesi sa destiláciou za atmosférického tlaku zníži o 25 % (1750 ml). Potom sa suspenzia ochladí na teplotu okolia a cez noc mieša. Produkt sa izoluje filtráciou cez sklenený fritový lievik a premyje čerstvým izopropylalkoholom. Pevná látka sa rozprestrie na sklenené misky a za podmienok okolia nechá vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získa sa 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocou HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenčným časom zodpovedajúcim tejto hodnote pri štandarde. Podmienky HPLC sú súhrnne uvedené v tabuľke 5. Čistota produktu je podľa HPLC (podmienky v tabuľke 5) 99,8 %.
Príklad 4
Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu (ihlicovité kryštály)
Do 150 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 5 g 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperazi-nyl)etyl)-6-chlór-1,3 -dihydro-2H-indol-2-ónu,
37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuránu. Obsah reakčnej nádoby sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 65 °C. Zmiešaním 1 ml metánsulfónovej kyseliny s 4 ml sterilnej vody na injekcie sa pripraví zriedená metánsulfónová kyselina, ktorá sa kvapkacím lievikom pomaly pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 65 °C), pričom vznikne tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva k spätnému toku počas asi 30 minút. Reakčný roztok sa zaočkuje pridaním kryštálu polymorfu ihlicovitého tvaru. Začne kryštalizácia. Z reakčnej zmesi sa za miešania odvádza teplo tak, aby chladenie bolo pomalé. Počas chladenia je pri 50 °C v reakčnej nádobe pozorovaná hustá ružovkastá suspenzia. Táto suspenzia sa zriedi tak, že sa do nádoby pridá voda (20 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša za podmienok okolia. Produkt sa izoluje filtráciou cez Búchnerov lievik s papierovým filtrom. Oddelená pevná látka sa za podmienok okolia nechá vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získa sa 6,03 g produktu, ktorého čistota je podľa HPLC (podmienky sú uvedené v tabuľke 5) 99,8 %.
Príklad 5
Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu (latovité kryštály)
Do 500 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 25 g 5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 375 ml vody. Obsah reakčnej nádoby sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 50 až 55 °C. Kvapkacím lievikom sa k reakčnej zmesi pomaly pridá metán-sulfónová kyselina (5 ml). Je pozorované hustnutie a zosvetlenie suspenzie. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 100 °C) a asi 1 hodinu mieša. Z reakčnej zmesi sa za miešania odvádza teplo tak, aby chladenie bolo pomalé. Reakčný roztok sa asi hodinu mieša pri podmienkach okolia a filtráciou cez Biichnerov lievik s papierovým filtrom sa izoluje produkt. Oddelená pevná látka sa za podmienok okolia nechá vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získa sa 32,11 g produktu, ktorého čistota je podľa HPLC (podmienky sú uvedené v tabuľke 5) 98,7 %.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
  2. 2. Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-y 1)-1 -piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu podľa nároku 1 vo forme latovitých kryštálov.
  3. 3. Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol3-yl)-1 -piperazinyljety 1)-6-chl ór-13 -dihydro-2H-indol-2-ónu podľa nároku 1 vo forme ihlicovitých kryštálov.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia na liečenie psychotických porúch, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3 -dihydro-2H-indol-2-ónu podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie psychotickej poruchy a farmaceutický vhodný nosič.
  5. 5. Použitie dihydrátu metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu na výrobu liečiva na liečenie psychotických porúch cicavcov.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde psychotickou poruchou je schizofrénia, úzkosť alebo bolesť spojená s migrénou.
  7. 7. Použitie podľa nároku 5, kde psychotickou poruchou je schizofrénia.
  8. 8. Použitie podľa nároku 5, kde liečivo je vo forme vhodnej na parenterálne podávanie.
  9. 9. Použitie podľa nároku 5, kde liečivo je vo forme intramuskulámych injekcií.
