BG63544B1 - Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2 - Google Patents

Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2 Download PDF

Info

Publication number
BG63544B1
BG63544B1 BG102892A BG10289298A BG63544B1 BG 63544 B1 BG63544 B1 BG 63544B1 BG 102892 A BG102892 A BG 102892A BG 10289298 A BG10289298 A BG 10289298A BG 63544 B1 BG63544 B1 BG 63544B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
common
mesylate
benzisothiazol
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
BG102892A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102892A (bg
Inventor
Frank BUSCH
Carol ROSE
Russell SHINE
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG102892A publication Critical patent/BG102892A/bg
Publication of BG63544B1 publication Critical patent/BG63544B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до мезилат дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до методиза използването им при лечението на състояния на психоза.

Description

Изобретението се отнася до дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)-1-пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он мезилат, (наричани тук “дихидрати на ципразидон мезилата”), до фармацевтични състави, които съдържат единия, или и двата дихидрата на ципразидон мезилата, и методи за приложение на дихидратите на ципразидон мезилата при лечението на психозни състояния.
Предшестващо състояние на техниката
Ципразидонът е мощно антипсихозно средство и поради това е полезен при лечението на различни разстройства, които включват шизофрения, потиснатост и мигренозни страдания. Патент US 5 312 925 се отнася до монохидрат на ципразидон хидрохлорид и в него е описано, че монохидратът на ципразидон хидрохлорида е значително хигроскопично стабилен, което облекчава потенциалните проблеми, свързани с тегловни изменения на активните съставни части в процеса на изработването на капсули или таблетки. Патент US 5 312 925 се включва тук за справка. Но монохидратът на ципразидон хидрохлорида има малка разтворимост във вода и е по-подходящ за формулирането на капсули или таблетки, отколкото за инжекционни лекарствени форми за еднократно дозиране.
Дихидратите на ципразидон мезилата също така притежават хигроскопична стабилност, те имат допълнителното преимущество, че имат значително по-голяма разтворимост във вода, отколкото монохидрата на хидрохлорида, което прави дихидратите на мезилата по-подходящи за изготвяне на инжекционни лекарствени форми за еднократно дозиране, отколкото монохидрата на хидрохлорида.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)-1 пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он мезилат.
Изобретението се отнася до фармацевтични състави за лечение на психозни състояния, като шизофрения, потиснатост или мигренозни страдания. Съставите съдържат ефективно количество от дихидратни соли на 5-(2(4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил) етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он мезилат при лечението на посоченото психозно състояние, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение на психозни състояния, като шизофрения, потиснатост или мигренозни страдания при бозайници, включително и при човек. Методът се състои в прилагане върху посочения бозайник на ефективно количество от дихидратни соли на 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он мезилат, при лечението на посоченото психозно състояние.
Описание на фигурите
На фигура 1 е показан спектър на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на дихидрат на ципразидон мезилата (плочковидни кристали), изразен като интензитет (Cps) спрямо ъгъла на дифракция (две-тита градуси).
На фигура 2 е показан спектър на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на дихидрата на ципразидон мезилата (игловидни кристали), изразен като интензитет (Cps) спрямо ъгъла на дифракция (дветита градуси).
На фигура 3 е показан спектър на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на безводен ципразидон мезилат (плочковидни кристали), изразен като интензитет (Cps) спрямо ъгъла на дифракция (две-тита градуси).
На фигура 4 е показана микроснимка на дихидрат на ципразидон мезилата (плочковидни кристали).
На фигура 5 е показана микроснимка на дихидрат на ципразидон мезилата (игловидни кристали).
На фигура 6 е показана микроснимка на безводен ципразидон мезилат (плочковидни кристали).
Таблиците от 1 до 3, дадени по-долу, показват избрани пикове от спектрите на фи2 гури 1-3, съответно, посредством ъгъла на ди- лен интензитет (макс. инт.) и относителен инфракция (две-тита), d-преместване, максима- тензитет (отн. инт.).
