CZ349398A3 - Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch - Google Patents
Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ349398A3 CZ349398A3 CZ983493A CZ349398A CZ349398A3 CZ 349398 A3 CZ349398 A3 CZ 349398A3 CZ 983493 A CZ983493 A CZ 983493A CZ 349398 A CZ349398 A CZ 349398A CZ 349398 A3 CZ349398 A3 CZ 349398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- dihydro
- chloro
- indol
- ethyl
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical class O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 36
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- JJDARUWULYPFJW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one;methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 JJDARUWULYPFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 20
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- -1 1,2-Benzisothiazol-3-yl Chemical group 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- QPCKMOWAVDSERH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 QPCKMOWAVDSERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)-ethyl)6-chlor-l,3-dihy dro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch (57) Anotace:
Dihydráty methansulfonátu 5-/2-/4-/1,2benzisothiazol-3-yl/-l-piperazinyl/ethyl/-6 -chlor-l,3-dihydro-2H-i ndol-2-onu, tj. ziprasidonu. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, jako schizofrenie, úzkosti nebo bolesti spojené s migrénou, obsahující tuto sloučeninu v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič. Způsob léčení psychotických poruch u savců, při němž se savcům podá tato sloučenina v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.
·· ·· ·· 9· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ®· ··
01-2309-98-Ηο
Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch
Oblast techniky
Vynález se týká dihydrátů methansulfonátové soli
5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (které jsou dále označovány také jako dihydráty methansulfonátu ziprasidonu). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi jednoho nebo obou dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu podle vynálezu a způsobu jejich podávání pro léčbu psychotických chorob.
Dosavadní stav techniky
Ziprasidon je účinným antipsychotickým činidlem, a proto je užitečný při léčbě různých poruch, jako schizofrenie, úzkosti a bolesti spojené s migrénou. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V tomto dokumentu se uvádí, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstatě hygroskopicky stálý, což zmírňuje potenciální problémy spojené se změnami hmotnosti účinné složky, k nimž dochází během přípravy tobolek nebo tablet. Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a je tedy vhodnější pro výrobu tobolek nebo tablet než pro výrobu injekčních dávkovačích forem.
• · • ·
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu jsou také hygroskopicky stálé, ale kromě toho jsou výhodné v tom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazují významně vyšší rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost je činí vhodnějšími pro injekční dávkovači formy než monohydrát hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dihydráty methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol.-3-yl) -1-piperazinyl) ethyl) -6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutcká kompozice pro léčbu psychotických chorob, jako je schiozofrenie, úzkost a bolest spojená s migrénou, která zahrnuje dihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčby psychotických poruch, jako schizofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou, u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává dihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (labovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
• ·
Na obr. 2 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
Na obr. 3 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laúovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
Na obr. 4 je znázorněna fotomikrografie dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal).
Na obr. 5 je znázorněna fotomikrografie dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal).
Na obr. 6 je znázorněna fotomikrografie bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laúovitý krystal).
V následujících tabulkách 1 až 3 jsou identifikována vybraná maxima z práškových rentgenových difrakčních spekter znázorněných na obr. 1 až 3, pomocí údajů, kterými jsou difrakční úhel (dvě-théta), vzdálenost d, maximální intenzita (Max.Int.) a relativní intenzita (Rel.Int.).
