CZ349398A3

CZ349398A3 - Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch

Info

Publication number: CZ349398A3
Application number: CZ983493A
Authority: CZ
Inventors: Frank Robert Busch; Carol Anne Rose; Russell James Shine
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 1999-09-15
Also published as: WO1997042191A1; MA24171A1; IS4874A; CO4940466A1; AU731267B2; KR100333215B1; ID16867A; AU2174797A; ZA973876B; CA2252898C; PL329884A1; AR007004A1; BR9709889A; IS2080B; KR20000010824A; CA2252898A1; AP9700976A0; TR199802240T2; IL126591A; TW491847B

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)-ethyl)6-chlor-l,3-dihy dro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch (57) Anotace:

Dihydráty methansulfonátu 5-/2-/4-/1,2benzisothiazol-3-yl/-l-piperazinyl/ethyl/-6 -chlor-l,3-dihydro-2H-i ndol-2-onu, tj. ziprasidonu. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, jako schizofrenie, úzkosti nebo bolesti spojené s migrénou, obsahující tuto sloučeninu v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič. Způsob léčení psychotických poruch u savců, při němž se savcům podá tato sloučenina v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.

·· ·· ·· 9· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ®· ··

01-2309-98-Ηο

Dihydráty methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení psychotických poruch

Oblast techniky

Vynález se týká dihydrátů methansulfonátové soli

5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (které jsou dále označovány také jako dihydráty methansulfonátu ziprasidonu). Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi jednoho nebo obou dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu podle vynálezu a způsobu jejich podávání pro léčbu psychotických chorob.

Dosavadní stav techniky

Ziprasidon je účinným antipsychotickým činidlem, a proto je užitečný při léčbě různých poruch, jako schizofrenie, úzkosti a bolesti spojené s migrénou. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V tomto dokumentu se uvádí, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstatě hygroskopicky stálý, což zmírňuje potenciální problémy spojené se změnami hmotnosti účinné složky, k nimž dochází během přípravy tobolek nebo tablet. Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a je tedy vhodnější pro výrobu tobolek nebo tablet než pro výrobu injekčních dávkovačích forem.

• · • ·

Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu jsou také hygroskopicky stálé, ale kromě toho jsou výhodné v tom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazují významně vyšší rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost je činí vhodnějšími pro injekční dávkovači formy než monohydrát hydrochloridu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou dihydráty methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol.-3-yl) -1-piperazinyl) ethyl) -6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutcká kompozice pro léčbu psychotických chorob, jako je schiozofrenie, úzkost a bolest spojená s migrénou, která zahrnuje dihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také způsob léčby psychotických poruch, jako schizofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou, u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává dihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby.

Přehled obr, na výkresech

Na obr. 1 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (labovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).

• ·

Na obr. 2 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).

Na obr. 3 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laúovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).

Na obr. 4 je znázorněna fotomikrografie dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal).

Na obr. 5 je znázorněna fotomikrografie dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal).

Na obr. 6 je znázorněna fotomikrografie bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laúovitý krystal).

V následujících tabulkách 1 až 3 jsou identifikována vybraná maxima z práškových rentgenových difrakčních spekter znázorněných na obr. 1 až 3, pomocí údajů, kterými jsou difrakční úhel (dvě-théta), vzdálenost d, maximální intenzita (Max.Int.) a relativní intenzita (Rel.Int.).