Таблица 1
Данни от дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец за ципразидон мезилат дихидрат (плочковидни кристали)
Две muma (градуси) D-npeмсстВаис (градуси) Макс. инт. (fipou/scc) Отн.инт. (%)
3,080 28,6618 245,00 4,19
3,684 23,9618 210,00 3,60
7,208 12,2538 626,00 10,70
7,931 11,1377 493,00 8,44
8,429 10,4810 100,00 1,71
9,968 8,8664 386,(X) 6,61
12,022 7,3558 1947,00 33,33
12,721 6,9527 620,00 10,61
13,394 6,6049 548,00 9,38
13,886 6,3720 331,00 5,67
14,481 6,1116 390,(X) 6,68
15,152 5,8426 194,(Х) 3,32
15,949 5,553 2462,(X) 42,15
17,048 5,1967 5841,1X1 100,00
18,111 4,8941 493,00 8,47
18,592 4,7684 3227,00 55,25
19,520 4,5438 740,00 12,67
19,862 4,4663 1512,00 25,89
20,517 4,3253 733,(X) 12,55
20,883 4,2503 872,(X) 14,93
21,372 4.1541 412.00 1 7.05
21,814 4,0709 1848,00 31,64
27,711 3,9121 571,00 9,78
23,078 3,8507 920,00 15,75
24,263 3,6652 2218,IX) 37,97
24,798 3,5874 1982,00 33,93
25,665 3,4681 1778,(X) 30,44
26,640 3,3434 204,00 3,49
27,162 3,2803 1232, (X) 21,09
28,728 3,1049 347,00 5,94
29,202 3,0556 209,(X) 3,58
3(),004 2,9758 225,(X) 3,85
30,721 2,9079 365,(X) 6,27
31,610 2,8281 407,(X) 6,97
32,267 2,7720 522,(X) 8,94
32,800 2,7282 252,00 4,31
33,202 2,6960 743,00 12,72
34,549 2,5940 373,00 6,39
34,549 2,5940 373,(X) 6,39
35,144 2,5514 245,00 4,19
36,738 2,4443 220,(X) 3,77
38,910 2,3.127 124,00 2,12
39,751 2,2657 204,00 3,49
Таблица 2
Данни от дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец за ципразидон мезилат дихидрат (игловидни кристали)
ДВс-Tuma (градуси) 1)-прсместВане (градуси) Макс.шш]. (брой/scc.) Отн. инт. (%)
7,823 11,2913 33,00 1,78
10,049 8,7946 504,(X) 27,20
11,502 7,6872 1095,00 59,09
12,660 6,9866 148,00 7,99
13,440 6,5828 87,00 4,70
1080 6,2848 83,00 4,48
14,958 5,9178 791,(X) 42,69
15,762 5,6179 446,1X1 24,07
16,313 5,4293 398,1X1 21,48 .. ί
16,760 5,2854 140,00 7,56
17,261 5,1330 71,00 3,83
17,696 5,0078 125,00 6,75
18,640 4,7563 631,1X1 3405
19,002 4,6665 1853,00 100,00 -
19,976 4,4411 294,(X) 15,87
20,726 4,2820 115,1X1 6,21
22,348 3,9748 471),(X) 25,36
22,790 3,8987 1440,00 77,71
24,377 3,6484 884, (X) 47,71
25,368 3,5080 192,00 10,36
25,861 3,4423 457,00 24,66
26,640 3,3434 150,1X1 8,09
27,212 3,2743 329,(X) 17,75
28,349 3,1456 309,1X1 16,68
28,930 3,0837 180,00 9,71
29,644 .3,(1111 231,1X1 12,47
30,130 2,9636 1 175,00 1 9,44
30,601 2,9190 236,(X) 2,74
31,704 2,8200 I 95,00 5,13
32,198 2,7778 83,00 4,48
33,887 2,6431 j 98,00 5,29
34,830 2*5737 124,(X) 6,69
35,519 2*5253 106,00 5,72
36,901 2*4339 63,00 3,40
37,716 2,3831 110,00 5,94
38,331 2*3463 113,00 6,10
38,732 2,329 146,(X) 7,88
39,751 2,2657 105,(X) 5,67
Таблица 3
Данни от дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец за безводен ципразидон мезилат (плочковидни кристали)
ДВе-Тита D-npc- Макс. иит. Отн. иит.