·· • · • 4
Tabulka 1
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laúovité krystaly)
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max. Int. (počet impulzů/ mm) | Rel. Int. (%) |
| 3,080 | 28,6618 | 245,00 | 4,19 |
| 3,684 | 23,9618 | 210,00 | 3,60 |
| 7,208 | 12,2538 | 626,00 | 10,71 |
| 7,931 | 11,1377 | 493,00 | 8,44 |
| 8,429 | 10,4810 | 100,00 | 1,71 |
| 9,968 | 8,8664 | 386,00 | 6,61 |
| 12,022 | 7,3558 | 1947,00 | 33,33 |
| 12,721 | 6,9527 | 620,00 | 10,61 |
| 13,394 | 6,6049 | 548,00 | 9,38 |
| 13,886 | 6,3720 | 331,00 | 5,67 |
| 14,481 | 6,1116 | 390,00 | 6,68 |
| 15,152 | 5,8426 | 194,00 | 3,32 |
| 15,949 | 5,5523 | 2462,00 | 42,15 |
| 17,048 | 5,1967 | 5841,00 | 100,00 |
| 18,111 | 4,8941 | 493,00 | 8,44 |
| 18,592 | 4,7684 | 3227,00 | 55,25 |
| 19,520 | 4,5438 | 740,00 | 12,67 |
| 19,862 | 4,4663 | 1512,00 | 25,89 |
| 20,517 | 4,3253 | 733,00 | 12,55 |
| 20,883 | 4,2503 | 872,00 | 14,93 |
| 21,372 | 4,1541 | 412,00 | 7,05 |
| 21,814 | 4,0709 | 1848,00 | 31,64 |
• · · · · • 0 ··
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max.Int.(počet impulzů/min) | Rel. Int. (%) |
| 22,711 | 3,9121 | 571,00 | 9,78 |
| 23,078 | 3,8507 | 920,00 | 15,75 |
| 24,263 | 3,6652 | 2218,00 | 37,97 |
| 24,798 | 3,5874 | 1982,00 | 33,93 |
| 25,665 | 3,4681 | 1778,00 | 30,44 |
| 26,640 | 3,3434 | 204,00 | 3,49 |
| 27,162 | 3,2803 | 1232,00 | 21,09 |
| 28,728 | 3,1049 | 347,00 | 5,94 |
| 29,202 | 3,0556 | 209,00 | 3,58 |
| 30,004 | 2,9758 | 225,00 | 3,85 |
| 30,721 | 2,9079 | 366,00 | 6,27 |
| 31,610 | 2,8281 | 407,00 | 6,97 |
| 32,267 | 2,7720 | 522,00 | 8,94 |
| 32,800 | 2,7282 | 252,00 | 4,31 |
| 33,202 | 2,6960 | 743,00 | 12,72 |
| 34,549 | 2,5940 | 373,00 | 6,39 |
| 34,549 | 2,5940 | 373,00 | 6,39 |
| 35,144 | 2,5514 | 245,00 | 4,19 |
| 36,738 | 2,4443 | 220,00 | 3,77 |
| 38,910 | 2,3127 | 124,00 | 2,12 |
| 39,751 | 2,2657 | 204,00 | 3,49 |
Tabulka 2
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovité krystaly)
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max.Int. (počet impulzů/min) | Rel. Int. (%} |
| 7,823 | 11,2913 | 33,00 | \7β |
| 10,049 | 8,7946 | 504,00 | 27,20 |
| 11,502 | 7,6872 | 1095,00 | 59,09 |
| 12,650 | 6,9866 | 148,00 | 7,99 |
| 13,440 | 6,5826 | 87,00 | 4,70 |
| 14,080 | 6,2848 | 83,00 | 4,48 |
| 14,958 | 5,9178 | 791,00 | 42,69 |
| 15,762 | 5,6179 | 446,00 | 24,07 |
| 16,313 | 5,4293 | 398,00 | 21,48 |
| 16,760 | 5,2854 | 140,00 | 7,56 |
| 17,261 | 5,1330 | 71,00 | 3,83 |
| 17,696 | 5,0078 | 125,00 | 6,75 |
| 18,640 | 4,7563 | 631,00 | 3405 |
| 19,002 | 4,6665 | 1853,00 | 100,00 |