SK1508-98A 1996-05-07 1997-04-10 Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze SK282837B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1675796P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000393 WO1997042191A1 (en) 1996-05-07 1997-04-10 Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK150898A3 SK150898A3 (en) 2000-02-14
SK282837B6 true SK282837B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=21778804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1508-98A SK282837B6 (sk) 1996-05-07 1997-04-10 Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6245765B1 (sk)
EP (1) EP0918772B1 (sk)
JP (1) JP3494659B2 (sk)
KR (1) KR100333215B1 (sk)
CN (1) CN1091769C (sk)
AP (1) AP765A (sk)
AR (1) AR007004A1 (sk)
AT (1) ATE278689T1 (sk)
AU (1) AU731267B2 (sk)
BG (1) BG63544B1 (sk)
BR (1) BR9709889A (sk)
CA (1) CA2252898C (sk)
CO (1) CO4940466A1 (sk)
CZ (1) CZ289215B6 (sk)
DE (1) DE69731094T2 (sk)
DK (1) DK0918772T3 (sk)
DZ (1) DZ2222A1 (sk)
EA (1) EA001190B1 (sk)
EG (1) EG24076A (sk)
ES (1) ES2229342T3 (sk)
GT (1) GT199700052A (sk)
HK (1) HK1017892A1 (sk)
HR (1) HRP970236B1 (sk)
ID (1) ID16867A (sk)
IL (1) IL126591A (sk)
IS (1) IS2080B (sk)
MA (1) MA24171A1 (sk)
MY (1) MY119997A (sk)
NO (1) NO312514B1 (sk)
NZ (1) NZ332218A (sk)
OA (1) OA10909A (sk)
PL (1) PL188330B1 (sk)
PT (1) PT918772E (sk)
SI (1) SI0918772T1 (sk)
SK (1) SK282837B6 (sk)
TN (1) TNSN97074A1 (sk)
TR (1) TR199802240T2 (sk)
TW (1) TW491847B (sk)
UA (1) UA46840C2 (sk)
WO (1) WO1997042191A1 (sk)
ZA (1) ZA973876B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
EE200200670A (et) * 2000-06-02 2004-08-16 Pfizer Products Inc. S-metüüldihüdroziprasidoon psühhiaatriliste ja silmahaiguste raviks
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
BRPI0410271A (pt) * 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas
EP1546146A1 (en) 2003-06-03 2005-06-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
CA2543805A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
JP2007537232A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ
CA2467538C (en) 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US20060258679A1 (en) * 2005-02-11 2006-11-16 Alex Mainfeld Process of preparing ziprasidone mesylate
US20070032511A1 (en) * 2005-02-11 2007-02-08 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
CA2598288A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
CA2500667C (en) 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
EP1858891A2 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
ITMI20052216A1 (it) * 2005-11-18 2007-05-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di ziprasidone
EP2146577A1 (en) * 2007-05-18 2010-01-27 Scidose, Llc Ziprasidone formulations
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
CN107625728A (zh) * 2010-10-18 2018-01-26 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
JP3102896B2 (ja) 1996-05-07 2000-10-23 ファイザー インク． ５―（２―（４―（１，２―ベンズイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシレート三水和物、その調製法およびドーパミンｄ２アンタゴニストとしてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
BG63544B1 (bg) 2002-04-30
PL188330B1 (pl) 2005-01-31
MA24171A1 (fr) 1997-12-31
HK1017892A1 (en) 1999-12-03
HRP970236A2 (en) 1998-06-30
AP9700976A0 (en) 1997-07-31
CA2252898C (en) 2003-04-08
AR007004A1 (es) 1999-10-13
KR20000010824A (ko) 2000-02-25
ATE278689T1 (de) 2004-10-15
SI0918772T1 (en) 2005-02-28
WO1997042191A1 (en) 1997-11-13
CZ349398A3 (cs) 1999-09-15
OA10909A (en) 2001-10-26
DE69731094T2 (de) 2006-02-23
JP3494659B2 (ja) 2004-02-09
EA001190B1 (ru) 2000-12-25
CN1091769C (zh) 2002-10-02
SK150898A3 (en) 2000-02-14
JPH11509867A (ja) 1999-08-31
HRP970236B1 (en) 2002-12-31
TR199802240T2 (sk) 1999-02-22
NO985194D0 (no) 1998-11-06
ID16867A (id) 1997-11-20
IS4874A (is) 1998-10-20
CA2252898A1 (en) 1997-11-13
EP0918772B1 (en) 2004-10-06
UA46840C2 (uk) 2002-06-17
ZA973876B (en) 1998-11-06
BR9709889A (pt) 1999-08-10
DK0918772T3 (da) 2005-01-10
BG102892A (en) 1999-09-30
DE69731094D1 (de) 2004-11-11
EG24076A (en) 2008-05-11
US6245765B1 (en) 2001-06-12
DZ2222A1 (fr) 2002-12-03
EP0918772A1 (en) 1999-06-02
AU731267B2 (en) 2001-03-29
GT199700052A (es) 2001-08-29
ES2229342T3 (es) 2005-04-16
AU2174797A (en) 1997-11-26
AP765A (en) 1999-09-17
TNSN97074A1 (fr) 2005-03-15
NO985194L (no) 1998-11-06
CN1216991A (zh) 1999-05-19
IL126591A (en) 2001-11-25
NO312514B1 (no) 2002-05-21
PL329884A1 (en) 1999-04-12
KR100333215B1 (ko) 2002-06-20
CO4940466A1 (es) 2000-07-24
MY119997A (en) 2005-08-30
IS2080B (is) 2006-02-15
EA199800912A1 (ru) 1999-04-29
PT918772E (pt) 2004-12-31
CZ289215B6 (cs) 2001-12-12
NZ332218A (en) 2005-02-25
TW491847B (en) 2002-06-21
IL126591A0 (en) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282837B6 (sk) Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia na jeho báze
SK282674B6 (sk) Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, farmaceutická kompozícia a liečivo na jeho báze
TW201725207A (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
AU8357598A (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
AU2016420300A1 (en) Novel salt of (R)-(1-methylpyrrolidin-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and crystal form thereof
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-
NZ508304A (en) Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090410