(градуси) местванс (брои/scc.) (%)
(градуси)
3,065 28,8018 120,00 9,16
6,521 13,5424 63,00 4,81
8,737 10,1124 72,00 5,50
11,860 7,4557 38,(X) 2
12,776 6,9231 528,(X) 40
13,992 6,3241 386,(X) 29,
16,307 5,4311 653,(X) 49,85
16,847 5,2582 448,00 34,20
17,538 5,0527 608,00 46,41
18,385 4,8217 369,(Μ) 28,17
18,800 4,7162 169,00 12,90
19,712 4,50()1 1310,00 ΚΧ),(Χ)
20,722 4,2829 208,00 15,88
21,424 4,1441 932,(X) 71,15
22,6(X) 3,9311 509,(X) 38,85
22,918 3,8772 658,(X) 50,23
23,690 3,7526 502,(X) 38,32
24,558 3,6219 743,00 56,72
25,792 3,4513 175,00 13,36
26,399 3,3734 612,00 46,72
28,185 3,1636 109,00 8,32
28,706 3,1073 82,00 6,26
29,652 3,0103 135,00 10,31
30,680 2,9117 104,(X) 7,94
31,034 2,8793 J71,00 13,05
31,365 2,8497 152,(X) 11,60
32,983 2,7135 98,00 7,48
33,737 2,6545 101,(X) 7,71
35,533 2,5244 63,(X) 4,81
38,737 2,3226 92,00 7,02
39,608 2,2735 73,00 5,57
Подробно описание на изобретението
Ципразидон мезилатът съществува в четири различни кристални форми: безводен ципразидон мезилат (плочковидни кристали), дихидрат на ципразидон мезилата (плочковидни кристали), дихидрат на ципразидон мезилата (игловидни кристали) и трихидрат на ципразидон мезилата. Всяка кристална форма има различни характеристики, например различна дифракция на рентгенови лъчи от прахов образец и различна форма на кристалите, която може да се наблюдава посредством микроснимка. Плочковидните кристали (фиг. 4) и игловидните кристали (фиг. 5) на дихидрата на ципразидон мезилата са относително дълги и тънки, за разлика от призматичните кристали на трихидрата на ципразидон мезилата. Кристалите на безводния ципразидон мезилат (фиг. 6) са различни, но все пак подобни по форма на плочковидните кристали на дихидрата. Микроснимките на фигури 4-6 са получени, като се използва поляризиращ микроскоп от типа Olympus (модел ВН-2), който е оборудван с халогенна лампа, бинокулярно приспособление, поляризиращ филтър и видеокамера от типа Sony 3ccd с цветно печатащо устройство от типа Sony.
Характерните спектри на дифракцията на рентгеновите лъчи от прахов образец на дихидратите на ципразидон мезилат са показани на фигури 1 и 2. Докато кристалите на безводния ципразидон мезилат (фиг. 6) могат да бъдат подобни по форма на плочковидните кристали на дихидрата (фиг. 4), спектърът на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на безводния ципразидон мезилат (фиг. 3) е определено различен от спектрите на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на дихидратите на ципразидон мезилата (фиг. 1 и 2). Спектрите на дифракцията на рентгенови лъчи от прахов образец на фиг. 1 и 3 са направени с дифрактометър от типа Siemens R3RA/v. Дихидратите на ципразидон мезилата се характеризират още и посредством тяхното водно съдържание, което се посочва посредством стойността на техния показател по Karl Fisher (KF), която е 6,4 ± 1,0. Трихидратът на ципразидон мезилата е предмет на намиращата се в експертиза американска предварителна заявка със заглавие “Mesylate Trihydrate of 5- (2- (4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он” (Pfiser docket numlur PC 9277), област, конкурентна на изложената тук. Посочената по-горе, намираща се в експертиза американска предварителна заявка, е цитирана тук в нейната цялост за справка.
Дихидратите на ципразидон мезилата са значително по-разтворими във водна среда, отколкото монохидратьт на ципразидон хидрохлорида, който има разтворимост във вода 0,08 mg/ml при стайна температура. Разтворимостта във вода на четирите форми на ципразидон мезилата е показана на дадената по-долу таблица 4.