| 19,976 | 4,4411 | 294,00 | 15,87 |
| 20,726 | 4,2820 | 115,00 | 6,21 |
| 22,348 | 3,9748 | 470,00 | 25,36 |
| 22,790 | 3,8987 | 1440,00 | 77,71 |
| 24,377 | 3,6484 | 884,00 | 47,71 |
| 25,368 | 3,5080 | 192,00 | 10,36 |
| 25,861 | 3,4423 | 457,00 | 24,66 |
| 26,640 | 3,3434 | 150,00 | 8,09 |
| 27,212 | 3,2743 | 329,00 | 17r75 |
| 28,349 | 3,1456 | 309,00 | 16,68 |
| 28,930 | 3,0837 | 180,00 | 9,71 |
•frfr· ·♦ • frfrfr • frfr · · · • · frfr
• frfrfr fr*
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max.Int. (počet impulzů/min) | Rel. Int. (%) |
| 29,644 | 3,0111 | 231,00 | 12,47 |
| 30,130 | 2,9636 | 175,00 | 9,44 |
| 30,601 | 2,9190 | 236,00 | 12,74 |
| 31,704 | 2,8200 | 95,00 | 5,13 |
| 32,198 | 2,7778 | 83,00 | 4,48 |
| 33,887 | 2,6431 | 98,00 | 5,29 |
| 34,830 | 2,5737 | 124,00 | 6,69 |
| 35,519 | 2,5253 | 106,00 | 5,72 |
| 36,901 | 2,4339 | 63,00 | 3,40 |
| 37,.716 | 2,3831 | 110,00 | 5,94 |
| 38,331 | 2,3463 | 113,00 | o |
| 38,732 | 2,3229 | 146,00 | 7,88 |
| 39,751 | 2f2657 | 105,00 | 5,67 |
Tabulka 3
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro bezvodý methansulfonát ziprasidonu (latovité krystaly)
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max. Int.(počet impulzů/min) | Rel. Int. {%) |
| 3,065 | 28,8018 | 120,00 | 9,16 |
| 6,521 | 13,5424 | 63,00 | 4,81 |
| 8,737 | 10,1124 | 72,00 | 5,50 |
| 11,860 | 7,4557 | 38,00 | 2 |
| 12,776 | 6,9231 | 528,00 | 4C j |
| 13,992 | 6,3241 | 386,00 | 29,- ! |
| 16,307 | 5,431 í | 653,00 | 49,85 |
| 16,847 | 5,2582 | 448,00 | 34,20 |
| 17,538 | 5,0527 | 608,00 | 46,41 |
9 ··· ····
99 · · · • · · * φ *·· ··· • ·
9 · t>
| Dvě-théta (stupně) | Vzdálenost D (stupně) | Max.Int. (počet impulzů/min) | Rel. Int. (%) |
| 18,385 | 4,8217 | 369,00 | 28,17 |
| 18,800 | 4,7162 | 169,00 | 12,90 |
| 19,712 | 4,5001 | 1310,00 | 100,00 |
| 20,722 | 4,2829 | 208,00 | 15,88 |
| 21,424 | 4,1441 | 932,00 | 71,15 |
| 22,600 | 3,9311 | 509,00 | 38,85 |
| 22,918 | 3,8772 | 658,00 | 50,23 |
| 23,690 | 3,7526 | 502,00 | 38,32 |
| 24,558 | 3,6219 | 743,00 | 56,72 |
| 25,792 | 3,4513 | 175,00 | 13,36 |
| 26,399 | 3,3734 | 612,00 | 46,72 |
| 28,185 | 3,1636 | 109,00 | 8,32 |
| 28,706 | 3,1073 | 82,00 | 6,26 |
| 29,652 | 3,0103 | 135,00 | 10,31 |
| 30,680 | 2/9117 | 104,00 | 7,94 |
| 31,034 | 2,8793 | 171,00 | 13,05 |
| 31,365 | 2,8497 | 152,00 | 11,60 |
| 32,983 | 2,7135 | 98,00 | 7,48 |
| 33,737 | 2,6545 | 101,00 | 7,71 |
| 35,533 | 2,5244 | 63,00 | 4,81 |
| 38,737 | 2,3226 | 92,00 | 7,02 |
| 39,608 | 2,2735 | 73,00 | 5,57 |
• ·
- 9 Následuje podrobnější popis vynálezu.