·· • · • 4

Tabulka 1

Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laúovité krystaly)

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max. Int. (počet impulzů/ mm)	Rel. Int. (%)
3,080	28,6618	245,00	4,19
3,684	23,9618	210,00	3,60
7,208	12,2538	626,00	10,71
7,931	11,1377	493,00	8,44
8,429	10,4810	100,00	1,71
9,968	8,8664	386,00	6,61
12,022	7,3558	1947,00	33,33
12,721	6,9527	620,00	10,61
13,394	6,6049	548,00	9,38
13,886	6,3720	331,00	5,67
14,481	6,1116	390,00	6,68
15,152	5,8426	194,00	3,32
15,949	5,5523	2462,00	42,15
17,048	5,1967	5841,00	100,00
18,111	4,8941	493,00	8,44
18,592	4,7684	3227,00	55,25
19,520	4,5438	740,00	12,67
19,862	4,4663	1512,00	25,89
20,517	4,3253	733,00	12,55
20,883	4,2503	872,00	14,93
21,372	4,1541	412,00	7,05
21,814	4,0709	1848,00	31,64

• · · · · • 0 ··

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max.Int.(počet impulzů/min)	Rel. Int. (%)
22,711	3,9121	571,00	9,78
23,078	3,8507	920,00	15,75
24,263	3,6652	2218,00	37,97
24,798	3,5874	1982,00	33,93
25,665	3,4681	1778,00	30,44
26,640	3,3434	204,00	3,49
27,162	3,2803	1232,00	21,09
28,728	3,1049	347,00	5,94
29,202	3,0556	209,00	3,58
30,004	2,9758	225,00	3,85
30,721	2,9079	366,00	6,27
31,610	2,8281	407,00	6,97
32,267	2,7720	522,00	8,94
32,800	2,7282	252,00	4,31
33,202	2,6960	743,00	12,72
34,549	2,5940	373,00	6,39
34,549	2,5940	373,00	6,39
35,144	2,5514	245,00	4,19
36,738	2,4443	220,00	3,77
38,910	2,3127	124,00	2,12
39,751	2,2657	204,00	3,49

Tabulka 2

Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovité krystaly)

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max.Int. (počet impulzů/min)	Rel. Int. (%}
7,823	11,2913	33,00	\7β
10,049	8,7946	504,00	27,20
11,502	7,6872	1095,00	59,09
12,650	6,9866	148,00	7,99
13,440	6,5826	87,00	4,70
14,080	6,2848	83,00	4,48
14,958	5,9178	791,00	42,69
15,762	5,6179	446,00	24,07
16,313	5,4293	398,00	21,48
16,760	5,2854	140,00	7,56
17,261	5,1330	71,00	3,83
17,696	5,0078	125,00	6,75
18,640	4,7563	631,00	3405
19,002	4,6665	1853,00	100,00
19,976	4,4411	294,00	15,87
20,726	4,2820	115,00	6,21
22,348	3,9748	470,00	25,36
22,790	3,8987	1440,00	77,71
24,377	3,6484	884,00	47,71
25,368	3,5080	192,00	10,36
25,861	3,4423	457,00	24,66
26,640	3,3434	150,00	8,09
27,212	3,2743	329,00	17_r75
28,349	3,1456	309,00	16,68
28,930	3,0837	180,00	9,71

•frfr· ·♦ • frfrfr • frfr · · · • · frfr

• frfrfr fr*

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max.Int. (počet impulzů/min)	Rel. Int. (%)
29,644	3,0111	231,00	12,47
30,130	2,9636	175,00	9,44
30,601	2,9190	236,00	12,74
31,704	2,8200	95,00	5,13
32,198	2,7778	83,00	4,48
33,887	2,6431	98,00	5,29
34,830	2,5737	124,00	6,69
35,519	2,5253	106,00	5,72
36,901	2,4339	63,00	3,40
37,.716	2,3831	110,00	5,94
38,331	2,3463	113,00	o
38,732	2,3229	146,00	7,88
39,751	2_f2657	105,00	5,67

Tabulka 3

Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro bezvodý methansulfonát ziprasidonu (latovité krystaly)

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max. Int.(počet impulzů/min)	Rel. Int. {%)
3,065	28,8018	120,00	9,16
6,521	13,5424	63,00	4,81
8,737	10,1124	72,00	5,50
11,860	7,4557	38,00	2
12,776	6,9231	528,00	4C j
13,992	6,3241	386,00	29,- !
16,307	5,431 í	653,00	49,85
16,847	5,2582	448,00	34,20
17,538	5,0527	608,00	46,41