Таблица 4
Разтворимост на полиморфните форми на ципразидон мезилата във вода
Полиморфна форма Разтворимост във вода
mpuxugpam guxugpam(плочковидсн) guxugpam (игловиден) безводен 0,73 mg/ml 1,11 mg/ml 1,10 mg/ml l,27mg/ml
Дихидратите на ципразидон мезилата се получават от свободна база (ципразидон), която се получава, както е описано в графа 4, редове 22-43 на US 5 312 925, посочен тук погоре. Свободната база може да се получи, също така, както е посочено в патент US 5 338 846, описанието на който е включено тук чрез цитирането му за справка изцяло. Когато се предвижда използване под формата на инжекционна лекарствена форма за приложение, за предпочитане е получаването да се провежда в непирогенни и в безпрахови условия. Безпрахови разтворители и реактиви се получават, като се филтруват през 0,43 ш найлонов филтър от типа Millipor“.
Игловидните кристали на дихидрата се получават, като се смеси свободната база със смес от вода и органичен разтворител, като се добави разредена метансулфонова киселина, и се нагрява под обратен хладник, както е описано по-горе за получаването на трихидрата. Игловидните кристали на дихидрата се получават, като се добави зародишен кристал от игловидната полиморфна форма към реакционния разтвор, след като разтворът е разбъркван в условията на обратен хладник в продължение на около 30 min. Започва да се образува плътна “възрозова” мътилка, която показва образуването на кристал. След това реакционният разтвор се оставя да се охлади бавно, като се разбърква. По време на охлаждането до около 50°С може да се добавя вода към разтвора, за да се избистри мътилката. Игловидните кристали могат да се отфилтруват от сместа през многослоен филтър, и след 20 това се промиват последователно с подходящи обеми от разтвор на тетрахидрофуран/вода (65/35 обем/обем) и вода. Когато се оставят да се изсушават при стайна температура, водното съдържание на игловидните кристали 25 има стойност на показателя на Karl Fisher в обхват от 6,0-6,8% KF (теоретично KF за трихидрата е 6,4%).
Плочковидни кристали на ципразидон дихидрата се получават, като свободната ба30 за се смеси с вода, и получената мътилка се загрява до 50°С, докъм 55°С. След това се добавя метансулфонова киселина и сместа се загрява под обратен хладник. След около 1 до 6 h, за предпочитане след 2 h под обратен 35 хладник, разтворът се охлажда, за да се осигури образуването на плочковидните кристали на дихидрата. Получената мътилка се разбърква в продължение на около 2 h при стайна температура, и след това кристалите се от40 делят от сместа посредством филтруване и промиване, както е описано по-горе за игловидните кристали. Когато се оставят да се изсушават при стайна температура, водното съдържание на плочковидните кристали има стой45 ност на показателя на Karl Fisher в обхват от 6,0-6,8% (теоретично KF за трихидрата е 6,4%).
Дихидратите на ципразидон мезилата могат да се прилагат като психозни средства, както е описано в US 531295, посочен по50 горе. За предпочитане е приложението на дихидрата на ципразидон мезилата да се прави в комбинация с фармацевтично приемливи но сители или разредители във фармацевтични състави съгласно стандартната фармацевтична практика и както е описано в патент US 531295, посочен по-горе. Подходящите фармацевтични носители включват твърди разредители или пълнители и стерилни водни разтвори, различни органични разтворители и инертни пълнители, известни в тази област на техниката.
Дихидратите на ципразидон мезилата могат да се прилагат орално или парентерално, включително венозно, или мускулно. При парентералното приложение, когато се изисква използването на вода, за предпочитане е да се използва стерилна вода за инжекции (СВИ). Приложението посредством мускулно инжектиране е за предпочитане. Предпочитаният състав за мускулно инжектиране е дихидрат на ципразидон мезилата (игловидни или плочковидни кристали, или и двата вида), в комбинация със сулфоксибутил β-циклодекстрин като носител, за предпочитане получен в съотношение дихидрат към носител равно на 1:10 (тегло/тегло). Съставите, съдържащи дихидрата на ципразидон мезилата (игловидни или плочковидни кристали) в комбинация със сулфокси β-циклодекстрин, могат да се получат, както е описано в намиращите се в експертиза временни американски заявки, озаглавени “Method of Making Inclusion Complexes” (Pfiser docket number PC 9563), едновременно подаден c “Inclusion Complexes Of Aryl-Heterocyclic Compounds “(Pfiser docket number PC 8838). Предходната намираща се в експертиза временна американска заявка е включена чрез цитирането тук за справка изцяло.