Methansulfonát ziprasidonu se vyskytuje ve čtyřech odlišných krystalických formách, jako bezvodý methansulfonát ziprasidonu (laťovítý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laťovítý krystal), dihydrát methansulfonátů ziprasidonu (jehlicovitý krystal) a trihydrát methansulfonátu ziprasidonu. Každá z krystalických forem má specifické vlastnosti, jako určitý práškový rentgenový difrakční obrazec a charakteristický tvar krystalu, který je zřejmý z mikrografie. Laťovíté (obr. 4) a jehlicovité (obr. 5) krystaly dihydrátu methansulfonátů ziprasidonu jsou ve srovnání s hranolovítým krystalem trihydrátu methansulfonátů ziprasidonu poměrně dlouhé a tenké. Krystaly bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (obr. 6) jsou odlišné, přestože tvarově podobné laťovitým krystalům dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografie znázorněné na obr. 4 až 6 byly pořízena na polarizačním mikroskopu Olympus (model BH-2) vybaveném halogenovou lampou, binokulárem, polarizačním filtrem a videokamerou Sony 3ccd s barevnou tiskárnou Sony.
Charakteristická rentgenová prášková difrakční spektra dihydrátů methansulfonátů ziprasidonu jsou znázorněna na obr. 1 a 2. Zatímco tvar krystalů bezvodého methansulf onátů ziprasidonu (obr. 6) se může podobat laťovitým krystalům dihydrátu (obr. 4), rentgenové práškové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátů (obr. 3) se od rentgenových práškových difrakčních spekter dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu (obr. 1 a 2) jasně liší. Rentgenová prášková difrakční spektra znázorněná na obr. 1 až 3 byla pořízena na difraktometru Siemens R3RA/v. Dihydráty methansulf onátů ziprasidonu jsou dále charakterizovány obsahem vody, který indikuje Karl Fisherova (KF) hodnota 6,4 ± 1,0. Trihydrát methansulfonátů ziprasidonu je předmětem související ještě nevyřízené patentové přihlášky PV 3494 stejného • · · · ·♦ «· • * * * ♦ · · · přihlašovatele, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Dihydráty methansulfonátů ziprasidonu jsou ve vodném médiu významně rozpustnější než monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě okolí činí 0,08 mg/ml. V následující tabulce 4 jsou uvedeny hodnoty charakterizující rozpustnost čtyř forem methansulfonátů ziprasidonu.
Tabulka 4
Vodorozpustnost polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu
Polymorfní forma
Rozpustnost ve vodě
| trihydrát | 0,73 | mg/ml |
| dihydrát (laůovitý) | 1,11 | mg/ml |
| dihydrát (jehlicovitý) | 1,10 | mg/ml |
| bezvodý | 1,27 | mg/ml |
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno připravovat z volné báze (ziprasidonu), která se vyrobí způsobem popsaným ve sloupci 4 řádek 22 až 43 výše citovaného US patentu č. 5 312 925. Volnou bázi lze také vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
V případě, že má být této sloučeniny použito ve formě injekčních roztoků, připravuje se přednostně za vyloučení pyrogenů a částicových nečistot. Čistá rozpouštědla a reakční činidla je možno připravit filtrací přes nylonový filtr Millipore(R) o velikosti pórů 0,45 μιη.