9 ··· ····

99 · · · • · · * _φ *·· ··· • ·

9 · t>

Dvě-théta (stupně)	Vzdálenost D (stupně)	Max.Int. (počet impulzů/min)	Rel. Int. (%)
18,385	4,8217	369,00	28,17
18,800	4,7162	169,00	12,90
19,712	4,5001	1310,00	100,00
20,722	4,2829	208,00	15,88
21,424	4,1441	932,00	71,15
22,600	3,9311	509,00	38,85
22,918	3,8772	658,00	50,23
23,690	3,7526	502,00	38,32
24,558	3,6219	743,00	56,72
25,792	3,4513	175,00	13,36
26,399	3,3734	612,00	46,72
28,185	3,1636	109,00	8,32
28,706	3,1073	82,00	6,26
29,652	3,0103	135,00	10,31
30,680	2/9117	104,00	7,94
31,034	2,8793	171,00	13,05
31,365	2,8497	152,00	11,60
32,983	2,7135	98,00	7,48
33,737	2,6545	101,00	7,71
35,533	2,5244	63,00	4,81
38,737	2,3226	92,00	7,02
39,608	2,2735	73,00	5,57

• ·

- 9 Následuje podrobnější popis vynálezu.

Methansulfonát ziprasidonu se vyskytuje ve čtyřech odlišných krystalických formách, jako bezvodý methansulfonát ziprasidonu (laťovítý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (laťovítý krystal), dihydrát methansulfonátů ziprasidonu (jehlicovitý krystal) a trihydrát methansulfonátu ziprasidonu. Každá z krystalických forem má specifické vlastnosti, jako určitý práškový rentgenový difrakční obrazec a charakteristický tvar krystalu, který je zřejmý z mikrografie. Laťovíté (obr. 4) a jehlicovité (obr. 5) krystaly dihydrátu methansulfonátů ziprasidonu jsou ve srovnání s hranolovítým krystalem trihydrátu methansulfonátů ziprasidonu poměrně dlouhé a tenké. Krystaly bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (obr. 6) jsou odlišné, přestože tvarově podobné laťovitým krystalům dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografie znázorněné na obr. 4 až 6 byly pořízena na polarizačním mikroskopu Olympus (model BH-2) vybaveném halogenovou lampou, binokulárem, polarizačním filtrem a videokamerou Sony 3ccd s barevnou tiskárnou Sony.

Charakteristická rentgenová prášková difrakční spektra dihydrátů methansulfonátů ziprasidonu jsou znázorněna na obr. 1 a 2. Zatímco tvar krystalů bezvodého methansulf onátů ziprasidonu (obr. 6) se může podobat laťovitým krystalům dihydrátu (obr. 4), rentgenové práškové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátů (obr. 3) se od rentgenových práškových difrakčních spekter dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu (obr. 1 a 2) jasně liší. Rentgenová prášková difrakční spektra znázorněná na obr. 1 až 3 byla pořízena na difraktometru Siemens R3RA/v. Dihydráty methansulf onátů ziprasidonu jsou dále charakterizovány obsahem vody, který indikuje Karl Fisherova (KF) hodnota 6,4 ± 1,0. Trihydrát methansulfonátů ziprasidonu je předmětem související ještě nevyřízené patentové přihlášky PV 3494 stejného • · · · ·♦ «· • * * * ♦ · · · přihlašovatele, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.

Dihydráty methansulfonátů ziprasidonu jsou ve vodném médiu významně rozpustnější než monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě okolí činí 0,08 mg/ml. V následující tabulce 4 jsou uvedeny hodnoty charakterizující rozpustnost čtyř forem methansulfonátů ziprasidonu.