Ефективното дозиране на дихидратите на ципразидон мезилата зависи от начина, по който се възнамерява да се прилагат, от показанията за лечение и от други фактори, каквито са например възрастта и теглото на субекта. В следващите граници на дозирането под термина “mgA” се разбира милиграми свободна база (ципразидон). Препоръчваните граници за орално дозиране са 5-300 mgA/ден, за предпочитане 40-200 mgA/ден, а още по-добре е 40-80 mgA/ден като единичен прием, или разделено на отделни приеми. Границите, които се препоръчват при парентералното приложение, например инжектиране, са от 2,5 mgA/ дневно до 160 mgA/дневно, а за предпочитане от 5-80 mgA/дневно.
Изобретението се илюстрира посредством следващите примери за изпълнение, без да се ограничава от подробностите в тях. С изключение на случаите, за които е посочено нещо друго, получаването, описано в следващите примери, се провежда в непирогенни условия и в безпрахови условия. Така, както се използват в следващите примери, ТХФ означава тетрахидрофуран, и СВИ означава стерилна вода за инжектиране.
Пример 1.
Пречистване на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3дихидро-2Н-индол-2-он
В чист и сух емайлиран резервоар се поставят 46,8 kg от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро2Н-индол-2-он и 2816,4 L от тетрахидрофуран. Мътилката се нагрява с обратен хладник и се държи в продължение на 45 min, за да се образува мътен разтвор. Разтворът се филтрува през 33-инчов sparcler, засилен и подпомаган с филтър от типа FulfloR (произведен от Parcer Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) в чист и сух емайлиран резервоар при по-ниско ниво. Филтрираният разтвор се концентрира посредством вакуум-дестилация, охлажда се до 5°С и се разбърква в продължение на 2 h. Продуктът се събира след филтруване през центрофуга и се промива със студен тетрахидрофуран (0-5°С). Продуктът се събира и се суши във вакуум при 45°С до получаване на 40,5 kg добив. Чистотата на продукта е 101,5% (в типичните граници от 100 ± 2% vs. стандарт), както е определено посредством високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) анализ.
Пример 2.
Трихидрат на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
Метансулфонат
Получава се суспензия, като се поставят 1000 g от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он, 7500 ml стерилна вода за инжекции и 4000 ml тетрахидрофуран в 22-литрова тригьрлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината посредством обвивка от алуминиево фолио. Суспензията се загрява до 50°С, като в това време се разбърква непрекъснато.
Разредена метансулфонова киселина се получава, като се смесят 188 ml метансулфонова киселина с 812 ml СВИ. Разредената метансулфонова киселина се добавя бавно през делителна фуния към реакционната смес. Реакци- 5 онната смес се загрява с обратен хладник (до около 65°С), и след като се загрее, се получава тъмночервен разтвор. Реакционната смес се разбърква в условията на обратен хладник в продължение приблизително на около 30 min. След като изтече този период, нагряващият кожух се изключва, за да се даде възможност на реакционната смес да се охлади бавно, при непрекъснато разбъркване. Реакционната смес се оставя да се охлади при разбъркване в продължение на една нощ (около 18 h). Когато реакционната смес се охлади, продуктът изкристализира под формата на големи “жълтеникави” хексагонални призматични кристали. Сместа престоява в продължение на 1 h при обикновени условия, при разбъркване. Продук- 20 тът се изолира посредством филтриране през бюхнерова фуния с многослойна филтрираща материя и се промива последователно с 1500 ml тетрахидрофуран/стерилна вода за инжекции (65/35, обем/обем) и 1000 ml стерилна вода за 25 инжекции. Кристалите се разстилат върху стъклени рафтове на сушилня и се оставят да се сушат при обикновени условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до около 9,6%. Продуктът се смила в мелница от типа Mikro-SamplmillR (произведена от Pulverizing Machinery Division of Micropul Corp., Summit, New Jersey), която е оборудвана c тарелка 0,027 H при скорост от 14,000 rpm. Получава се добив от 945 g продукт.