·4·4 • 44
4» · · · 4
4 · 4 · 4
4 4 · 4 44 4 »4 44 4 4 4 444
4 4 4 4
44 44 «Jehlicovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připravují tak, že se volná báze smísí s vodou a organickým rozpouštědlem a ke vzniklé směsi se přidá zředěná methansulfonová kyselina. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, podobně jak je tomu při výrobě trihydrátu. Jehlicovité krystaly dihydrátu se připraví tak, že se reakční roztok za míchání po dobu asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Vznik narůžovělé husté suspenze signalizuje, že se začaly tvořit krystaly. Reakční roztok se poté za míchání nechá pomalu zchladnout. V průběhu chlazení se při teplotě okolo 50° suspenze může zředit přidáním vody. Jehlicovité krystaly se izolují tak, že se směs přefiltruje přes filtr poly-cloth, promyjí postupně vhodnými objemy směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 65 : 35 (objemově) a vodou a nechají vysušit při teplotě okolí. Obsah vody v jehlicovitých krystalech, vyjádřený Karl Fischerovou hodnotou je v rozmezí od 6,0 do 6,8 % KF (teorie pro trihydrát je 6,4 %).
Latovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připraví tak, že se volná báze smísí s vodou. Výsledná suspenze se zahřeje na 50 až 55°C a přidá se k ní koncentrovaná kyselina methansulfonová. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 až asi 6, přednostně 2, hodin. Reakční roztok se ochladí, přičemž se vyloučí latovité krystaly dihydrátu. Výsledná suspenze se asi 2 hodiny míchá při teplotě okolí a přefiltruje. Oddělené krystaly se promyjí stejným postupem, jaký je popsán výše pro jehlicovité krystaly. Po vysušení při teplotě okolí je obsah vody charakterizovaný Karl Fischerovou hodnotou v rozmezí od 6,0 do 6,8 (teorie pro dihydrát je 6,4 %).
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat jako antipsychotické činidlo, jak je to popsáno v US ·♦* 4
4 49 49 »9 · · 4 * 4 4 · *
444 4 ···· · 4 · ·
4 · 4 4 4 4 4 4«4 444
44444 4 ·
444444 4 4 44 4» ·· patentu 5 312 925 citovaném výše. Tyto látky se přednostně podávají v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, zpracovány na farmaceutické kompozice, v souladu se standardní farmaceutickou praxí a US patentem 5 312 925.
Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést pevná ředidla nebo plniva a sterilní vodné roztoky, různá organická rozpouštědla a excipienty, které jsou známy odborníkům v tomto oboru.
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat orálně nebo parenterálně, jako intravenosně nebo intramuskulárně. Při parenterálním podávání, kde je nutné použít vody, se dává přednost sterilní vodě pro injekce. Přednost se dává intramuskulárním injekcím. Přednostní kompozicí pro intramuskulární injekce je dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě či obě tyto formy) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem, jako nosičem, přednostně v poměru dihydrát : nosič 1 : 10 (hmotnostně). Kompozice obsahující dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem lze připravit způsobem popsaným v související ještě nevyřízené provisorní US patentové přihlášce stejného přihlašovatele, která byla nazvána Způsob výroby inklusních komplexů a v přihlášce vynálezu PV 3461-98, která se týká inklusních komplexů arylheterocyklických sloučenin. Oba tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Účinná dávka dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu závisí na zvolené cestě podávání, lékařské indikaci a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost léčeného subjektu. V následujících rozmezích dávek se pod pojmem mgA rozumí miligramy volné báze (ziprasidonu). Pro orální podávání je doporučena denní dávka v rozmezí 5 až 300, přednostně 40 až 200, výhodněji 40 až 80 mgA. Tato denní dávka může být
9· · · • · · • * ··· <
···· ··· fl· flfl • flfl 9 • · « · • · * · ♦ fl fl* • ♦ fl* * · podávána jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Při parenterálním, jako injekčním, podávání je doporučená denní dávka 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Při preparativních postupech popsaných v následujících příkladech se pracuje s vyloučením částicových nečistot a pyrogenů, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Čištění 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do čisté a suché nádrže obložené sklem se předloží
46,8 kg 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2816,4 litru tetrahydrofuranu. Reakční suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje 45 minut. Vzniklý zakalený roztok se přefiltruje přes 84cm filtr sparkler předem potažený pomocnou filtrační látkou a filtr Fulflo^R^ (výrobek firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) přepustí do předlohy v podobě čisté suché nádrže obložené sklem. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, ochladí na 5°C a 2 hodiny míchá. Produkt se shromáždí odstředivou filtrací a promyje chladným (0 až 5°C) tetrahydrofuranem. Produkt se shromáždí a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se 40,5 kg produktu o čistotě 101,5 % (což spadá do obvyklého rozmezí 100 ± 2 % versus standard) podle zkoušky pomocí HPLC.