Tabulka 4

Vodorozpustnost polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu

Polymorfní forma

Rozpustnost ve vodě

trihydrát	0,73	mg/ml
dihydrát (laůovitý)	1,11	mg/ml
dihydrát (jehlicovitý)	1,10	mg/ml
bezvodý	1,27	mg/ml

Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno připravovat z volné báze (ziprasidonu), která se vyrobí způsobem popsaným ve sloupci 4 řádek 22 až 43 výše citovaného US patentu č. 5 312 925. Volnou bázi lze také vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.

V případě, že má být této sloučeniny použito ve formě injekčních roztoků, připravuje se přednostně za vyloučení pyrogenů a částicových nečistot. Čistá rozpouštědla a reakční činidla je možno připravit filtrací přes nylonový filtr Millipore(^R) o velikosti pórů 0,45 μιη.

·4·4 • 44

4» · · · 4

4 · 4 · 4

4 4 · 4 44 4 »4 44 4 4 4 444

4 4 4 4

44 44 «Jehlicovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připravují tak, že se volná báze smísí s vodou a organickým rozpouštědlem a ke vzniklé směsi se přidá zředěná methansulfonová kyselina. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, podobně jak je tomu při výrobě trihydrátu. Jehlicovité krystaly dihydrátu se připraví tak, že se reakční roztok za míchání po dobu asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Vznik narůžovělé husté suspenze signalizuje, že se začaly tvořit krystaly. Reakční roztok se poté za míchání nechá pomalu zchladnout. V průběhu chlazení se při teplotě okolo 50° suspenze může zředit přidáním vody. Jehlicovité krystaly se izolují tak, že se směs přefiltruje přes filtr poly-cloth, promyjí postupně vhodnými objemy směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 65 : 35 (objemově) a vodou a nechají vysušit při teplotě okolí. Obsah vody v jehlicovitých krystalech, vyjádřený Karl Fischerovou hodnotou je v rozmezí od 6,0 do 6,8 % KF (teorie pro trihydrát je 6,4 %).

Latovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připraví tak, že se volná báze smísí s vodou. Výsledná suspenze se zahřeje na 50 až 55°C a přidá se k ní koncentrovaná kyselina methansulfonová. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 až asi 6, přednostně 2, hodin. Reakční roztok se ochladí, přičemž se vyloučí latovité krystaly dihydrátu. Výsledná suspenze se asi 2 hodiny míchá při teplotě okolí a přefiltruje. Oddělené krystaly se promyjí stejným postupem, jaký je popsán výše pro jehlicovité krystaly. Po vysušení při teplotě okolí je obsah vody charakterizovaný Karl Fischerovou hodnotou v rozmezí od 6,0 do 6,8 (teorie pro dihydrát je 6,4 %).

Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat jako antipsychotické činidlo, jak je to popsáno v US ·♦* 4

4 49 49 »9 · · 4 * 4 4 · *

444 4 ···· · 4 · ·

4 · 4 4 4 4 4 4«4 444

44444 4 ·

444444 4 4 44 4» ·· patentu 5 312 925 citovaném výše. Tyto látky se přednostně podávají v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, zpracovány na farmaceutické kompozice, v souladu se standardní farmaceutickou praxí a US patentem 5 312 925.

Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést pevná ředidla nebo plniva a sterilní vodné roztoky, různá organická rozpouštědla a excipienty, které jsou známy odborníkům v tomto oboru.

Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat orálně nebo parenterálně, jako intravenosně nebo intramuskulárně. Při parenterálním podávání, kde je nutné použít vody, se dává přednost sterilní vodě pro injekce. Přednost se dává intramuskulárním injekcím. Přednostní kompozicí pro intramuskulární injekce je dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě či obě tyto formy) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem, jako nosičem, přednostně v poměru dihydrát : nosič 1 : 10 (hmotnostně). Kompozice obsahující dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem lze připravit způsobem popsaným v související ještě nevyřízené provisorní US patentové přihlášce stejného přihlašovatele, která byla nazvána Způsob výroby inklusních komplexů a v přihlášce vynálezu PV 3461-98, která se týká inklusních komplexů arylheterocyklických sloučenin. Oba tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Účinná dávka dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu závisí na zvolené cestě podávání, lékařské indikaci a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost léčeného subjektu. V následujících rozmezích dávek se pod pojmem mgA rozumí miligramy volné báze (ziprasidonu). Pro orální podávání je doporučena denní dávka v rozmezí 5 až 300, přednostně 40 až 200, výhodněji 40 až 80 mgA. Tato denní dávka může být