Потвърждава се, че продуктът има структурата на трихидрата на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро1,3-дихидро-2Н-индол-2-он метансулфоната посредством NMR. ,3С NMR (DMSO-d6): β 177, 1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2), Ή NMR (DMSO-d6): β 10,5 (s, 1H); 9,8 (br. S, 1H); 8,2 (d, J - 8,2 Hz, 1H; 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).
Охарактеризирането на продукта посредством високоефективна течна хроматография показва пик с време на задържане, съответстващо на този на стандарта. Условията на високоефективната течна хроматография са дадени обобщено в следващата по-долу таблица 5.
Таблица 5
Условия па ВЕТХ: 1 ΐ
Колона: Waters-Puresil с-18 15 cm дължина х 4,6 тт Ш. □ (каталожен No. WATO44345)
Подвижна фаза: 0,05 Μ КН2РО4 pH 3,0: метанол (60:40. обем/обем)
Скорост па потока: 2,0 ml/'min
Детектиранс: UV, 229 пт
Температура на колоната: стайна
Обем па пробата: 10 μί
Пример 3.
Безводен 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-Зил) -1 -пиперазинил) -етжд) -6-хлоро-1,3-дихидро2Н-индол-2-он метансулфонат
Суспензията се получава, като се внасят 350 g от 5-(2-(4- (1,2-бензизотиазол-З-ил) 1-пиперазинил) -етил) -4-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он и 7000 ml изопропанол в 12-литрова тригърлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензори температурна сонда. Суспензията се загря» до 50°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Към загрятата до 50°С реакционна смес се добавят бавно през делителна фуния 65,9 ml метансулфонова киселина. Наблюдава се слаба екзотерма до 55°С, като едновременно с това мътилката става по-прозрачна и нейното оцветяване просветлява. Реакционната смес се подлага на дестилация при атмосферно налягане, за да се отстранят 25% от обема (1750 ml). Суспензията се охлажда до стайна температура и се оставя да престои една нощ при непрекъснато разбъркване. Продуктът се изолира посредством филтруване през шотов филтър и се промива с прясно приготвен изопропанол. Твърдата фракция се разстила върху стъклени рафтове на сушилня и се оставя да се суши при обикновени стайни условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до 0,5%. Получава се добив от 420,3 g. Охарактеризирането на продукта посредством високоефективна течна хроматография показва пик с време на задържане, съответстващо на този на стандарта. Чистотата на получения продукт, така както е определеяа посредством високоефективна течна хроматография (условията от таблица 5), е 99,8%.
Пример 4.
Дихидрат на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
Метансулфонат (игловидни кристали)
Получава се суспензия, като се поставят 5 g от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он, 37,5 ml вода и 20 ml тетрахидрофуран в 150-милилитрава тригърлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината посред ством обвивка от алуминиево фолио. Суспензията се загрява до 65°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Разредена метансулфонова киселина се получава, като се смесят 1 ml метансулфонова киселина с 4 ml стерилна вода за инжекции. Разредената метансулфонова киселина се добавя бавно през делителна фуния към реакционната смес. Реакционната смес се загрява с обратен хладник (до около 65°С) и се получава тъмночервен разтвор. Реакционната смес се разбърква в условията на обратен хладник в продължение приблизително на около 30 min. След като изтече този период от 30 min, към реакционната смес се добавя зародишен кристал от игловидната полиморфна форма. След като започне образуването на кристали, загряването се прекратява, за да се даде възможност за бавно охлаждане на реакционната смес при непрекъснато разбъркване. По време на охлаждането до 50°С в колбата се наблюдава образуването на дебела “възрозова” суспензия. В колбата се добавя вода (20 ml), за да се разреди суспензията. Продуктът се разбърква при обикновени стайни условия в продължение на 1 h. След това продуктът се отделя посредством филтриране през бюхнерова фуния с книжен филтър и твърдата фаза се оставя за сушене при обикновени стайни условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до около 6,6%. Получава се добив от 6,03 g. Чистотата на получения продукт, така както е определена посредством високоефективна течна хроматография (условията от таблица 5), е 99,8%.
Пример 5.