«Μ ·« 9 • 00*
9 9 · 9 · « • «99« «» *» • « *
0 ·
Příklad 2
Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ) ethyl ) -6-chlor-l , 3-dihydro-2H-indol-2-onu, 7500 ml sterilní vody pro injekce a 4000 ml tetrahydrofuranu se předloží do 22litrové třihrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty. Suspenze v reakční nádobě se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50°C. Smísením 188 ml methansulfonové kyseliny s 812 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Poté se zastaví přívod energie do topného pláště a reakční směs se přes noc (asi 18 hodin) za míchání nechá zchladnout. Po ochlazení vykrystaluje produkt ve formě velkých žlutavých hexagonálních hranolovitých krystalů. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Buchnerovu nálevku s filtrem poly-cloth a promyje postupně 1500 ml směsi tetrahydrofuranu a sterilní vody pro injekce v poměru 65 : 35 (objemově) a 1000 ml sterilní vody pro injekce. Krystaly se rozprostřou na skleněné misky a za podmínek okolí nechají vysušit, na Karl Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt se namele na zařízení Mikro-Samplmill(výrobek firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s deskou 0,027 H při frekvenci otáčení 14 000 min-1. Získá se 945 g produktu.
• •toto toto to· ·· ·* to·· ··· ··<·
Nukleární magnetickou resonancí se potvrdí, že struktura produktu odpovídá trihydrátu methansulfonátu
5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
13C NMR (DMSO-d6): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2) 1H NMR (DMSO-dg): δ 10,5 (s, IH) , 9,8 (brs, IH) , 8,2 (d, J =
8,2 Hz, IH), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,6 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,3 (S, IH), 6,9 (s, IH), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)
Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 5.
Tabulka 5
Podmínky HPLC
Sloupec:
Mobilní fáze
Průtoková rychlost Detekce
Teplota sloupce Objem vzorku
Waters - Puresil C18, délka: 15 cm, vnitřní průměr 4,6 mm (katalogové číslo WATO44345)
0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : měthanol (60 : 40, objemově)
2,0 ml/min
UV, při 229 nm okolní μΐ
Příklad 3
Bezvodý methansulfonát 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
- 16 0000
0« «« 00 ·· • · · 0
00« 0 · «00 0 0 « 0
0 0 0 0 0 0 00« 000
0 0 0 0 0 0
000 00 00 «* 00
Do dvanáctilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 350 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml isopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za míchání zahřívá na 50°C a při této teplotě se k ní kapací nálevkou pomalu přidá
65,9 ml methansulfonové kyseliny. Je pozorována mírná exotermická reakce (na 55°C) doprovázená houstnutím a zesvětláním suspenze. Objem reakční směsi se destilací za atmosférického tlaku sníží o 25 % (1750 ml). Poté se suspenze ochladí na teplotu okolí a přes noc míchá. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku a promyje čerstvým isopropylalkoholem. Pevná látka se rozprostře na skleněné misky a za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získá se 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny v tabulce 5. Čistota produktu je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.