9· · · • · · • * ··· <

···· ··· fl· flfl • flfl 9 • · « · • · * · ♦ fl fl* • ♦ fl* * · podávána jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Při parenterálním, jako injekčním, podávání je doporučená denní dávka 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Při preparativních postupech popsaných v následujících příkladech se pracuje s vyloučením částicových nečistot a pyrogenů, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Čištění 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Do čisté a suché nádrže obložené sklem se předloží

46,8 kg 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2816,4 litru tetrahydrofuranu. Reakční suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje 45 minut. Vzniklý zakalený roztok se přefiltruje přes 84cm filtr sparkler předem potažený pomocnou filtrační látkou a filtr Fulflo^^R^ (výrobek firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) přepustí do předlohy v podobě čisté suché nádrže obložené sklem. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, ochladí na 5°C a 2 hodiny míchá. Produkt se shromáždí odstředivou filtrací a promyje chladným (0 až 5°C) tetrahydrofuranem. Produkt se shromáždí a vysuší za vakua při 45 °C. Získá se 40,5 kg produktu o čistotě 101,5 % (což spadá do obvyklého rozmezí 100 ± 2 % versus standard) podle zkoušky pomocí HPLC.

«Μ ·« 9 • 00*

9 9 · 9 · « • «99« «» *» • « *

0 ·

Příklad 2

Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

1000 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ) ethyl ) -6-chlor-l , 3-dihydro-2H-indol-2-onu, 7500 ml sterilní vody pro injekce a 4000 ml tetrahydrofuranu se předloží do 22litrové třihrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty. Suspenze v reakční nádobě se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50°C. Smísením 188 ml methansulfonové kyseliny s 812 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Poté se zastaví přívod energie do topného pláště a reakční směs se přes noc (asi 18 hodin) za míchání nechá zchladnout. Po ochlazení vykrystaluje produkt ve formě velkých žlutavých hexagonálních hranolovitých krystalů. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Buchnerovu nálevku s filtrem poly-cloth a promyje postupně 1500 ml směsi tetrahydrofuranu a sterilní vody pro injekce v poměru 65 : 35 (objemově) a 1000 ml sterilní vody pro injekce. Krystaly se rozprostřou na skleněné misky a za podmínek okolí nechají vysušit, na Karl Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt se namele na zařízení Mikro-Samplmill(výrobek firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s deskou 0,027 H při frekvenci otáčení 14 000 min^-1. Získá se 945 g produktu.

• •toto toto to· ·· ·* to·· ··· ··<·

Nukleární magnetickou resonancí se potvrdí, že struktura produktu odpovídá trihydrátu methansulfonátu

5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2) ¹H NMR (DMSO-dg): δ 10,5 (s, IH) , 9,8 (brs, IH) , 8,2 (d, J =

8,2 Hz, IH), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,6 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,3 (S, IH), 6,9 (s, IH), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)

Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 5.