Дихидрат на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
Метансулфонат (плочковидни кристали) Получава се суспензия, като се поставят 25 g от 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-З-ил)1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро-1,3-дихидро-2Ниндол-2-он и 375 ml вода в 500 ml тригърлена облодънна колба, която е оборудвана с нагряващ кожух, висяща механична бъркалка, кондензор и температурна сонда. Съдържанието на колбата е защитено от действието на светлината посредством обвивка от алуминиево фолио. Суспензията се загрява до 50-55°С, като в това време се разбърква непрекъснато. Към реакционната смес през делителна фуния се добавя бавно метансулфонова киселина (5 ml).
Наблюдава се, че суспензията става по-прозрачна и нейното оцветяване просветлява. Реакционната смес се загрява с обратен хладник (до около 100°С) и се оставя в продължение на около 1 h, при непрекъснато разбъркване. 5 Нагряването се прекратява, за да се даде възможност на реакционната смес да се охлади бавно, при непрекъснато разбъркване. Реакционният разтвор престоява в продължение на около 1 h при обикновени стайни условия, при jq разбъркване. Продуктът се изолира посредством филтриране през бюхнерова фуния с книжен филтър и твърдата фаза се оставя за сушене при обикновени стайни условия до достигане на стойност на показателя на Karl Fisher до около 6,2%. Получава се продукт с добив от 32,11 g. Чистотата на получения продукт, така както е определена посредством високоефективна течна хроматография (условията от таблица 5), е 98,7%. 20

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Дихидратна сол на 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил) -1 -пиперазинил) -етил) -6-хлоро- ^5 1,3-дихидро-2Н-индол-2-он мезилат.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е под формата на плочковидни кристали.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, ха- 30 рактеризиращо се с това, че е под формата на игловидни кристали.
  4. 4. Фармацевтичен състав за лечение на психозно състояние, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 при лечението на посоченото психозно състояние, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  5. 5. Метод за лечение на психозно състояние при бозайници, характеризиращ се с това, че на посочения бозайник се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 при лечението на посоченото психозно състояние.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че посоченото психозно състояние е шизофрения, потиснатост или мигренозни страдания.
  7. 7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че психозното състояние е шизофрения.
  8. 8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че приложението е парентерално приложение.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посоченото парентерално приложение е мускулно инжектиране.
BG102892A 1996-05-07 1998-11-03 Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2 BG63544B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1675796P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000393 WO1997042191A1 (en) 1996-05-07 1997-04-10 Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102892A BG102892A (bg) 1999-09-30
BG63544B1 true BG63544B1 (bg) 2002-04-30

Family

ID=21778804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102892A BG63544B1 (bg) 1996-05-07 1998-11-03 Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6245765B1 (bg)
EP (1) EP0918772B1 (bg)
JP (1) JP3494659B2 (bg)
KR (1) KR100333215B1 (bg)
CN (1) CN1091769C (bg)
AP (1) AP765A (bg)
AR (1) AR007004A1 (bg)
AT (1) ATE278689T1 (bg)
AU (1) AU731267B2 (bg)
BG (1) BG63544B1 (bg)
BR (1) BR9709889A (bg)
CA (1) CA2252898C (bg)
CO (1) CO4940466A1 (bg)
CZ (1) CZ289215B6 (bg)
DE (1) DE69731094T2 (bg)
DK (1) DK0918772T3 (bg)
DZ (1) DZ2222A1 (bg)
EA (1) EA001190B1 (bg)
EG (1) EG24076A (bg)
ES (1) ES2229342T3 (bg)
GT (1) GT199700052A (bg)
HK (1) HK1017892A1 (bg)
HR (1) HRP970236B1 (bg)
ID (1) ID16867A (bg)
IL (1) IL126591A (bg)
IS (1) IS2080B (bg)
MA (1) MA24171A1 (bg)
MY (1) MY119997A (bg)
NO (1) NO312514B1 (bg)
NZ (1) NZ332218A (bg)
OA (1) OA10909A (bg)
PL (1) PL188330B1 (bg)
PT (1) PT918772E (bg)
SI (1) SI0918772T1 (bg)
SK (1) SK282837B6 (bg)