Příklad 4
Dihydrát methansulfonátů 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (jehlicovité krystaly)
Do 150ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 5 g 5—(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 65°C. Smísením 1 ml methansulfonové kyseliny se
0000 00 <0 0« ·♦ 00 0 000 00«* • 000 0 0 000 * 0 0 0 0 000 00 00 0·· 000 0 00000 0 t
000 000 00 00 00 0* ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulf onová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Reakční roztok se zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Začne krystalizace. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. V průběhu chlazení je při 50°C v reakční nádobě pozorována hustá narůžovělá suspenze. Tato suspenze se zředí tak, že se do nádoby přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá za podmínek okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Bůchnerovu nálevku s papírovým filtrem. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získá se 6,03 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.
Příklad 5
Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)~ -1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (laťovité krystaly)
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 25 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 až 55°C. Kapací nálevkou se k reakční směsi pomalu přidá methansulfonová kyselina (5 ml). Je pozorováno houstnutí a zesvětlání suspenze. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 100°C) a asi 1 hodinu míchá. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. Reakční roztok φφφφ φφ Φ· φφ φφ φφ φ φφφ φφφφ
- ΐ8 - ί ···.. ί ’ !’·..
Φ ΦΦΦΦ· φ φ φφφ φφφ φφ φφ ** φφ se asi 1 hodinu míchá při podmínkách okolí a filtrací přes Búchnerovu nálevku s papírovým filtrem se izoluje produkt. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získá se 32,11 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5)
98,7 %.
3493- 3Í «♦·· flfl * • fl·· • · • fl • flfl flflfl ·· «fl • flfl • · flfl* • · flfl « fl flfl fl flfl flfl • fl flfl • · « · • · · · fl fl·· fl·· fl fl flfl flfl
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (9)
1. Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě latovitých krystalů.
3. Sloučenina podle nároku 1 ve formě jehlicovitých krystalů.
4. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
5. Způsob léčení psychotických poruch u savců, vyznačující se tím, že se savcům podá sloučenina podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že psychotickou poruchou je schiozofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že psychotickou poruchou je schizofrenie.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že podávání je parenterální.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že parenterálním podáváním jsou intramuskulární injekce.
01-2309-98-Ho
Obr.
00'006S τν jw -v • «««fr ·· frfr ·· ·« fr·· · · · ·»·· • ··· · · fr·· · · · · • ··· frfr · ♦ fr·· fr·· • fr · fr fr fr fr · • frfr frfrfr frfr frfr frfr frfr
Obr.
CN sd3
OOZO
00'006£
Obr.
Tvsqn -ey • ···· ·· · • ··· • · « ·
494 444
44 44 44 49
9 4 4 *494 • · fr·· · frfr · • 9 4 9 4 4 44 ··· • 4 · · 4 4
44 44 49 94
Obr. 4
Dihydrát (latovitý krystal)
1 cm = 110 gm ?V 2Ή 9 S • · · • · ··· • · · · • » · · ·· ··
Φ · · · • · · · • ··· ··· • « ♦ · ♦# ·«·· ·· · • · *·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1675796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ349398A3 true CZ349398A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ289215B6 CZ289215B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=21778804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983493A CZ289215B6 (cs) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6245765B1 (cs) |
| EP (1) | EP0918772B1 (cs) |
| JP (1) | JP3494659B2 (cs) |
| KR (1) | KR100333215B1 (cs) |
| CN (1) | CN1091769C (cs) |
| AP (1) | AP765A (cs) |
| AR (1) | AR007004A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278689T1 (cs) |
| AU (1) | AU731267B2 (cs) |
| BG (1) | BG63544B1 (cs) |
| BR (1) | BR9709889A (cs) |
| CA (1) | CA2252898C (cs) |
| CO (1) | CO4940466A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289215B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731094T2 (cs) |
| DK (1) | DK0918772T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2222A1 (cs) |
| EA (1) | EA001190B1 (cs) |
| EG (1) | EG24076A (cs) |
| ES (1) | ES2229342T3 (cs) |
| GT (1) | GT199700052A (cs) |
| HR (1) | HRP970236B1 (cs) |
| ID (1) | ID16867A (cs) |
| IL (1) | IL126591A (cs) |
| IS (1) | IS2080B (cs) |
| MA (1) | MA24171A1 (cs) |
| MY (1) | MY119997A (cs) |
| NO (1) | NO312514B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332218A (cs) |
| OA (1) | OA10909A (cs) |
| PL (1) | PL188330B1 (cs) |
| PT (1) | PT918772E (cs) |
| SI (1) | SI0918772T1 (cs) |
| SK (1) | SK282837B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97074A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802240T2 (cs) |
| TW (1) | TW491847B (cs) |
| UA (1) | UA46840C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997042191A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973876B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| CN1431901A (zh) * | 2000-06-02 | 2003-07-23 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗精神病和眼科疾病的s－甲基－二氢一齐拉昔酮 |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
| WO2005016325A2 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| JP2007537232A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ |
| CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| EA200701065A1 (ru) * | 2004-11-16 | 2007-12-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин |
| EP1742943A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process of preparing ziprasidone mesylate |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| WO2006098834A2 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
| CA2683276A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| EP2321011A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-05-18 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| WO2012053654A1 (en) * | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Sustained-release formulation for injection |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| TR199802241T2 (cs) | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. |
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104173A patent/TW491847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 UA UA98115905A patent/UA46840C2/uk unknown
- 1997-04-10 PL PL97329884A patent/PL188330B1/pl unknown
- 1997-04-10 WO PCT/IB1997/000393 patent/WO1997042191A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-10 AU AU21747/97A patent/AU731267B2/en not_active Ceased
- 1997-04-10 KR KR1019980708960A patent/KR100333215B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 SK SK1508-98A patent/SK282837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 IL IL12659197A patent/IL126591A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 EA EA199800912A patent/EA001190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 CA CA002252898A patent/CA2252898C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 DE DE69731094T patent/DE69731094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 TR TR1998/02240T patent/TR199802240T2/xx unknown
- 1997-04-10 BR BR9709889A patent/BR9709889A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-10 US US09/180,455 patent/US6245765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 SI SI9730676T patent/SI0918772T1/xx unknown
- 1997-04-10 ES ES97914520T patent/ES2229342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 NZ NZ332218A patent/NZ332218A/en unknown
- 1997-04-10 JP JP53967297A patent/JP3494659B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 DK DK97914520T patent/DK0918772T3/da active
- 1997-04-10 EP EP97914520A patent/EP0918772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 AT AT97914520T patent/ATE278689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 CZ CZ19983493A patent/CZ289215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 CN CN97194244A patent/CN1091769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 PT PT97914520T patent/PT918772E/pt unknown
- 1997-04-29 CO CO97022872A patent/CO4940466A1/es unknown
- 1997-04-29 GT GT199700052A patent/GT199700052A/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000976A patent/AP765A/en active
- 1997-05-04 EG EG37997A patent/EG24076A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101856A patent/AR007004A1/es unknown
- 1997-05-05 ID IDP971492A patent/ID16867A/id unknown
- 1997-05-06 MA MA24595A patent/MA24171A1/fr unknown
- 1997-05-06 TN TNTNSN97074A patent/TNSN97074A1/fr unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970069A patent/DZ2222A1/fr active
- 1997-05-06 ZA ZA973876A patent/ZA973876B/xx unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001989A patent/MY119997A/en unknown
- 1997-05-07 HR HR970236A patent/HRP970236B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 IS IS4874A patent/IS2080B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800206A patent/OA10909A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102892A patent/BG63544B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985194A patent/NO312514B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ349398A3 (cs) | Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch | |
| AP838A (en) | Mesylate trihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-piperaziny1)-ethy1) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one. | |
| EP1613598A2 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| NZ508304A (en) | Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090410 |