Tabulka 5

Podmínky HPLC

Sloupec:

Mobilní fáze

Průtoková rychlost Detekce

Teplota sloupce Objem vzorku

Waters - Puresil C18, délka: 15 cm, vnitřní průměr 4,6 mm (katalogové číslo WATO44345)

0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : měthanol (60 : 40, objemově)

2,0 ml/min

UV, při 229 nm okolní μΐ

Příklad 3

Bezvodý methansulfonát 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

- 16 0000

0« «« 00 ·· • · · 0

00« 0 · «00 0 0 « 0

0 0 0 0 0 0 00« 000

0 0 0 0 0 0

000 00 00 «* 00

Do dvanáctilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 350 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml isopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za míchání zahřívá na 50°C a při této teplotě se k ní kapací nálevkou pomalu přidá

65,9 ml methansulfonové kyseliny. Je pozorována mírná exotermická reakce (na 55°C) doprovázená houstnutím a zesvětláním suspenze. Objem reakční směsi se destilací za atmosférického tlaku sníží o 25 % (1750 ml). Poté se suspenze ochladí na teplotu okolí a přes noc míchá. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku a promyje čerstvým isopropylalkoholem. Pevná látka se rozprostře na skleněné misky a za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získá se 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny v tabulce 5. Čistota produktu je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.

Příklad 4

Dihydrát methansulfonátů 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (jehlicovité krystaly)

Do 150ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 5 g 5—(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 65°C. Smísením 1 ml methansulfonové kyseliny se

0000 00 <0 0« ·♦ 00 0 000 00«* • 000 0 0 000 * 0 0 0 0 000 00 00 0·· 000 0 00000 0 t

000 000 00 00 00 0* ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulf onová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65°C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Reakční roztok se zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Začne krystalizace. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. V průběhu chlazení je při 50°C v reakční nádobě pozorována hustá narůžovělá suspenze. Tato suspenze se zředí tak, že se do nádoby přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá za podmínek okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Bůchnerovu nálevku s papírovým filtrem. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získá se 6,03 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.

Příklad 5

Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)~ -1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (laťovité krystaly)

Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 25 g 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou folií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 až 55°C. Kapací nálevkou se k reakční směsi pomalu přidá methansulfonová kyselina (5 ml). Je pozorováno houstnutí a zesvětlání suspenze. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 100°C) a asi 1 hodinu míchá. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. Reakční roztok φφφφ φφ Φ· φφ φφ φφ φ φφφ φφφφ

- ΐ8 - ί ···.. ί ’ !’·..

Φ ΦΦΦΦ· φ φ φφφ φφφ φφ φφ ** φφ se asi 1 hodinu míchá při podmínkách okolí a filtrací přes Búchnerovu nálevku s papírovým filtrem se izoluje produkt. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získá se 32,11 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5)

98,7 %.

3493- 3Í «♦·· flfl * • fl·· • · • fl • flfl flflfl ·· «fl • flfl • · flfl* • · flfl « fl flfl fl flfl flfl • fl flfl • · « · • · · · fl fl·· fl·· fl fl flfl flfl

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

1. Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě latovitých krystalů.

3. Sloučenina podle nároku 1 ve formě jehlicovitých krystalů.

4. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.

5. Způsob léčení psychotických poruch u savců, vyznačující se tím, že se savcům podá sloučenina podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že psychotickou poruchou je schiozofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou.

7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že psychotickou poruchou je schizofrenie.

8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že podávání je parenterální.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že parenterálním podáváním jsou intramuskulární injekce.

01-2309-98-Ho

Obr.

00'006S τν jw -v • «««fr ·· frfr ·· ·« fr·· · · · ·»·· • ··· · · fr·· · · · · • ··· frfr · ♦ fr·· fr·· • fr · fr fr fr fr · • frfr frfrfr frfr frfr frfr frfr

Obr.

CN sd3

OO^ZO

00'006£

Obr.

Tvsqn -ey • ···· ·· · • ··· • · « ·

494 444

44 44 44 49

9 4 4 *494 • · fr·· · frfr · • 9 4 9 4 4 44 ··· • 4 · · 4 4

44 44 49 94

Obr. 4

Dihydrát (latovitý krystal)

1 cm = 110 gm ?V 2Ή 9 S • · · • · ··· • · · · • » · · ·· ··

Φ · · · • · · · • ··· ··· • « ♦ · ♦# ·«·· ·· · • · *·