TN (1) TNSN97074A1 (bg)
TR (1) TR199802240T2 (bg)
TW (1) TW491847B (bg)
UA (1) UA46840C2 (bg)
WO (1) WO1997042191A1 (bg)
ZA (1) ZA973876B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
NZ551012A (en) * 2000-06-02 2008-04-30 Pfizer Prod Inc Use of S-methyl-dihydro-ziprasidone administered via either the oral, parenteral (such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal and infusion techniques), rectal, intranasal or topical routes in doses ranging from 0.5 to 500 mg per day
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
JP2006528676A (ja) 2003-05-16 2006-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 非定形型抗精神病薬と、ｇａｂａ調節薬及び／又は抗痙攣薬の治療上の組合せ
WO2005016325A2 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
WO2005040160A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
MXPA06013163A (es) * 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
CA2467538C (en) 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
CA2591670A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process of preparing ziprasidone mesylate
CA2593497A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
CA2500667C (en) 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
CA2599391A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
ITMI20052216A1 (it) * 2005-11-18 2007-05-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di ziprasidone
WO2008143960A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Scidose Llc Ziprasidone formulations
WO2009156889A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
JP5893616B2 (ja) * 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5359068A (en) 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
PL188164B1 (pl) 1996-05-07 2004-12-31 Pfizer Trihydrat metanosulfonianu 5-{2-[4-1,2-benzizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i środek farmaceutyczny

Also Published As

Publication number Publication date
TW491847B (en) 2002-06-21
MY119997A (en) 2005-08-30
AU731267B2 (en) 2001-03-29
US6245765B1 (en) 2001-06-12
AP9700976A0 (en) 1997-07-31
CN1091769C (zh) 2002-10-02
AP765A (en) 1999-09-17
PL329884A1 (en) 1999-04-12
MA24171A1 (fr) 1997-12-31
GT199700052A (es) 2001-08-29
EA001190B1 (ru) 2000-12-25
KR20000010824A (ko) 2000-02-25
ES2229342T3 (es) 2005-04-16
CN1216991A (zh) 1999-05-19
CZ349398A3 (cs) 1999-09-15
CA2252898A1 (en) 1997-11-13
CZ289215B6 (cs) 2001-12-12
ATE278689T1 (de) 2004-10-15
ID16867A (id) 1997-11-20
BG102892A (bg) 1999-09-30
NO985194D0 (no) 1998-11-06
PT918772E (pt) 2004-12-31
OA10909A (en) 2001-10-26
DZ2222A1 (fr) 2002-12-03
WO1997042191A1 (en) 1997-11-13
CO4940466A1 (es) 2000-07-24
UA46840C2 (uk) 2002-06-17
NZ332218A (en) 2005-02-25
EP0918772B1 (en) 2004-10-06
DK0918772T3 (da) 2005-01-10
HK1017892A1 (en) 1999-12-03
AU2174797A (en) 1997-11-26
TNSN97074A1 (fr) 2005-03-15
KR100333215B1 (ko) 2002-06-20
NO985194L (no) 1998-11-06
AR007004A1 (es) 1999-10-13
IS2080B (is) 2006-02-15
DE69731094T2 (de) 2006-02-23
SI0918772T1 (en) 2005-02-28
EG24076A (en) 2008-05-11
SK150898A3 (en) 2000-02-14
JP3494659B2 (ja) 2004-02-09
ZA973876B (en) 1998-11-06
IS4874A (is) 1998-10-20
JPH11509867A (ja) 1999-08-31
IL126591A (en) 2001-11-25
DE69731094D1 (de) 2004-11-11
CA2252898C (en) 2003-04-08
NO312514B1 (no) 2002-05-21
EP0918772A1 (en) 1999-06-02
EA199800912A1 (ru) 1999-04-29
PL188330B1 (pl) 2005-01-31
HRP970236B1 (en) 2002-12-31
HRP970236A2 (en) 1998-06-30
SK282837B6 (sk) 2002-12-03
BR9709889A (pt) 1999-08-10
TR199802240T2 (bg) 1999-02-22
IL126591A0 (en) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63544B1 (bg) Дихидратни соли на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3- ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)-индол- 2-он (= ципразидон), мезилат, получаванетоим и използуването им като антагонист на допаминd2
AP838A (en) Mesylate trihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-piperaziny1)-ethy1) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one.
KR0163186B1 (ko) (1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘이미노)사이클로헥산 카복실산 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 약제로서의 용도
PL185709B1 (pl) Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-
NZ508304A (en) Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist